CN111867600A - 用作抗菌剂的吡啶酮和嘧啶酮磷酸盐和硼酸盐 - Google Patents

用作抗菌剂的吡啶酮和嘧啶酮磷酸盐和硼酸盐 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(1)的新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和式(2)的硼酸盐，其立体异构体；及其作为LpxC抑制剂的用途，以及更具体地，其用于治疗细菌感染的用途；
Figure DDA0002681652490000011
其中Q选自由以下组成的组：‑P(O)(OH)2、‑P(O)(OH)(O‑M+)、‑P(O)(O‑M+)2和‑P(O)(O‑)2M2+；M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；并且M2+为药学上可接受的二价阳离子；X为CH或N；且Z如本文所定义。

Description

用作抗菌剂的吡啶酮和嘧啶酮磷酸盐和硼酸盐
技术领域
本发明涉及新型吡啶酮和嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和硼酸盐。本发明还涉及使用此类化合物治疗细菌感染(尤其是革兰氏阴性感染)的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
背景技术
由革兰氏阴性细菌诸如铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌和鲍氏不动杆菌引起的感染是一个主要的健康问题，特别是在医院获得性感染的情况下。此外，对目前抗生素疗法的抗性水平增加，这严重限制了治疗选择。例如，在2002年，来自重症监护室的铜绿假单胞菌感染的33％对氟喹诺酮类耐药，而对亚胺培南的耐药率为22％(CID42:657-68,2006)。此外，多重耐药性(MDR)感染也在增加；就铜绿假单胞菌而言，MDR从1992年的4％增加至2002年的14％(Biochem Pharm 71:991,2006)。
革兰氏阴性细菌的独特之处在于其外膜含有脂多糖(LPS)，其对于维持膜完整性是至关重要的，并且对于细菌活力是必需的(综述见Ann.Rev.Biochem 76:295-329,2007)。LPS的主要脂质成分为脂质A，且抑制脂质A的生物合成对细菌具有致命性。脂质A通过由九种不同酶组成的途径在细菌内膜的细胞质表面上合成。这些酶在大多数革兰氏阴性细菌中高度保守。LpxC[UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰酶]是催化脂质A生物合成途径中的第一个关键步骤(即UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰氨基葡萄糖的N-乙酰基的去除)的酶。LpxC是不具有哺乳动物同系物的Zn2+依赖性酶，使其成为开发新型抗生素的良好靶标。已经报道了几种具有低nM亲和力的LpxC抑制剂(Biochemistry45:7940-48,2006)。
发明内容
本发明涉及某些新型吡啶酮和嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和硼酸盐、包括那些化合物的药物组合物以及用那些化合物抑制LpxC和治疗细菌感染的方法。
在本发明的一个实施例中是式(1)的新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐LpxC抑制剂化合物及其立体异构体，
Figure BDA0002681652480000021
其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；
X为CH或N；
Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0002681652480000022
M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及
M2+为药学上可接受的二价阳离子。
在本发明的另一个实施例中为式(1a)化合物，
Figure BDA0002681652480000023
其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；
X为CH或N；
Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0002681652480000031
M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及
M2+为药学上可接受的二价阳离子。
在本发明的另一实施例中为式(1a)化合物，其中X为CH；Z为
Figure BDA0002681652480000032
Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及M2+为药学上可接受的二价阳离子。
在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其中X为CH；Z为
Figure BDA0002681652480000033
Q为-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2或-P(O)(O-)2M2+；以及M+在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li+、K+、Na+、NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M2+选自由以下组成的组：Ca2+、Mg2+和Zn2+。在另一个实施例中，M+在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+；或M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M2+选自由以下组成的组：Ca2+、Mg2+和Zn2+。
在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其选自由以下组成的组：
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸钙盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸镁盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸锌盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸吡咯烷盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸三(羟甲基)甲胺盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二乙胺盐；和
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸甘氨酸盐，及其其它药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施例中为式(1a)化合物，其中X为N；Z为
Figure BDA0002681652480000041
Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及M2+为药学上可接受的二价阳离子。
在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其中X为N；Z为
Figure BDA0002681652480000042
Q为-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2或-P(O)(O-)2M2+；M+在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+，或M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M2+选自由以下组成的组：Ca2+、Mg2+和Zn2+。
在本发明的又一实施例中为式(1)和式(1a)的硼酸盐前药，其分别为式(2)和式(2a)化合物，
Figure BDA0002681652480000051
其中X为CH或N；且Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0002681652480000052
以及M+为药学上可接受的一价阳离子。
在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其中X为CH；Z为
Figure BDA0002681652480000053
M+为药学上可接受的一价阳离子，其选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+；或M+为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓。
在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其中X为N；Z为
Figure BDA0002681652480000061
其中M+为药学上可接受的一价阳离子，其选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+；或M+为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓。
在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其为(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的硼酸盐前药，及其药学上可接受的盐。在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其为(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠及其其它药学上可接受的盐。
在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其选自由以下组成的组：
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸铵盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钾盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二锂盐；和
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐，及其其它药学上可接受的盐。
在本发明的又一实施方式中为式(2a)化合物，其选自由以下组成的组：
(R)-5-(4-(4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；
(R)-2,2-二羟基-5-(4-(4-(4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；
(R)-2,2-二羟基-5-(2-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-1(2H)-基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；和
(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；及其其它药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施例中为一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物。
在本发明的另一实施例中为一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐；其用于通过口服、局部或注射施用于患者。
在本发明的另一实施例中为一种用于治疗患者中的细菌感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的又一实施例中为一种用于治疗患者中的细菌感染的方法，其包括通过口服、局部或可注射施用向有此需要的患者施用治疗有效量的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的又一实施例中为式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。
在又一实施例中，细菌感染为革兰氏阴性细菌感染。在又一实施例中，革兰氏阴性细菌感染为由革兰氏阴性细菌引起的，该革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎放线杆菌、肠炎沙门氏菌、鸡沙门氏菌、胞内劳森氏菌、猪痢疾短螺旋体、毛肠短状螺旋体、鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌以及铜绿假单胞菌。在又一实施例中，革兰氏阴性细菌感染选自由以下组成的组：呼吸道感染、胃肠道感染、医院获得性肺炎、尿路感染、菌血症、脓毒症、皮肤感染、软组织感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
具体实施方式
定义
除非另外具体指明，否则如整个本申请(包含权利要求书)所使用的，以下术语具有下文定义的含义。除数字指示外，复数和单数应视为可互换的：
“烷基”是指直链或支链烃基取代基(即，通过除去氢从烃获得的取代基)；在一个实施例中含有一个(C1)至十二个(C12)碳原子，即C1-C12。这种取代基的非限制性实例包含甲基、乙基(C2)、丙基(包含正丙基和异丙基)、丁基(包含正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。
“环烷基”是指通过从饱和碳环分子(例如具有三至六个碳原子的碳环分子)除去氢而获得的碳环取代基。术语“C3-6环烷基”是指三至六元环的自由基，其包含基团环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在一些情况下，烃基取代基(即烷基、环烷基等)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示，其中x为取代基中碳原子的最小数，y为最大数。因此，例如，“C1-C12烷基”或“C1-12烷基”是指含有1至12个碳原子的烷基取代基，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基或C3-6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
“本发明的化合物”是指式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物，其立体异构体及其药学上可接受的盐。
本文中由M2+定义的“二价阳离子”是化合价为2的阳离子，并且包含金属阳离子：Mg2+、Ca2+和Zn2+。
“几何异构体”是指两种或更多种立体异构体中的任一种，所述两种或更多种立体异构体在围绕结构刚性键(诸如双键或环)的原子或原子团的排列方面不同并且被定义为所述键或环的顺式(同一侧)和反式(相对侧)。
“异构体”是指如本文所定义的“立体异构体”和“几何异构体”。
