CN111830112A - 用于非目标数据的稳定同位素标记示踪 - Google Patents

用于非目标数据的稳定同位素标记示踪 Download PDF

Info

Publication number
CN111830112A
CN111830112A CN202010286310.XA CN202010286310A CN111830112A CN 111830112 A CN111830112 A CN 111830112A CN 202010286310 A CN202010286310 A CN 202010286310A CN 111830112 A CN111830112 A CN 111830112A
Authority
CN
China
Prior art keywords
data
sample
unlabeled
labeled
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010286310.XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·马登
S·M·费希尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Agilent Technologies Inc
Original Assignee
Agilent Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agilent Technologies Inc filed Critical Agilent Technologies Inc
Publication of CN111830112A publication Critical patent/CN111830112A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/70—Machine learning, data mining or chemometrics
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
    • G16H10/40—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for data related to laboratory analysis, e.g. patient specimen analysis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Evolutionary Computation (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Software Systems (AREA)
  • Artificial Intelligence (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

一种用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法，所述方法包括：接收由对多个样品执行非目标数据采集的MS系统生成的质谱(MS)数据；对未标记的化合物数据执行非目标特征提取以生成第一提取特征数据集；生成分别对应于所述第一提取特征的多个经验分子式；对经标记的化合物数据执行目标同位素体提取以生成第二提取特征数据集，其中所述目标同位素体提取基于每个第一提取特征的经验分子式和保留时间；并从所述第二个提取特征中鉴定同位素体的一个或多个基团。

Description

用于非目标数据的稳定同位素标记示踪
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年4月15日提交的题为“用于非目标数据的稳定同位素标记示踪(STABLE LABEL ISOTOPE TRACING FOR UNTARGETED DATA)”的美国临时专利申请序列号62/834,041的权益，将其内容通过引用以整体并入。
技术领域
本发明总体上涉及与质谱法(MS)结合使用的稳定同位素标记示踪，用于非目标数据的采集、处理和分析。
背景技术
