CN111836572A - 用于组织测量的传感器 - Google Patents

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G·M·韦斯米耶
V·恩特奇亚奇瑞斯
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Abstract

本发明涉及用于皮肤和/或其它组织的生物力学和/或形态特征的非侵入式光声测量的传感器。

Description

用于组织测量的传感器
技术领域
本发明涉及一种用于皮肤和/或其他组织的特征，特别是皮肤和/或其他组织的生化、(病理)生理、细胞、亚细胞或形态特征和成分的非侵入式光声测量的传感器。
背景技术
许多研究已经识别皮肤特征(包括微脉管系统)的变化是心血管疾病和糖尿病的早期指示。皮肤通常被认为是许多疾病的“窗口”，并且它可以允许监测从皮肤组分到在血流中循环的部分(moiety)的许多参数。更一般地，组织(比如皮肤和位于皮肤下的组织，包括肌肉或脂肪沉积物)的感测通过提供包括生理、病理生理和疾病的各种状况的预警或检测，或者监测疾病进展和治疗功效，可以在降低医疗保健的成本和提高医疗保健的质量方面发挥重要作用。在这种情况下，警告指的是检测和告知生理状况和变化、疾病发作、疾病进展、治疗功效等的过程。这些能力适用于高危人群(例如，肥胖、代谢综合征、高血压)的即时现场护理(短期)和家庭监测(长期)应用。更一般地，这些能力适用于希望监测身体功能的若干参数、监测或了解食物摄入和新陈代谢或者诸如心血管疾病或糖尿病之类疾病的各个方面的有健康意识的个人和医生。一种适于识别皮肤和其他组织中的这种变化的技术利用光声测量。光声学允许将散射与吸收分离，并且允许分辨深度。从而，可以利用光声学测量独特的组织光学特征，这是诸如漫射光谱学之类的现有技术所不能的。光声学还允许比漫射光谱学明显更高的精度。
把光声测量或光感测声测量用于医疗诊断已经是已知的(例如，参见US2015/0038813、US5,840,023、US2007/0179365、US6,466,806和US6,049,728)。然而，以前的用于诊断的光声测量或光感测声测量基于光声成像技术或光感测声成像技术。然而，对被设想监测例如皮肤或其他组织的变化，例如作为心血管疾病和/或糖尿病的早期指示的简单监测器来说，这种成像技术过于复杂并且过于昂贵。
发明内容
从而，本发明的目的是提供一种用于皮肤和其他组织的非侵入式光声测量的改进传感器，该传感器简单且经济实用。该目的通过按照权利要求1所述的传感器来实现。
因而，本发明涉及一种用于皮肤和组织中的皮肤和组织成分和特征，包括形态、生理和分子特征，或者在脉管系统中循环或分布在所探询的组织内的部分(moieties)的非侵入式光声测量的传感器。所述传感器包括适于并被配置成附着到人的表皮的壳体，适于并被配置成一旦所述壳体被附着到人的表皮，就同时照射人的皮肤组织的照射体积的光源，和适于并被配置成一旦所述壳体被附着到人的表皮，就检测从人的皮肤组织的公共检测体积发出的超声信号的一个或多个超声检测器。照射体积与公共检测体积之间的交集限定一旦所述壳体被附着到人的表皮就保持固定(即，尺寸和体积静止且恒定)的探询体积。应当理解的是，尽管皮肤是优选的应用，不过所述传感器可以适用于任何组织应用，包括内皮组织和例如作为介入治疗(包括内窥镜检查或手术)的一部分的全部暴露的内部组织。
与按照现有技术的成像技术相比，本发明的传感器定义一种新的传感器类别，它提供独特的非侵入式测量，即，不破坏被测组织的界面的测量。根据本文中的优选特征，测量可以是通过使用单点的、优选宽带的光声检测，在深度上检测的组织中的微脉管、(病理)生理、细胞、分子或成分，包括脉管系统中的循环部分。本发明尤其基于从单个探询体积(由照射体积与一个或多个超声检测器的单个公共检测体积之间的交集限定)收集所有信息，并通过分析从所述单个探询体积收集的信息，提取所述探询体积内的组织的特征的思想，其中所述单个探询体积在检测期间，即，在非侵入式光声测量期间保持静止。由于照射体积是同时照射的，并且由于一旦所述壳体被附着到人的表皮，探询体积就保持固定，因此按照本发明的传感器不需要扫描，特别是不需要传感器内的任何运动部件。这允许比现有成像设备简单得多且成本更低的技术实现，因为光源和一个或多个超声检测器优选在检测期间相对于彼此保持静止，因而可被实现成传感器壳体内的不可移动部件。
在本发明的上下文中，照射体积被定义为包括空间中的照射强度对应于最大照射的至少50％的所有点的体积。
在本发明的上下文中，检测体积被定义为包括空间中的所述一个或多个超声检测器的灵敏度对应于最大灵敏度的至少50％的所有点的体积。
传感器优选适于并被配置成从整个探询体积收集数据，并且区分源自探询体积的与一个或多个超声检测器具有不同距离的子部分的数据。优选地，这种区分是可能的，而不需要任何扫描，也不需要改变光源或者一个或多个超声检测器的焦点。相反，所述区分是通过数据分析，比如声音传播时间或相位的分析进行的。探询体积的子部分可以具有优选由一个或多个超声检测器的数量、检测特性和布置来限定的不同形状。例如，在单个点状检测器的情况下，子部分可以具有球壳的形状。然而，如果几个超声检测器被布置成平面结构，那么子部分可以具有基本上平行于表皮的平面薄板的形状。平面薄板的建立也可以用适当制造的检测器，例如具有沿着至少一个维度伸长的扩展检测区域的单元件检测器来实现。例如，使用测量例如5mm长的单元件线型检测器，或者使用诸如线性阵列、轴锥体或环形检测器/环形检测器阵列之类的检测器阵列，但是利用来自每个不同元件的所有测量来提供测量，就像它是由单元件检测器产生的一样，允许明确定义的平面薄板中的数据生成。例如，来自不同元件的信号可以被延迟，并被求和、平均、相减或进行类似的运算，然而为了本发明的传感器的目的，这里产生一种类似于利用单元件检测器的测量。换句话说，如果利用不止一个超声检测器，那么公共检测体积由所有超声检测器的检测体积的合并部分限定。例如，由两个聚焦的超声检测器收集的公共检测体积(CDV)可被定义为在“与”布尔运算的意义上，由两个检测器覆盖的体积，即，属于由两个检测器采样的体积的所有体积构成CDV，而未被至少一个检测器覆盖的所有体积不是公共检测体积的一部分。这种“与”运算可以通过对所收集的光声信号进行时间选通，并适当地只记录从公共检测体积收集的信号来实现。通过改变检测器的几何形状(检测区域、相对于照射单元和传感器壳体的放置)，以可以定义不同的CDV。然而，本发明的传感器不区分各个超声检测器的检测体积，即，不是CDV的一部分的体积。相反，来自整个CDV的超声信号被检测和分析为单个测量。然而，这种收集实践与成像系统截然不同，在成像系统中，信息是从由各个检测器覆盖的体积而不是仅从CDV收集的，CDV仅仅是与各个检测器所覆盖的体积的重叠或“体积横截面”对应的体积。
从CDV获得的测量是沿着深度或者距检测器或零几何点的距离的测量，即，沿着一个单一几何维度的测量。如下文所述，通过进一步对来自CDV的信号计时，可以从CDV内收集子体积或层。通过沿着仅仅一个方向，通常为深度方向的分析，进行CDV内的空间子部分之间的区分。换句话说，空间子部分对应于与明确定义的几何参考点有关的层。在单个点状检测器的情况下，层可以具有球壳的形状，而在检测器阵列的情况下，层可以是平面的，或者也可以是弯曲的。
本发明的传感器优选适于并被配置成沿着单一几何维度分析数据，所述几何维度优选对应于深度。这与通常允许分析至少两个几何维度(即，2D图像的生成)或者甚至三个几何维度(即，3D图像的生成)的常见成像技术相反。换句话说，本发明的传感器优选适于并被配置成例如沿着深度区分不同的层，而不是沿着第二或第三几何维度区分体积。这进一步将本发明与允许沿着至少两个或三个几何维度区分子体积(体素)以便生成图像的普通成像技术区分开来。例如，由于称为反演的重建方法，这是可能的。在成像应用中使用的反演过程期间，从不同体积收集的数据以二维或三维方式被数学组合，以便分别生成2D或3D图像。然而，在针对不同深度处的定性和定量信息的本发明中，不需要该信息或过程。于是，本发明的传感器不使用反演。同样，如果来自多个检测器的信号不是来自同一CDV，那么本发明的传感器不利用这些信号。换句话说，所有不对应于CDV的信号被本发明的传感器拒绝，从而不在计算中使用。
传感器适于并被配置成分析源自整个探询体积，或者优选源自探询体积的与一个或多个超声检测器具有不同距离的一个或多个特定子部分的数据，并提取在不同深度的皮肤或其他组织的特征。由于本发明尤其利用积分、带宽分析和下面公开的其他发明特征，所以不必解析垂直于深度方向的x-y平面中的信息。然而，提供不同深度的信息是有利的，因为这可能是生理相关的。从而，优选的是本发明的传感器提供在不同深度的皮肤或其他组织的特征，其中与特定深度有关的提取信息提取自与一个深度对应的整个子部分(如上所述，术语“深度”可以不对应于实际深度，而是取决于子部分的形状，还可以对应于例如子部分的球壳的半径)。
优选地，探询体积具有至少500.000μm3，优选至少0.001mm3，更优选至少0.002mm3，甚至更优选至少0.004mm3，最优选至少0.01mm3的大小。优选地，壳体包括优选平坦的感测表面，该感测表面适于并被配置成附着到人的表皮，并且其中探询体积具有基本上平行于所述感测表面的至少7.500μm2，优选至少15.000μm2，更优选至少30.000μm2，最优选至少60.000μm2的最大横截面。优选地，壳体包括优选平坦的感测表面，该感测表面适于并被配置成附着到人的表皮，并且其中探询体积具有基本上垂直于所述感测表面的至少100μm，优选至少200μm，更优选至少300μm，最优选至少500μm的最大延伸。
传感器优选利用至少一个照射路径以至少一个波长激发照射体积内的组织。照射使用散射并可能扩散通过组织的光子来激发来自照射体积的光声响应。优选地，传感器以不止一个波长照射组织。例如，可见光波长(例如515nm、532nm)允许测量血管化和血氧参数。900nm以上的波长，例如930nm或1210nm，使得能够进行脂质和/或水的测量。单一波长可优先对组织成分(例如，血红蛋白或脂质)敏感，或者受多种组织成分影响。成分的分离可能需要光谱分离技术，从简单的减法到线性或非线性光谱解混技术。优选地，可以利用比率测量法，即，将一个波长的测量结果除以从同一体积获得的不同波长的测量结果，以允许精确地确定皮肤或其他组织参数，包括组织氧合或脂肪与水的比率。
