CN111885978A - 用于手术指导的磁性标记物 - Google Patents

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Abstract

一种可植入的磁性标记物，包括至少一块大巴克豪森跳跃材料（LBJ），该大巴克豪森跳跃材料（LBJ）包含至少一个环。盘绕的标记物被展开以标记人体中的组织部位，以用于随后的手术，并且带有手持式探针的磁检测系统在标记物的双稳态切换所需的翻转磁场之上或之下激励该标记物，从而在双稳态或亚双稳态模式中产生谐波响应，以检测和定位标记物。（图6A）。

Description

用于手术指导的磁性标记物
技术领域
本发明总体涉及手术指导领域，更具体地，涉及有助于定位手术切除的病灶的磁性标记物以及用于检测这种标记物的系统和方法。
背景技术
标记物被用于在外科手术过程中将外科医生引导至感兴趣的区域，在该区域中，感兴趣的部位在物理上不可见或不可触及，例如需要切除的小肿瘤。理想地，这样的标记物将可通过窄口径的针头（例如18g至14g的针头）展开，以减少对患者的伤害。通常，这样的标记物的长度小于10mm，以便不突出并且使创伤最小化。
在活检或其他外科手术过程中，标记物可以被放置在体内感兴趣的部位，例如癌症病灶处。将标记物放置在成像指导下，例如超声或X射线/乳腺摄影。在随后的手术中，使用手持式探针对标记物进行检测和定位，该手持式探针向外科医生提供听觉、视觉或其他反馈，以指导手术。通常，将标记物与周围组织一起切除。
一种这样的方法是使用包含放射性同位素的标记物，例如碘90，其可以使用手持式伽马探测探针来探测。但是，放射性物质的使用受到严格管制，因此，除了最大的学术医院中心外，在所有其他地方建立放射性种子计划都具有挑战性。
US 2017/252124（Cianna Medical）公开了一种定位系统，其使用射频（RF）和红外（IR）辐射的组合来检测可植入雷达天线形式的标记物。但是，该系统受到红外线辐射的低组织穿透深度、需要紧密的组织接触以实现良好的红外线传播以及经常与包含天线和电子电路的可植入设备相关的坚固性的限制。
US 2015/264891（Health Beacons）公开了另一种基于射频识别（RFID）标签的系统，该标签已被用作宠物和牲畜的身份标记物。这种方法的缺点是，小的RFID标签构成了偶极子天线，当垂直于偶极子轴接近时，天线会出现“死角”。这可能会使使用该系统定位病灶的外科医生感到困惑。使RFID标签充分小型化以方便临床植入也是具有挑战性的。
申请人的较早公布的专利申请（例如，WO 2011/067576，WO 2014/032235和WO2014/140567）中讨论了另一种方法，该方法使用具有高磁化率的磁场和磁性标记物。手持式探针会产生一个交变磁场，该交变磁场激励一个磁响应标记物，并检测该响应磁场。这种方法对于深度感应是有效的，并且避免了RF方法的缺点。但是，这些系统将检测探针附近的任何磁响应材料，例如铁磁外科手术工具或其他金属植入设备。这意味着为了有效操作，它们必须与非铁磁外科手术器械一起使用，并且必须远离其他金属植入物。另外，这样的探针可以响应用于乳腺癌中前哨淋巴结检测的氧化铁纳米颗粒悬浮液。
因此，事实证明提供一种标记物和检测系统，该标记物和检测系统具有定位病灶所需的所有特性是有问题的，即：小尺寸的标记物（<10mm长）；通过小针头（例如16g至18g）传递标记物的能力；使用手持式探针检测标记物的能力；植入和手术切除功能强大，并具有能够将病灶标志物与其他磁性响应材料区分开的检测系统。
Sulla（利用磁性微丝在生物应用中进行感应，Utilizing Magnetic MicrowiresFor Sensing In Biological Applications, Jnl. of Elec. Eng., VOL 66. NO 7/s,2015, 161-163）描述了具有大巴克豪森跳跃（large Barkhausen Jump)行为的玻璃涂层非晶微丝在医疗应用中的使用，特别是作为植入物，可以通过使用微丝的双稳态行为施加外部磁场来对其进行磁性检测。在这方面，“大巴克豪森跳跃”（LBJ）材料在受到外部磁场激励时会迅速反转其磁极化，外部磁场的强度与导线的瞬时磁极化相反，磁场强度超过预定阈值。因此，该材料表现出双稳态行为，在两个磁极化状态之间反转。每次磁化反转都会产生具有谐波分量的磁脉冲。测量谐波的波形和次数（多达数十个谐波），以从其他材料中识别标记物。Sulla得出结论，功能感应需要一根长度为40mm的导线，但是这种长度的标记物会由于许多病灶只有几毫米大小，而不适合病灶定位。
这些情况表明，由于以下原因，现有技术中描述的这种大的巴克豪森跳跃行为不适合用作病灶定位标记物：
大多数此类材料的大巴克豪森跳跃所需的临界长度大于5-10mm，使其太大而无法方便地标记可能只有几毫米大小的小病灶。
翻转磁场必须高于阈值Hsw，以驱动双稳态行为，需要大面积励磁和数十厘米范围内的大直径感应线圈，这些感应线圈会产生大磁场，从而能够检测到细丝的存在有用范围。然而，对于外科手术指导，需要通过手持式或自动引导的检测探针对标记物进行更精确的定位。这通常将检测线圈的尺寸限制为小于20mm的直径，从而限制了可以检测标记物的距离。如果在探针中也产生驱动场，则检测能力随距探针的距离每四个或六个数量级降低。因此，尽管US 4660025公开了具有0.6-4.5Oe（0.06-0.45mT）翻转磁场的EAS标记物，和US6230038公开了具有至少1Oe的翻转磁场的标记物，但是当考虑电流、电压、功率和温度范围限制时（即降低一到两个数量级），可以在距手持式探针约40mm处产生的磁场位于0.5*10-3—0.05 Oe（0.05-5 μT）的范围内。