同位素示踪是指用于追踪同位素在某个(生物)化学反应或一系列反应中的通路或去向的技术，一个例子是在生物细胞中发生代谢过程的情况下的代谢通路。化学或生物学化合物可以通过有意用与原始原子为相同的元素但同位素不同的原子替代化合物的一个或多个原子进行同位素标记(或标示)。例如，同位素标记的有机分子可以通过用碳13(13C)原子替代分子的一个或多个碳12(12C)原子来形成。然后经标记的化合物经受或使其进行一个或多个感兴趣的反应。接着可以测量反应的产物化合物，包括产物化合物中同位素的一个或多个位置和模式，以获得信息，诸如同位素通过反应到达所观察的一种或多个种化合物所采用的序列或通路。取决于进行的分析的类型，可以将同位素标记的起始化合物的反应产物与未标记的对应物的反应产物进行比较。“稳定”同位素是指非放射性同位素(即，不涉及放射性核素)。同位素示踪中常用的稳定同位素包括碳13(13C)、氮15(15N)和氘(2H)，但是任何具有多于一种稳定同位素的元素均可用于同位素示踪实验。
一种用来测量稳定同位素标记的技术是质谱法(MS)。通常，MS系统包括用于电离研究样品的组分(包括同位素标记的化合物)的离子源、用于根据其不同的质荷比(或m/z比，或更简单地“质量”)分离所得离子的质谱分析器、用于计数已分离离子的离子检测器以及用于按需处理来自离子检测器的输出信号的电子设备，以生成诸如色谱图或质谱图的形式的用户可解释数据。典型地，质谱是一系列峰，这些峰指示了所检测离子的相对丰度(例如，离子信号强度，诸如所检测的每种离子的离子计数数量)，作为其m/z比的函数。质谱或MS/MS碎片谱可以用于确定样品组分的分子结构，从而使样品能够被定性地和定量地表征，包括分析中观测到的每种化合物的同位素体(isotopologue)的鉴定、丰度、分布以及与同位素异位体(isotopomer)之间的差异。因此，质谱法在应用于生物过程时，可以用于定量代谢通量分析(MFA)或定性通量分析(稳定同位素示踪)。
可以通过将质谱法技术与MS分析阶段之前的另一种分析分离技术相结合来增强质谱法技术。例子包括色谱技术，诸如液相色谱法(LC)或气相色谱法(GC)。例如，在LC系统中，由一种或多种溶剂组成的流动相由压力驱动通过色谱柱。LC柱包含固定相，固定相在LC中典型地以颗粒(诸如像化学改性的多孔二氧化硅珠)的填充床的形式提供。配制和/或官能化颗粒以分离样品的不同组分(例如化学化合物)。将待由LC系统处理的样品在柱上游的位置注入到流动相中。然后，由于高系统压力产生的流动，样品随着流动相运送通过柱。当样品流过柱时，样品会接触固定相。样品的不同组分对固定相具有不同的亲和力。这会导致不同组分在通过柱的液流中彼此分离。所以，不同的组分在不同的时间从柱出口洗脱出来。因此，从柱输出的液流包含一系列谱带，每个谱带由样品的独特组分组成。即，谱带分别由样品的不同组分组成，这些组分通过柱彼此分离。在GC系统中，流动相是携带气相样品通过GC柱的载气，GC柱中固定相可以是柱的内衬。另外，除了LC或GC之外的其他技术也可以用作分析分离的第一阶段，诸如基于电泳的技术，例如毛细管电泳(CE)。
在混合LC/MS、GC/MS或CE/MS系统中，将从柱或电泳仪(例如CE毛细管)洗脱的已分离的化合物引入MS系统的离子源，且MS系统如上所述对已分离的化合物进行处理。混合MS系统可以结合第一阶段分析分离技术(例如LC、GC或CE)和第二阶段分析分离技术(MS)的优势。例如，混合MS系统能够从样品中采集三维(3D)LC/MS、GC/MS或CE/MS数据，通过由MS系统排序的保留时间(或洗脱时间或采集时间)、离子丰度和m/z进行表征。多维MS数据对于测量和区分复杂样品的不同化合物非常有用。例如，两种不同的化合物可以在大约同一时间从色谱柱上一起洗脱，但是由于它们具有不同的质量，因此，假设MS系统在足够高的分辨率下操作，则随后可以通过MS系统对它们进行分离，以避免数据中的峰重叠。
传统上，利用基于MS的稳定同位素标记示踪的样品分析一直是目标分析或偏差分析，在分析中测量了有限数量的已知化合物。最近，正在研究用于分析包含未知化合物的样品的非目标方法(非偏差)，以扩展基于MS的稳定同位素标记示踪的分析能力并产生更全面的信息。
非目标方法的一个例子是使用X13CMS软件。参见Huang等人,X13CMS:GlobalTracking of Isotopic Labels in Untargeted Metabolomics,Anal.Chem.,86,第1632-1639页,American Chemical Society(2014)。X13CMS软件分析从未标记的样品和运行通过LC/MS系统的经标记的样品采集的数据。X13CMS软件可以以非目标方式在未标记和经标记的样品中查找特征基团。在本上下文中，“特征基团”是在给定保留时间的作为同位素簇的离子集。然后，X13CMS软件比较特征基团以查找同位素体差异。但是，诸如X13CMS软件实施的已知非目标数据分析技术可能操作缓慢并产生错误的结果，诸如同位素间隙和不正确的同位素簇，并且可能无法找到随机而不是连续的同位素掺入。