一个或多个超声检测器可以包括适合于光声测量的任何超声检测器，并且可以包括以下中的一个或其组合：PZT、CMUT、LiNBO3、光纤干涉计或光学折射计。从光源发出的光优选可以透射通过超声检测器。例如，这可以用光学透明检测器或者用具有用于光路的开口的检测器来实现。替代地或另外地，从光源发出的光可以通过超声检测器的至少一侧。另一种备选实现将多个超声检测器放置在光源、光端口或光路周围，以便有效地产生穿过超声检测区域的光。
如上所述，一个或多个超声检测器(或检测器元件)优选检测源自公共检测体积的超声信号，优选源自单一检测体积的超声信号。传感器的探询体积由照射体积与一个或多个超声检测器所检测的检测体积(即，超声检测器的视场体积)的交集限定。一个或多个超声检测器可包括多个检测器元件，包括布置成同心环的元件(环形检测器)。然而，与成像系统相比，传感器的一个优选特性是所有检测器元件从单一探询体积收集信息。因此，优选具有多个检测器元件的超声检测器的可能使用，以便通过超声聚焦机构更好地限定视场体积，并提高检测信号的信噪比。我们注意到，每个元件可以覆盖相同或稍微不同的体积，该体积可以与被相邻检测器覆盖的体积重叠。尽管如此，在其基本操作中，传感器从由这些体积的叠加组成的一个探询体积收集并报告测量结果。换句话说，传感器的探询体积是由不同检测器检查的所有各个体积的平均值，因此报告的测量结果是由每个单个检测器记录的测量结果的组合。尽管如此，为了降低成本，优选的是传感器由一个检测元件构成。
可以采用至少一个超声聚焦元件(例如，声透镜)来更好地限定检测体积，从而更好地限定探询体积。光学聚焦元件和其他光学组件(例如，反射镜、透镜、光纤等)和操作也可以用于调整照射特性，例如用于限定照射体积、皮肤表面上的照射区域、调整照射角度等。
一个或多个超声检测器优选具有宽带性质。优选地，一个或多个超声检测器是适于并被配置成在至少30MHz、优选至少50MHz、更优选至少70MHz的频带内检测超声的宽带检测器。优选地，一个或多个超声检测器是适于并被配置成在覆盖至少20-40MHz、优选至少15-60MHz、更优选至少10-80MHz的频带内检测超声的宽带检测器。带宽可在传感器的操作中起到重要作用。带宽越宽，从被探询的体积收集的信息越详细。有用的带宽由深度，即，传播距离相关的超声衰减确定。然而，对于使用表面探询体积，例如，仅达到1-2mm的深度的传感器，200MHz(例如，10-210MHz)或更宽的带宽包含诊断或其他重要信息。对于更深的体积，较高带宽频率可以降到几十MHz或更低。
传感器的壳体或外壳优选包含并传输光、超声和电信号。通常，至少电信号被传入和传出外壳。然而，对于任何给定测量，所有的光、电和超声信号都存在于外壳内。超声和光信号可以仅存在于传感器的界面上，但是在由优选刚性的结构和界面限定的外壳内。然而，在利用空腔进行信号放大的传感器的情况下，光信号和超声信号可能占据并在外壳内的较大体积内传播。
传感器可以具有从外部传递到外壳中，并最终通过光路和端口传递到组织的光。然而，也可以使用光源，比如至少一个发光二极管、激光二极管或类似的发光组件在外壳中产生光。从而，本发明的光源可以是实际产生光的有源光源，或者可通过光端口被提供光学照射的诸如光导之类的无源光源。
光源优选包括激光器和/或LED。优选地，光源是强度调制光源或脉冲光源。通过使用光子脉冲、强度调制光、啁啾脉冲中的任何一种，可在时域或频域中提供用于光声检测的照射。优选地，照射是以具有这样的定时特性，以便等效地建立频率梳的脉冲串的形式提供的。
传感器优选在具有大面积的空腔中实现，以便舒适地附着到皮肤上。检测器的几何特性既服务于本发明传感器的操作特性，又便于附着到皮肤上，同时使运动伪影最小化。传感器优选建立与皮肤接触的表面。该表面可以由一种材料构成，或者是分段的，即被中央空腔中断。在这两种情况下，表面优选是连续的，并且提供附着特性，使得皮肤优选相对于传感器保持不动。这可以例如使用高摩擦表面、粘合材料、吸力或其他这样的措施来完成。所述表面可以是硬(刚性)表面，或者刚性表面和高粘性表面的组合；例如，它可以通过用超声凝胶或类似的声耦合材料填充空腔来实现。
优选地，所述空腔还有助于超声信号放大。
本发明传感器的优选特征是壳体内的使能组件的布置。传感器的优选特征是通过利用作为壳体的一部分的组件和材料，传感器/壳体和皮肤之间的界面的建立。该界面可以起各种作用。一个可能重要的作用是建立被测组织(例如皮肤、内皮等)相对于壳体，特别是传感器组件的不动性。其他作用涉及建立对定量计算有用的平坦表面，往来于组织耦合光和声音，和限定测量区域。组件的相对不动性是传感器的可能重要的特征。传感器可以利用相对于壳体布置的众多照射(光)源和超声检测器。然而，如上所述，所有这些组件优选一起建立一个探询体积。于是，传感器优选通过在所有涉及的部分，即，所述源、检测器、壳体、被探询组织等之间建立不动性来操作。从而，优选在没有任何组件或部分相对于其他组件或部分运动的情况下完成测量。这种操作与其中需要多个源和/或检测器来检测和分离来自组织中的不同体积的信号的成像系统相反。尽管本发明的检测器可以用于依次检测来自不同位置的信号，不过进行的每个测量是通过在所涉及的所有组件和部分之间建立不动性来完成的。
在本文中，不动性与在部分和组件之间建立恒定距离，即，组件相对于彼此不可移动同义。由于传感器优选不具有成像能力，因此利用刚性几何结构建立几何确定性，由此组件之间的距离是精确已知的，并且在测量期间不会改变或者不会因测量而异。于是，精确地知道相对距离是重要的，尤其是对于在探询体积内限定层(或子部分)来说。这是因为可以相对于零几何点来限定层，零几何点指的是换能器或壳体的刚性框架。例如，零几何点可以是建立的传感器界面上的中心点，或者在传感器上定义的另一个点。从而，下面定义的所有测量都是相对于由传感器限定的几何框架和在传感器的刚性结构，例如壳体上的某处定义的该零原点(ZPO)进行的。
壳体优选包括优选平坦的感测表面，该感测表面适于并被配置成附着到人的表皮。一个或多个超声检测器可被布置在所述感测表面处或附近。在备选实现中，光学元件和超声元件是沿着平坦表面布置的。
感测表面有效地构成传感器和组织之间的界面。该界面可以包括或者由提供多种功能的材料组成。该材料优选能够允许声能(超声能量)和光能的传播，至少在所采用的光波长和超声频率下的传播。该材料优选进一步建立关于光学和超声组件的摩擦和相对组织不动性的条件。最后，界面和对应的材料允许往来于组织高效耦合光和声音。这对于超声传播尤其重要。在表面和组织之间允许空气界面产生强烈的声音反射，这会降低传感器的灵敏度。相反，感测表面还确保在传感器元件与组织之间不允许有这样的空气界面。该界面可被认为是将能量从传感器传递到组织以及从组织传递到传感器的边界，并且可以由优选覆盖感测表面的各个部分的一种连续材料或不同材料组成。尽管通过使不动性条件降至最低程度并使摩擦的重要性降至最低程度，传感器的超快速测量是可能的，不过使用专用材料来建立界面还可以例如通过建立无菌条件而起到卫生的作用，特别是在测量暴露的器官和组织(例如，包括伤口)时。该材料可以是可被移除的膜。
替代地或另外地，壳体优选包括声反射镜，所述声反射镜适于并被配置成将从人的皮肤的检测体积发出的超声信号反射向一个或多个超声检测器。优选地，声反射镜包括限定抛物面的至少一部分的表面。优选地，声反射镜包括限定旋转椭球面的至少一部分的表面，其中旋转椭球面的长轴优选相对于声反射镜的平面表面倾斜，并且其中限定旋转椭球面的至少一部分的表面优选从所述平面表面凹进。声反射镜的焦点优选布置在一个或多个超声检测器中的至少一个之内或附近。
同样，壳体可包含负责在传感器内和往来于传感器引导光和声的至少一个光学反射镜、声反射镜、光波导和/或声波导及其他组件。此外，光缆、电缆或其他缆线(比如用于用诸如水或凝胶之类的声耦合介质填充传感器空腔的冲洗管线)可以平行于被测组织延伸。这是优选的，尤其是在通过将传感器附着到皮肤上进行的测量中，因为平行于皮肤放置缆线可以更好地支撑传感器的重量，从而允许传感器更好地附着到皮肤上，即更好地建立不动性条件，和将界面完全附着到皮肤上。
壳体可以采取不同的形式。在手持操作中，壳体可以看起来像笔或尺寸更宽的类似形状，所有组件都放置在笔尖。然而，作为便携式传感器的优选应用可以采取许多不同的形状和放置方式，在优选实施例中详细阐述了一些示例性例子。
传感器优选还包括光学检测器。优选地，光学检测器被(外壳)壳体包围，优选集成到(外壳)壳体中。光学检测器可以是光学检测器、单点传感器或摄像头。光学检测器可以使用滤波器。摄像头或检测器提供许多能力，即，在组合光声测量和光学测量的混合传感器实现中：
-光学检测器可以用于引导传感器相对于皮肤的定位。读出可被投影到移动设备，后者还负责光声测量结果和其他光学测量结果的收集。
-光学检测器可用于记录皮肤的特定外观，用于诊断或校准目的。校准意味着在分析算法中采用来自摄像机或检测器的成像信号的过程。例如通过记录皮肤颜色、皮肤粗糙度或其他特性，并采用这些特性来适配所记录的光声信号的某个方面。例如，将光声信号的强度乘以在光学记录时响应皮肤衰减而导出的因子。
-光学检测器可用于导出附加诊断信息。
优选地，光学检测器记录响应皮肤照射而从皮肤表面反射的信号，并用光谱方法处理该信息，以导出皮肤吸收和散射的各个方面。
优选地，传感器利用组织耦合机械(粘合剂、真空)和耦合介质(凝胶、光/声传输介质)。
传感器优选适于并被配置成进行下面讨论的分析的一个或多个要素。为此，传感器可以包括适于并被配置成控制光源和/或一个或多个超声检测器的处理单元，所述处理单元还适于并被配置成执行下面讨论的分析的至少一部分。另外或替代地，传感器可以是包括外部设备和上述传感器的传感器系统的一部分，所述传感器具有用于将由一个或多个超声检测器检测的信号(或分析或预分析后的信号)传送给所述外部设备的传输单元。外部设备可以是桌上型PC、膝上型计算机、智能电话或另外的便携式计算设备。外部设备可包括用于进行下面讨论的部分或全部分析的处理器。另外或替代地，传感器可以利用分析光声测量、光学测量、临床测试、血液测试、组学(-omics)信息、生活方式和年龄参数、其他数据中的至少一个的数据分析平台。
本发明的一个优选方面涉及所记录的数据的处理。传感器记录来自探询体积(即，被照射的体积与超声检测器的视场(体积)的交集)的光声数据。传感器记录来自该整个体积的数据，然而，它也可以分离在子体积(本文中称为子部分或“层”)中记录的数据，如在下文中所述。
所记录的信号优选具有至少两个维度：频率(带宽)和(优选精确地)一个几何维度。然后，通过增加多个波长的照射并记录光谱相关特征(光谱特征)，可以提供第三个维度。然后，通过增加时间，即，随着时间进行测量，可以增加第四个维度。