在本文中由M+定义的“一价阳离子”，包含铵(NH4 +)，单、二、三和四(C1-C12烷基)铵(即，(C1-C12烷基)NH3 +、(C1-C12烷基)2NH2 +、(C1-C12烷基)3NH+和(C1-C12烷基)4N+)，其中烷基基团可按指定被取代，单、二、三和四(C3-C6环烷基)铵(即，(C3-C6环烷基)NH3 +、(C3-C6环烷基)2NH2 +、(C3-C6环烷基)3NH+和(C3-C6环烷基)4N+)，碱金属离子，诸如钠、锂和钾离子，有机胺诸如吡咯烷、哌啶或吡啶的离子，以及氨基酸诸如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、色氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和丝氨酸的离子。当有机胺或氨基酸处于其质子化形式时，这可以通过使用后缀“ium”来表示。例如，质子化的吡咯烷为吡咯烷鎓(pyrrolidinium)，质子化的哌啶为哌啶鎓(piperidinium)，质子化的吡啶为吡啶鎓(pyridinium)，以及质子化的甘氨酸为甘氨酸鎓(glycinium)。
“母体化合物”是指经由代谢或分解代谢过程的酶促作用，或经由施用来自式(1)或式(1a)化合物的磷酸盐或式(2)或式(2a)化合物的硼酸酯后的化学过程释放的生物活性实体。
“患者”是指温血动物，诸如，例如人类和非人类。术语非人类是指动物，诸如家畜(即牛、猪、绵羊和山羊)以及伴侣动物(即猫、狗和马)；并且还包含其他非人类动物，例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、兔、猴、黑猩猩等。
“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的患者相容。该术语与兽医学可接受的同义(即，成分与非人类患者相容)。
“前药”是指作为药物前体的化合物，其在施用和吸收之后经由一些代谢、分解代谢或化学过程在体内释放药物；例如，通过水解裂解式(1)和式(1a)化合物中的磷酸盐或式(2)和式(2a)化合物中的硼酸盐。
“吡啶酮(pyridone)”和“吡啶酮(pyridinone)”在本申请中可互换使用。除非另有说明，否则不意味着不同或区别。
“立体异构体”是指具有一个或多个手性中心且每个中心可以R或S构型存在的化合物。立体异构体包含所有非对映体、对映体和差向异构体形式以及外消旋体及其混合物。
“治疗有效量”是指当施用于患者时提供所需效果的本发明化合物(即，式I、Ia、II或IIa化合物)的量；例如，减轻与细菌感染相关的症状的严重性，减少受影响组织中的细菌数量，和/或防止受影响组织中的细菌数量增加(局部或全身)。
“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指本发明化合物缓解、减轻或减缓患者的细菌感染(或病症)或与该疾病相关的任何组织损伤的进展的能力。
本发明的化合物为LpxC抑制剂，其可用于治疗患有由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的患者。
本发明的第一方面的第一实施例为新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐LpxC抑制剂式(1)化合物，
Figure BDA0002681652480000101
或其药学上可接受的盐；其立体异构体及其药学上可接受的盐；其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；X为CH或N；并且其中Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0002681652480000111
M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及
M2+为药学上可接受的二价阳离子。
本发明的第二方面的第一实施例为式(2)的新型硼酸盐LpxC抑制剂化合物
Figure BDA0002681652480000112
其中X为CH或N；M+为药学上可接受的一价阳离子；并且Z选自由以下组成的组：
Figure BDA0002681652480000113
式(1)和式(2)的化合物一旦施用于有此需要的患者，就表现出抗菌活性，特别是针对革兰氏阴性生物体。这些化合物可用于治疗哺乳动物(特别是人类)的细菌感染。该化合物还可用于兽医应用，诸如治疗家畜和伴侣动物中的感染。
式(1)和式(2)的化合物可用于治疗各种感染；尤其是革兰氏阴性感染，包含医院获得性肺炎、尿路感染、全身性感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、外科手术感染、腹腔内感染、肺部感染(包含囊性纤维化患者中的那些)、幽门螺杆菌感染(以及相关的胃并发症诸如消化性溃疡病、胃癌发生等的缓解)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
为了简化施用，通常将化合物与至少一种赋形剂混合并配制成药物剂型。这种剂型的实例包含片剂、胶囊剂、注射用溶液剂/混悬剂、吸入用气雾剂、部用、耳用或眼科用乳膏剂/软膏剂、口服摄入的溶液剂/混悬剂以及作为药物饲料添加剂。与衍生其母体异羟肟酸化合物相比，本发明化合物具有提高的水溶性，因此本发明化合物可有利地以注射剂型使用。
本发明的第一方面的第二实施例为式1a的第一方面的第一实施例的化合物
Figure BDA0002681652480000121
本发明的第一方面的第三实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中X为CH。
本发明的第一方面的第四实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000122
本发明的第一方面的第五实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000123
本发明的第一方面的第六个实施例为第一方面的第三个实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000124
本发明的第一方面的第七实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000125
本发明的第一方面的第八实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中X为N；并且Z为
Figure BDA0002681652480000131
本发明的第一方面的第九实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(OH)2。本发明的第一方面的第十实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(OH)(O-M+)或-P(O)(O-M+)2。本发明的第一方面的第十一实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中Q为-P(O)(O-M+)2。本发明的第一方面的第十二实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(O-)2M2+。本发明的第一方面的第十三实施例是第一方面的第十实施例的化合物，其中M+在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+。
本发明的第一方面的第十四个实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：铵、(C1-C12烷基)铵、(C1-C12烷基)2铵、(C1-C12烷基)3铵、(C1-C12烷基)4铵、(C3-C6环烷基)铵、(C3-C6环烷基)2铵、(C3-C6环烷基)3铵、(C3-C6环烷基)4铵、吡咯烷鎓、哌啶鎓和吡啶鎓；其中(C1-C12烷基)或(C3-C6环烷基)部分中的每一个任选地被一至三个羟基或卤素取代。
本发明的第一方面的第十五实施例是第一方面的第十实施例的化合物，其中M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自由以下组成的组：甘氨酸鎓、丙氨酸鎓、β-丙氨酸鎓、缬氨酸鎓、赖氨酸鎓、异亮氨酸鎓、亮氨酸鎓、甲硫氨酸鎓、苏氨酸鎓、天冬酰胺鎓、谷氨酰胺鎓、组氨酸鎓、精氨酸鎓、鸟氨酸鎓、色氨酸鎓、脯氨酸鎓、谷氨酰胺鎓、半胱氨酸鎓、苯丙氨酸鎓、酪氨酸鎓和丝氨酸鎓。
本发明的第一方面的第十六实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为Na+。本发明的第一方面的第十七实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为K+。本发明的第一方面的第十八实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为Li+。本发明的第一方面的第十九实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为NH4+。本发明的第一方面的第二十实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为NH3 +C(CH2OH)3。本发明的第一方面的第二十一实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M+为NH2 +(CH2CH3)2。本发明的第一方面的第二十二实施例为第一方面的第十二实施例的化合物，其中M2+选自由以下组成的组：Ca2+、Mg2+和Zn2+。
本发明的第一方面的第二十三实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其选自由以下组成的组：
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸钙盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸镁盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸锌盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸吡咯烷盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸三(羟甲基)甲胺盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二乙胺盐；和
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸甘氨酸盐，及其其它药学上可接受的盐。
本发明的第一方面的第二十四实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其选自由以下组成的组：
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸铵盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钾盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二锂盐；和
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐，及其其它药学上可接受的盐。
本发明的第二方面的第二实施例为式(2a)的第二方面的第一实施例的化合物
Figure BDA0002681652480000161
本发明的第二方面的第三实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中X为CH。
本发明的第二方面的第四实施例为第二方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000162
本发明的第二方面的第五实施例为第二方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000163
本发明的第二方面的第六实施例为第二方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000164
本发明的第二方面的第七实施例为第二方面的第三实施例的化合物，其中Z为
Figure BDA0002681652480000165
本发明的第二方面的第八实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中X为N；且Z为
Figure BDA0002681652480000171
本发明的第二方面的第九实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+。
本发明的第二方面的第十实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+选自由以下组成的组：铵，(C1-C12烷基)铵、(C1-C12烷基)2铵、(C1-C12烷基)3铵、(C1-C12烷基)4铵、(C3-C6环烷基)铵、(C3-C6环烷基)2铵、(C3-C6环烷基)3铵、(C3-C6环烷基)4铵、吡咯烷鎓、哌啶鎓和吡啶鎓；其中(C1-C12烷基)或(C3-C6环烷基)部分中每一个任选地被一至三个羟基或卤素取代。
本发明的第二方面的第十一实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+选自由以下组成的组：甘氨酸鎓、丙氨酸鎓、β-丙氨酸鎓、缬氨酸鎓、赖氨酸鎓、异亮氨酸鎓、亮氨酸鎓、甲硫氨酸鎓、苏氨酸鎓、天冬酰胺鎓、谷氨酰胺鎓、组氨酸鎓、精氨酸鎓、鸟氨酸鎓、色氨酸鎓、脯氨酸鎓、谷氨酰胺鎓、半胱氨酸鎓、苯丙氨酸鎓、酪氨酸鎓和丝氨酸鎓。
本发明的第二方面的第十二实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为Na+。本发明的第二方面的第十三实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为K+。本发明的第二方面的第十四实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为Li+。本发明的第二方面的第十五实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为NH4+。本发明的第二方面的第十六实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为NH3 +C(CH2OH)3。本发明的第二方面的第十七实施例为第二方面的第二实施例的化合物，其中M+为NH2 +(CH2CH3)2。
本发明的第二方面的第十八实施例为第二方面的第二实施例，其为(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺及其药学上可接受的盐的硼酸盐前药。
本发明的第二方面的第十九实施例为第二方面的第二实施例，其为(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的硼酸盐前药，即，(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，及其它药学上可接受的盐。
本发明的第二方面的第二十实施例为第二方面的第二实施例，其为选自由以下组成的组的硼酸盐前药：
(R)-5-(4-(4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；