因此，需要针对用于非目标数据的稳定同位素标记示踪的改进方法和系统。
发明内容
为了完全或部分解决上述问题和/或本领域技术人员可能已经观察到的其他问题，本公开文本提供了方法、过程、系统、装置、仪器和/或设备，如通过下面阐述的实施方式中的实施例所描述的。
根据一个实施方案，一种用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法包括：(a)接收由对多个样品执行非目标数据采集的MS系统产生的质谱(MS)数据，其中：所述多个样品包括：含有未标记的化合物的未标记的样品，以及含有同位素标记的化合物且在化学或生物学上与未标记的样品等同的经标记的样品；所述MS数据包括未标记的化合物数据和经标记的化合物数据；所述未标记的化合物数据包括与所述MS系统检测到的所述未标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、质荷比(m/z)数据和丰度数据；所述经标记的化合物数据包括与所述MS系统检测到的所述经标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、m/z数据和丰度数据；(b)对所述未标记的化合物数据执行非目标特征提取以生成第一提取特征数据集；(c)生成分别对应于所述第一提取特征的多个经验分子式；(d)对所述经标记的化合物数据执行目标同位素体提取以生成第二提取特征数据集，其中所述目标同位素体提取基于每个第一提取特征的经验分子式和保留时间；(e)通过观察所述第二提取特征中同位素体模式相较于天然模式的变化来鉴定掺入稳定标记的化合物。
在一个实施方案中，未标记的化合物和同位素标记的化合物是非生物学化合物。在另一实施方案中，未标记的化合物和同位素标记的化合物是生物学化合物。
在一个实施方案中，MS数据包括色谱/MS数据。在另一实施方案中，MS数据包括毛细管电泳/MS数据。
在一个实施方案中，在包括处理器和存储器的计算设备处完成接收。
在一个实施方案中，对未标记的化合物数据执行非目标特征提取包括执行递归特征提取。
在一个实施方案中，所述方法包括在生成多个经验分子式之前，从第一提取特征数据集中去除低丰度特征，其中所述低丰度特征具有低于最小丰度阈值的丰度。
在一个实施方案中，所述方法包括在生成多个经验分子式之前，对第一提取特征数据集执行保留时间对齐。
在一个实施方案中，生成多个经验分子式包括以下步骤中的至少一个：执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于同位素模式匹配将经验分子式分配给相应的第一提取特征的；以及执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于比较第一提取特征与数据库中包含的已知化合物，将经验分子式分配给相应的第一提取特征。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在执行目标同位素体提取之前，从第一提取特征数据集中去除未分配的特征，其中未分配的特征是在执行分子式生成算法之后无法与分子式关联的特征。
在一个实施方案中，生成多个经验分子式包括执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为将得分分配给第一提取特征，较高的得分指示更接近的同位素模式匹配；将经验分子式分配给具有等于或大于最小得分阈值的得分的相应的第一提取特征；并且从第一提取特征数据集中去除低得分特征，其中低得分特征的得分低于最小得分阈值。
在一个实施方案中，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，对未标记的化合物数据和经标记的化合物数据执行天然同位素丰度校正。
在一个实施方案中，通过将同位素示踪剂应用于经标记的样品来制备经标记的样品，并且所述方法进一步包括在执行目标同位素体提取之后，对经标记的化合物数据执行同位素示踪剂纯度校正。
在一个实施方案中，所述方法包括：在执行目标同位素体提取之后，从第一提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第一提取特征，并从第二提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第二提取特征。