现在关注前两个维度，几何维度表示距皮肤表面的深度、距超声检测器的距离、或者实质上沿着所述一个几何维度将记录的数据指定到一个体积的类似度量值。从时域中的光声感测来看，该维度也可被称为时间，即超声波从被探询体积的不同部分向检测器传播的时间。通常，该时间为微秒级。然而，在频域实现中，即，在照射源具有如时域中一样的非超短脉冲波形的实现中，该维度与时间无关；然而，它仍然表示距检测器的深度或距离的一个方面。于是，我们将继续将该维度称为“几何”维度，以便不将其与第四个时间维度混淆，第四个时间维度解释在数秒、数分钟、数小时或更长时间跨度内的疾病发展过程中或者患者或个体监测过程中的不同时间点获得的传感器测量结果。
优选地，对于沿着几何维度的每个点，存在收集的包含若干属性，比如强度、中心频率、带宽、时间延迟(或取决于所收集的域的相位)的某个信号。传感器优选记录所有这些参数，并随后分析它们，以便记录探询体积内的不同组织、不同测量或不同层之间的差异。
本文中采用层来定义探询体积内的子部分(子体积)。技术上，层是通过沿着几何维度选择某个点或某段来限定的，并且在几何上可以是平坦层、弯曲层或通常从几何维度的所述点或段内收集的体积。例如，对于时域实现，在微秒范围内随时间收集信号。
时间通过介质中的声速与传播距离相关。于是，层可被定义为沿着信号收集轴的时间段。对于点检测器，这些层是组织和探询体积内的球形切片。然而，优选的实现利用沿着一个或两个几何维度的细长检测器，于是这导致限定可以近似平行于组织表面的层。
在频域实现中，可以使用基于从参考信号检测被检测信号的相位(相位延迟)的类似辨别，或者等效于通过傅立叶变换在时域中检测时间的类似检测度量来定义这样的层。应当理解的是，被探询体积可以沿着几何维度被分成多层，或者被视为一层。例如，假定探询体积在组织表面下跨越从0mm到3mm的深度，我们可以将被探询体积分离成3mm厚的一层、1mm厚的三层、0.1mm、1mm和1.9mm厚的三层或者0.03m厚的100层。可以进行任意组合，并且可以携带不同的诊断或其他医疗信息。特别地，该测量可以是(和/或涉及和/或导致)以下特征中的一个或其组合：血管密度、血管扩张炎症、组织氧合、新陈代谢/AGE、微循环、脂质组成、组织密度、深度辨别、动脉脉搏波、弹性蛋白/胶原蛋白。
层的定义是本发明传感器的特别有利的特征。包括光学传感器的常规传感器提供被探询体积的一种测量。该测量可以包含来自多个部分和结构的贡献。在组织中，它可以是若干光吸收部分、代谢物等。在环境测量中，可能存在来自各种化学品和/或生物体的贡献。这样的测量平均了包含在整个被成像体积中的每个部分和/或结构的贡献。相比之下，本发明的传感器优选利用光声测量的能力来定义层，如上所述，这些层可以是自适应的。于是，主要通过选择几何轴上的段和测量的特定带宽，可以动态地定义和调整在探询体积中测量的精确子体积(层)。所采用的超声检测器的聚焦方面也可以用于沿着测量的横向维度(比如深度)提供更精确的体积定义，例如，使用超声透镜、轴锥镜或其他这样的方式来横向限定超声检测器的视场。最终结果是可以从相对于ZPO的明确定义的层获得的测量结果；一种能够更好地区分较小体积(层)的成分的能力。例如，为了感测真皮中的血管变化，最好选择对应于下皮层或真皮体积的层，并且最好分离来自真皮脉管系统的信号，排除来自皮肤表面(表皮)的贡献。同样，与从探询的整个体积获得测量结果相比，如果选择真皮层，那么更具特异性地检测分布在血流中的代谢物或脂质。该概念可以类似地应用于通过在被探询体积内选择位于更浅或更深位置的层来检测表皮或肌肉的各个方面。该功能的一个关键优点在于来自不同层的贡献在同一测量中不被一起平均，于是提供了拒绝来自不想要的体积的贡献的机会，从而通过分析来自更特定体积的数据，提高测量的精度和辨别能力。
对于上面讨论的层的概念，优选的是空间子部分对应于与明确定义的几何参考点，即“零几何点”，有关的层。该参考点可以是相对于传感器或相对于所生成的数据的某个点。优选地，处理单元适于并被配置成基于检测的超声信号自动定义该参考点。
零几何点的主要前提是明确且定量地注释参考位置，通过该参考位置，可以使收集的所有信号与扫描的CDV和其内的层相对于扫描仪的精确位置相关。参考位置可以是检测器或照射器或传感器壳体上的点。归因于传感器的已知几何形状和传感器的耦合材料中的已知声音传播速度，所述零几何点于是不仅可被假定为空间点，而且可被假定为时间点，特别是零时间点，通过该零时间点可以参考所有的光声测量。从空间点到时间点以及从时间点到空间点的这种转换对本发明的传感器非常有利，因为由于距离＝时间*(声速)，因此CDV和在CDV内限定的所有层可以精确地参考该几何点。换句话说，借助于零几何点(ZGP)，我们可以定义不同层位于组织中的精确深度，其被计算为距ZGP的距离。由于ZGP相对于传感器上的任何其他点是恒定的，因此简单的几何操作(例如，三角法)就可以限定层与传感器上任何其他点，包括传感器和组织之间的表面上的点的距离。我们注意到，如果耦合介质具有与组织不同的声速，那么在假定使用两个声速的情况下，可以通过相加时间*速度项来计算距离。于是，零几何点(ZGP)也可以帮助定义时间零点，以及CDV和CDV内的层与传感器中的任何点，而不仅仅是ZGP的精确距离，因为传感器上所有点的距离对于ZGP是恒定的。例如，ZGP可以放置在传感器的表面上。这可以是在检测器下方或者在照射器下方的点。通过知道检测器和ZGP的相对距离、简单的几何计算和三角法，使用距离＝时间*(声速)的关系，可以识别所收集的时间信号上的时间零点。有利地，对于单个检测器，ZGP可以直接放置在检测器上，并且通过知道检测器与传感器几何形状的距离，定义哪个时间点对应于组织表面上的测量，于是定义为深度的函数。这样，可以定量地从组织深度的第一mm、组织深度的第二mm等获得信息。
在另一种优选实现中，ZGP不被指定为传感器上的固定点，而是通过利用收集的信号的特征。例如，常见的是皮肤由于黑色素的存在而产生强烈的光声信号。该信息可以在收集的信号本身上检测到，通常被视为强的幅度上升。这种上升可以通过阈值或更精细的算法方法来检测，包括人工智能或检测急剧上升的算法。使用距离-速度转换，被识别为皮肤表面的该时间点然后可被转换成空间点。可以类似地采用光声信号上的其他信号。一旦已经限定了零几何点，就可以基于应用于原始信号的时间门，例如，通过记录在零时间点之后从1微秒到2微秒，或者从13微秒到17微秒到达，并且对应于CDV内的某些层的信号，提取相对于所述参考点的层。
进一步优选的是，处理单元适于并被配置成自动监测在整个测量中，公共检测体积内的皮肤或其他组织的运动，并基于监测的运动，校正参考点。另外或替代地，用于监测运动的相应算法可以用于从光声信号取回诸如呼吸和心率之类的生理信息。例如，这可以通过对随时间从组织收集的传感器数据进行傅立叶变换，并识别与运动或呼吸或心率对应的频率来实现。还描述了使用主分量分析来隔离光声信号上的时间特征(Opt Express(2011)14；19(4))：3175-84.doi：10.1364/OE.19.003175.Glatz J等)。此外，诸如呼吸或心率之类的运动的记录和跟踪可用于针对数据中运动引起的伪影来校正记录的信号(SciRep.2017；7:10386.doi：10.1038/s4l598-017-1l277-y.Motion correction inoptoacoustic mesoscopy.Schwarz等)。
我们注意到，收集的光声信号具有不应被混淆的两个时间分量。传感器的“单次测量”是随着时间的测量，通常在微秒范围内，其对应于光声信号从组织到检测器的传播。然而，传感器可以随着时间获得若干“单次测量”，例如监测呼吸、运动或心率。
进一步优选的是，处理单元适于并被配置成将测量结果(比如来自整个CDV或者由于时间选通而来自CDV内的层的测量结果)转换为饱和值和浓度值。
进一步优选的是，处理单元适于并被配置成使用例如等吸光点和皮肤表面上的信号的强度作为内部参考点或校准点来校准数据。例如，皮肤信号可被用来校准测量结果以适应皮肤颜色。等吸光点可用作例如血液总量的参考信号，该参考信号可用于针对饱和值使氧合血红蛋白测量信号归一化，或者用于使指示氧合-脱氧的波长之间的差异归一化。
组织光谱中存在若干等吸光点，即，氧合和脱氧光谱相交的点。于是，这些点不受氧合测量结果影响，而只受血液总量测量结果影响。通过使至少一个波长适配于这些等吸光点(例如，～808nm)，传感器可以获得两个不同的优点(J Biophotonics 2016 Apr；9(4))：388-95.doi：10.1002/jbio.201500131.Wavelength-Modulated DifferentialPhotoacoustic Spectroscopy(WM-DPAS)for noninvasive early cancer detection andtissue hypoxia monitoring.Choi等)。首先，可以直接测量血量的变化。其次，该血量测量结果可用于校准氧合测量结果。假设调谐到氧合血红蛋白光谱的峰值的第二波长(例如，610nm)和调谐到低点的波长(例如，680nm)收集可以在算术运算中组合，以定义氧合变化的测量结果。例如，可以定义在610nm的测量结果减去在680nm的测量结果，并且除以在等吸光点的测量结果，以便定义血液动力学变化的梯度。理想地，这种度量应该首先用来自已知氧合状态的测量结果校准，并加权，例如M＝(a*M610-b*M680)/M808，其中a、b为加权因子。
然而更准确地，如文献中明确定义的，在光谱解混方案中可以采用上述测量或者在不同波长下的测量的任意组合，其中在不同波长下的测量被表示为发色团浓度的加权组合(加法)，并且解方程组求未知浓度。通常，这些情况下的权重是这些测量的消光系数。
我们还注意到，校准对于精确的传感器测量是有利的。换句话说，从传感器测量中提取的发色团的浓度的计算可以相对于基于校准的参考，以相对方式进行。我们假设记录的参数是在不同层(时间)的信号强度。该信号强度可以是单个时间点或者一个时间段内的积分。对于每个波长，在波长ln的测量结果Mln可被写成作为发色团浓度和消光系数的函数的方程组，即Mln＝ecl[Cl]+ec2[C2]+...，其中Cm是第m个发色团(即氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白等)，ecm是对应的消光系数。然而，当从传感器收集原始数据时，测量结果Mln对应于电压或电流，并且还取决于在波长ln的照射强度，于是它不是校准后的测量结果。为了获得未知量[Cm]的精确测量，需要校准测量结果Mln。校准可以以许多不同的方式进行，例如通过在从具有已知浓度的介质，比如从充当标准的测量体模(介质)进行测量之后，用加权因子wln对每个测量结果Mln加权。在测量一个发色团的例子中，对于该特定测量，wln＝ecl[C1]/Mln；不过，该测量当然可以对于发色团的不同组合多次进行，并且每个ln地提取更准确的wln(也是平均后的wln)。通常，每个波长提取一个权重，该权重表示在该波长下的传感器特性(增益因子、损耗等)。然而，这种校准也可以作为测量本身的一部分来进行。至少一个测量，例如在等吸光点的测量，可以用作校准测量。在这种情况下测量的发色团浓度可假定为已知的并被赋予某个值。然后，如上所述，这些已知浓度可以用于对测量进行校准。特别地，传感器测量结果可以首先用来自体模校准的预计算权重来处理，如上所述，然后将所有这些权重乘以从等吸光点测量结果提取的新权重。这种情况下，提取的所有浓度可以与在所述至少一个测量时的假定浓度相关。这样的测量可以用于理解相关浓度，例如当它们随时间变化时。