对于某些LBJ材料，启动LBJ响应的场随频率增强，这意味着导线在较高频率下变得更难激励。由于这个原因，现有技术规定了低于3kHz的频率，并且优选地低于1kHz。这对于外科手术指导是不希望的，在外科手术指导中，为了使来自所检测到的非常小的场的信噪比最大化，希望在多个周期内对信号求平均。较高的频率允许更多平均，而对用户的反馈响应似乎没有滞后或延迟。
这种类型的系统的另一个缺点是标记物导线的响应具有较大的各向异性，这意味着轴向的响应远大于横向的响应。在EAS应用中，这不会出现问题，因为系统仅需要感应标记物的存在，而不是其与检测器的距离，因此大线圈和高磁场强度可以实现令人满意的EAS检测。但是，在使用手持式探针的手术指导中，根据接近方向变化的响应将使用户感到困惑，因为根据接近的方向，标记物似乎与探针的距离是变化的。
申请人共同待审的申请GB 1801224.5（其内容通过引用并入本文）描述了一种植入式磁性标记物，其包括至少一块磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大的巴克豪森跳跃（LBJ），但是其中在引发标记物的LBJ材料的双稳态转换行为所需的转换场以下激励标记物。标记物也可以低于引发LBJ材料的双稳态转换行为所需的临界长度。LBJ线的“临界长度”和“翻转磁场”的概念可从Vazquez（一种用于传感器应用的软磁线，A softmagnetic wire for sensor applications., J. Phys. D: Appl. Phys. 29 (1996)939-949）中获知。GB1801224.5GB中的标记物为其LBJ材料采用了新近认可的“亚双稳态”激励模式，即使在激励场低于“翻转磁场”的情况下，该模式也能感应到可测量的谐波响应，传统上认为启动典型的双稳态切换行为和谐波响应是有必要的。
现有技术中的标记物均使用直线LBJ线。这是因为典型的切换行为是通过级联或多米诺效应发生的，其中LBJ线中的磁畴一次全部翻转，因此将所有畴与驱动磁场对准是关键。基本上不与磁场对准的磁畴将不会翻转或切换，这意味着无法实现磁响应的双稳态行为，其中在磁响应中，所有磁畴都经历了磁化的快速反转，因此导致使用直线进行检测。根据现有技术文献，使用任何其他配置将是违反直觉的。
但是，当激励一条直LBJ线时，它产生的磁响应是定向的，也就是说，沿导线轴线的响应较大，而与导线垂直的方向的响应则低得多。因此，发明人在待审的专利申请GB1801224.5中，使用了他们新近认可的“亚双稳态”激励模式，用于包含LBJ材料的标记物，描述了LBJ材料在驱动场方向上的偶极子长度如何成为实现谐波响应和检测的重要参数。因此，发明人教导提供例如以三脚架布置的多条线，使得在任何给定方向上的偶极子长度基本相似。这使得可以实现更均匀的响应，并为人们提供了测量标记物到检测探针之间距离的能力。
但是，提供在每个方向上具有相同的偶极子长度的，具有所需的均匀响应的令人满意的标记物确实遇到了许多问题。在这方面，通常通过小直径展开装置插入用于定位病灶的可植入标记物，要求该标记物能够从＜2mm的直径重新构造成其最终形状，并且在每个方向上具有相同的偶极子长度。材料或其他3D形状的三脚架排列（在每个方向上具有相似的偶极子长度）会导致标记物的截面变薄，使其易碎或易移动。如果标记物无法正确展开，则响应将是不均匀且不准确的。
因此，需要一种标记物，该标记物更坚固，并且优选地，不需要在展开时进行重新配置。
本发明旨在解决该需求。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种磁性标记物，其包括：
至少一种可植入标记物，该可植入标记物包括至少一块磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），其中该LBJ材料包括至少一个重叠的环，在检测该标记物时，所述至少一个环保持在标记物上。
在一个优选的实施例中，标记物包括至少一块LBJ材料，其具有至少两个完整卷积，优选地，更多的完整卷积，以形成线圈或螺旋线。
出人意料的是，发明人已经发现，除了直线的LBJ线之外，LBJ线的线圈还产生可测量的谐波响应。在更高的磁场和更大直径的线圈处，这是定性类似于现有技术中描述的典型的双稳态切换的切换响应。但是，在较低的磁场和较小直径的线圈中，响应是“亚双稳态”，如申请人的共同待审专利申请号GB1801224.5中所述。
此外，虽然单条直LBJ线提供的轴向响应远大于横向（垂直于轴向）响应，但更令人惊讶的是，发明人发现LBJ线的线圈以双稳态或亚双稳态模式激励时，即使长度是其直径的几倍，横向响应也比轴向响应大。
根据本发明的标记物可以包括具有许多完整匝数或卷积的LBJ材料的线圈或螺旋线。可以改变线圈的直径和/或间距以调节响应，包括横向响应与轴向响应的比率，以便提供更均匀的响应。例如，标记物可以由相同间距的盘旋形成，或者该盘旋沿标记物的纵轴或长度可以具有变化的间距。类似地，标记物可以由相同直径的盘旋形成，或者该盘旋可以沿标记物的长度在直径上变化，例如以提供锥形，桶形或沙漏形的标记物。
优选地，提供至少一个轴向构件，包括至少一块LBJ材料，其至少部分地延伸通过卷曲标记物的中心，以调节标记物的横向响应与轴向响应的比率，以提供更均匀的响应。至少一个轴向构件可以是通过线圈插入的单独的材料形式，或者可以与线圈在标记物的一端或两端连续形成。