在一个实施方案中，未标记的化合物和同位素标记的化合物分别是在第一时间点从样品源提取的第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物；MS数据是从第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物采集的第一MS数据；并且所述方法进一步包括在第一时间点之后的第二时间点使用从提取自所述样品源的第二未标记的化合物和第二同位素标记的化合物采集的第二MS数据重复步骤(a)-(e)。
在一个实施方案中，样品源是生物系统，第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物是第一代谢物，并且第二未标记的化合物和第二同位素标记的化合物是第二代谢物。
在一个实施方案中，未标记的样品是未标记的对照样品，经标记的样品是经标记的对照样品，第一提取特征是未标记的对照样品的第一提取特征，并且第二提取特征是经标记的对照样品的第二提取特征；多个样品进一步包括未标记的测试样品和经标记的测试样品，所述未标记的测试样品和经标记的测试样品在化学上或生物学上等同于未标记的对照样品和经标记的对照样品，并且具有相对于未标记的对照样品和经标记的对照样品的化学或生物学条件改变的化学或生物学条件；并且所述方法进一步包括对未标记的测试样品和经标记的测试样品执行步骤(a)-(e)，以生成未标记的测试样品的提取特征和经标记的测试样品的提取特征的数据集。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括，在执行目标同位素体提取之后，执行差异分析以确定未标记的对照样品和经标记的对照样品的同位素模式与未标记的测试样品和经标记的测试样品的同位素模式之间的差异。
在一个实施方案中，未标记的对照样品、经标记的对照样品、未标记的测试样品和经标记的测试样品包括代谢物。
根据另一实施方案，用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的系统包括：配置为接收MS数据并控制或执行本文公开的任何方法的全部或部分的控制器。
根据另一实施方案，非暂态计算机可读存储介质包括用于执行本文公开的任何方法的全部或部分的指令。
根据另一实施方案，系统包括计算机可读存储介质。
在查看了下面的附图和详细说明之后，本领域技术人员将清楚本发明的其他设备、装置、系统、方法、特征和优点。所有这些附加的系统、方法、特征和优点旨在包括在本说明书内，落入本发明的范围内，并由所附权利要求保护。
附图简述
参考下面的附图可以更好地理解本发明。附图中的部件不必是按比例的，重点应在于示明本发明的原理。在附图中，相同的附图标记在不同视图中表示相应的零件。
图1A是根据一个实施方案的质谱(MS)系统的例子的示意图，该系统可以用于实施本文所述的主题。
图1B是计算设备和/或数据分析仪的例子的示意图，该计算设备和/或数据分析仪可以用于实施本文所述的主题。
图2是从样品分子采集的原始3D LC/MS数据的例子的图(或集合或列表)。
图3是已提取离子色谱图(EIC)的例子的示意图，作为可以从图2中所示的3D LC/MS数据中提取的2D数据的图(或集合或列表)的例子。
图4是根据本公开文本的用于样品的数据采集和分析的系统或工作流程的例子的示意图，涉及稳定同位素标记示踪。
图5是根据本公开文本的用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法500的例子的流程图。
图6A是示出了实施根据本公开文本的用于分析样品的方法得到的输出数据的例子的屏幕截图。
图6B是类似于图6A的屏幕截图，示出了来自同一实验但执行过天然丰度校正后的输出数据的例子。
图7是根据本公开文本的用于样品的数据采集和分析的系统或工作流程的另一例子的示意图，涉及稳定同位素标记示踪。
具体实施方式
图1A是根据一个实施方案的质谱(MS)系统100的例子的示意图，该系统可以用于实施本文所述的主题。MS系统的各种部件的操作和设计对于本领域技术人员而言通常是已知的，因此在本文不需要详细描述。相反，简要描述某些部件以便于理解当前公开的主题。
MS系统100通常可以包括离子源104、质谱仪(MS)116和计算设备(或计算机或系统控制器)118。在一些实施方案中，质谱系统100还可以包括通常用作离子源104与MS 116之间的界面(或中间部分或区域)的中间离子处理部分112。通常，离子处理部分112可以代表位于离子源104和MS 116之间的一个或多个离子处理部件(结构、设备、区域等)。这些部件可以提供各种功能，诸如像减压、中性气体去除、离子捕获/门控、离子束聚焦/引导、离子质量过滤/选择、离子碎片化等。如本领域技术人员所理解的，中间部件的例子包括但不限于，离子光学器件、离子阱、多极离子导向器、叠环离子导向器、漂移室、碰撞室、离子漏斗等。离子处理部分112可以包括封闭一个或多个腔室的壳体。每个腔室可包括一个或多个此类部件。