有利地，传感器可以在校准之后提供所测参数，即血管密度、内皮功能、血液浓度、氧饱和度等的绝对测量。我们注意到，特别是内皮功能的测量可以随着时间的推移通过干扰组织的参数来进行，例如通过向组织施加压力、改变组织的温度或减少或停止血流，然后解除阻断并监测这些参数的恢复。内皮功能的测量对于了解心血管系统的状况尤其重要。在这些情况下，传感器可以通过分析系统受到扰动的速率和组织恢复的速率(即，按照时间的信号动力学)，来记录与运动、心率、血管弹性等相关的若干动态参数，并且使用这些测量结果来更好地了解组织生理参数，和使用与成像中使用的运动校正技术类似的运动校正技术来提高观察的准确性(也参见Sci Rep.2017；7:10386.doi：l0.1038/s41598-017-1l277-y，Motion correction in optoacoustic mesoscopy.Schwarz等)。
进一步优选的是，处理单元适于并被配置成在正滤波/其他滤波、执行时间段的傅立叶分析等之后，利用例如DT上的积分将光声测量转换为值。这样的处理将需要例如时间选通，或者随时间顺序地应用于时间信号的滤波器(例如在光声信号的总持续时间的第1/5或第1/10或其他较短持续时间上操作的滤波器，其中中间点(光声信号上的由此应用该滤波器的时间点)从信号的一个点移动到下一点，通常被称为移动滤波的处理)的方面。例如，DT上的积分或平滑不仅应用于由时间信号上的硬时间边界限定的时间段之间，而且还应用于由移动滤波器限定的时间段之间。这样的处理在信号处理文献中常见。同样并且重要的是，傅立叶分析不应用于由硬时间边界(时间加窗)界定的光声信号的时间段，而是应用于由移动滤波器处理的信号以避免生成伪影。移动滤波器可以以渐进的方式(变迹)衰减在感兴趣的时间段之外的值，以便不产生伪影。
传感器优选提供至少一个值的输出，该值可以是从所有层记录的所有信号或属性的组合、从单个层记录的单个值或来自不同层的不同信号的组合。该值也可以作为来自不同层或不同信号或属性的值的比率来产生；这个处理通常被认为是归一化过程。通常，这种选择是通过对照已知标准的算法的训练过程来完成的。然而，这种选择也可以在假设的基础上，基于皮肤的已知病理生理参数来进行。例如，传感器报告从大约0.7-1.5mm的深度记录的带宽和强度，作为真皮微脉管系统的代表。传感器检测皮肤微脉管系统的变化，并将它们报告为一个或多个值。这些值然后用于评估不同的医学状况，例如糖尿病和/或心血管疾病的发作。尤其是通过适当选择一个或多个波长，可以记录其他参数，例如：血管密度、血管扩张炎症、组织氧合、新陈代谢/AGE、微循环、脂质组成、组织密度、深度辨别、动脉脉搏波、弹性蛋白/胶原蛋白。
另一个有利的特征是所测参数的变化的处理。例如，氧合和脱氧血红蛋白的变化的记录代表氧利用，即有氧新陈代谢。于是，传感器可以优选报告新陈代谢参数，例如氧利用、脂质和脂质利用。
传感器的另一个优选特征在于它可以利用带宽测量，特别是特定于层的带宽测量来导出组织中的结构(形态)分量。由于从每层记录的带宽取决于被探询的组织的组成，因此所记录的光谱的分类或分析携带关于组织密度的信息。此外，通过观察不同频率分量的相对强度，可以揭示关于每层上的尺寸分布的信息。这是因为不同尺寸的吸收体在不同的超声(光声)频率下共振。该信息也可具有诊断、预后和治疗诊断价值。这些特征还解释了利用宽带测量的优选特征，以便记录来自组织中具有不同尺寸的对象的分布。例如，在几MHz的感测对应于几百微米的尺寸。在几十MHz的感测对应于几十微米的尺寸等。尺寸和频率之间的线性关系可以用于精确地预测在所分析的每个频率或频率窗口中记录了对象的哪个(哪些)尺寸。
应当理解的是，通过沿被探询表面平移传感器，可以实现从不同探询体积的测量。平移可以是手动的或者基于机械装置，例如平移平台或基于机器人的放置。由于预期应用于皮肤测量或者从其他器官的表面测量，传感器优选以反射模式实现，即，照射/照射器和检测/检测器两者都发生/放置在表面的同一部分上。这与其他它应用，例如环境应用相反；其中光路和超声检测路径可以在对象的相对两侧(透射照射)，或者沿着一条直线或彼此成180°～45°的角度。在反射模式下，相对的光路和超声路径可以彼此成一定角度，但是该角度很少超过120°，更实际的是很少超过90°。还可以预见，这种平移也可以通过使用传感器内的扫描照射和/或超声检测或两者的扫描组件来实现。这种平移也可以通过使用多个元件，为所利用的每个元件或元件子组建立不同的探询体积来实现。然而，这些测量中的每一个的基础都是不止一个以上定义的探询体积的建立，于是不改变而是仅在空间中再现本文中公开的技术的基本发明性质。这些测量中的每一个都用作本文中公开的传感器测量，并且它们不会像成像设备中常见的那样，通过利用多个投影被组合形成一个图像。
如上所述，该分析可以由实现到传感器中的处理单元和/或由与传感器通信的外部设备的处理单元来完成。为了进行上述分析(或其要素)，处理单元优选适于并被配置成分析检测的超声信号，包括诸如由一个或多个超声检测器检测的信号的强度、声音传播时间/相位和带宽之类的多个方面，以便获得关于探询体积内在预定深度处的照射的吸收体的分布的信息。优选地，处理单元适于并被配置成按照时间或在不同频率下记录由一个或多个超声检测器检测的信号的振幅，其中记录持续时间优选与超声信号从探询体积内的任何点行进到一个或多个超声检测器所用的最大时间，或者获得足够的信噪比所需的时间成比例，尤其是当考虑频域实现时。优选地，处理单元适于并被配置成分析记录的信号。
一种可能的分析方法包括将记录(或检测)的信号划分成与探询体积的在不同深度的空间子部分对应的时间子部分。优选地，所述分析包括对于一个或多个子部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个子部分的所述一个或多个特征和另一子部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同子部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。另外，可记录和分析频率功率谱的带宽、中心频率、强度分布和类似量。优选地，信号的记录可以在频域中进行。或者，时域信号可以通过使用傅立叶变换在频域中处理。这种情况下，可以分析不同的信号，包括离散频率下的强度，尤其是当使用例如基于脉冲串照射的频率梳技术时。
为了测量组织中的血管密度，以血红蛋白吸收的波长(例如，532nm)照射探询的组织体积。优选地，照射波长平衡所需的深度和获得的对比度；更深的穿透可能需要红移波长(即＞600nm)。基于热弹性膨胀，含有血红蛋白的血管发出具有表示血管尺寸的频率和带宽的超声波。然后，所产生的光声信号按照时间或频率被超声检测器记录。在时域应用中，记录每个信号的实例取决于携带血红蛋白的脉管系统与超声检测器的距离，从而允许所记录的光声信号的时间分割。然而，基于相位、空间频率和所有其他已知表示，信号从时域到频域的转换和分析，以及信号从频域到时域的转换和分析，在频域中可以发生类似的分割。
通过分析所记录的总强度，可以从探询体积中提取总血管密度参数。然而，通过分析功率谱(频域)，可以通过记录不同频率下的强度来获得相对尺寸分布；不同频率下的强度对应于不同的尺寸。可以对整个探询体积或者对在探询体积内限定的层进行这些分析。优选地，来自浅层(例如，表皮)的贡献与来自较深层(例如，真皮、肌肉或其他组织层)的贡献分离。
该数据分析的一些进一步考虑如下：
时域中的记录信号的振幅给出了脉管系统和整个组织中的血红蛋白(＝吸收体)的量的度量。对记录的光声信号的多个单独的连续层应用加窗FFT揭示了声源的频率组成，且揭示了吸收体的尺寸(脉管系统/血管的直径)，其中较高频率对应于较小的脉管系统，而较低频率对应于较大的脉管系统(这种相关性在光声成像的文献中是公知的，例如，M.Omar等，Pushing the Optical Imaging Limits of Cancer with Multi-Frequency-BandRaster-Scan Optoacoustic Mesoscopy(RSOM)，Neoplasis，vol.17,no.2,pp.208-214,2015)。
脉管系统随时间的变化或者这些变化随时间的导数指示血流/灌注。
在记录的光声信号或由混合实现记录的光信号中看到的脉冲变化的分析可以进一步用于取回与心率有关的参数。
来自不同层的信号的分离使超出仅仅记录血管的数量或血管分布的操作成为可能。例如，来自(例如)一个层的信号可以用作参考测量以校正例如随时间收集的测量。例如，表皮测量随时间的变化可以指示传感器漂移，并且可以用于校正这种情况。
更精致地，所建立的界面包含总是提供参考信号的标准吸收体或吸收体层。例如，这可以是包含少量吸收体的感测表面，从而它总是呈现可靠的参考测量结果。例如，这可被认为是与被测组织接触地放置以便提供可靠参考测量结果的人造黑色素(吸收)层。参考测量结果也可用于使不同层中的其他测量结果归一化，即，对其他测量结果进行除法，使得所有测量结果(随时间的测量结果、层的测量结果等)以该参考信号为基准，以提高精度，尤其是从一个测量到另一个测量的精度。
上述过程可以应用于大量的测量和分析。例如，也可以采用参考信号，以使不同波长下的照射的相对强度归一化。
特别地，技术人员将理解，当测量组织中的血管氧合时，可以以类似的方式进行上述分析。然而，不是使用例如532nm的单个照射波长，而是选择两个(或更多)不同的照射波长来测量氧合和脱氧血红蛋白的变化。波长可以作为脉冲在时间上交错，或者可以使用以不同的调制频率调制的强度照射组织。于是可以同时进行照射。利用氧合和脱氧血红蛋白的不同吸收光谱，以及所得到的记录的光声信号的不同强度，可以提取关于组织中的脉管系统(以及深度范围内的各个血管)的氧合状态的信息(这在文献中也是公知的，例如J.Biophotonics，vol.9，no.1-2,pp.55-60，2016)。