(R)-2,2-二羟基-5-(4-(4-(4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；
(R)-2,2-二羟基-5-(2-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-1(2H)-基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；和
(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；及其其它药学上可接受的盐。
本发明的第三方面的第一实施例为一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的根据第一或第二方面的实施例中任一项的化合物。
本发明的第四方面的第一实施例为一种用于治疗患者中的革兰氏阴性细菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的根据第一或第二方面的实施例中任一项的化合物。
本发明的第四方面的第二实施例为第四方面的第一实施例的方法，其中革兰氏阴性细菌感染由革兰氏阴性细菌引起，该革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎放线杆菌、肠炎沙门氏菌、鸡沙门氏菌、胞内劳森氏菌、猪痢疾短螺旋体、毛肠短状螺旋体、鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌以及铜绿假单胞菌。
本发明的第四方面的第三实施例为第四方面的第一实施例的方法，其中革兰氏阴性细菌感染选自由以下组成的组：呼吸道感染、胃肠道感染、医院获得性肺炎、尿路感染、菌血症、脓毒症、皮肤感染、软组织感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
本发明涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作制备这些药学上可接受的碱盐的试剂的化学品碱是与此类化合物形成无毒碱盐的那些。这种无毒碱盐包含但不限于衍生自这种药理学上可接受的阳离子(M+或M2+)诸如碱金属阳离子(例如，锂、钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、镁和锌)、铵基、烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、四烷基铵基、吡啶鎓或水溶性胺加成盐诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低级烷醇铵基和药学上可接受的有机胺(诸如哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、氨基酸和已用于形成羧酸和磷酸的盐的其它胺)的其它碱盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。合适的碱盐的非限制性实例包含铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,2002)。除了本文所述的方法外，用于制备磷酸盐和硼酸盐的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
其中Q为P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2或-P(O)(O-)2M2+的式(1)的化合物可以以常规方式通过将其中Q为-P(O)(OH)2的式(1)的化合物与适当选择的碱混合来制备，优选通过在使用过量常用溶剂的溶液中与惰性溶剂(诸如水、醚、乙腈、二恶烷、二氯甲烷、异丙醇、甲醇、乙醇和乙酸乙酯)接触。其中Q为P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2或-P(O)(O-)2M2+的式(1)的化合物也可以通过置换或通过用离子交换树脂处理在其中式I的化合物中的一价阳离子(M+)或二价阳离子(M2+)被替换为另一一价阳离子(M+)或二价阳离子(M2+)的条件下，适当地，在允许分离所需物质的条件下(诸如通过从溶液中沉淀或萃取到溶剂中，或从离子交换树脂上洗脱或保留在离子交换树脂上)来制备。同样地，式(2)的化合物也可以通过置换或通过用离子交换树脂处理在其中式(2)的化合物中的一价阳离子(M+)被替换为另一一价阳离子(M+)的条件下，在允许分离所需物质的条件下(诸如通过从溶液中沉淀或萃取到溶剂中，或从离子交换树脂上洗脱或保留在离子交换树脂上)来制备。
式(1)的化合物具有不对称中心，因此以两种立体异构形式存在。本发明包含式(1)的化合物的所有单独的立体异构体及其混合物。可通过手性分离或在合成中使用相关对映体来获得单独的对映体。例如，式(1)的化合物的单独的(R)和(S)对映体可通过从对映体混合物中手性分离获得，或者其可使用手性合成方法单独制备。优选的实施例为式Ia的化合物，其中该化合物在手性碳中心具有(R)立体化学。类似地，式(2)的化合物也具有不对称中心，并且优选的实施例为具有该立体化学的式IIa的化合物。
此外，本发明的化合物可以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，出于本发明的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。该化合物还可以以一种或多种晶态(即多晶型物)存在，或者其可以作为无定形固体存在。所有这些形式均包含在本发明和权利要求书的范围内。
本发明化合物充当以下的前药：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺；和(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺或这些化合物的外消旋体。这些化合物本身可能具有很少或没有药理学活性，但是当施用于体内或体表时，可以转化为具有所需活性的母体化合物，例如，通过水解裂解式(1)的化合物中的磷酸盐或式(2)的化合物中的硼酸盐部分。
本发明还包含含有保护基的化合物。例如，用于制备式(1)或式(2)的化合物的某些中间体化合物可含有保护基。本领域技术人员还将理解，本发明的化合物还可以用某些保护基制备，该保护基用于纯化或储存并且可以在施用于患者之前除去。官能团的保护和脱保护描述于J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry(PlenumPress(1973))”和“Protective Groups in Organic Synthesis(3rd edition,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999))”。
本发明还包含同位素标记的化合物，其与式(1)或式(2)中所述的那些相同，除了事实：一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子所取代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚化的(即3H)和碳-14(即14C)同位素。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并且因此在一些情况下可以是优选的。本发明的同位素标记的化合物通常可通过进行以下方案和/或实例中公开的步骤，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
所有式(1)的化合物均含有如下所示的磺酰基部分：
Figure BDA0002681652480000211
如本领域技术人员显而易见的，与磺酰基部分相邻的碳是手性中心。因此，该化合物可以作为外消旋体、作为S对映体或作为R对映体或作为其混合物存在。在另一实施例中，式(1)的化合物可作为R对映体(即，式(1a)化合物，如下所示)制备和施用：
Figure BDA0002681652480000212
所示的式(1)和式(2)的化合物可以是外消旋的、单独的异构体或其混合物，而式(1a)和式(2a)的化合物分别具有如对于那些式所示的立体化学。如对于本领域技术人员显而易见的，所合成的化合物将很少仅作为单一对映体存在。相反的对映体(即S对映体)可以少量(即“基本上纯的”)存在。该少量可以为至多10w/w％，更典型地不大于5w/w％，在另一实施例中不大于1w/w％，或更具体地不大于0.5w/w％。
实验合成
式(1)和式(2)的化合物可以通过本领域中类似已知的多种方法制备。下面给出的反应方案A和B说明了制备式I'或I"的中间体化合物的两种可选方法。其它的，包含其修改，对于本领域技术人员将是显而易见的。式I'或I"的化合物然后可用于合成式(1)和式(2)的化合物。
式I'或I"的化合物的合成描述于以下方案A和B中。第一步是进行步骤A中描述的N-烷基化反应。使结构1的吡啶酮/嘧啶酮(其中X分别为CH或N)与结构2的磺酰基衍生物反应，生成结构3的中间体。结构3可以进一步衍生化以生成式(1)的化合物。描绘了两种可选合成(选择A或B)，但是读者将容易地注意到其是相同合成的变体。唯一的差别是执行步骤的顺序。
最初在选择A中，通过与Z-M1反应，在结构3的吡啶酮/嘧啶酮的4位上的合适的离去基团(诸如Lg所示的卤化物)被所需的基团Z部分取代，其中M1为金属物质(诸如适于进行典型的交叉偶联(诸如铃木-宫浦反应反应)的硼衍生物)。在步骤C中水解或除去乙基保护基(或其它合适的保护基)得到结构5的化合物。然后将结构5的末端羧酸转化为被保护的异羟肟酸衍生物，如结构8所示(其中Pr为合适的保护基)。将结构8的被保护的异羟肟酸衍生物脱保护，如步骤H中所示，得到式I'的中间体。尽管这些反应是本领域技术人员众所周知的，但下面将对其进行更详细的讨论。
最初，在方案A的选择B中，如步骤E中所述，从结构3的吡啶酮/嘧啶酮除去乙基保护基(或其它常规保护基)，生成结构6的化合物。在步骤F中，结构6的末端羧酸经由酰胺化条件转化成结构7的被保护的异羟肟酸衍生物。在步骤G中，离去基团Lg(诸如吡啶酮/嘧啶酮部分上的卤素官能团)然后通过使Z-M1反应经由偶联反应直接被所需基团Z部分取代，得到结构8的被保护的异羟肟酸衍生物。如前所述，将被保护的异羟肟酸衍生物脱保护，如步骤H中所述，得到式I'化合物。
以下所示的方案B类似于方案A，除了结构1的吡啶酮/嘧啶酮与结构2'的磺酰基衍生物反应，生成结构3'的中间体。结构3'可以进一步衍生化以生成式I"的化合物。最初在选择A中，通过与Z-M1反应，结构3'的2-吡啶酮/嘧啶酮上的合适的离去基团(诸如Lg所示的卤化物)被所需Z部分取代，其中M1为金属物质(诸如适于进行典型的交叉偶联(诸如铃木-宫浦反应)的硼衍生物)。在步骤C中水解或除去乙基保护基(或其它合适的保护基)得到结构5'的化合物。然后将结构5'的末端羧酸转化为被保护的异羟肟酸衍生物，如结构8'所示(其中Pr为合适的保护基)。将结构8'的被保护的异羟肟酸衍生物脱保护，如步骤H中所述，得到式I"的中间体。尽管这些反应是本领域技术人员众所周知的，但下面将对其进行更详细的讨论。
最初，在方案B的选择B中，如步骤E中所述，从结构3'的吡啶酮/嘧啶酮除去乙基保护基(或其它常规保护基)，生成结构6'的化合物。在步骤F中，结构6'的末端羧酸经由酰胺化条件转化成结构7'的被保护的异羟肟酸衍生物。在步骤G中，适当的离去基团Lg(诸如吡啶酮/嘧啶酮部分上的卤素官能团)然后通过使Z-M1反应，经由偶联反应直接被所需基团Z部分取代，得到结构8'的被保护的异羟肟酸衍生物。如前所述，将被保护的异羟肟酸衍生物脱保护，如步骤H中所述，得到式I"的化合物。
方案A
Figure BDA0002681652480000231
方案B
Figure BDA0002681652480000241
以下描述涉及方案A和B中使用的合成步骤。方案A和方案B的步骤A中的上述N-烷基化可以使用本领域技术人员熟知的技术进行。起始材料之一为结构1的2-吡啶酮或嘧啶酮衍生物。在该吡啶酮或嘧啶酮中，Lg为合适的离去基团，诸如卤化物。这些吡啶酮或嘧啶酮衍生物中的许多是本领域已知的，其余的可以使用本领域中类似已知的合成技术来制备。读者应注意Tet.Lett.(2005)Vol 46,7917来查看关于此类技术的描述。下文的制备2也说明了其制备。
步骤A中描述的N-烷基化中的另一反应物为结构2或2'的被保护的磺酸烷基酯。在结构2或2'中描绘了乙基保护基(即，以其乙酯保护羧酸)，但是任何标准的羧酸保护基均可以被取代。这些磺酸烷基酯也是本领域已知的。读者应注意Journal of OrganicChemistry,(1980)Vol 45,8,1486-1489来查看关于其制备的描述。下文的制备1也说明了其制备。
N-烷基化可以如本领域已知的那样进行。通常，在非质子溶剂和质子溶剂的混合物(诸如四氢呋喃和叔丁醇)中，在碱(诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠等)的存在下，使等量的结构1和2或2'的化合物接触。如果需要，可以使用转移剂，诸如四丁基溴化铵。通常加热反应物并使反应进行至完成。结构3或3'的所需产物可通过本领域已知的方法分离。如果需要，可将结构3或3'的产物纯化，或者可将粗产物用于下一反应步骤。下文的制备2说明了这种N-烷基化。
方案A示出了如何将异羟肟酸部分结合到分子中。首先，从羧酸除去保护基，从而分别如步骤C(选择A)和步骤E(选择B)中所示生成结构5或5'和6或6的中间体。实现这一点的方式将随实际保护基的身份而变化，并且是本领域技术人员所熟知的。读者应注意上文中的McOmie或Greene，以讨论潜在的保护基及其除去方法。下文制备2描述了如何除去乙基部分，如方案A和B中所述。
在步骤F和D中，将所示异羟肟酸部分引入分子中。可使用被保护的羟胺源，随后进行随后的脱保护反应(或者，可直接引入羟胺以消除脱保护步骤)。在任一种情况下，使用标准酰胺化反应将异羟肟酸引入分子中。例如，结构5或5'(选择A)或6或6'(选择B)的化合物可与过量草酰氯在非质子溶剂(诸如二氯甲烷)中接触足够的时间以允许形成相应的酰氯，然后加入过量的羟胺或被保护的羟胺。然后使反应进行至完成，并将结构7或7'(选择B)或8或8'(选择A)的被保护的中间体从反应介质中分离并如本领域已知的进行纯化。如上所述，如本领域已知的，可以进行任何脱保护(参见上文的Greene或McOmie)。或者，可使用本领域已知的酰胺偶联剂(1,1'-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI))形成酰胺。
方案A和B还描述了如何将端基Z部分引入分子中。无论选择了选择A还是选择B，最终都进行偶联反应以将端基Z部分连接到吡啶酮/嘧啶酮中间体上。在方案A和B中，共反应物均表示为Z-M1，其中M1表示在与结构3或3'或7或7'的吡啶酮/嘧啶酮中间体(即另一种反应物)的所需连接点处的金属(或准金属)(诸如镁、铜、锡、硼酸酯/硼酸等)。
偶联反应可以通过各种技术进行。铃木-宫浦策略可用于形成碳-碳键。在该反应中，M1由硼酸/硼酸酯表示。当量摩尔量的反应物将在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二恶烷、水、甲苯或其混合物)中在过渡金属催化剂(诸如游离或树脂结合的钯或镍物质)的存在下与碱(诸如碳酸钠、碳酸钾、氟化铯、碳酸铯等)接触。可通过微波或通过其它常规技术加热反应混合物直至实现充分转化。一旦完成，如本领域中已知的，可以从反应产物中分离并回收所需产物，并进一步纯化。类似地，可以使用本领域已知的其它碳-碳键形成方法来进行偶联反应。在该反应中，M1可以由原位生成的铜酸盐物质或三烷基锡部分(诸如三甲基甲锡烷基、三丁基甲锡烷基或三叔丁基甲锡烷基)表示。将当量摩尔量的反应物在溶剂(诸如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物)中在过渡金属催化剂(诸如游离或树脂结合的钯或镍)的存在下与合适的碱(诸如合适的有机碱，例如N,N-二异丙基乙胺)接触。可通过微波或通过其它常规技术加热反应混合物直至实现充分转化。一旦完成，如本领域中已知的，可以从反应产物中分离并回收所需产物，并进一步纯化。