MS系统100还包括用于将MS系统100的各种内部区域或腔室保持在受控的亚大气压水平的真空系统。真空管线124和128示意性地描绘了真空系统。真空管线124和128示意性地代表本领域技术人员所理解的一个或多个真空产生泵以及相关联的管道和其他部件。真空管线124和128还可以从穿过MS系统100的离子路径中去除任何残留的非分析中性分子。
离子源104可以是适合于产生用于光谱测定的分析物离子的任何类型的连续波束或脉冲离子源。在一个典型的实施方案中，离子源104是电喷雾电离(ESI)源。然而，取决于MS系统100的配置、待分析的样品、连接到离子源104的分析分离仪器等，可以利用其他类型的离子源。其他离子源104的例子包括但不限于，其他类型的喷雾型设备(例如，热喷雾电离设备、声波喷雾设备等)、其他类型的大气压电离(API)源、光电离(PI)源、电子电离(EI)源、化学电离(CI)源、场电离(FI)源、等离子体或电晕放电源、快速原子轰击(FAB)源、激光解吸电离(LDI)源和基质辅助的激光解吸电离(MALDI)源。在一些实施方案中，离子源104可以包括两个或更多个电离设备，其可以是相同类型或不同类型。取决于所实施的电离类型，离子源104可以驻留在真空室内，或者可以在大气压或接近大气压下操作。待分析样品材料可以通过任何合适的方式引入到离子源104，该任何合适的方式包括联用技术，其中样品材料是分析分离仪器138的输出136，该仪器诸如像液相色谱(LC)仪器、气相色谱(GC)、毛细管电泳(CE)仪器等。
MS 116通常可以包括封闭在壳体中的质量分析器148和离子检测器150。真空管线128将MS 116的内部保持在极低的(真空)压力下(例如，在10-4至10-9托的范围内)。质量分析器148基于离子不同的质荷比(m/z)分离分析物离子。在一些实施方案中，质量分析器148是飞行时间(TOF)分析器。TOF分析器包括离子脉冲发生器(或提取器)和通常无电场的飞行管。入口光学器件(Entrance optics)将离子束指导到离子脉冲器中，离子脉冲器将离子作为离子包脉冲到飞行管中。离子通过飞行管向离子检测器150漂移。不同质量的离子以不同的速度穿过飞行管，且因此具有不同的总飞行时间，即，较小质量的离子比较大质量的离子移动得更快。每个离子包根据飞行时间分布在空间中散布(分散)。离子检测器150检测并记录每个离子到达(撞击)离子检测器150的时间。计算设备118的数据采集过程将已记录的飞行时间与m/z比关联。
更通常地，MS系统100中可以使用除TOF分析器之外的各种类型的质量分析器。例子包括但不限于多极电极结构(例如四极质量过滤器、线性离子阱、Paul三维阱等)、静电阱(例如Kingdon、Knight和
Figure BDA0002448641540000081
阱)、离子回旋共振(ICR)或Penning阱(诸如在傅立叶变换离子回旋共振质谱仪(FT-ICR或FTMS)中使用)、扇形电场仪器、扇形磁场仪器等。
离子检测器150可以是被配置成用于收集和测量从质量分析器148输出的质量区分离子的通量(或电流)的任何设备。离子检测器150的例子包括但不限于多通道板(MCP)、电子倍增器(Em)、光电倍增管和法拉第杯。
在一些实施方案中，MS 116与离子处理部分112结合可以形成串联MS或MSn系统。作为实施例，离子处理部分112可以包括配置为用于选择特定m/z或m/z范围的离子的四极质量过滤器的离子导向器、以及配置为非质量分辨的另一多极离子导向器、用于产生碎片离子的仅射频(RF)碰撞室。在碰撞室中，离子与碰撞气体(例如氩气、氮气、氦气等)碰撞。气压足够高以使与气体分子碰撞的离子(具有足够的能量)通过称为碰撞诱导解离(CID)的机制碎片化成较小的离子。然后将碎片离子转移到质量分析器148中。
如果在MS系统100中提供，则离子碎片化设备可以具有除基于CID的设备以外的配置。例如，离子碎片化设备可以被配置为执行电子捕获解离(ECD)、电子转移解离(ETD)、红外多光子解离(IRMPD)等。
如本领域技术人员所理解的，本文公开的光谱系统可以包括沿离子路径定位的各种其他离子光学器件，这些光学器件未在上面具体描述或在附图中示出。如本领域技术人员所理解的，此类离子光学器件可以被配置用于控制或操纵(例如，聚焦、塑形、操纵、冷却、加速、减速、切片等)离子束。