例如，当使用两个波长时，可以使用以下公式来计算(血液、组织等中的)氧饱和度测量结果：
sO2＝a*R+b 等式1
其中a、b是常数，通常通过使用不同已知饱和度的至少两个测量结果的校准而得出，R(比率)是由传感器测量的任何参数的任何分数，所述任何参数优选是在两个不同波长下从同一层记录的血管密度。
类似地，波长的选择可以分离来自不同发色团和试剂的贡献，包括来自黑色素、脂肪、水、胆红素或外部试剂和纳米颗粒的贡献。这些测量可以用于提取附加的一些参数。例如，随时间的氧合变化的记录代表运动强度和代谢需要。血管含量的变化指示血管舒张和炎症。尺寸分布可以指示血管损失。在一种优选计算中，从真皮层记录的高频强度与低频强度的比率可用于量化糖尿病中的真皮脉管系统损失。脂质信号的变化可用于进一步量化代谢和功能参数，比如脂质代谢、食物摄入后血流中的脂质循环速度等。同样，使用中红外波长可用于基于源自分子振动模式的IR指纹来感测甚至数量更多的参数和代谢物，包括葡萄糖、脂质、蛋白质和碳水化合物。
在优选应用中，可能借助于光学或光声反馈，例如指示在放置期间达到最大吸收强度，将传感器放置在人(或动物)血管之上。可以在已知大血管的区域周围移动传感器，直到记录到最大信号，指示传感器在该血管之上为止。然后，可以采用测量来识别在血流中循环的成分和代谢物，从而提供一种体内流式细胞术。这种情况下，传感器可记录循环参数。一种有趣的应用是记录由食物摄入、锻炼或疾病引起的循环的变化。
上述比率测量仅仅是传感器可用的更广泛的一系列相关测量的子集。来自不同层的不同测量结果可被用于通过除法或者其他方式使测量结果归一化。例如，可以使高频分量以低频分量为参考。例如，设想从一层进行频率梳测量，所记录的最低离散频率可以用作对其他频率的参考。从而，可以采用比率或其他归一化处理作为对于至少一个低频和至少一个高频的运算函数。例如，设想以10MHz为步长的10-100MHz的频率梳，50-100MHz频率的总和强度与10MHz频率或10-40MHz频率的强度之和的比率。可以类似地产生时间测量结果和时间测量结果的导数的比率。
优选地，处理单元适于并被配置成分析记录或检测的信号的频率组成和/或记录或检测的信号的时间子部分。优选地，所述分析包括将记录的信号和/或其部分变换到频率区域中，并且对于一个或多个变换部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个变换部分的所述一个或多个特征与另一变换部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同变换部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。优选地，所述部分对应于一个或多个子部分和/或对应于先前在时域的分析中识别的部分。
优选地，处理单元适于并被配置成识别探询体积内的光吸收体，优选量化在不同深度的吸收体的密度和/或尺寸和/或组成。关于所识别的光吸收体的定量信息可以例如通过利用滑动窗口傅立叶变换算法，和/或通过对检测的超声信号的时间子集进行傅立叶变换来实现。
本发明的传感器优选以随时间的电压振幅的形式记录光声信号。在优选实施例中，信号/数据分析可以专门通过频域中的傅立叶变换(例如，通过FFT或iFFT)来进行。
对于信号分析，可以应用预先定义的滑动窗口傅立叶变换算法，以便在时域中选择相关信号部分，并且随后对这些部分进行加窗FFT。这样，可以获得例如关于具有一定尺寸(例如，在脉管系统的情况下为直径)的吸收体的数量的定量测量。
或者，可以以交互方式/选择来选择声信号，在时间上单独地对ROI(感兴趣区域)加窗，并将FFT应用于每个感兴趣的时间部分。可以这样做，以便例如确定相应ROI中的相应一个或多个光吸收体的尺寸/直径。
进一步基于这些结果，然后可以利用如上所述获得的数据/在如上所述获得的数据内进行医学相关数据分析：在获得其中频率分析允许按尺寸/直径进行分离的探询体素/体积中的吸收体的数量之后，可以确定不同尺寸的吸收体与吸收结构之间的定量比率。这样，例如，可以获得组织体素/探询体积内的吸收体的计数(绝对计数)。例如，在感测组织中的脉管系统的情况下，这种方法允许确定尺寸小于特定尺寸(例如，50μm)的血管的总计数，例如，以X个尺寸小于Y的吸收体的形式。
另外或替代地，可以确定尺寸大于特定尺寸的吸收体与另一特定尺寸的吸收体之间的比率(相对计数)。例如，在感测组织中的脉管系统的情况下，这种方法允许确定微米尺寸的血管之间的相对比较，即通过比较尺寸在5μm和50μm之间的所有血管与尺寸在50μm和100μm之间的所有血管。
另外或替代地，可随时间监测吸收体尺寸的比率。例如，在感测组织中的脉管系统的情况下，这可以用于类似于内皮张力描记法来测量微血管弹性。
优选地，处理单元适于并被配置成测量以下参数中的一个或其组合：微脉管系统密度、皮下组织氧合饱和度、微脉管系统扩张、皮肤和/或皮下组织炎症、微循环、代谢AGE、脂质组成、组织密度。
优选地，处理单元适于并被配置成监测和/或分析由一个或多个超声检测器随时间检测的信号。优选地，处理单元适于并被配置成显示随时间的上述参数中的一个或多个的比较。优选地，处理单元适于并被配置成如果一个或多个预定要求被满足，那么发出警告。
优选地，进行宽带宽收集和处理。宽带检测可有助于精确地(以较高的深度分辨率)限定层。它还可有助于测量不同组织光吸收体的尺寸分布。例如，传感器可以限定不同的皮肤层，例如表皮、真皮、皮下组织，并且可以通过解析宽带光谱中的每个频率的相对强度，提供每层中的吸收体的相对分布的分析。例如，从一次测量到另一次测量的高频分量的增加表示在第一次测量中小尺寸的吸收体(例如小静脉和小动脉)的增加。然而，记录的内容由波长限定。对于浅表脉管特征，优选可见光波长。为了表征脂质，优选在大于900nm的波长下的测量。为了到达组织中更深处(mm到cm)，优选在650nm-900nm波长范围的波长。为了读取生化参数(葡萄糖、脂类、蛋白质、碳水化合物)，优选IR和中IR的测量。
优选地，传感器以多个波长照射组织以测量脉管和其他特性。可以分离不同波长下的测量结果。频率特征的频率分析可以解析以前不可获得的组织密度参数。
与现有技术相比，本发明的传感器具有许多优点：
该传感器定义了一种新的传感器类别，它通过使用单点(单体积)宽带光声检测，在深度上提供微脉管和(病理)生理以及其他皮肤和其他组织参数及成分的独特的非侵入式测量。以混合格式与光学感测的组合是可能的，这进一步提高感测能力。本发明的传感器允许在即时现场护理环境和居家环境中提供用于心血管疾病、糖尿病和其他状况的移动预警/检测平台。本发明的传感器大大超越了现有技术在于，其融合了高级数据分析(确定性&机器学习)和使用简单的单点、非侵入式1秒测量提供心血管状态的定量评估的潜力，所述高级数据分析整合个性化信息与所测得的新类别的独特皮肤标示物，这是当前任何其他非侵入式传感器都不可获得的。该传感器可以用于便携式、家庭监测和可穿戴应用，以根据健康状态的功能(锻炼、食物摄入、环境、药物和其他挑战)监测大量参数和状况，监测疾病的发作，从而提供预警和早期检测，监测疾病进展或治疗功效的评估。这些参数可以由传感器记录，所述传感器输出至少一个指标，优选为表示所记录的至少一个状况的定量指标。
该指标可以通过只可在传感器测量中获得的测量结果、随时间获得的传感器测量结果、以及可获得的其他测量结果和信息来导出，所述其他测量结果和信息包括生活方式参数、病史、“组学”测量结果、血液测试结果和其他临床测试结果。该指标可以由确定性算法(例如计算如上所述的特征的算法)导出。或者，该指标可通过使用组合传感器测量结果和所述其他测量结果的训练算法(例如，包括机器或深度学习算法)来导出。这类分析将遵循已公布的分析信息以得到诊断输出或者导出所测量的状况的特征和指标的方式。
该算法和分析可以是传感器的一体化部分，并且使得传感器能够在来自家庭诊断、锻炼监测或移动流行病学研究的多个应用中使用，在移动流行病学研究中，采用分布式传感器网络大规模地从多个个体收集信息。
因而，本发明还涉及本文中所述的传感器在即时现场护理环境和/或居家环境中，在用于心血管疾病和糖尿病的移动预警/检测平台中的使用。
本发明还涉及一种为某些诊断，比如心血管疾病和/或糖尿病提供预警的方法。该方法包括提供如本文所述的传感器，将传感器临时或永久地附着到人的表皮，(优选重复地)照射人皮肤内的照射体积，以便引起光声响应，和检测从传感器的一个或多个超声检测器的检测体积发出的声信号。该方法还包括分析如本文所述的检测信号，以便提取皮肤的生物力学和/或形态特征。优选地，该方法还包括如果提取的生物力学和/或形态特征中的一个或多个满足一个或多个预定要求，那么发出警告。
从长远来看，预计本发明的传感器将完全取代DOS/NIRS传感器。本发明的传感器对组织测量的推广远远超过脉搏血氧仪和动脉波传感器，提供了光学感测以前从来无法获得的测量结果的精确性和丰富性。然而，通过混合实现，该传感器可以将其用于提取组织特征或确定指标的创造性能力与光学传感器的能力相结合。
下面列举本发明传感器的其他优选方面:
1.一种用于皮肤和/或其他组织的特征，特别是皮肤和/或其他组织的生物力学和/或形态特征的非侵入式光声测量的传感器，所述传感器包括:
适于并被配置成附着到人的表皮的壳体；
光源，所述光源适于并被配置成一旦所述壳体被附着到人的表皮，就优选同时照射人的皮肤组织的照射体积；和
一个或多个超声检测器，所述一个或多个超声检测器适于并被配置成一旦所述壳体被附着到人的表皮，就检测从人的皮肤和/或其他组织的优选公共检测体积发出的超声信号，其中照射体积与公共检测体积之间的交集限定探询体积，其中探询体积优选是明确限定的，并且优选一旦所述壳体被附着到人的表皮就保持固定。
2.按照方面1所述的传感器，其中所述光源和/或所述一个或多个超声检测器在检测期间保持静止。
3.按照方面1或2所述的传感器，其中所述传感器适于并被配置成从整个探询体积收集数据，并在几何上区分源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有不同距离的子部分的数据。
4.按照方面3所述的传感器，其中所述传感器不适于在几何上区分源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有相同距离的子部分的数据。
5.按照方面3或4所述的传感器，其中所述传感器适于并被配置成分析源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有不同的距离的一个或多个特定子部分的数据，并提取皮肤和/或其他组织在不同深度处的生物力学和/或形态特征。