方案C
Figure BDA0002681652480000261
方案C描述了分别从化合物I'和I"制备式(1)和式(1a)的化合物。使式I'或I"的化合物与适当的磷酸酯前体化合物Q'-Lg反应，其中Lg表示适当的离去基团且Q'表示可转化成适当的磷酸酯基团Q的含磷基团。活化的磷酸酯前体化合物Q'-Lg的实例包含三氯氧磷(POCl3)或亚磷酰胺试剂(PgO)2P-NR'2。在合适的反应条件下，Q'部分转化为式(1)或式(1a)中所示的基团Q。从Q'到Q的这种转化的更详细描述在以下方案D和E中提供。
方案D
Figure BDA0002681652480000271
方案D描绘了在式(1)的范围内的新型磷酸酯(即，式Ib、Ic、Id和Ie的化合物)的制备。将式I"的异羟肟酸化合物溶解在合适的溶剂(诸如乙腈)中，并用合适的碱(诸如N-甲基吗啉)在降低的温度(诸如0℃至-10℃)处理。然后将得到的混合物与三氯氧磷反应，然后用水淬灭，得到式Ib的磷酸盐。然后，式Ib的化合物可以与合适的碱(即M+X-或M2+(X-)2，其中X-为阴离子反离子)如图所示反应，得到式Ic、Id或Ie的化合物。或者，式Ib化合物可用合适的离子交换树脂(诸如Dowex离子交换树脂)在水溶液中处理，得到式Id化合物。
方案E
Figure BDA0002681652480000281
方案E描述了制备式Ib-Ie化合物的替代方法。使式I"的化合物与合适的亚磷酰胺试剂((PgO)2P-NR'2)反应，其中基团Pg表示合适的保护基(诸如叔丁基或苄基)，并且基团R'表示低级烷基(诸如乙基或异丙基)。该反应通常在大约环境温度下在适当的溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷或其混合物)中在活化剂(诸如四唑)存在下进行一至八小时。然后可将反应混合物冷却，并通过用合适的氧化剂(诸如过氧化氢、叔丁基过氧化氢或间-CPBA)处理进行原位氧化，得到式Ib'的化合物。然后使用标准方法使式Ib'的化合物脱保护，得到式Ib的化合物。例如，当Pg表示叔丁基时，式Ib'的化合物可以通过用强酸(诸如盐酸或三氟乙酸)处理而脱保护。或者，当Pg表示苄基时，式Ib'的化合物可以通过催化氢化脱保护。式Ib的化合物然后可以用于制备式Ic、Id或Ie的化合物，如先前对于反应方案D所述。
方案F
Figure BDA0002681652480000291
方案F描述了式(2)和式(2a)的硼酸盐单体化合物的制备。将一当量的式I'或I"的异羟肟酸与一当量的硼酸在水中在一当量的适当碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂(MOH))的存在下混合。将混合物在环境温度下搅拌30分钟至四小时，然后可将混合物真空浓缩或冷冻并冻干以得到式(2)或式(2a)的单硼酸盐化合物。
上述用于制备本发明化合物的反应方案仅仅是说明性的。如本领域技术人员显而易见的，可以根据具体化合物、试剂的可用性等对其进行修饰。
医学和兽医学用途
本发明的化合物可用于治疗或预防感染性疾病，特别是由易感和多重耐药性(MDR)革兰氏阴性细菌引起的那些。这种革兰氏阴性细菌的实例包含鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、无色杆菌属的种、气单胞菌属的种、脆弱拟杆菌、博德特氏菌属的种、包柔氏螺旋体属的种、布鲁氏菌属的种、弯曲菌属的种、异型枸橼酸杆菌(koseri)、弗氏柠檬酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、土拉弗朗西斯菌、梭菌属的种、流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶阳性和阴性)、幽门螺旋菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌(包含编码广谱β-内酰胺酶(以下简称“ESBL”)的那些)、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌(β-内酰胺酶阳性和阴性)、摩根氏菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、普通变形杆菌、卟啉单胞菌属的种、普氏菌属的种、溶血性曼氏杆菌、巴氏杆菌属的种、奇异变形杆菌、普罗维登斯菌属的种、铜绿假单胞菌、假单胞菌属的种、沙门氏菌属的种、志贺氏菌属的种、粘质沙雷氏菌、密螺旋体属的种、洋葱伯克霍尔德菌、弧菌属的种、耶尔森氏鼠疫杆菌属的种和嗜麦芽窄食单胞菌。其它革兰氏阴性生物体的实例包含表达ESBL的肠杆菌科的成员；KPC、CTX-M、金属-β-内酰胺酶(诸如NDM-1，举例来说)和赋予对当前可用的头孢菌素、头霉素、碳青霉烯和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的抗性的AmpC型β-内酰胺酶。
在一个更具体的实施例中，所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌和表达ESBL、KPC、CTX-M、金属-β-内酰胺酶的肠杆菌科和假单胞菌属的成员和赋予对目前可获得的头孢菌素、头霉素、碳青霉烯和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的抗性的AmpC型β-内酰胺酶。
可用式(1)化合物治疗的感染的实例包含医院获得性肺炎、尿路感染、全身性感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、外科手术感染、腹腔内感染、囊性纤维化患者中的肺部感染、患有肺部感染的患者、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
此外，该化合物可用于治疗人类(和其它哺乳动物)胃肠道中的幽门螺杆菌感染。这些细菌的消除与改善的健康结果相关，包含更少的消化不良症状、减少的消化性溃疡复发和再出血、降低的胃癌风险等。有关根除幽门螺杆菌及其对胃肠道疾病影响的更详细讨论可见以下万维网：informahealthcare.com,Expert Opin.Drug Saf.(2008)7(3)。
为了显示这种抗感染活性，该化合物需要以治疗有效量施用。“治疗有效量”是指描述足以适用于任何此类医学治疗的合理益处/风险比治疗感染的化合物的量。然而，应理解，主治医师在合理的医学判断范围内将决定化合物的总日剂量。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。然而，作为一般准则，总日剂量将通常在约0.1mg/kg/天至约5000mg/kg/天的范围内，以单次剂量或分剂量施用。通常，用于人的剂量范围为每天约10mg至约3000mg，以单剂量或多剂量施用。
通常用于治疗感染性疾病的任何途径，包含口服、肠胃外、局部、直肠、透粘膜和肠道，可用于施用该化合物。肠胃外施用包含产生全身作用的注射或直接注射到患处。肠胃外施用的实例为皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内和眼内、鼻内、心室内注射或输注技术。局部施用包含治疗局部施用容易达到的区域，例如眼睛、耳朵(包含外耳和中耳感染)、阴道、开放性伤口、皮肤(包含表面皮肤和真皮下结构)或下肠道。透粘膜施用包含鼻气雾剂或吸入应用。口服施用包含片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、与水和/或食物的混合物、囊剂等。
制剂
类似于其它生物活性剂(诸如抗生素)，本发明的化合物可以配制用于以任何方式施用以用于人或兽医学。这种方法是本领域已知的，并且总结如下。
可将组合物配制用于通过本领域已知的任何途径施用，例如皮下、经吸入、口服、局部或肠胃外施用。组合物可以是本领域已知的任何形式，包含但不限于片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳膏剂或液体制剂(诸如口服或无菌胃肠外溶液剂或混悬剂)。
本发明的局部制剂可以为例如软膏剂、乳膏剂或洗剂、眼用软膏剂/滴剂和滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂的形式存在，并且可以含有合适的常规添加剂(诸如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和软化剂等)。这种局部制剂还可含有常规载体，诸如霜剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可以例如以制剂的约1％至约98％存在。
用于口服施用的片剂和胶囊剂可为单位剂量呈递形式，并且可含有常规赋形剂，诸如粘合剂，例如阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的润湿剂，诸如十二烷基硫酸钠。片剂可根据常规制药实践中熟知的方法包衣。
口服液体制剂可为例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者可作为在使用前用水或其它合适的媒介物重构的干燥产品存在。这种液体制剂可含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(其可包含食用油)，例如杏仁油，油性酯诸如甘油，丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及，如果需要的话，常规的调味剂或着色剂。
对于肠胃外施用，使用化合物和无菌媒介物制备流体单位剂型，水是典型的。取决于所用的媒介物和浓度，化合物可以悬浮或溶解在媒介物或其它合适的溶剂中。在制备溶液剂时，可将化合物溶于注射用水中，并过滤灭菌，然后装入合适的小瓶或安瓿中并密封。有利地，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的药剂可以溶解在媒介物中。为了提高稳定性，组合物可以在填充到小瓶中之后冷冻，并在真空下除去水。然后将干燥的冻干粉末密封在小瓶中，并且可以提供用于注射的水的伴随小瓶以在使用前重构液体。以基本上相同的方式制备肠胃外混悬剂，除了将化合物悬浮在媒介物中而不是溶解，并且不能通过过滤实现灭菌。化合物可在悬浮于无菌媒介物中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利地，组合物中包含表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
组合物可含有例如约0.1％重量至约100％重量的活性物质，这取决于施用方法。当组合物包括剂量单位时，每个单位将含有例如约0.5-1000mg的活性成分。用于成人治疗的剂量将在例如约10-3000mg/天的范围内，这取决于施用途径和频率。
如果需要，本发明的化合物可以与一种或多种另外的抗菌剂(“另外的活性剂”)组合施用。本发明的化合物与另外的活性剂组合的这种用途可以同时、分开或顺序使用。
下面提供的实施例和制备进一步说明和举例说明本发明的化合物和制备这种化合物的方法。应当理解，本发明的范围不以任何方式限于以下实例和制备的范围。在以下实例中，除非另外指出，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另外指出，否则具有两个或更多个手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实例
实验步骤
实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下进行。市售溶剂和试剂通常无需进一步纯化即可使用，适当时包含无水溶剂(通常Sure-SealTM产品(Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin))。质谱数据由液相色谱-质谱(LCMS)或大气压化学电离(APCI)报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移以相对于来自所用氘化溶剂的残余峰的百万分率(ppm，δ)表示。熔点未经校正。低分辨质谱(LRMS)记录在Hewlett Packard
Figure BDA0002681652480000321
上，使用化学电离(铵)，或Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台，其使用乙腈/水的50/50混合物与0.1％甲酸作为电离剂。室温或环境温度是指20-25℃。
对于其它实例中的合成参考步骤，反应条件(反应长度和温度)可变化。通常，反应后进行薄层色谱或质谱法，并在适当时进行后处理。纯化在实验之间可有所不同：通常，选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比例以提供适当的Rf或保留时间。
在以上讨论和以下实例中，以下缩写具有以下含义。如果未定义缩写，则其具有其普遍接受的含义：大气压化学电离(APCI；水性(aq)；氘代氯仿(CDCl3)；2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)；氘代甲醇(CD3OD)；二氯甲烷(DCM)；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙酸乙酯(EtOAc)；克(g)；小时(h、hr、hrs)；盐酸(HCl)；高压液相色谱(HPLC)；氢氧化钾(KOH)；液相色谱质谱法(LCMS)；离去基团(Lg)；氢氧化锂(LiOH)；间氯过苯甲酸(mCPBA)；硫酸镁(MgSO4)；分钟(min)；氢氧化钠(NaOH)；钯(Pd)；乙酸钯和BINAP，微囊化于聚脲基质中0.39mmol/g Pd负载BINAP 0.25，Pd 1.0(Pd EnCatTM)；双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2)；保留因子(Rf)；保留时间(rt)；室温(RT)；三氟乙酸(TFA)；四氢呋喃(THF)；四氢吡喃基(THP)；四甲基硅烷(TMS)；理论收率(TY)；以及尿苷5'-二磷酸酯(UDP)。
起始材料的制备
制备1和制备1A。
(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯和单独的对映体(R)和(S)。
步骤A)2'-(甲基磺酰基)丙酸乙酯
Figure BDA0002681652480000331
在一个500mL单颈圆底烧瓶中，将甲基亚磺酸钠(103g，937mmol)与2-氯丙酸乙酯(109g，892mmol)的乙醇(350mL)溶液混合。将反应产物升温至77℃保持20小时，然后使其冷却至室温。通过硅藻土过滤除去固体，用乙醇洗涤滤垫，并将合并的滤液真空浓缩。将粗产物悬浮于乙醚(250mL)中，并通过过滤除去固体。将滤液真空浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(51g，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.32(t,J＝7.05Hz,3H)1.67(d,J＝7.47Hz,3H)3.05(s,3H)3.83-3.92(m,1H)4.18-4.37(m,2H).