计算设备(或系统控制器，或控制器)118被示意性地描绘为表示被配置用于控制、监视和/或定时MS系统100的各种功能方面的一个或多个模块(或单元，或部件)，诸如像上游分析分离仪器138、离子源104、离子处理部分112的一个或多个部件以及MS 116，以及可以在MS系统100中提供但未在图1A中具体示出的任何真空泵、离子光学器件、样品引入设备等。一个或多个模块(或单元，或部件)可以是例如台式计算机、膝上型计算机、便携式计算机、平板计算机、手持计算机、移动计算设备、个人数字助理(PDA)、智能手机等或体现于其中。计算设备118还可示意性地表示未具体示出的所有电压源，以及将电压施加到MS系统100的各个部件所需的定时控制器、时钟、频率/波形发生器等。计算设备118还可以被配置用于从离子检测器150接收离子检测信号，并且根据需要执行与数据采集和信号分析有关的任务，以产生表征正分析的样品的色谱图、漂移谱和质谱(m/z)谱。计算设备118还可以被配置用于提供和控制用户界面，该用户界面提供光谱数据和用户可以与之交互的其他数据的屏幕显示。计算设备118可以包括一个或多个读取设备，在其上或其中可以加载非暂态计算机可读(机器可读)介质，该计算机可读介质包括用于执行本文公开的任何方法的全部或部分的指令。出于所有这样的目的，计算设备118可以经由有线或无线通信链路(例如，通过计算设备118与MS 116之间的虚线部分地代表)与MS系统100的各种部件进行信号通信。
计算设备118可以包括数据分析仪190(或数据分析模块、单元或部件)，所述数据分析仪被配置为根据本文公开的任何方法来分析由MS系统100产生的MS数据。可替代地，数据分析仪190可以是单独的部件(诸如可以体现在单独的计算设备中)，所述数据分析仪与计算设备118通信以经由有线或无线通信链路从其接收MS数据，或者另外被配置为接收和以非临时格式(诸如可以存储在内存或驱动器中)读取MS数据。通常，计算设备118和数据分析仪190可以包括一种或多种类型的硬件、固件和/或软件以及一个或多个存储器和数据库中或体现于其中。
图1B是计算设备118和/或数据分析仪(例如，本文实施例描述的数据分析仪190)的实施例的示意图，所述计算设备和/或数据分析仪可以用于实施本文所述的主题。数据分析仪190可以是以上结合图1A描述的计算设备118的一部分，或者可以是与此类计算设备118分离或远离的设备(的一部分)。因此，计算设备118可以包括数据分析仪190，与数据分析仪190通信，或者至少用作待由数据分析仪190处理或分析的数据源。因此，可替代地或另外地，在图1B中示出为数据分析仪190的一部分的一个或多个部件可以与计算设备118共享或作为其一部分。在所示的实施方案中，数据分析仪190包括基于电子的处理器162，所述处理器可以代表提供总体控制的主电子处理器；以及一个或多个配置用于专用控制操作或特定信号处理任务的电子处理器(例如，图形处理单元或GPU、数字信号处理器或DSP、特定用途集成电路或ASIC、现场可编程门阵列或FPGA等)。数据分析仪190还包括一个或多个用于存储数据和/或软件的存储器164(易失性和/或非易失性)。数据分析仪190还可以包括一个或多个设备驱动器166，用于控制一种或多种类型的用户界面设备，并提供用户界面设备与数据分析仪190的与用户界面设备通信的部件之间的界面。此类用户界面设备可以包括用户输入设备168(例如，键盘、小型键盘、触摸屏、鼠标、操纵杆、轨迹球等)和用户输出设备170(例如，显示屏、打印机、视觉指示器或警报、听觉指示器或警报等)。在各种实施方案中，数据分析仪190可以被认为包括一个或多个用户输入设备168和/或用户输出设备170，或者至少被认为与它们通信。数据分析仪190还可包括包含在存储器中和/或一种或多种类型的计算机可读介质174中的一种或多种类型的计算机程序或软件172。计算机程序或软件可以包含用于执行用于分析本文公开的样品的任何方法的全部或部分的指令(例如，逻辑指令)。计算机程序或软件还可以包括应用软件和系统软件。系统软件可以包括用于控制和管理数据分析仪190的各种功能的操作系统(例如，Microsoft
Figure BDA0002448641540000111
操作系统)，包括硬件和应用软件之间的交互。特别地，操作系统可以提供经由诸如显示屏的用户输出设备170显示的图形用户界面(GUI)，并且用户可以通过图形用户界面使用诸如键盘或点击设备(例如鼠标)的用户输入设备168进行交互。数据分析仪190还可以包括一个或多个数据分析仪模块176(可以体现为硬件，固件和/或软件，包括算法)，所述模块被特别配置为执行本文公开的用于分析样品的方法中的一个或步骤。