6.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中探询体积具有至少500.000μm3，优选至少0.001mm3，更优选至少0.002mm3，甚至更优选至少0.004mm3，最优选至少0.01mm3的大小。
7.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述壳体包括优选平坦的感测表面，所述感测表面适于并被配置成附着到人的表皮，其中探询体积具有基本上平行于所述感测表面的至少7.500μm2，优选至少15.000μm2，更优选至少30.000μm2，最优选至少60.000μm2的最大横截面。
8.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述壳体包括优选平坦的感测表面，所述感测表面适于并被配置成附着到人的表皮，其中探询体积具有基本上垂直于所述感测表面的至少100μm，优选至少200μm，更优选至少300μm，最优选至少500μm的最大延伸。
9.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述一个或多个超声检测器是适于并被配置成在至少30MHz、优选至少50MHz、更优选至少70MHz的频带内检测超声的宽带检测器。
10.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述一个或多个超声检测器是适于并被配置成在覆盖至少20-40MHz、优选至少15-60MHz、更优选至少10-80MHz的频带内检测超声的宽带检测器。
11.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述光源包括激光器和/或LED，和/或其中所述光源是强度调制光源或脉冲光源。
12.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，还包括光学检测器。
13.按照方面12所述的传感器，其中所述光学检测器被壳体包围，优选集成到壳体中。
14.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述壳体包括优选平坦的感测表面，所述感测表面适于并被配置成附着到人的表皮，其中所述一个或多个超声检测器被布置在所述感测表面处或附近。
15.按照方面1-13任意之一所述的传感器，其中所述壳体包括声反射镜，所述声反射镜适于并被配置成将从人的皮肤的检测体积发出的超声信号反射向所述一个或多个超声检测器。
16.按照方面15所述的传感器，其中所述声反射镜包括限定抛物面的至少一部分的表面。
17.按照方面15所述的传感器，其中所述声反射镜包括限定旋转椭球面的至少一部分的表面，其中旋转椭球面的长轴优选相对于所述声反射镜的平面表面倾斜，并且其中限定旋转椭球面的至少一部分的表面优选从所述平面表面凹进。
18.按照方面15-17任意之一所述的传感器，其中所述声反射镜的焦点布置在所述一个或多个超声检测器中的至少一个之内或附近。
19.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器包括适于并被配置成控制所述光源和/或所述一个或多个超声检测器的处理单元。
20.按照方面19所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成分析由所述一个或多个超声检测器检测的信号的声音传播时间和带宽，以便获得关于人皮肤的探询体积内在预定深度处的照射吸收体的分布的信息。
21.按照方面19或20所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成按照时间记录由所述一个或多个超声检测器检测的信号的振幅，其中记录持续时间优选与超声信号从探询体积内的任何点行进到所述一个或多个超声检测器所用的最大时间成比例。
22.按照方面21所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成分析记录的信号。
23.按照方面22所述的传感器，其中所述分析包括将记录的信号划分成与探询体积的在不同深度的空间子部分对应的时间子部分。
24.按照方面23所述的传感器，其中所述分析包括对于一个或多个子部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个子部分的所述一个或多个特征与另一子部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同子部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。
25.按照方面21-24任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成分析记录信号的频率成分和/或记录信号的时间子部分。
26.按照方面25所述的传感器，其中所述分析包括将记录信号和/或其部分变换到频率区域中，对于一个或多个变换部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个变换部分的所述一个或多个特征与另一变换部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同变换部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。
27.按照方面26所述的传感器，其中所述部分对应于一个或多个子部分和/或对应于先前在时域的分析中识别的部分。
28.按照方面21-27任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成识别探询体积内的光吸收体，优选量化在不同深度的吸收体的密度和/或尺寸和/或组成。
29.按照方面19-28任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成测量以下参数中的一个或其组合：微脉管系统密度、皮下组织氧合饱和度、微脉管系统扩张、皮肤和/或皮下组织炎症、微循环、代谢AGE、脂质组成、组织密度。
30.按照方面19-29任意之一所述的传感器系统，其中所述处理单元适于并被配置成监测和/或分析由所述一个或多个超声检测器随时间检测的信号。
31.按照方面30所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成显示按照方面29的随时间的参数中的一个或多个的比较。
32.按照方面30或31所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成如果一个或多个预定要求被满足，那么发出警告。
33.按照方面19-32任意之一所述的传感器，其中所述生物化学和形态特征包括以下中的一个或其组合：血管密度、血管扩张炎症、组织氧合、新陈代谢/AGE(葡萄糖)、血液微循环、脂质组成、组织密度、深度辨别、动脉脉搏波、弹性蛋白和胶原蛋白。
34.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中检测半径在0.5-1mm的范围内。
35.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器具有大面积的弯曲几何形状，以便舒适地附着到皮肤，并收集高精度的测量结果。
36.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述光学检测器是引导将所述传感器放置在感兴趣区域中的摄像头，其中引导可以根据所使用的波长针对不同的特征进行调整。
37.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器适于分析按照深度、频率、照射波长、来自不同检测器的读数的组合和来自其他测量或评估的外部数据的测量结果，所述其他测量或评估包括来自光学传感器的测量结果(脉搏血氧测量，动脉波形)。
38.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器适合于评估皮肤和/或其他组织和/或心血管系统的参数的静态测量。
39.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器适合于纵向测量，并且适合于建立个性化时间线，依据所述个性化时间线，所述传感器检测指示疾病发作或发展的持续变化。
40.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器用于居家环境的即时现场护理。
41.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器可以用于量化疾病读数。
42.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器可以用作疾病的预警或早期检测。
43.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中来自所述传感器的数据可以与机器学习算法结合，以识别不同疾病的关键特征。
44.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中来自所述传感器的数据可与机器学习算法相结合，以产生疾病检测器，特别是早期检测或疾病负担量化，特别是当它应用于监测疾病预防或治疗时。
45.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述照射是脉冲照射或强度调制光。
46.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述照射是脉冲串照射，尤其使用Golay模式。
47.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中检测是用ADC进行的，并且是在计算机单元中处理的。
48.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中数据被传送到收集设备，其中来自多个传感器的数据可被集中收集，以便进行处理和元分析。
49.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中传感器数据集中处理可以与可用于提供预测模型和移动流行病学的其他测量结果和数据组合。