根据本发明的标记物还可包括多个线圈。多个线圈可以交织在一起，或者可以包括具有较小盘旋直径的线圈，其包括在具有较大盘旋直径的线圈内。在不同的线圈中，间距可以不同，但是优选地，其相似以使得多个线圈能够紧密啮合。
标记物还可设置有至少一个组织接合构件，以帮助将标记物固定在病灶部位的组织上。例如，盘绕的标记物的一端或两端可设置有钩或尖头，优选地与标记物一体形成。
优选地，标记物包括少于5mg的LBJ材料。可以以线的形式提供该材料，该线被缠绕成所需间距和直径的线圈。此类材料的示例包括但不限于富含铁、钴和镍的玻璃涂覆的非晶微丝，基于铁硅硼的非晶微丝，基于铁钴的非晶微丝和/或块状金属玻璃丝。
优选地，该标记物可以从内径小于2mm的针头展开。更优选地，标记物在展开之前的纵横比是> 3。优选地，盘绕的标记物可以以其最终形式展开而无需形状过渡，从而减少标记物不能正确地展开的可能性，这可能会影响从标记物检测到的任何响应的准确性和均匀性。
导线可以被涂覆或设置在壳体内。优选地，LBJ线被涂覆或设置在非磁性材料的管内以提供复合特性，例如强度、刚度、柔韧性和生物相容性。例如，导线可以涂有聚合物涂层，例如FEP、聚对二甲苯、PTFE、ETFE、PE、PET、PVC或硅树脂或基于环氧树脂的密封剂。可替代地，可以在将导线形成为所需的盘绕的标记物形状之前将其包裹在管中。管的合适材料包括镍钛诺、钛、不锈钢和其他生物相容性合金。优选地，该材料是非磁性的并且具有相对较低的电导率。更优选地，壳体由电阻率大于2×10-7 Ωm的材料形成。电阻率也可以通过选择性切割管子（例如使用不连续的激光切割螺旋线）来增大，这也可以有助于管的缠绕。
该管，特别是如果被选择性地切割的话，可以在缠绕之前被进一步涂覆或容纳在生物相容性护套内，和/或可以将缠绕的标记物容纳或涂覆在类似的护套中。优选地，该护套也是绝缘层。
标记物壳体可以由模制或挤压材料形成。例如，可以将聚合物围绕电磁线挤出以形成涂覆线，然后可以将其形成环。用于涂覆或包覆成型的合适材料包括PEEK、PEKK、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯、聚酰亚胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰胺、PTFE、FEP和硅树脂。
在一个实施例中，根据本发明的标记物包括壳体，该壳体包括一束或多束材料，这些材料束缠绕在磁性材料上，例如以螺旋线形式，以在形成最终标记物形状之前形成更坚固的结构。优选地，周边材料完全包围磁性标记物材料。多股周边材料可以由一种材料或由一种以上类型的材料形成，以获得不同的材料特性曲线，例如强度、刚度、电阻率或回声性。在本发明的范围内，周边材料可以单层或多层缠绕。类似地，这些层可以以交替的方式或方向缠绕，并且可以包括不同的材料或横截面，并且可以在盘绕之前进一步涂覆或容纳在生物相容性护套内和/或可以将盘绕的标记物容纳或涂覆在类似的护套中。
因此，标记物由线圈形成，该线圈可以以最终形式从针头展开而无需形状过渡。然而，在替代实施例中，标记物可以包括容纳LBJ线的可弹性变形的管，使得线圈在展开时膨胀成更大的尺寸。
应当理解，标记物的横截面不限于特定形状。例如，标记物的横截面可以是圆形，矩形或三角形。可能优选的是提供一种标记物，该标记物的截面具有基本上笔直的侧面，例如矩形或三角形，以提供相对于其他角度（例如，当直线段与激励场对准时）具有增大的磁响应。
优选地，配置用于本发明的标记物，使得当被植入人体时，从任何相对于标记物的方向测量时，从标记物处发出的谐波响应的大小基本上是相同的，并允许测定探针和标记物之间的距离。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于定位标记物的检测系统，该系统包括：
根据本发明第一方面的磁性标记物；
至少一个驱动线圈，其设置成以交变磁场激励标记物，以及至少一个感应线圈，其设置成检测从激励后的标记物接收的信号；
磁场发生器，其设置成通过至少一个驱动线圈驱动交变磁场；以及
至少一个检测器，用于接收来自感应线圈的信号，并在接收信号中检测驱动频率的一种或多种谐波。
取决于标记物的尺寸和配置，驱动线圈可以在阈值以上激励标记物，该阈值启动LBJ材料的双稳态切换行为。或者且更优选地，至少一个驱动线圈在翻转磁场以下激励标记物，以启动标记物的LBJ材料的双稳态切换行为。
优选地，谐波响应用于确定标记物与探针的位置/距离/接近度。更优选地，最大谐波响应与最小谐波响应之比＜3。
在本发明该方面的优选实施例中，驱动线圈和感应线圈都设置在手持式探针中。可替代地，可以在手持式探针中仅设置感应线圈。在该实施例中，可以在探针外部设置较大的驱动线圈，以使得能够在标记物部位产生增大的磁场。例如，驱动线圈可以设置在放置在患者附近或下方的垫内。
优选地，该检测系统包括输出模块，用于处理所接收的谐波信号并且向用户提供至少一个与标记物相对于感应线圈的位置有关的指示，例如，接近度、距离、方向和/或标记物相对于感应线圈的方位。
更优选地，该系统处理标记物谐波响应的一个或多个方面，例如一个或多个奇次谐波（例如第3次和第5次），偶次谐波（例如第2次，第4次和第6次）或两者组合的大小，或这些谐波彼此之间或与基频的比率。可以提供适当的滤波器以增强驱动和感应信号。
输出模块可以包括视觉显示器或声音发生器。