步骤B)(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
在100mL双颈圆底烧瓶中，将氢化钠(在矿物油中的60％分散体，2.33g，58.3mmol)在氮气下用己烷(2×10mL)洗涤，然后悬浮在DMF(30mL)中。将混悬剂用2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(10.0g，55.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在室温搅拌30min，冷却至0℃，并用1,2-二溴乙烷(5.17mL，58.8)逐滴处理。将混合物升温至室温，同时搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭，并将混合物用乙醚(4×50mL)萃取。将合并的有机物用50％饱和氯化钠(4×50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并将滤液真空浓缩。将粗物质经硅胶(350g，230-400目)色谱纯化，用10-20％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(7.9g，50％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.33(t,J＝7.05Hz,3H)1.64(s,3H)2.49-2.59(m,1H)2.78(ddd,J＝13.89,10.16,6.64Hz,1H)3.05(s,3H)3.33-3.41(m,1H)3.46-3.54(m,1H)4.22-4.37(m,2H).
步骤C)(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯的手性分离
将粗制的(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.82kg)快速色谱纯化(使用LP-600柱，以甲苯作为洗脱剂)，得到纯(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.63kg)。将纯化的物质溶解在乙醇(75g/L)中并经由手性多柱色谱法(条件列于表1中)在MCC-2上拆分，得到对映体1(738.4g，rt＝4.719min，[α]589 20＝+14.1°)(对映体纯度为99％)和对映体#2(763.8g，rt＝4.040min)(对映体纯度为95％)。对映体的纯度经由手性HPLC，4.6×250mm Chiralpak AD，10μ柱，215nm波长，流动相：乙醇，在环境温度下以1mL/min等度洗脱来测定。
表1：
固定相 ChiralPak AD，20μ
柱尺寸/温度 5×10cm/30℃
流动相 100％乙醇
进料浓度 在流动相中75g/L
进料速率 4.0mL/min
洗脱速率 90.5mL/min
提余速率 35.6mL/min
萃取速率 58.9mL/min
回收速率 262mL/min
持续时间 1.0min
对映体1经测定为(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯。
制备1B：
(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯和单独的对映体(R)和(S)
步骤A)2-氯丙酸苄酯
将苄醇(242mL，253g，2.34mol)和吡啶(204mL，204g，2.57mol)溶解在二氯甲烷(2.5L)中并冷却至0℃。滴加2-氯代丙酰氯(250mL，327g，2.57mol)，保持温度在0℃至5℃之间。加入后，使混合物升温至室温过夜。将混合物用20％柠檬酸水溶液(2.5L)、饱和NaHCO3水溶液(2.5L)、盐水(2.5L)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。将所得棕色液体(450g)溶解在少量二氯甲烷中并通过短程硅胶过滤。浓缩后，将粗产物通过灯泡蒸馏(2*10-2mbar，90-95℃)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色液体(420g，90％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm1.75(d,3H,CH3),4.45(q,1H,CHCl),5.25(s,2H,CH2Ar),7.40(m,5H,ArH).
步骤B)2-(甲基磺酰基)丙酸苄酯
按照制备1A中对于2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯所概述的一般步骤，将2-氯丙酸苄酯转化为标题化合物。得到标题化合物，其为黄色液体(389g，70％)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm 1.65(dt,3H,CHCH3),3.00(s,3H,SO2CH3),3.95(q,1H,CH),5.25(m,2H,CO2CH2Ar),7.40(m,5H,ArH).
步骤C)(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯
按照制备1A中对于(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯所概述的一般步骤，将2-(甲基磺酰基)丙酸苄酯转化为标题化合物。得到标题化合物，其为浅黄色液体(300g，58％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δppm 1.70(s,3H,CH3),2.60(m,1H,CH2CH2Br),2.80(m,1H,CH2CH2Br),3.00(s,3H,SO2CH3),3.35(m,1H,CH2CH2Br),3.50(m,1H,CH2CH2Br),5.30(m,2H,CO2CH2Ar),7.40(m,5H,ArH).
步骤D)(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯的手性分离
Figure BDA0002681652480000351
将(+/-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯(275g)溶解在异丙醇/乙腈(900mL)中，并使用Analytical SFC-4仪器，AS-H柱(30×250)，CO2/丙醇(90/10)以120g/min的流速拆分，得到对映体1(98g，rt＝3.09min,[α]589 20＝-13.9°)(对映体纯度为99.94％)和对映体2(101.5g，保留时间＝4.18min，[α]589 20＝+11.61°)(对映体纯度为97.77％)。
(S)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.65(s,3H)2.48-2.60(m,1H)2.74-2.86(m,1H)2.95(s,3H)3.25-3.37(m,1H)3.40-3.52(m,1H)5.16-5.31(m,2H)7.31-7.40(m,5H).[α]589 20＝-13.9°.
(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯
1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.67(s,3H)2.51-2.61(m,1H)2.75-2.87(m,1H)2.97(s,3H)3.28-3.37(m,1H)3.40-3.60(m,1H)5.15-5.36(m,2H)7.30-7.48(m,5H).[α]589 20＝+11.61°.
制备2
下面的反应方案说明了4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺及其相应的R对映体的制备。除了使用(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯作为起始材料以获得所需对映体之外，制备2B中的反应顺序相同。
Figure BDA0002681652480000361
化合物VI(T3)的合成：4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺，其为非对映体的混合物。
Figure BDA0002681652480000362
步骤A)4-碘吡啶-2(1H)-酮(化合物III)
在机械搅拌下将2-氟-4-碘吡啶(2.21kg，9.91mol)悬浮于乙酸(7L)和H2O(3.5L)的混合物中。将混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将固体滤出并真空浓缩。将残余物在Et2O(3L)中搅拌，通过过滤收集标题化合物(1.72kg，7.78mol)，其为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δppm 6.50(d,1H),6.85(s,1H),7.15(d,1H),11.80(s,1H).
步骤B)化合物IV(T1)：4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(A＝Et)
在环境温度下向4-碘吡啶-2(1H)-酮(3.9g，18mmol，其可以在上述步骤A中制备)和碳酸铯(11.9g，35.3mmol)在四氢呋喃(176mL)中的混合物中加入4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(6.08g，21.2mmol)(化合物II)。将混合物加热至50℃并搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷洗涤垫，并将滤液真空浓缩。将粗油状物通过硅胶色谱法纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱。分离所需级分，通过旋转蒸发除去溶剂，得到4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯，其为固体。4.73g。LCMS：(M+1)428.2
步骤C)化合物(V)T2：4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸
在环境温度下，向4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(3.26g，7.63mmol)(其可按照上述步骤B制备)的四氢呋喃/甲醇(4:1，60mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物的溶液(在水中，0.9M，15.3mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌3小时。将混合物用盐酸水溶液(1N，16mL)酸化，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸，其为固体。3.05g。LCMS：(M+1)400.1
步骤D)化合物(VI)T3：4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在环境温度下，向4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(3.01g，7.54mmol)(其可以如上述步骤C制备)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.02g，10.6mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.08g，13.6mmol)、三乙胺(1.89mL，13.6mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(1.33g，11.3mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到粗残余物。将粗残余物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇洗脱。合并含有所需产物的级分并浓缩，得到4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺，其为固体。3.62g。LCMS：(M-1)497。
制备2B
合成T6：(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000381
步骤A)T4：(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯
在环境温度下，向4-碘吡啶-2(1H)-酮(32.9g，149mmol)(其可以如上述制备2的步骤A制备)和碳酸铯(102g，312mmol)在四氢呋喃(400mL)中的混合物中加入(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯(62.3g，178.4mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。使混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯(500mL)洗涤垫，合并滤液并真空浓缩，得到橙色油状物。将该粗油状物通过硅胶垫过滤，用庚烷/乙酸乙酯洗脱来纯化。分离所需级分，并通过旋转蒸发除去溶剂，得到(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯，其为白色固体。44.91g。1NMR(CDCl3)δppm7.39-7.36(5H,m),7.03(1H,d,J＝1.76Hz),6.77(1H,d,J＝7.03Hz),6.41(1H,dd,J＝1.76Hz,J＝7.03Hz),5.21(2H,d,J＝1.56Hz),4.19-4.12(1H,m),3.82-3.75(1H,m),2.97(3H,s),2.47-2.42(2H,m),1.73(3H,s).