50.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器是在用于超声放大的声学空腔内/周围实现的。
51.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器是使用光学干涉仪以300MHz带宽实现的，表征数量增加的密度特征。
52.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器被实现为具有至少两个波长，以便进行氧合测量。
53.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器利用频率来获得不同深度的量化。
54.按照前述各个方面任意之一所述的传感器，其中所述传感器利用基于分析的任何数据的疾病分类算法。
附图说明
下面参考以下附图，说明优选实施例，附图中：
-图1a：示意表示按照本发明的传感器的优选实施例；
-图1b：示意表示按照本发明的传感器的另一个优选实施例；
-图2：示意表示按照优选实施例，由传感器检测的信号；
-图3a：表示来自健康志愿受试者和糖尿病患者的例证微脉管信号；
-图3b：表示皮下微脉管系统的例证功能测试(氧合变化)；
-图4a：表示按照本发明的传感器的优选实施例；
-图4b：表示按照本发明的传感器的另一个优选实施例；
-图5：表示图解说明按照优选实施例的例证使用的示意图；
-图6：表示图解说明按照优选实施例的例证使用的示意图；
-图7a：表示图解说明按照具有无线数据传输的优选实施例的传感器的例证使用；
-图7b：表示图解说明按照具有有线数据传输的优选实施例的传感器的例证使用。
具体实施方式
图1a和1b示意表示按照本发明的用于皮肤组织的生物力学和/或形态特征的非侵入式光声测量的传感器的两个优选实施例。所述传感器包括适于并被配置成附着到人的皮肤组织4的表皮的壳体1。壳体1还可以限定声室，即，适于并被配置成将从皮肤组织4的声吸收体8发出的超声信号反射向超声检测器5a、5b的声反射镜。为此，特别优选的是将超声检测器5b安装在声反射镜(它可以具有抛物面或旋转椭球面的形状)的焦点处或附近，如图1B中所示。所述传感器还包括光源2，光源2适于并被配置成同时照射人的皮肤组织4的照射体积。所述传感器还包括一个或多个超声检测器5a、5b，超声检测器5a、5b适于并被配置成检测从人的皮肤组织4的公共检测体积发出的超声信号(在图1a和1b中示意地表示为虚线)。所述传感器还包括适于并被配置成控制光源2和超声检测器5a、5b的处理单元9。处理单元9可以包括数据获取单元、控制单元和显示单元中的一个或其组合。
如前所述，本发明尤其基于从单个探询体积收集所有信息并通过分析从所述单个探询体积收集的信息，提取所述探询体积内的皮肤组织的某些生物力学和/或形态特征的思想，所述单个探询体积由照射体积与一个或多个超声检测器(图1a和1b中表示了其中的一个)的单个公共检测体积之间的交集限定，所述单个探询体积在检测期间，即，在非侵入式光声测量期间保持静止。在图1a的情况下，照射体积具有圆锥形形状，并由源自光源2的两条实线示意表示。类似地，超声检测器5a的检测体积具有圆锥形形状，并由源自超声检测器5a的两条虚线示意表示。这两个三维圆锥形形状的交集限定本发明传感器的探询体积。
在图1b的情况下，照射体积也具有圆锥形形状，并由源自光源2的两条实线示意表示。然而，归因于声反射镜1，超声检测器5b的检测体积具有双曲线形状，并由源自声反射镜1的两条虚线示意表示。这两个三维形状的交集限定本发明传感器的探询体积。在这种情况下，应当注意的是照射体积和检测体积都不无限地进一步向下延伸。相反，如上所述，在本发明的上下文中，照射体积被定义为包括空间中的照射强度对应于最大照度的至少50％的所有点的体积，在本发明的上下文中，检测体积被定义为包括空间中的一个或多个超声检测器的灵敏度对应于最大灵敏度的至少50％的所有点的体积。
由于照射体积是同时照射的(不考虑光速)，并且由于一旦壳体附着到人的表皮，探询体积就保持固定，因此按照本发明的传感器不需要扫描，特别是不需要传感器内的任何运动部件。这允许比现有成像设备简单得多且成本更低的技术实现，因为光源2和一个或多个超声检测器5a、5b(以及声反射镜1)优选在检测期间相对于彼此保持静止，因而可被实现成传感器壳体内的不可移动部件。
优选地，处理单元9适于并被配置成分析由超声检测器5a、5b检测的信号的声音传播时间和带宽，以便获得关于在预定深度处，人的皮肤4的探询体积内的照射的声吸收体8的分布的信息。图1a和1b示意表示了在不同深度d1、d2和d3的三个不同的子部分或者“层”。
图2示意表示由图1a和1b中所示的检测器5a、5b检测的典型信号。例如，信号可以包括信号振幅与时间的关系曲线。从图2可以看出，在图1a和1b中标识的三个层或子部分可归于检测或记录的信号的不同时间间隔。从而，处理单元9适于并被配置成提取检测或记录的信号的某些部分，并将频谱振幅归因于图1a和1b中所示的三个层中的每一个(参见图2的上部)。类似地，频率响应可以归因于频域中的每一层(参见图2的下部)。
由按照本发明的传感器检测的信号和由其处理单元进行的分析可以用于各种诊断测量。例如，图3a表示与健康人相比，糖尿病患者的微脉管信号与单位为微米的深度的关系曲线。特别地，图3a表示了不同深度的微脉管系统密度(脉管丛)。由于声音传播时间将深度编码，由此超声波的带宽携带关于在各个深度的吸收体的分布的信息，并提供深度辨别，因此本发明的传感器允许提取不同深度的微脉管密度。
为了测量组织中的脉管密度，用脉冲激光(波长为例如532nm，在该波长下，血红蛋白具有光学吸收峰)照射探询的组织体积。当吸收时，脉管系统中的血红蛋白经历温度升高，随后热膨胀，进而在周围介质中产生超声压力波(通常称为光声信号)。生成的光声信号随后由超声检测器随时间记录。这里，记录每个信号的实例(instance)取决于携带血红蛋白的脉管系统与超声检测器的距离，从而允许记录的光声信号流的时间分割。信号流的每一段包含与来自组织层的脉管系统相关的信息，所述组织层被限定为使得其每一段位于与超声检测器距离相同之处。
通过分析每个时间段，可以提取探询体积中，按照深度(等于与超声检测器的距离)的脉管系统和各个血管的总量和尺寸的度量。时域中的记录信号的振幅给出关于脉管系统和整个组织中的血红蛋白(＝吸收体)的量的度量。对记录的光声信号的多个单独的连续层应用加窗FFT揭示声源的频率成分，并且揭示吸收体的尺寸(脉管系统/血管的直径)，其中较高频率对应于较小的脉管系统，而较低频率对应于较大的脉管系统(这种相关性在光声成像的文献中是公知的，例如M.Omar等，Pushing the Optical Imaging Limits ofCancer with Multi-Frequency-Band Raster-Scan Optoacoustic Mesoscopy(RSOM)，Neoplasis，vol.17,no.2,pp.208-214,2015)。
从图3a可以看出，与糖尿病患者相比，在健康志愿受试者的情况下，微脉管信号明显得多。对于超过约100μm的深度尤其如此。
图3b表示在基线，阻断和释放期间来自人手指的组织/脉管丛皮下氧合的功能测试。
技术人员会理解，在测量组织中的脉管氧合时，可以类似地进行上述用于测量组织中的脉管密度的分析。然而，不是使用例如532nm的单一照射波长，而是选择两种不同的照射波长，以相继地匹配作为组织的脉管系统中的吸收体的氧合和脱氧血红蛋白。通过利用氧合和脱氧血红蛋白的不同吸收光谱，以及由此产生的记录的光声信号不同强度，可以提取关于组织中的脉管系统(以及深度范围内的各个血管)的氧合状态的信息(这在文献中也是公知的，例如M.Schwarz等，Three-dimensional multispectral optoacousticmesoscopy reveals melanin and blood oxygenation in human skin in vivo，J.Biophotonics，vol.9，no.1-2，pp.55-60，2016)。
从图3b可以看出，在检测的信号中，阻断和释放是清楚可见的。
图4a和4b表示用于皮肤组织的生物力学和/或形态特征的非侵入式光声测量的传感器的两个另外的优选实施例。图4a和4b的传感器都包括壳体1、光源2和超声检测器5。壳体1适于并被配置成通过皮肤附件13附着到人的皮肤4的表皮4a。在所示的优选实施例中，光通过光纤光缆15经光端口11被引导到光源2。此外，电源和通信电缆14附接到传感器，并连接到壳体1或壳体1内部的相应端口(未图示)。还表示了可选的光学检测器10。
在图4a的情况下，壳体1限定了声反射镜，该声反射镜适于并被配置成将从皮肤4发出的超声信号反射向两个超声检测器5。为此，声反射镜1优选包括限定旋转椭球面的至少一部分的表面，其中旋转椭球面的长轴优选相对于声反射镜的平面表面倾斜，并且其中限定旋转椭球面的至少一部分的表面优选从平面表面凹进。此外，声反射镜1的焦点优选设置在超声检测器5之内或附近。
在图4b中所示的实施例中，不存在这样的声反射镜，并且超声检测器5和光学检测器10都是邻近光源2且邻近组织4布置的。优选地，超声检测器5通过耦合凝胶12a直接接触表皮4a。为了在图4a中所示的实施例的情况下改善耦合，由声反射镜1形成的声学空腔可以填充耦合介质12。
图5描述本发明传感器的例证实施例(比如图4a中所示的传感器)的示意工作原理。该传感器包括形成填充有耦合介质12的声学空腔的壳体1、超声检测器5、光学光源2和可选的光学检测器10。通过光纤光缆15并经光端口11引导光。传感器以允许当手指122在其上滑动时提取皮肤中的组织和脉管系统的例如生物力学和/或形态信息的方式包含在壳体中。超声检测器10通过耦合介质12与手指122接触，光源2通过耦合介质12照射手指122。电源和通信电缆14连接到外部端口(未图示)，以连接到数据收集和数据处理设备。
图6描述本发明传感器的另一个例证实施例(比如图4b中所示的传感器)的示意工作原理。壳体1包括例如上面关于图4b讨论的传感器元件，并且可以包括为在耳垂120中产生和检测光声信号所需的每个元件(未图示)以及光学检测器(未图示)。数据收集和数据分析在设备126中进行，并且数据通信可以经由通信电缆(未图出)或者经由无线数据连接123进行。无线数据连接123可以是蓝牙、WiFi或者类似的既定无线数据传输标准。按照本实施例的传感器的壳体1可以通过适当的附着机构，比如夹子等附着到耳朵(耳垂)120，并且允许从耳朵(耳垂)120中的组织提取例如生物力学和/或形态信息。