根据本发明的第三方面，提供一种检测可植入标记物的方法，该可植入标记物包括至少一块磁性材料，该磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），其中该LBJ材料包括：在标记物的检测过程中，在标记物中至少保持一个重叠环。该方法包括对标记物施加交变磁场以激励标记物，以启动标记物的LBJ材料的双稳态或亚双稳态切换行为；检测从激励的标记物接收的信号的驱动频率的一个或多个谐波，该激励的标记物由标记物的磁化强度变化引起的。
优选地，在启动双稳态切换所需的翻转磁场以下激励标记物，其中，施加交变磁场以在翻转磁场以下激励标记物，导致针对该标记物检测到亚双稳态响应。
优选地，驱动频率在1kHz以上，优选地在1-100kHz的范围内，尤其是在10-40kHz的范围内。
优选地，该方法包括测量标记物谐波响应的一个方面，以提供与标记物的位置有关的输出。例如，这可以是一个或多个奇次谐波，偶次谐波或两者组合的大小，以及这些谐波彼此之间或与基频之间的比率。
可以提供对信号的适当滤波和处理以增强由该方法提供的输出。
附图说明
为了更好地理解本发明并更清楚地显示本发明如何实施，现在将仅以举例的方式参考附图，其中：
图1A是本发明的与标记物一起使用的检测系统的示意图，该检测系统构成现有技术的一部分；
图1B更详细地示出了图1A所示的检测系统的组件；
图2示出了使用检测系统来定位植入的标记物；
图3A和图3B示出了随着100Hz激励场的大小增大，来自LBJ线的三次谐波（H3）响应（任意单位），分别以对数-对数和对数-线性标度示出；
图3C示出了当由正弦波驱动时在图3A的顶图中的点A处的亚双稳态区域中的时域响应；
图3D示出了当由正弦波驱动时，在图3A的曲线图的点B处的双稳态区域中的时域响应；
图3E是在100Hz激励频率下，在亚双稳态和双稳态切换模式下来自LBJ线的频域响应；
图4是与本发明的标记物一起使用的磁检测系统的框图；
图5A和图5B示出了根据本发明的用于展开标记物的展开装置；
图6A至图6D示出了根据本发明的标记物的实施例；
图7A至图7C示出了根据本发明的标记物的其他实施例；
图8A和图8B示出了根据本发明的标记物的替代实施例，标记物各自具有可变的间距；
图9A至图9C示出了根据本发明的标记物的又一实施例，其中标记物具有沿着线圈的长度变化的直径的卷积；
图10A和图10B示出了根据本发明的标记物的又一实施例，其中标记物包括多个相互啮合的线圈；
图11A和图12A是侧视图，图11B和图12B是根据本发明替代实施例的标记物的端视图；
图13示出了根据本发明的标记物的另一实施例；
图14示出了根据本发明的标记物的又一实施例；
图15A和图15B示出了根据本发明的标记物的另一实施例，其中磁性材料是绞合线或编织物的一部分；
图16A和图16B示出了根据本发明的标记物的另一实施例，其中磁性材料在管状壳体内；
图17A和图17B示出了根据本发明的标记物的又一实施例，其中磁性材料具有涂层；
图18A至图18C示出了根据本发明的标记物的可能的横截面的示例。
图19A示出了根据现有技术的标记物的谐波响应，其中导线沿图中的0-180°轴放置；
图19B示出了来自图6A中所示的标记物的谐波响应，其中导线沿图中的0-180°轴放置；
图19C示出了来自图6B中所示的标记物的谐波响应，其中导线沿图中的0-180°轴放置；
图19D示出了来自图7B的标记物的谐波响应，其中导线沿图中的0-180°轴放置；以及
图20示出了与用于图7B标记物的探针有距离的标记物H3磁响应，其中，每条线是一个方向，并且示出了相对于标记物的长轴的0、30、45、60和90度的方向。
具体实施方式
本发明涉及一种磁性标记物，该磁性标记物可以被植入以标记体内部位，例如病灶部位，并且随后使用手持式探针进行检测和定位。本发明还描述了一种用于在体内定位所植入的标记物的位置的检测系统和方法。
附图中的图1A和图1B示出了根据现有技术的检测系统示例的示意图，该系统可以用于检测根据本发明的标记物。该检测系统包括连接至基础单元4的探针2。该探针具有一个或多个驱动线圈8（参见图1B），该线圈产生交变磁场以激励磁性标记物6。检测系统的探针2还包括一个或多个感应线圈10，其布置成检测由标记物的磁化强度变化引起的磁场变化。
图2示出了如何将标记物6植入患者的乳房，然后使用探针2进行定位。
所期望的是提供改进的标记物以增强探针的定位。申请人的共同未决申请GB1801224.5描述了一种这样的标记物。标记物包括至少一块磁性标记物材料，其在磁化曲线中具有大巴克豪森不连续性，也称为大巴克豪森跳跃材料（或LBJ材料）。当LBJ材料暴露于外部磁场（其与所述材料的瞬时磁极化相反的场强超过预定阈值）时，其磁极化的翻转磁场Hsw会迅速反转。磁化强度的这种反转会生成具有丰富谐波分量的磁脉冲。按照惯例，标记物的大小应大于所谓的“临界长度”，即磁化强度能够经历完整的双稳态转变或“翻转”行为的长度，这是产生显着谐波响应所必需的。然而，发明人发现，在新近识别的“亚双稳态”模式下，可以从标记物的临界长度以下和/或翻转磁场Hsw以下明显地获得谐波响应，这对于用于植入式标记物的定位是有利的。
图3A至图3E示出了可以结合到可植入标记物中的LBJ材料的这种双稳态和所谓的“亚双稳态”行为。图3A和图3B示出了随着100Hz励磁场幅度的增大，来自LBJ线的三次谐波（H3）响应（任意单位），均以对数-对数和对数线性刻度示出。如所证明的，当临界长度以上的钴铁非晶LBJ微线被100Hz的交变磁场激励时，三次谐波（H3）响应显示在图3A中。这里H3代表标记物响应的谐波含量。一旦H3响应与噪声区分开，它就会与激励场成近似线性关系。这一直持续到达到翻转磁场为止，此时随着双稳态切换的启动，其响应幅度将急剧增大（图3A中的区域B）。