步骤B)T5：(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸
在环境温度下，向(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸苄酯(44.91g，91.7mmol)(其可如上述步骤A制备)在四氢呋喃(300mL)和甲醇(300mL)中的溶液中加入氢氧化钾(在水中3.76M，564mmol)。将所得混合物在环境温度搅拌16小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶解在水中。将水层用乙醚洗涤，然后用浓盐酸(～pH 2)酸化，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用水洗涤，并真空干燥至恒重，得到(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸，其为白色固体。33.2g。LCMS：(M+1)400.4 1NMR(CD3OD)δppm 7.34(1H,d,J＝7.23),7.03(1H,d,J＝1.76),6.69(1H,dd,J＝1.95,J＝7.23),4.24-4.16(1H,m),4.05-3.98(1H,m),3.14(3H,s),2.57-2.50(1H,m),2.35-2.28(1H,m),1.68(3H,s).
步骤C)T6：(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在环境温度下，向(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(33.18g，83.12mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(22.3g，116mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(22.9g，150mmol)、三乙胺(20.9mL，150mmol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺(14.6g，125mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷和水稀释。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。将粗残余物溶解于二氯甲烷(～150mL)(其具有最少量的甲醇)中。向该溶液中加入庚烷(450mL)，并将混合物真空浓缩至150mL并过滤。将固体用庚烷洗涤并真空干燥，得到(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺。26.1g LCMS：(M-1)497.6
制备3A：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺
Figure BDA0002681652480000391
步骤A)制备2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑
在小瓶中，将乙酸钾(391mg，3.98mmol)加入2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑(1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼烷(1.20当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)dcm络合物(0.30当量)在1,4-二恶烷的溶液中。将小瓶盖好并加热至80℃，并在此温度下搅拌过夜。将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)dcm络合物(0.30当量)加入到反应产物中，并将混合物再加热至80℃，并在该温度下继续搅拌过夜。将反应产物冷却，用乙酸乙酯和水稀释，通过硅藻土过滤，并将过滤垫用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗品经快速色谱法纯化，使用Analogix SF 15-24g柱，以乙酸乙酯/庚烷(30-80％)作为洗脱剂以得到标题化合物，将其转化为标题产物。得到标题化合物，其为橙色固体(240.6mg，78％)。LC-MS m/z 272.4(M+1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm1.37(s,12H)7.83(s,2H)7.94(d,J＝8.59Hz,2H)8.10(d,J＝8.59Hz,2H).
步骤B)(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在微波小瓶中，将Pd EnCatTM(0.08当量)加入碳酸钾(2.54当量)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(1.5当量)和4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(1.0当量)在二烷：水(4:1)中的混合物中，并将反应产物在90℃加热过夜。将反应产物过滤，并将树脂用乙酸乙酯和水洗涤。将滤液浓缩至干，并将粗品经Analogix SF 15-12g柱快速色谱纯化，并用乙酸乙酯/庚烷(0-80％)洗脱以得到标题化合物。得到标题化合物，其为白色固体(101mg，48.8％)。LC-MS m/z 514.7(M-1)。
步骤C)(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺
在0℃下，将HCl在1,4-二恶烷中的4.0M溶液缓慢加入(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺在二氯甲烷与水(5:1)中的溶液中。移除冰浴，并使反应产物升温至室温。30分钟后(通过TLC监测反应完成)，浓缩反应产物以得到粗固体。将粗品在异丙醇中研磨过夜。过滤收集固体，用异丙醇(异丙醇：庚烷(1:1))、庚烷和乙醚洗涤。得到标题化合物，其为灰白色固体(63.7mg，74％)。LC-MS m/z 432.5(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(s,3H)2.09-2.25(m,1H)2.34-2.47(m,1H)3.11(s,3H)3.70-3.82(m,1H)4.04-4.19(m,1H)6.68-6.73(m,1H)6.78(d,J＝2.15Hz,1H)7.79(d,J＝7.22Hz,1H)7.95(d,J＝8.78Hz,2H)8.12(d,J＝8.59Hz,2H)8.17(s,2H)11.15(br.s.,1H).
制备3B：(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000401
步骤A)(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在25mL圆底烧瓶中，将Pd EnCatTM(200mg，0.06mmol)加入碳酸钾(250mg，1.81mmol)、(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(113mg，0.602mmol)和(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(300mg，0.602mmol)在二恶烷：水(5.5mL，10:1混合物)中的混合物中。将烧瓶在80℃下加热过夜。将反应产物冷却至环境温度，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将粗物质浓缩以得到粗产物。将所得粗物质通过硅胶色谱法(洗脱溶剂：乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，其为粘性泡沫油状物。产量：132mg，42.6％。MS(APCI)m/z 515.5(M+H)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.54-1.66(m,3H)1.68(d,J＝2.34Hz,3H)1.71-1.97(m,3H)2.30-2.44(m,1H)2.45-2.58(m,1H)3.18(d,J＝3.12Hz,3H)3.54-3.68(m,1H)3.92(s,3H)3.99-4.08(m,1H)4.11-4.23(m,1H)4.26-4.40(m,1H)5.10-5.21(m,1H)6.42-6.53(m,1H)6.75(s,1H)6.77-6.86(m,1H)7.05-7.17(m,1H)7.37(d,J＝7.02Hz,1H)12.10(d,J＝7.61Hz,1H).
步骤B)(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
在室温下，将1.0M HCl水溶液(2.76mL)缓慢加入到(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(132mg，0.26mmol)在1,4-二恶烷(15mL)中的溶液。将反应产物在室温搅拌过夜。18小时后，将反应产物浓缩至原始体积的25％，得到白色沉淀。通过布氏漏斗过滤沉淀，并用己烷(20mL)洗涤，得到白色固体。产量45mg，41％。MS(APCI)m/z 431.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.55(s,3H)2.14(td,J＝12.20,4.88Hz,1H)2.35-2.45(m,1H)3.08(s,3H)3.72(td,J＝12.05,4.78Hz,1H)3.90(s,3H)4.09(td,J＝11.90,5.27Hz,1H)6.46(dt,J＝7.02,1.85Hz,1H)6.54(s,1H)7.03-7.17(m,1H)7.37(td,J＝8.63,2.24Hz,1H)7.72(d,J＝7.22Hz,1H)9.22(br.s.,1H)11.10(s,1H).
制备3C：(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000421
步骤A)2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑1-氧化物
将水(20mL)加入到含有乙二醛(2.0g，14mmol/L)的烧瓶中。将羟胺盐酸盐(958mg，13.8mmol)和碳酸钠(1.53g，14.5mmol)一次性加入乙二醛烧瓶中(观察到CO2逸出)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟(反应混合物变黄)。向反应混合物中加入甲醇(40mL)，在冰冷却下分批加入4-溴苯基肼盐酸盐(3.1g，13.8mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌30min。向反应混合物中加入硫酸铜(II)六水合物(20g，78mmol)。加入水：吡啶(1:1)混合物(200mL)，然后在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却并用6N HCl(约200mL)调节至pH＝3。将混合物通过硅藻土过滤以除去不溶物。用另外的乙酸乙酯(1000mL)洗涤硅藻土。分离有机层，并用EtOAc(3×250mL)从水层另外萃取产物。合并有机相，用碳酸钾干燥，过滤并浓缩至约一半体积。然后将该物质通过二氧化硅垫(约6英寸)过滤。用另外300mL乙酸乙酯洗涤二氧化硅。然后将溶剂真空浓缩。将粗物质经硅胶色谱法纯化(4:1庚烷：EtOAc至3:1庚烷：EtOAc)。浓缩级分，得到浅棕褐色固体(1.0g，30％TY)。MS(LC/MS)m/z 240.1(M+1).1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.47(d,J＝0.98Hz,1H)7.65-7.69(m,2H)7.73(d,J＝0.78Hz,1H)7.86-7.90(m,2H)
步骤B)2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基乙酸酯
将乙酰氯(4.71mL，63mmol)加入到含有2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑1-氧化物(500mg，2.08mmol)的烧瓶中，并在室温下搅拌16小时。真空除去乙酰氯，加入乙酸乙酯(30mL)并浓缩(2X)，得到浅棕色固体(520mg，90％)。MS(LC/MS)m/z 282.1(M+1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 2.39(s,3H)7.57-7.63(m,2H)7.84(s,1H)7.87-7.93(m,2H).
步骤C)2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-醇
将2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基乙酸酯(520mg，1.84mmol)用甲醇(10mL)和水(10mL)处理，然后用1,4-二恶烷(5mL)处理。将所得溶液用氢氧化锂(265mg，11.1mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌36小时。将1N HCl(40mL)加入到反应混合物中，产物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。将合并的有机相用碳酸钾干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(4:1庚烷：EtOAc至1:4庚烷：EtOAc)纯化，得到浅棕褐色固体(440mg，98％TY)。MS(LC/MS)m/z 240.21(M+1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.33(s,1H)7.58(d,J＝8.98Hz,2H)7.78(d,J＝8.98Hz,2H).
步骤D)2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑
将2-(4-溴苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-醇(200mg，0.833mmol)称重到配备有隔帽的20mL小瓶中。加入THF(10.0mL)。向其中加入碳酸铯(814mg，2.5mmol)，然后通过注射器加入碘甲烷(65.8uL，1.04mmol)。将反应在60℃加热16小时。加入水(20mL)，并将产物用乙酸乙酯萃取(2×75mL)。合并有机相，经碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到浅棕褐色固体(190mg，89％TY)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 4.04(s,3H)7.30(s,1H)7.56(d,J＝8.98Hz,2H)7.84(d,J＝8.98Hz,2H).
步骤E)4-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑
在配备有隔帽的20mL小瓶中，将乙酸钾(220mg，2.24mmol)加入2-(4-溴苯基)-4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑(190mg，0.748mmol)、双(频哪醇)二硼(228mg，0.898mmol)和Pd(dppf)Cl2 DCM络合物(185mg，0.224mmol)。将小瓶抽空并用氮气3X回填。向其中加入1,4-二恶烷(8mL)。将反应混合物在80℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤(约2英寸)。用另外的乙酸乙酯(150mL)洗涤硅藻土。真空浓缩滤液，并将粗物质通过硅胶色谱法纯化(9:1庚烷：EtOAc至2:4庚烷：EtOAc)，得到浅棕褐色固体(145mg，65％TY)。MS(LC/MS)m/z302.3(M+1)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 1.37(s,12H)4.06(s,3H)7.31(s,1H)7.90(s,2H)7.95(s,2H).