图7a和图7b表示按照本发明的传感器的优选工作原理的另外两个示意图。在本例中，传感器的壳体1附着到前臂124，以从前臂124中的组织提取生物力学和形态信息。在图7a的情况下，传感器和外部设备之间的数据通信经由无线数据连接123进行。在图7b的情况下，经由有线数据连接125进行数据通信。数据收集和数据分析在与图6中所示类似的设备126中进行。
在传感器的有利应用中，传感器附着到人的表皮，并从由多个波长(例证的在532nm、580nm和930nm的三个波长)组成的探询体积获得测量结果。测量大约需要1秒的时间。照射包括时域中的超快光子脉冲。然后从表皮移除传感器。通过在记录的超声信号中选择与对人体尺度来说已知的三个组织层近似对应的适当时间段，将记录的数据分成不同的层，例证的三层，即，表皮、真皮和下层肌肉。对每层和每个波长的测量结果进行傅立叶变换。超快光子脉冲持续例如3纳秒。这产生比10-100MHz更宽的频率响应。频率被一起分组成5个频带，即10-30MHz、30-50MHz、50-70MHz、70-90MHz和90-110MHz。这产生3层×3波长×5频谱带＝45个测量结果的数据集。传感器和处理单元可以以任意组合和作为任意函数(比如，比率、线性拟合、减法和任何其他数学运算和算法处理)的一部分地使用这45个测量结果，以便导出指示组织的至少一个特征的至少一个值(本文中也称为指标)。例如，传感器可以分析真皮层中高频带的相对强度，以便输出脉管密度值。或者用不同波长下的脉管密度的比值来计算真皮氧合。
上述例子中的传感器可以在10个时间点上进行测量，可能对应于该时间跨度内的10种不同的组织状态。例如，数秒或数分钟内随运动变化的生理变化，药物在数天内对脉管系统或肌肉中脂质浓度的影响，或者数月和数年内的疾病进展。该测量于是包含450个测量结果。这些测量结果同样可以进行任何数学运算，以便提取至少一个值，包括时间梯度和空间梯度；空间梯度理解为沿着几何尺寸，指示组织层之间的变化。这些测量结果中的一些可用于参考或数据归一化目的。45个或450个测量结果的本例证性描述可以包含从1个到数千个或更多的任意测量结果。然而，通过将训练数据集用于机器学习算法的算法调整和校准或训练，上面讨论的确定性分析可以被更精细的数据分析方法取代，机器学习算法可以将所有数据作为一个整体而不是作为个体化测量结果来对待。于是，即使测量概念上包括层，也可以将传感器收集的一切作为一个信号来处理。
当从预定结构，例如血管、伤口、指甲、眼睛、皮肤损伤获取信息时，可以获得关于这些结构和损伤的具体信息，这不限于脉管系统测量，相反通常可以指许多不同的部分(moieties)，包括脂质、水、黑色素、循环颗粒和成分、标记的病毒和其他生物部分(moieties)、胶原蛋白、胆红素、细胞色素氧化酶、晚期糖基化终产物(AGE)、食物或循环或分布于细胞外空间的其他成分等。这种情况下，通过利用大量波长，对收集的数据利用分类技术，或者采用机器学习和人工智能技术，可以提高检测特异性。对于在糖尿病检测和进展监测方面的应用，优选在四肢进行测量。
该信息可被呈现为数字或一行值，可能是用颜色编码的，并且表示每层的一个或多个参数。
在第二个有利的例子中，与时域相比，脉冲串照射在脉冲之间具有更紧密的定时，即，本文中称为脉冲串照射，从而导致产生多个离散频率，即，使用相同的脉冲串/频率梳实现。例如，虽然时域脉冲串以kHz重复率利用1-10纳秒的脉冲，但是用于产生频率梳的脉冲串照射可以呈现使用25ns脉冲，在MHz范围，例如1-10MHz内发出的脉冲的特性。这种情况下，测量可以由激光二极管或LED产生的毫秒长的纳秒脉冲串组成。该方法已被认为提供比常规时域照射更好的信噪比特性。频率梳产生理论在文献中已经得到很好的建立。与时域相比的另一个主要差别在于在这种情况下，在频域中可以作为离散频率的振幅和相位直接检测信号。该操作实质上沿着几何维度的线记录空间频率，例如，它沿着几何维度记录在10、20、30、…、100MHz处的10个频率，这些频率对应于包含在探询体积中的空间频率。记录的这些频率也可以被分组在一起，产生例如10-30MHz、30-50MHz等的窗口。由于时域和频域之间的已知线性等价，记录的数据可以在时域中获取，或者可以在频率中直接处理，以沿着几何维度限定各层；该分析于是等效于上面关于时域数据收集说明的分析。有利的是，数据可以在频域中直接处理，或者使用分类或机器学习技术作为振幅和相位的原始数据来处理。
例如，分类可以利用在上述实现中收集的任何信息，以基于测量中所包含的特征(属性)将测量分类为表示期望功能，例如用于早期诊断、识别疾病、用于量化疾病进展、用于量化随时间变化的脂质含量或氧合状态等的期望功能的参数或指标。

Claims (22)

1.一种用于皮肤或其他组织的特征的非侵入式光声测量的传感器，所述传感器包括:
壳体(1)，适于并被配置成附着到人的表皮；
光源(2)，适于并被配置成一旦所述壳体(1)被附着到人的表皮，就同时照射人的皮肤或其他组织(4)的照射体积(3)；
一个或多个超声检测器(5)，适于并被配置成一旦所述壳体(1)被附着到人的表皮，就检测从人的皮肤或其他组织(4)的公共检测体积发出的超声信号(6)，其中照射体积(3)与公共检测体积之间的交集限定一旦所述壳体(1)被附着到人的表皮就保持固定的探询体积(7)；和
处理单元，适于并被配置成控制所述光源和/或所述一个或多个超声检测器，其中所述处理单元适于并被配置成按照时间记录由所述一个或多个超声检测器检测的信号，其中所述处理单元适于并被配置成分析记录的信号，并且其中所述分析包括将记录的信号划分成与探询体积的在不同深度的空间子部分对应的时间子部分。
2.按照权利要求1所述的传感器，其中所述光源和/或所述一个或多个超声检测器在检测期间关于彼此保持静止。
3.按照权利要求1或2所述的传感器，其中所述传感器适于并被配置成从整个探询体积收集数据，并区分源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有不同距离的子部分的数据。
4.按照权利要求3所述的传感器，其中所述传感器不适于在几何上区分源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有相同距离的子部分的数据。
5.按照权利要求3或4所述的传感器，其中所述传感器适于并被配置成分析源自探询体积的与所述一个或多个超声检测器具有不同距离的一个或多个特定子部分的数据，并提取皮肤和/或其他组织在不同深度处的生物力学和/或形态和/或生理和/或分子特征。
6.按照前述权利要求任意之一所述的传感器，其中所述一个或多个超声检测器是适于并被配置成在至少30MHz、优选至少50MHz、更优选至少70MHz的频带内检测超声的宽带检测器。
7.按照权利要求1所述的传感器，其中记录持续时间与超声信号从探询体积内的任何点行进到所述一个或多个超声检测器所用的最大时间成比例。
8.按照权利要求1所述的传感器，其中所述分析包括对于一个或多个子部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个子部分的所述一个或多个特征与另一子部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同子部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。
9.按照权利要求1-8任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成分析记录信号的频率组成和/或记录信号的时间子部分。
10.按照权利要求9所述的传感器，其中所述分析包括将记录信号和/或其部分变换到频率区域中，对于一个或多个变换部分识别以下特征中的一个或多个，并比较一个变换部分的所述一个或多个特征与另一变换部分的所述一个或多个特征和/或另一记录的相同变换部分的所述一个或多个特征：最小值和/或最大值的数量、最小值和/或最大值的幅度、最小值和/或最大值之间的相对距离、最小值和/或最大值的FWHM、信号持续时间、信号强度和/或信号包络的相位、幅度和/或FWHM。
11.按照权利要求10所述的传感器，其中所述部分对应于一个或多个子部分和/或对应于先前在时域的分析中识别的部分。
12.按照权利要求1-11任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成识别探询体积内的光吸收体，优选量化在不同深度的吸收体的密度和/或尺寸和/或组成。
13.按照前述权利要求任意之一所述的传感器，其中所述壳体包括声反射镜，所述声反射镜适于并被配置成将从人的皮肤或其他组织的检测体积发出的超声信号向所述一个或多个超声检测器反射。
14.按照权利要求13所述的传感器，其中所述声反射镜包括限定抛物面的至少一部分的表面。
15.按照权利要求13所述的传感器，其中所述声反射镜包括限定旋转椭球面的至少一部分的表面，其中旋转椭球面的长轴优选相对于所述声反射镜的平面表面倾斜，并且其中限定旋转椭球面的至少一部分的表面优选从所述平面表面凹进。
16.按照权利要求13-15任意之一所述的传感器，其中所述声反射镜的焦点布置在所述一个或多个超声检测器中的至少一个内或附近。
17.按照前述权利要求任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成识别探询体积内的光吸收体，优选量化在不同深度的吸收体的密度和/或尺寸和/或组成。
18.按照权利要求17所述的传感器，其中关于所识别的光吸收体的定量信息是通过利用滑动窗口傅立叶变换算法，和/或通过对检测的超声信号的时间子集进行傅立叶变换获得的。
19.按照前述权利要求任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成测量以下参数中的一个或其组合：微脉管系统密度、皮下组织氧合饱和度、微脉管系统扩张、皮肤和/或皮下组织炎症、微循环、代谢AGE、脂质组成、组织密度。
20.按照前述权利要求任意之一所述的传感器，其中空间子部分对应于与明确定义的几何参考点有关的层。
21.按照权利要求20所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成基于检测的超声信号自动定义所述参考点。
22.按照权利要求20和21任意之一所述的传感器，其中所述处理单元适于并被配置成自动监测公共检测体积内的皮肤或其他组织的运动，并基于监测的运动校正所述参考点。
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