在这一点上，通常可以识别出超过临界长度的LBJ。对数-线性和对数-对数标度清楚地说明了模式的变化。然而，图3A示出了通过使用“亚双稳态”模式（图3A中的区域A），即使当场比双稳态行为所需的翻转磁场低近2个数量级时，也可以检测到标记物。这意味着对于给定的驱动场，可以在距探针更大的距离处检测到标记物。
图3C示出了当由正弦波驱动时在亚双稳态区域中的时域响应。与双稳态时域响应相反，它被视为正弦波失真，双稳态时域响应在磁化强度反转时显示出典型的短脉冲（请参见图3D）。在频域中，双稳态模式的较多谐波与亚双稳态模式的较少谐波响应形成对比（见图3E）。然而，这样的谐波响应仍然比来自非双稳态非晶线的响应更丰富，因此即使线的长度低于“临界长度”，并且激励场低于“翻转磁场”，该响应也可以用于准确识别标记物。
附图中的图4示出了根据现有技术或根据本发明的可用于定位标记物的磁检测系统的框图。频率发生器12，例如振荡器或波形发生器（fD为100Hz至50kHz）产生优选为正弦的交变信号，该信号激励一个或多个驱动线圈8。一个或多个驱动线圈产生交变磁场，该交变磁场延伸到包含磁性标记物6的组织，该磁性标记物至少包括一块大巴克豪森跳跃材料（LBJ）。
交变磁场激励标记物6，并且标记物的磁化导致在场中产生谐波分量。根据标记物的排列，谐波可以是奇次谐波（第3、5、7次等）或偶次谐波（第2、4、6次等）或奇次和偶次谐波的组合。通过直接测量一个或多个谐波的幅度来检测标记物或通过测量一个或多个谐波的幅度与其他谐波或基频幅度的比率来检测标记物。
来自标记物的响应被多个感应线圈10之一检测，以产生感应电压或电流。感应线圈可以在手持式探针或自动探针中。高通滤波器或陷波滤波器14可以被布置为至少在驱动频率处滤出或衰减感应信号的分量，使得所得到的信号在驱动频率处具有最小的含量，并且包括信号的较高谐波分量，例如第二、第三、第四、第五或第七次谐波或它们的组合。滤波器可以采取包括例如电容器、电感器和电阻器的已知设置的无源LCR型滤波器的形式，或者例如包括基于一个或多个运算放大器的包含已知设置的有源滤波器的形式。
滤波后的信号可被馈送到谐波检测电路16，该谐波检测电路16放大信号的一个或多个谐波分量并将信号18转换为从探针到标记物距离的量度。用户显示器和声音发生器20向用户提供视觉和音频输出，以指示如标记物的接近度或磁信号的大小。该系统可以指示标记物的接近度、大小、到标记物的距离、方向或方位，或这些的组合。
当一条直线的LBJ线被激励时，它产生的磁响应是定向的，即沿着线的轴有较大的响应，而在垂直于线的方向上有较低的响应。为此，发明人待审的申请GB 1801224.5描述了LBJ材料在驱动场方向上的偶极子长度是如何实现谐波响应和检测的重要参数，并公开了使用多根导线，例如一个三脚架结构，使得在任何给定方向上的偶极子长度基本相似。然而，这样的标记物具有薄的部分，使得它们易碎或容易移动。这可以使困难的标记物令人满意地展开。
图5A和图5B示出了根据现有技术的可用于将标记物递送至手术部位的展开系统的示例。图5A显示了一个展开装置200，其包括针头202和柱塞204。在使用中，将针头在成像引导下插入目标组织。布置展开装置，使得在柱塞的下压时，磁性标记物从针头的端部展开到目标组织中。图5B示出了展开装置200远端的细节，其在针头202中包含磁性标记物6以及柱塞204。
标记物6从针头正确展开至关重要，因为否则会影响每个方向上偶极子长度的相似性或同一性，从而导致响应不均匀和不准确。
本发明提供了包含LBJ材料的改进的标记物，其可以使用其常规双稳态行为或使用最近认可的“亚双稳态”模式来检测。发明人惊奇地发现，具有形成为线圈或环的LBJ材料的标记物产生可测量的谐波响应。这是无法预料的，因为典型的切换行为是通过级联或多米诺效应发生的，其中LBJ线中的磁畴一次全部翻转，因此将所有畴与驱动磁场对准是关键。基本上不与磁场对准的区域将不会翻转或切换，因此导致使用直线进行检测。因此，基于现有技术文献，技术人员会认为使用任何其他配置是违反直觉的。在较高磁场和较大直径的线圈上，根据本发明的盘绕的标记物在质量上表现出与现有技术中描述的典型的双稳态切换相似的切换响应，而在较低磁场和较小直径的线圈上，该响应为“亚双稳态”，如在GB1801224.5中所述的。
此外，尽管单条直LBJ线提供的轴向响应远大于横向（垂直于轴线）响应，但更令人惊讶的是，发明人发现LBJ线的线圈在亚双稳态模式下（和确实是双稳态模式），即使其长度是其直径的几倍，其横向响应也比轴向响应大。
图6A至图6D示出了根据本发明的标记物6的不同实施例。每个标记物6包括磁性材料的线圈6a。图6A示出了磁性标记物材料的简单线圈。图6B示出了具有另一块磁性材料的线圈6a，例如呈轴向放置在线圈内部的线材棒6b的形式。图6C示出了线圈6a，其中线圈的一端折回到线圈的中心以在线圈内部形成轴向元件6c。图6D示出了另一实施例，其中，线圈6a的两端通过并朝向线圈的中心折回以在线圈内部形成轴向元件6d，6e。线圈内部的这些轴向元件增大了轴向磁响应的幅度，可用于获得响应所需的均匀性或不对称性。
图7A至图7C示出了根据本发明的线圈标记物，与图6A至6D所示的紧密间距相比，线圈6a的间距不同。图7C示出了盘绕的标记物6，其中端部6f，6g沿轴向在线圈的外部连续。延伸的端部增大了轴向磁响应的幅度，该轴向磁响应可用于获得所需的响应均匀性或不对称性。