步骤F)(2R)-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在20mL小瓶中，将Pd EnCatTM(98mg，0.03mmol)加入碳酸钾(171mg，1.24mmol)、4-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]-2H-1,2,3-三唑(138mg，0.457mmol)和(2R)-4-(4-碘-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(190mg，0.381mmol)在二恶烷：水(6mL，5:1)中的混合物中。将反应产物冷却并通过硅藻土过滤(约1英寸)。用另外的甲醇(100mL)洗涤硅藻土。将滤液真空浓缩，将粗物质通过硅胶色谱法纯化(4:1庚烷：EtOAc至100％EtOAc至85％EtOAc：15％甲醇)，得到浅棕褐色胶状物(120mg，58％TY)。MS(LC/MS)m/z 546.2(M+1)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 1.28(s,1H)1.57-1.70(m,2H)1.68-1.81(m,3H)1.78-1.92(m,3H)2.36-2.50(m,1H)2.55-2.72(m,1H)3.09-3.21(m,3H)3.56-3.70(m,1H)4.07(s,3H)4.12(d,J＝7.22Hz,2H)4.15-4.25(m,1H)4.25-4.42(m,1H)5.01-5.14(m,1H)6.76-6.85(m,1H)6.87(s,1H)7.49(s,1H)7.68-7.80(m,1H)7.85(d,J＝9.17Hz,2H)8.08(d,J＝8.98Hz,2H)
步骤G)(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向(2R)-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(120mg，0.22mmol)中加入二恶烷(2mL)、二氯甲烷(2mL)和水(1mL)。将反应烧瓶用冰从外部冷却，然后用4.0M HCl的二恶烷溶液(0.55mL)处理。将反应混合物搅拌15分钟，然后减压浓缩。加入异丙醇(10mL)并浓缩以与任何剩余的水共沸，得到棕褐色固体(80mg，80％TY)。MS(LC/MS)m/z 462.3(M+1)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 1.74(s,3H)2.34-2.51(m,1H)2.55-2.81(m,1H)3.13(s,3H)3.96-4.06(m,1H)4.07(s,3H)4.26-4.45(m,1H)6.84-7.00(m,2H)7.49(s,1H)7.75-7.93(m,3H)8.09(d,J＝8.78Hz,2H).
制备3D：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺
Figure BDA0002681652480000441
可以按照与上述步骤类似的方式制备标题化合物。产物通常可衍生自末端异羟肟酸保护基任选脱保护的铃木-宫浦交叉偶联。用于描述前体或偶联配偶体(诸如硼酸或酯)的合成的方法是本领域技术人员已知的。保留时间：0.48质量离子448。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(s,3H)2.18(td,J＝12.05,4.98Hz,1H)2.40-2.48(m,1H)3.11(s,3H)3.77(td,J＝12.15,5.37Hz,1H)4.08-4.19(m,1H)6.72(dd,J＝7.22,2.15Hz,1H)6.79(d,J＝2.15Hz,1H)7.80(d,J＝7.22Hz,1H)7.84.
制备4A：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000451
步骤A：制备4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶
Figure BDA0002681652480000452
在两个单独的运行中以相同的规模进行以下反应，运行之间的差异是加热方法和加热时间。向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)-2H-1,2,3-三唑(619mg，2.28mmol)和4-氯-6-甲氧基嘧啶(300mg，2.08mmol)的混合物加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(150mg，0.21mmol)，然后加入1,2-二甲氧基乙烷(6mL)、乙醇(2mL)和2.0M碳酸钠水溶液(3.1mL)。将反应混合物在微波中在120℃下加热15分钟，或者在120℃的油浴中加热1小时。将反应混合物通过快速硅胶色谱法纯化，使用梯度洗脱(庚烷：EtOAc，0～100％)。将含有产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(130mg，收率25％，微波加热；80mg，收率15％，油浴加热)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.86-8.90(m,1H),8.21(m,4H),7.87(s,2H),7.15-7.18(m,1H),4.06(s,3H).
步骤B：制备6-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0002681652480000461
向4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-甲氧基嘧啶(210mg，0.829mmol)在乙酸(6mL)中的溶液中加入氢溴酸(0.533mL)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后真空浓缩。向残余物中加入EtOAc，然后将混合物真空浓缩，得到标题化合物。该产物用于下一步骤。
步骤C：制备(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
Figure BDA0002681652480000462
将6-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)嘧啶-4(3H)-酮(260mg，1.09mmol)、(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(344mg，1.20mmol)、碳酸钾(451mg，3.26mmol)和四丁基溴化铵(35.9mg，0.11mmol)在乙腈(10mL)中的混悬液回流1小时。形成白色沉淀，LC/MS显示没有产物，因此加入另外的乙腈(10mL)。将反应混合物回流过夜。LC/MS显示两种产物的混合物已形成(O-烷基化和N-烷基化产物)。使反应混合物冷却，然后真空浓缩。将残余物通过小硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗脱，并将滤液真空浓缩。然后将所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用梯度洗脱(庚烷：EtOAc，40-100％EtOAc)。第一产物(O-烷基化产物)在50％庚烷/EtOAc中洗脱，而第二产物(所需的N-烷基化产物)在20％庚烷/80％EtOAc中洗脱。将含有产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(160mg，33％收率)。
步骤D：制备(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸
Figure BDA0002681652480000471
向(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(160mg，0.359mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂的溶液(43.0mg，1.80mmol)。将反应混合物在50℃下加热过夜，LC/MS显示产物形成。使混合物冷却，然后分离各层。将有机层用1N氢氧化钠(4mL)处理。用3N盐酸将合并的水层酸化至pH 2。形成白色乳状固体，通过过滤收集，并干燥，得到标题化合物(100mg，67％收率)。
步骤E：制备(2R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000472
向(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(100mg，0.24mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)中的混悬液中加入N-甲基吗啉(0.04mL，0.36mmol)和2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(56.5mg，0.312mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时，然后加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(36.6mg，0.312mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，然后将所得溶液通过快速硅胶色谱法纯化，使用梯度洗脱(庚烷：EtOAc，40～100％EtOAc)。将在50％EtOAc/50％庚烷中洗脱的含有产物的级分真空浓缩，得到标题化合物(50mg，40％)。
步骤F：制备(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
Figure BDA0002681652480000481
向(2R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺(50.0mg，0.10mmol)在二恶烷(5mL)中的溶液中加入氯化氢(0.50mmol，0.125mL，4.0M在乙醚中)。将反应混合物搅拌一小时，然后真空浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和乙醇洗涤，得到标题化合物(40mg，93％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59(s,3H),2.20(ddd,J＝13.22,11.07,4.98Hz,1H),2.52-2.58(m,1H),3.10(s,3H),3.84(ddd,J＝12.93,10.88,5.27Hz,1H),4.09(ddd,J＝12.93,10.88,4.68Hz,1H),7.04-7.07(m,1H),8.11-8.16(m,2H),8.19(s,2H),8.26-8.31(m,2H),8.52-8.64(m,1H).
实例1
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐
Figure BDA0002681652480000482
将(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(500mg，1.16mmol)在四氢呋喃(150mL)中加热直至其溶解，然后将其冷却至室温，并加入三乙胺(3.9mL，28mmol)。然后将混合物冷却至-40℃，加入磷酰氯(0.32mL，3.3mmol)，并将混合物升温至-12℃并加入水(20mL)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。然后将溶液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取物用水萃取。然后将合并的水层部分蒸发，加入4M NaOH直至pH＝13，并将水层蒸发，得到灰白色固体。加入DMSO和水的1:1混合物，倾析，然后用水(10mL)研磨白色固体，得到白色固体。1H-NMR(400MHz,D2O)δ1.6(s,3H),2.25(dt,1H),2.6(dt,1H),3.25(s,3H),4.00(dt,1H),4.25(dt,1H),6.75(s,1H),6.85(d,1H),7.75(d,2H),7.85(d,1H),7.9(d,2H),8.00(s,2H).m/z(CI)512(M-2Na+3H).
