CN111896648A - 一种用高效液相色谱法分析制备mmae手性异构体的方法 - Google Patents
一种用高效液相色谱法分析制备mmae手性异构体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，该方法采用高效液相色谱，以键合型手性色谱柱为色谱柱，所述手性色谱柱为CHIRALCELIA、CHIRALCELIE，所述高效液相色谱法的流动相为水相‑有机相混合溶剂。本发明的有益效果体现在：该方法可以简单、准确的在一个条件下将MMAE及其三个异构体进行有效的分析分离，进而实现对其进行质量控制及单一手性异构体的制备。
Description
技术领域
本发明属于化学分析技术领域，具体涉及一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法。
背景技术
Monomethyl auristatin E(MMAE；SGD-1010)是海兔毒素10的合成衍生物，通过抑制微管蛋白聚合而起到有效的有丝分裂抑制作用。MMAE广泛用作细胞毒性成分制作抗体偶联药物(ADCs)以治疗癌症。
MMAE及其三个手性异构体结构如下所示：
采用常规的手性色谱柱和常规流动相的高效液相色谱法的分析方法难以将MMAE的手性异构体有效分离，必须采用合适的检测方法才能达到分析分离的目的。
因此，如何建立一种能够简单、快速、高效的分析及分离制备MMAE及其手性异构体的方法，进而实现对其质量的控制，是目前需要解决的技术问题。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法。
本发明通过以下技术手段实现：
一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，采用高效液相色谱法进行分析，并从中分离制备MMAE的三个手性异构体；所述手性异构体的结构式如下所示：
其中，所述高效液相色谱法中采用键合型手性色谱柱为CHIRALCEL IA、CHIRALCELIE，所述高效液相色谱法的流动相为水相-有机相混合溶剂。
优选地，所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，包括以下步骤：
S1、对照品溶液配制：将MMAE及其手性异构体对照品均分别用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1，配置成对照品溶液；
S2、供试品溶液配制：将MMAE及其手性异构体按质量百分比1:1:1:1混合后的供试品用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1，配制成供试品溶液；
S3、高效液相色谱法的条件为，以A相：酸水溶液，B相：酸乙腈溶液或酸乙醇溶液为流动相并进行梯度洗脱，洗脱梯度为：25％B～65％B，洗脱时间：0-20min；液相色谱柱温箱温度为30～50℃；所述液相色谱检测波长为：220nm；
S4、精密吸取对照品及供试品溶液分别注入液相色谱柱，参照两份MMAE的对照品保留时间；
S5、完成对MMAE及其手性异构体的分析。
优选地，所述方法还包括，S5、接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE及其手性异构体。
优选地，所述S3中水相流动相为含有三氟乙酸的水溶液，所述有机相流动相为含有三氟乙酸的乙腈溶液或三氟乙酸的乙醇溶液。
优选地，所述S3中有机相流动相是含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙腈溶液或含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙醇溶液。
优选地，所述S3中水相流动相为含有体积分数0.01～0.2％含有三氟乙酸的水溶液。
本发明使用的体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸溶剂作为缓冲改性剂，能够明显改善分离度和峰形，又能保证在体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的pH值下不会对色谱柱造成损伤。
本发明的有益效果体现在：本发明采用的高效液相色谱法对MMAE及其手性异构体进行分析分离，其方法操作简单，准确和高效，能够有效控制MMAE的质量。
附图说明：
图1：本发明MMAE的液相色谱图。
图2：本发明MMAE异构体MMAE-b的液相色谱图。
图3：本发明MMAE异构体MMAE-c的液相色谱图。
图4：本发明MMAE异构体MMAE-d的液相色谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，通过采用键合型手性色谱柱，并使用高效液相色谱法进行分析、分离制备；所述高效液相色谱法的流动相为水相-有机相混合溶剂；所述有机相溶剂为含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙腈溶液或含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙醇溶液。在上述条件相互配合试用下，MMAE及其手性异构体能够有效分离。
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不局限于具体实施例。
实施例1：MMAE及其手性异构体的分析分离
仪器：Thermo U3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IA(150×4.6mm,5μm)
流动相：A相：0.1％三氟乙酸水溶液、B相：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
柱温：40℃
流速：1.0mL/min
进样体积：5μL
样品浓度：1mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
实验步骤：
分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各1mg，置于10mL容量瓶中，以水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共10mg,置于10mL容量瓶中，以水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1并稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。分别精密吸取对照品及供试品母液各5μL进入液相色谱，参照MMAE对照品保留时间，完成对MMAE及其手性异构体的分析。
实验结果：MMAE及其三个手性异构体能够完全分离。
实施例2：MMAE及其手性异构体的分析分离
仪器：Thermo U3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IA(150×4.6mm,5μm)
流动相：A相：0.05％三氟乙酸水溶液、B相：0.05％三氟乙酸乙醇溶液
液柱温：30℃
流速：0.4mL/min
进样体积：10μL
样品浓度：0.1mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
实验步骤：
分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各1mg，置于10mL容量瓶中，水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1并稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共10mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液1mL,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别精密吸取对照品及供试品溶液各10μL进入液相色谱，参照MMAE对照品保留时间，完成对MMAE及其手性异构体的分析。
实验结果：MMAE及其三个手性异构体能够完全分离。
实施例3：MMAE及其手性异构体的分析分离
色谱柱：CHIRALCEL IE(150×4.6mm,5μm)
流动相：A相：0.1％三氟乙酸水溶液、B相：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
柱温：40℃
流速：1.0mL/min
进样体积：5μL
样品浓度：1mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
实验步骤
分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各1mg，置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共10mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。分别精密吸取对照品及供试品母液各5μL进入液相色谱，参照MMAE对照品保留时间，完成对MMAE及其手性异构体的分析。
实验结果：MMAE及其三个手性异构体能够完全分离。
实施例4：MMAE及其手性异构体的分析分离
仪器：Thermo U3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IE(150×4.6mm,5μm)