图8A和图8B示出了根据本发明的线圈标记物的实施例，其中线圈的间距沿其长度变化。图8A示出了具有较小间距的中央区域6h和较大间距的外部区域6i的线圈。相反，图8B示出了盘绕的标记物，其具有含较大间距的中央区域6j和含较小间距的外部区域6k。应当理解，在本发明的范围内，间距可以以离散或连续的方式沿标记物的长度以任何方式变化。从表1中的值可以看出，间距的增大导致轴向磁响应的幅度相对于横向响应增大。这也可以用于获得所需的响应均匀性或不对称性。
图9A至图9C示出了根据本发明的标记物的替代实施例，其中标记物的直径沿标记物的长度变化。例如，图9A减小了从线圈的一端到另一端的线圈的卷积的直径，以形成圆锥形标记物。图9B减小了从线圈两端朝向中心的线圈的卷积的直径，以形成沙漏形标记物。图9C增大了从线圈两端朝向中心的线圈卷积的直径，以形成桶形标记物。
沿其长度改变线圈标记物的卷积直径有利于改变来自不同方向的磁响应。具有不同直径和间距的盘绕的标记物都在本发明的范围内。
线圈数量及其直径的增大以累积的方式增大了响应的幅度，尽管由于线圈彼此之间的接近而造成了一些损失。因此，这些布置可用于根据需要修改磁响应的均匀性。
在图10A和图10B中示出了根据本发明的标记物的另外的实施例，其中，标记物具有在标记物中组合或相互啮合的多个线圈。图10a示出了具有两个线圈6l、6m的标记物，图10B示出了具有三个线圈6n，6o，6p的标记物。在本发明的范围内，组合的每个线圈可以具有不同的直径和/或间距。然而，优选的是，多个线圈具有相似的直径和间距，以使得它们可以紧密地啮合在一起，如图10A和10B所示，以最大程度地有效利用标记物包络线内的空间。附加的线圈以近似加法的方式增大了响应的幅度，尽管由于线圈彼此的接近而造成一些损失。
图11A至图13示出了标记物的另外实施例，其中一旦标记物已经被植入患者体内，则存在附加部件以帮助与组织接合。示例包括钩形，叉形或圆锥形线圈形状，并位于标记物的一端或两端，或从标记物的侧面突出。例如，图11A和11B示出了盘绕的标记物，其中线圈的端部远离线圈6延伸以设置接合构件6q。图12A至图12B具有成形为形成钩状接合部件6r的这些端部。这些部件可以由与线圈相同的材料或由不同的材料形成。所述特征还可被布置成在标记物展开装置内压缩，然后弹性地或通过形状记忆改变，在展开时转变为最终形状。这样的部件可以适于辅助与特定种类的组织的接合。例如，较大直径的线圈或圆锥形线圈形状（如图13所示）可有利于定位在肺部的内腔、血管或气道中。倒钩形部件可有利于定位在乳腺组织或活检腔中。
图14示出了根据本发明的标记物的另一实施例，其中较小的线圈6s与标记物内的较大外径的线圈6t组合。这有利于在由窄规格输送针限定的相同空间包络内提供更多的磁性材料。同样，在本发明的范围内，线圈可以具有不同的直径和间距，但是优选地，在线圈中的每匝之间以最小的间距紧密地缠绕，以便最大程度地有效利用标记物包络内的空间。
可以将如本文所述的缠绕成线圈的LBJ磁性材料与其他材料组合以改进标记物。例如，标记物可以包装在其他材料中。在这方面，用于植入的标记物必须既具有生物相容性以防止与身体组织的反应，又必须坚固。一些优选的磁性材料很细（直径小于0.15mm的导线），并且包含非生物相容性材料。因此，为了提高标记物的生物相容性和坚固性，优选提供用于磁性材料的壳体或涂层。附图的图15A至图18B示出了磁性材料与其他材料的替代组合以形成包装的标记物。如图17A至图17B所示，这可以是涂层22的形式。例如，电磁线可以涂有聚合物涂层，例如FEP，聚对二甲苯、PTFE、ETFE、PE、PET、PVC或硅树脂，或基于环氧树脂的密封剂。替代地或另外地，如图16A和图16B所示（以预成型状态示出），可以在将磁性材料形成为所需标记物形状之前将其包裹在管24中。这种布置提高了磁性材料的坚固性。管的合适材料包括镍钛诺、钛、不锈钢和其他生物相容性合金。优选地，该材料是非磁性的并且具有相对较低的电导率，以便不影响标记物的磁响应。优选地，体积电阻率大于2*10-7 Ωm（欧姆-米），以最小化可能会影响磁响应的外壳内涡流的产生。
在一个优选的实施例中，生物相容性的绝缘涂层或护套，例如FEP、聚对二甲苯、聚四氟乙烯、ETFE、PE、PET、PVC或硅酮进一步绕该管24。该绝缘层使线圈内的匝之间的传导停止，从而进一步减小了涡电流对标记物磁响应的影响。
下表2示出了在不同管材中，对于LJB线的直线长度，管材导电率对谐波响应的影响。来自材料电阻率为0.17 * 10-7 Ωm的铜管中的LBJ线的信号至少比来自使用其他材料制成的电阻率大于2*10-7 Ωm的管中类似线的信号低16倍。选择性地切割管子，例如使用不连续的激光切割螺旋管，也可以为绕制提供灵活性，也可以用来增强电阻并减少涡流的产生。可以在材料或管形成线圈之前或之后施加聚合物涂层。
在优选的实施例中，标记物壳体可以由模制或挤压材料形成。例如，可以将聚合物围绕电磁线挤出以形成涂覆线，然后可以将其形成为环或线圈。上面的任何实施例也可以用聚合物包覆成型以形成标记物。这样的实施例的优点是聚合物可以提供生物相容性，并且还使得制造过程更简单并且成本更低。聚合物的使用还将金属涂层或外壳上可能影响磁响应的任何涡流效应降至最低。用于涂覆或包覆成型的合适材料包括PEEK、PEKK、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氨酯、聚酰亚胺、聚醚嵌段酰胺、聚酰胺、PTFE、FEP、PET和硅树脂。