实例2
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐
Figure BDA0002681652480000491
标题化合物可以使用实例1所描述的步骤，通过使用(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料来制备。
实例3
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐
Figure BDA0002681652480000492
标题化合物可使用实例1所描述的步骤，通过使用(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料来制备。
实例4
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钠盐
Figure BDA0002681652480000501
标题化合物可以使用实例1所描述的步骤，通过使用(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺作为起始材料来制备。
实例5
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐
Figure BDA0002681652480000502
标题化合物可以使用实例1所描述的步骤，通过使用(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料来制备。
实例6
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐
Figure BDA0002681652480000503
标题化合物可以以与实例1的化合物类似的方式，使用浓氢氧化铵水溶液代替4MNaOH来制备。
实例7
(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐
Figure BDA0002681652480000511
标题化合物可以以与实例2的化合物类似的方式，使用浓氢氧化铵水溶液代替4MNaOH来制备。
实例8
(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐
Figure BDA0002681652480000512
标题化合物可以以与实例3的化合物类似的方式，使用浓氢氧化铵水溶液代替4MNaOH来制备。
实例9
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸铵盐
Figure BDA0002681652480000521
标题化合物可以以与实例3的化合物类似的方式，使用浓氢氧化铵水溶液代替4MNaOH来制备。
实例10
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐
Figure BDA0002681652480000522
实例11-15
实例11-15可以以类似于实例1-5的相应化合物的方式，使用4M KOH代替4M NaOH来制备。
实例11：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐。
实例12：(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐。
实例13：(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐。
实例14：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺磷酸二钾盐。
实例15：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐。
实例16-20
实例16-20可以以类似于实例1-5的相应化合物的方式，使用4M LiOH代替4M NaOH来制备。
实例16：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐。
实例17：(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐。
实例18：(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐。
实例19：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二锂盐。
实例20：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐。
用于制备盐的通用步骤I
用水、甲醇且然后再用水洗涤Dowex-50wx8-100阳离子交换树脂。然后通过用合适的金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠)、氢氧化铵、氨基酸或有机胺溶液处理将树脂碱化，然后用水洗涤。将准备使用的树脂分成三部分。向适当的吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐(诸如铵或二铵盐或钠盐或二钠盐(例如实例1-10的化合物或相应的单盐))在水中的溶液中加入一份树脂。将混合物搅拌10分钟，然后将其过滤并用水冲洗固体。向合并的滤液中加入另一部分树脂并搅拌10分钟，过滤并用水冲洗固体。加入最后一份树脂，搅拌10分钟，过滤并用水冲洗固体。将滤液真空浓缩，将残余物溶于乙腈，过滤，将滤液真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷，加入己烷，真空浓缩，得到相应的磷酸单盐或二盐。
用于制备二价阳离子盐的通用步骤II
一当量的适当吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐(诸如(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸盐或(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐)以约10mg/mL的浓度溶解在合适的溶剂(诸如甲醇)中，并用一当量的相应金属乙酸盐(诸如乙酸钙、乙酸锌或乙酸镁)处理。将所得混合物在环境温度下搅拌数天，然后真空浓缩。将所得残余物用少量甲醇洗涤，并将产物干燥。
可以根据通用步骤II制备以下实例21-23。
实例21：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸钙盐。
实例22：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸镁盐。
实例23：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸锌盐。
用于制备一价阳离子盐的通用步骤III
一当量的适当吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐(诸如(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐、(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸盐或(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸盐)以约10mg/mL的浓度溶解在合适的溶剂(诸如甲醇)中，并用1.0至1.1当量的合适的相应胺(诸如吡咯烷、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪、三(羟甲基)甲胺、二乙胺、甘氨酸)处理。将所得混合物在环境温度下搅拌数天，然后真空浓缩。将所得残余物用少量甲醇洗涤，并将产物干燥。
可以根据通用程序III制备以下实例24-27。
实例24：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸吡咯烷盐。
实例25：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸三(羟甲基)甲胺盐。
实例26：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二乙胺盐。
实例27：(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸甘氨酸盐。
用于制备硼酸盐的通用步骤IV
将1当量的合适的异羟肟酸(例如，(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺、(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺、(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺、(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺或(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺)悬浮于水中(浓度约为1.5M)。加入硼酸(1.0当量)，然后加入适当的碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂(1.0当量))。将反应产物在室温搅拌约30分钟。将反应溶液经聚四氟乙烯过滤器过滤。将滤液转移至250mL圆底烧瓶中，在其中将其在-78℃下冷冻。将冷冻的固体放置在冻干机上，并使其干燥过夜(真空＝0.2mbar)以得到所需产物。
实例28
Figure BDA0002681652480000551
以上所示的化合物，(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，可根据通用步骤IV，使用(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料并使用氢氧化钠作为碱来制备。
实例29
Figure BDA0002681652480000561
以上所示的化合物，(R)-5-(4-(4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，可根据通用步骤IV，使用(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料并使用氢氧化钠作为碱来制备。
实例30
Figure BDA0002681652480000562
以上所示的化合物，(R)-2,2-二羟基-5-(4-(4-(4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，可根据通用步骤IV，使用(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料并使用氢氧化钠作为碱制备。
实例31
Figure BDA0002681652480000563
以上所示的化合物，(R)-2,2-二羟基-5-(2-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-1(2H)-基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，可以根据通用步骤IV，使用(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰胺作为起始材料并使用氢氧化钠作为碱制备。
实例32
Figure BDA0002681652480000571
以上所示的化合物，(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠，可根据通用步骤IV，使用(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺作为起始材料并使用氢氧化钠作为碱制备。
生物学实例
为了评估化合物的生物活性，对选定的化合物进行选定的体外测定。测定之一测量化合物破坏脂多糖LPS(其为革兰氏阴性细菌外膜的组分)的合成的能力。这种合成的破坏对细菌是致命的。该测定确定了化合物抑制LpxC(其为LPS的生物合成途径中的第一酶)的能力(以IC50测量)。另外，测定几种细菌的MIC(最低抑菌浓度)。具体方案如下所述：
A)IC50测定，铜绿假单胞菌的LpxC酶(标记为PA LpxC酶IC50)：
在LpxC酶测定中的IC50测定以类似于Malikzay等人在2006Poster,ScreeningLpxC(UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-GlcNAc deacetylase)描述的方法相似的方式，使用BioTrove RapidFire HTS质谱法(aNew Lead Discovery and bInflammation andInfectious Disease,cStructural Chemistry,Schering-Plough Research Institute,Kenilworth,NJ 07033,(BioTrove,Inc.12Gill St.,Suite 4000,Woburn,MA 01801))进行。简而言之，将从大肠杆菌过表达细菌纯化的铜绿假单胞菌LpxC酶(0.1nM)在存在和不存在抑制剂化合物的情况下，在含有0.5μM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡糖胺、1mg/mL BSA和50mM磷酸钠缓冲液(pH 8.0)的50μl终体积中，在25℃下孵育。在1小时结束后，加入5μl的1N HCl终止酶反应，将板离心，然后用BioTrove Rapidfire HTMS质谱系统处理。使用无酶对照从转化百分数值计算IC50值。
B)MIC测定：根据临床和实验室标准协会(CLSI)通过最低抑菌浓度(MIC)测试评估实例中描述的母体化合物的体外抗菌活性。参见：Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically；Approved Standard-Eighth Edition.CLSI documentM7-A8[ISBN1-56238-689-1].Clinical and Laboratory Standards Institute,940WestValley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087-1898USA,2006；also Clinicaland Laboratory Standards Institute.Performance Standards for AntimicrobialSusceptibility Testing；Twentieth Informational Supplement.CLSI document M100-S20[ISBN1-56238-716-2].Clinical and Laboratory Standards Institute。
MIC测定是评估化合物抗菌活性的标准实验室方法。MIC表示过夜孵育后抑制细菌可见生长的最低药物浓度。为了测定MIC值，将一定范围的药物浓度(例如0.06μg/mL至64μg/mL)与确定的细菌菌株一起孵育。通常，将药物浓度范围分成2倍增量(例如0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、1.0μg/mL等)并将各种药物浓度均分别与大约相同数量的细菌一起孵育过夜。然后通过目视检查各浓度下的药效，并鉴定与无药物对照相比抑制细菌生长的最低药物浓度来确定MIC。通常，细菌在低于MIC的药物浓度下继续生长，而在等于或高于MIC的浓度下不生长。
下表2中描述的MIC值来自其中每种测试化合物一式两份评估的测定。在重复值变化0-2倍的情况下，两个值中的较低者报告如下。一般而言，如果重复值变化超过2倍，则认为该测定是无效的，并重复进行直至重复运行之间的变化≤2倍。根据上述CLSI指导，在每个MIC测定中使用对照生物体和参考化合物以提供适当的质量控制。需要用这些对照生物体和参考化合物生成的MIC值落在定义的范围内，这样测定才能被认为有效并包含在本文中。本领域技术人员将认识到，MIC值可以并且确实随实验而变化。一般而言，应当认识到，MIC值通常随实验而变化+/-2倍。虽然报告了每种化合物和每种微生物的单个MIC，但读者不应推断每种化合物仅测试一次。对几种化合物进行了多次测试。表2中报道的数据反映了化合物的相对活性，并且在符合上述指导的这些情况下可能已经生成了不同的MIC。
在这些MIC测定中使用以下细菌菌株：
1)铜绿假单胞菌UI-18：野生型，在表2中标记为PA-7；
2)鲍曼不动杆菌/溶血性：表2中标记为AB-3167的多重耐药性临床分离株；
3)大肠杆菌EC-1：VOGEL，在表2中标记为EC-1的小鼠毒力株；
4)肺炎克雷伯氏菌：耐环丙沙星的分离株，表达广谱β-内酰胺酶(ESBL)，临床分离株，在表2中标记为KP-3700。
下表2显示了对于用于制备实例1-32中的化合物的母体化合物获得的结果。如果特定的表条目保留为空，则数据在当前时间不可用。
第1列对应于与实例编号相关的母体化合物，第2列提供IUPAC名称，第3列提供来自上述LpxC酶测定的结果，以及第4-7列提供MIC数据，如下所示。
表2
Figure BDA0002681652480000591
Figure BDA0002681652480000601

Claims (15)

1.一种式(1)的化合物及其立体异构体；
Figure FDA0002681652470000011
其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；
X为CH或N；
Z选自由以下组成的组：
Figure FDA0002681652470000012
和
Figure FDA0002681652470000016
M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及
M2+为药学上可接受的二价阳离子。
2.根据权利要求1所述的式(1)的化合物，其为式(1a)的化合物
Figure FDA0002681652470000014
3.根据权利要求2所述的式(1a)化合物，其中X为CH且Z为
Figure FDA0002681652470000015
4.根据权利要求2或3所述的式(1a)化合物，其中Q为-P(O)(OH)2；-P(O)(OH)(O-M+)；-P(O)(O-M+)2或-P(O)(O-)2M2+；M+在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+，或M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M2+选自由以下组成的组：Ca2+、Mg2+和Zn2+。
5.一种式(2)或式(2a)的化合物
Figure FDA0002681652470000021
其中X为CH；
Z选自由以下组成的组：
Figure FDA0002681652470000022
和
Figure FDA0002681652470000025
以及M+为药学上可接受的一价阳离子。
6.根据权利要求5所述的式(2a)化合物，其中X为CH，且Z为
Figure FDA0002681652470000024
7.根据权利要求6所述的式(2a)化合物，其中M+选自由以下组成的组：Li+、K+和Na+、NH4 +、NH3 +C(CH2OH)3、NH2 +(CH2CH3)2、NH2 +(CH2CH3)2、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓。
8.一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
9.一种用于在有此需要的患者中治疗细菌感染的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阴性细菌感染。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染是由革兰氏阴性细菌引起的，所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎放线杆菌、肠炎沙门氏菌、鸡沙门氏菌、胞内劳森氏菌、猪痢疾短螺旋体、毛肠短状螺旋体、鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌以及铜绿假单胞菌。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述革兰氏阴性细菌感染选自由以下组成的组：呼吸道感染、胃肠道感染、医院获得性肺炎、尿路感染、菌血症、脓毒症、皮肤感染、软组织感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗有效量的化合物通过口服、局部或注射施用。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的用途，所述革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎放线杆菌、肠炎沙门氏菌、鸡沙门氏菌、胞内劳森氏菌、猪痢疾短螺旋体、毛肠短状螺旋体、鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌以及铜绿假单胞菌；其中所述革兰氏阴性细菌感染选自由以下组成的组：呼吸道感染、胃肠道感染、医院获得性肺炎、尿路感染、菌血症、脓毒症、皮肤感染、软组织感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
15.一种化合物，其选自由以下组成的组：
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸钙盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸镁盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸锌盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸吡咯烷盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸三(羟甲基)甲胺盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二乙胺盐；
(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸甘氨酸盐；及其其它药学上可接受的盐；以及(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的硼酸盐前药，及其药学上可接受的盐。
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