流动相：A相：0.05％三氟乙酸水溶液、B相：0.05％三氟乙酸乙醇溶液
柱温：30℃
流速：0.4mL/min
进样体积：10μL
样品浓度：0.1mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
实验步骤
分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各1mg，置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1进行稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共10mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品母液。精密吸取供试品母液1mL,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别精密吸取对照品及供试品溶液各10μL进入液相色谱，参照MMAE对照品保留时间，完成对MMAE及其手性异构体的分析。
实验结果：MMAE及其三个手性异构体能够完全分离。
实施例5：MMAE及其三个手性异构体的制备分离
仪器：CXTH LC3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IA(250×30mm,10μm)
流动相：A相：0.1％三氟乙酸水溶液、B相：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
流速：30.0mL/min
进样体积：10mL
样品浓度：10mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
制备步骤：分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各10mg，置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共100mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别吸取对照品及供试品溶液各10mL进入液相色谱，参照MMAE手性异构体和MMAE对照品保留时间，分别接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE(MMAE-a)，见图1；MMAE手性异构体MMAE-b，见图2；MMAE-c，见图3；MMAE-d，见图4。
实施例6：MMAE及其三个手性异构体的制备分离
仪器：CXTH LC3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IA(250×10mm,10μm)
流动相：A相：0.05％三氟乙酸水溶液、B相：0.05％三氟乙酸乙醇溶液
流速：5.0mL/min
进样体积：1mL
样品浓度：5mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
制备步骤：分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各10mg，置于10mL容量瓶中，并用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1进行稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体共50mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1进行稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别吸取对照品及供试品溶液各1mL进入液相色谱，参照MMAE手性异构体和MMAE对照品保留时间，分别接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE及其手性异构体。
实施例7：MMAE及其三个手性异构体的制备分离
仪器：CXTH LC3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IE(250×30mm,10μm)
流动相：A相：0.1％三氟乙酸水溶液、B相：0.1％三氟乙酸乙腈溶液
流速：30.0mL/min
进样体积：10mL
样品浓度：10mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
制备步骤：分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各10mg，置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体100mg,置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别吸取对照品及供试品溶液各10mL进入液相色谱，参照MMAE手性异构体和MMAE对照品保留时间，分别接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE及其三个手性异构体。
实施例8：MMAE及其三个手性异构体的制备分离
仪器：CXTH LC3000高效液相色谱仪
色谱柱：CHIRALCEL IE(250×10mm,10μm)
流动相：A相：0.05％三氟乙酸水溶液、B相：0.05％三氟乙酸乙醇溶液
流速：5.0mL/min
进样体积：1mL
样品浓度：10mg/mL
检测波长：220nm
洗脱梯度：25％B～65％B
洗脱时间：0-20min
制备步骤：分别精密量取MMAE及其三个手性异构体各10mg，置于10mL容量瓶中，用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称量质量百分比1:1:1:1的MMAE及其三个手性异构体100mg,置于10mL容量瓶中，水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1并稀释到刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别吸取对照品及供试品溶液各1mL进入液相色谱，参照MMAE手性异构体和MMAE对照品保留时间，分别接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE及其三个手性异构体。
本发明尚有多种具体的实施方式，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，采用高效液相色谱法进行分析，并从中分离制备MMAE的三个手性异构体；所述手性异构体的结构式如下所示：
其中，所述高效液相色谱法中采用键合型手性色谱柱为CHIRALCEL IA、CHIRALCEL IE，所述高效液相色谱法的流动相为水相-有机相混合溶剂。
2.如权利要求1所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、对照品溶液配制：将MMAE及其手性异构体对照品均分别用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1，配置成对照品溶液；
S2、供试品溶液配制：将MMAE及其手性异构体按质量百分比1:1:1:1混合后的供试品用水：乙腈：三氟乙酸＝60：40：0.1，配制成供试品溶液；
S3、高效液相色谱法的条件为，以A相：酸水溶液，B相：酸乙腈溶液或酸乙醇溶液为流动相并进行梯度洗脱，洗脱梯度为：25％B～65％B，洗脱时间：0-20min；液相色谱柱温箱温度为30～50℃；所述液相色谱检测波长为：220nm；
S4、精密吸取对照品及供试品溶液分别注入液相色谱柱，参照两份MMAE的对照品保留时间；
S5、完成对MMAE及其手性异构体的分析。
3.如权利要求2所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，所述方法还包括，S5、接收对应主峰，浓缩，干燥，制得MMAE及其手性异构体。
4.如权利要求2所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，所述S3中水相流动相为含有三氟乙酸的水溶液，所述有机相流动相为含有三氟乙酸的乙腈溶液或三氟乙酸的乙醇溶液。
5.如权利要求2所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，所述S3中有机相流动相是含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙腈溶液或含有体积分数为0.01～0.2％三氟乙酸的乙醇溶液。
6.如权利要求2所述的一种用高效液相色谱法分析制备MMAE手性异构体的方法，其特征在于，所述S3中水相流动相为含有体积分数0.01～0.2％含有三氟乙酸的水溶液。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN113121640A (zh) * | 2021-03-04 | 2021-07-16 | 同宜医药（苏州）有限公司 | 一种一甲基澳瑞他汀e的晶体及其制备方法 |
| CN113804789A (zh) * | 2021-09-18 | 2021-12-17 | 湖北石河医药科技有限公司 | 多手性位点化合物a及其手性异构体的分离检测方法及其在化合物a的合成工艺中的应用 |
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