在另一优选实施例中，根据本发明的标记物包括壳体，该壳体包括一股或多股材料线26，这些线绕在磁性材料上以在形成最终标记物形状之前形成更坚固的构造。图15A和图15B示出，例如，一块标记物材料6，其具有以螺旋线布置缠绕在其上的6股不同材料26a-f的线（参见图15B）。周边材料可以是具有圆形，矩形或其他横截面的导线形式。优选地，周边材料完全包围磁性标记物材料。周边材料的股线可由一种材料或由一种以上类型的材料形成，以获得不同的材料特性曲线，例如强度、刚度、电阻率、磁响应、辐射不透萌或回声性。在本发明的范围内，周边材料可以单层或多层缠绕。类似地，这些层可以以交替的方向或方向缠绕，并且可以包括不同的材料或横截面。用于周边材料的合适材料包括以上针对图16A和图16B的管实施例列出的材料。在本发明的范围内也可以设想包括金属丝形式的各种织带或编织物。
在以上任一实施例中，标记物可包括容纳LBJ线的可弹性变形的构件（管，线股或涂层），以使得线圈在展开时膨胀成更大的尺寸。膨胀可以由可弹性变形的材料或由诸如镍钛诺的形状记忆过渡材料来弹性地驱动。
在另一个实施例中，标记物的横截面可以采取多种形式，包括圆形，矩形或三角形，分别如图18A至图18C所示。在某些情况下，提供具有基本上笔直侧面的截面的标记物（例如在图18B和18C中）是有利的，以便提供相对于其他角度具有增大磁响应的角度，例如当直线段与激励场对准时。
下表1说明了根据本发明的标记物的特性及其H3磁响应。附图的图6至图10所示的实施例在列1中标识。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE001
下表2说明了对于长度为4mm的钴-铁LBJ材料的探针，标记物的壳体材料对20mm距离处H3响应强度的影响。
表2
Figure 74246DEST_PATH_IMAGE002
下表3示出了304ss（304不锈钢）和PET中线圈的间距相似时，标记物的H3响应强度如何随直径在20mm处的变化而变化，并显示了相对涡流电流较少的材料中线圈（例如线圈（PET））的增强响应，显示具有直径的单个线圈每圈相对响应的增强。它还显示了来自直径较大线圈内部的直径较小线圈的增强信号（图14）。所有线圈均以垂直方向测量。
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE003
图19A至图19D示出了当用图1的探针装置激励标记物时，各种标记物的响应如何随标记物轴相对于检测探针的方向而变化。在每种情况下，标记物的长轴与图中的0-180°轴对准。
图19A示出了来自现有技术的单钴-铁非晶LBJ微线的磁响应。谐波（例如H3）响应在轴向方向上比横向感应方向要强近40倍。根据现有技术文献，从直线长度的LBJ线可以预期这种响应的不对称，例如 von Gutfeld （von Gutfeld, RJ et al., Amorphousmagnetic wires for medical locator applications（《用于医疗定位器的非晶形电磁线》）, Appl. Phys. Lett., Vol. 81, No. 10, 2 September 2002) 中描述的轴向响应比横向响应强很多倍。
图19B示出了用钴铁非晶LBJ微线构造的图6A的标记物的磁响应，其中LBJ线为线圈形式。
根据传统理论，LBJ线需要笔直以产生谐波响应。但是，令人惊讶的是，对于一根LBJ线，线圈会产生很强的谐波响应。更令人惊讶的是，横向谐波响应强于轴向谐波响应，这与根据物理纵横比（长度直径）所期望的相反，在这种情况下，该物理纵横比约为6（参见表1）。
发明人发现，可以将这样的标记物组合以产生具有更优化或更优选的谐波响应曲线的标记物。具体地，优选的是，距标记物的给定距离处的谐波响应是基本均匀的。
因此，例如，可以将现有技术的单条直线与图6A的线圈组合，以获得图6B的标记物。
图19C示出了随着相对于探针的方向变化，来自图6B这样的标记物的谐波（H3）响应的变化，该标记物由钴-铁非晶LBJ微线构成。该标记物包括一个细铜管的线圈，该铜管包含钴-铁非晶LBJ微线作为磁性材料，该管被缠绕成一个线圈，并且该LBJ线的另一段长度轴向位于线圈内部。线圈直径为1.03毫米，长为6毫米，并有17匝，间距为0.35毫米。轴向线长3.2mm。
在图19C中表明，谐波磁响应基本上均匀的，与检测方向无关，并且特别地，轴向上的H3响应与横向上的H3响应相似。因此，通过适当选择线圈参数和选择其他轴向分量，可以调节和优化谐波响应的均匀性，以获得响应与所需方向的关系曲线。这可以增加横向响应或轴向响应，但是最优选地是均匀或相等的响应，而与激励或感应的方向无关。均匀响应的优点是可以将信号可靠且一致地转换为从探头到标记的距离测量值。如果均匀性差，则用户将根据标记物相对于探针的方向获得不同的距离测量，这会造成混淆。可以通过测量响应随标记物相对于探针的方向的变化，并计算最大响应与最小响应之比来估算响应的均匀性。
在本公开的上下文中，均匀响应是指所测量的响应的最大与最小幅度之比（H3或其他磁响应）小于3，优选小于2。用类似于图1的装置检测到的信号在距离三次方和五次方之间下降时，如果最大磁响应与最小磁响应之比小于2，则随着标记物方向的变化，测得的距离变化将在很小的范围内，通常小于±1-2毫米。
图20示出了对于图7B的标记物的多个取向，H3磁响应与距离（使用图1的配置）的关系的曲线图。这说明了如何将距离确定的精度保持在±1-2mm之内，而无论标记物相对于探针的方向如何。上面的表1显示了一系列不同结构的标记物的H3响应的最大：最小比率。
响应的均匀性也可以通过以下方法来改变：调整间距、匝数/卷积数、长度、直径、形状、横截面和线圈的端部配置，以及改变沿线圈长度不同点处的匝的直径或间距。
图19D示出了来自图7B实施例的响应，其具有增大的间距。该标记物包括一圈长7mm，直径1.01 mm和8.5匝，间距0.82 mm的钴铁非晶LBJ微丝线圈。
与图6A的标记物相比，通过增加间距，可以相对于横向谐波增加轴向谐波（H3）响应，以使响应基本均匀，而与感应方向无关。在这种情况下，H3响应的最大：最小比率为1.2。
如果加大间距以改善响应的均匀性，则给定响应幅度的标记物长度将增加，或者给定标记物长度的卷积数将减少。发明人已经发现，在这种情况下，可以以多头螺旋线的形式组合一个以上的线圈以增大响应，同时保持标记物的小尺寸。图10A和图10B示出了两个这样的例子，一个分别带有2个线圈，另一个带有3个线圈，结合在标记物内。在这些示例中，组合线圈的间距是相同的，但是应当理解，可以改变组合线圈的间距以获得所需的响应曲线。
本发明提供了一种新的和改进的磁性标记物，其可以在用于检测标记物的系统和方法中使用，从而使得能够定位用于手术切除的病灶。该标记物包含至少一块LBJ磁性材料，该材料被缠绕成具有至少一个，优选地更多个卷积的线圈。可以在翻转磁场（双稳态模式）或低于双稳态翻转磁场（亚双稳态模式）的场上激励标记物，并从任意方向测量所产生的谐波以确定标记物的位置和方向。在实施例中，还可以在实现双稳态切换行为所需的LBJ材料的临界长度以下提供标记物。

Claims (17)

1.一种磁性标记物，包括：
至少一个可植入标记物，所述可植入标记物包括至少一块磁性材料，所述磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），其中所述LBJ材料包括至少一个重叠的环，当检测所述标记物时，所述至少一个环保持在检测标记物上。
2.根据权利要求1所述的磁性标记物，其中，所述标记物包括至少一块LBJ材料，所述至少一块LBJ材料具有至少两个完整的卷积，优选地，更多的完整卷积，以形成线圈或螺旋线。
3.根据权利要求2所述的磁性标记物，其中，所述多个卷积具有均匀或可变的间距。
4.根据权利要求2或3所述的磁性标记物，其中，所述多个卷积具有均匀或可变的直径。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的磁性标记物，其中，所述标记物包括至少一个轴向构件，所述轴向构件包括至少一块LBJ材料，所述至少一块LBJ材料至少部分地延伸穿过所述标记物的所述至少一个环。
6.根据权利要求5所述的磁性标记物，其中，所述至少一个轴向构件为插入穿过所述至少一个环的单独材料形式，或者与在所述标记物的一端或两端的所述至少一个环一体形成。
7.根据前述权利要求中任一项所述的磁性标记物，包括多个线圈，其中，所述多个线圈交织在一起，或者包括至少一个具有较小直径卷积的线圈，所述具有较小直径卷积的线圈包含在至少一个具有较大直径卷积的线圈中。
8.根据前述权利要求中任一项所述的磁性标记物，其中，所述LBJ材料被涂覆或设置在壳体内，所述涂层或壳体具有相对低的电导率，优选地，由电阻率大于2*10 Wth的材料形成。
9.根据权利要求8所述的磁性标记物，其中，所述标记物设置在镍钛诺、钛、不锈钢或其他生物相容性合金的壳体内。
10.根据权利要求8或9所述的磁性标记物，其中，所述标记物包括壳体，所述壳体包括一股或多股材料；优选地，在形成最终的标记物形状之前，所述一股或多股材料以螺旋线形式缠绕在所述磁性材料上。
11.根据权利要求8所述的磁性标记物，其中，所述标记物设置在壳体内或涂覆有FEP、聚对二甲苯、PTFE、ETFE、PE、PET、PVC或硅树脂，或基于环氧的密封剂或其他生物相容性聚合物材料。
12.根据前述权利要求中任一项所述的磁性标记物，其中，所述标记物由线圈形成，所述线圈可以从针头以其最终形式展开，而无需形状过渡。
13.一种用于定位标记物的检测系统，包括：
根据前述权利要求中任一项所述的磁性标记物；
至少一个驱动线圈，其设置为以交变磁场激励所述标记物，以及至少一个感应线圈，其设置为检测从所激励的标记物接收的信号；
磁场发生器，其设置成通过所述至少一个驱动线圈驱动交变磁场；以及
至少一个检测器，其设置成接收来自感应线圈的信号，并在接收到的信号中检测驱动频率的一个或多个谐波。
14.根据权利要求13所述的检测系统，其中，所述驱动线圈将所述标记物激励到其翻转磁场以上，以启动所述LBJ材料的双稳态切换行为，或者更优选地，所述至少一个驱动线圈将所述标记物激励到所述翻转磁场之下，以启动所述标记物的LBJ材料的双稳态切换行为。
15.根据权利要求13或14所述的检测系统，其中，谐波响应用于确定所述标记物与探针的位置/距离/接近度，优选地，其中最大谐波响应与最小谐波响应之比＜3。
16.一种检测可植入标记物的方法，所述可植入标记物包括至少一块磁性材料，所述至少一块磁性材料在其磁化曲线中表现出大巴克豪森跳跃（LBJ），其中所述LBJ材料包括至少一个重叠环，所述重叠环在检测期间保持在所述标记物中，该方法，该方法包括向所述标记物施加交变磁场以激励所述标记物，以启动所述标记物的所述LBJ材料的双稳态或亚双稳态切换行为；检测从激励的标记物所接收的信号的驱动频率的一个或多个谐波，所述信号由所述标记物的磁化强度变化引起的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，在启动双稳态切换所需的翻转磁场以下激励所述标记物，其中，施加交变磁场以在所述翻转磁场以下激励所述标记物，引起针对所述标记物检测到的亚双稳态响应。
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