应当理解，图1A和图1B是与本公开文本一致的MS系统100和相关联的计算设备118以及数据分析仪190的实施例的高层次示意图。根据实际实施的需要，可以包括其他部件，诸如附加结构、真空泵、气体管道、离子光学器件、离子导向器、电子器件以及计算机相关或电子处理器相关的部件。还应理解，计算设备118和数据分析仪190在图1A和1B中示意性地表示为旨在表示可以提供的结构(例如，电路、机构、硬件、固件、软件等)的功能块。各种功能块和信号链路仅出于说明目的而任意放置，且不以任何方式进行限制。本领域技术人员将理解，在实践中，计算设备118和数据分析仪190的功能可以以各种方式而不必以图1A和图1B所示以及本文所述的确切方式来实现。
在操作中，通过首先将样品输入到分析分离仪器138中，将化学或生物学样品引入MS系统100。分析分离仪器138执行分析分离的第一维度或阶段，根据分析分离仪器138的操作原理(色谱法、电泳法等)将样品分离成组成性化学或生物学化合物。彼此分离的化合物在不同的保留时间(或洗脱时间)从分析分离仪器138作为输出136洗脱。不同的化合物在不同的时间洗脱，且因此具有不同的可检测保留时间。化合物的某些基团可能彼此不同，但仍在大约同一时间(即在同一保留时间窗口内)共洗脱。可以通过MS 116进一步解析共洗脱的化合物，MS 116可以执行第二维度或第二阶段的分析分离。因此，随后将从分析分离仪器138输出的化合物引入离子源104中。离子源104电离化合物，即，由化合物形成分析物离子。然后，可以将分析物离子在离子处理部分112中进行适合所述方法的处理步骤，然后传输到质量分析器148中。质量分析器148基于m/z(或飞行时间，取决于实施方案)分离接收到的分析物离子，且分离出的离子随后到达离子检测器150。离子检测器150记录其接收已质量分离的离子的时间，并对在这些时间接收到的离子的数量进行计数，并将该信息作为电子离子测量信号发送至计算设备118。计算设备118处理从离子检测器150接收的信号以产生与检测到的每个不同离子质量相关联的原始多维MS数据。例如，MS数据可以是三维(3D)数据，其中三个数据点与检测到的每个不同离子质量(峰值)相关联，即保留时间、m/z和丰度。在本上下文中，“原始”数据是尚未由数据分析仪190处理的数据。
作为一个非排他性的实施例，图2是从样品分子采集的原始3D LC/MS数据的图(或集合或列表)。在特定实施例中，原始3D LC/MS数据是通过如下来采集的：将样品通过作为分析分离仪器138的LC仪器运行，且之后通过MS系统100的质谱仪部分，且然后将检测器输出传输到计算设备118，用于上述和在图1A示出的进一步处理。图2中所示的数据集可以被存储在计算设备118的存储器中，且之后被转移到数据分析仪190的存储器，诸如图1B中所示的存储器164。图2是数据集的图形说明。图2还可以对应于数据的显示，诸如可以在用户输出170(图1B)诸如数据分析仪190(或计算设备118)的显示屏处提供。
在图2中，原始3D LC/MS数据显示为由两个水平轴和一个垂直轴定义的3D图。两个水平轴的维分别是洗脱(保留)时间(以分钟或min计)和m/z。垂直轴的维是离子信号强度或离子丰度(离子计数总数)。m/z、洗脱时间和强度的值是分子特征，即从中采集3D LC/MS数据的分子特征。
对于任何给定的洗脱时间，可以从3D LC/MS数据中提取强度与m/z的2D图(或集合或列表)，即质谱图。对于任何给定的m/z，可以从相同的3D LC/MS数据中提取强度与洗脱时间的2D图(或集合或列表)，即色谱图。已提取的数据集可以用在算法中，所述算法可以是本文公开的方法的一部分。作为一个非排他性例子，图3示出了已提取离子色谱图(EIC)，作为可以从图2中所示的3D LC/MS数据中提取的2D数据的图(或集合或列表)的例子。垂直轴对应于图2所示的强度轴。水平轴对应于洗脱时间轴。如图3中的垂直虚线和水平双箭头所示，EIC可以进行过滤，以仅包含一个或多个特定m/z范围内选定洗脱时间范围内的数据。
一旦已经采集了原始MS数据，就可以由数据分析仪190对原始MS数据进行分析，以搜索和鉴定分析中样品的分子。在一个实施方案中，数据分析仪190被配置为执行稳定同位素标记示踪。当通过化学反应或生物学反应诸示踪如代谢通路(例如，代谢通量分析或MFA)行进时，可以利用同位素来追踪同位素。
图4是根据本公开文本的用于样品的数据采集和分析的系统或工作流程400的例子的示意图，涉及稳定同位素标记示踪。通常，系统或工作流程400需要依次进行样品制备阶段404、样品处理和分析阶段408以及数据处理和分析阶段412。
在样品制备阶段404期间，制备未标记的样品420和同位素标记的样品424。样品420和424可以是化学(非生物学)样品或生物学样品。未标记的样品420包括尚未被同位素有意标记的化合物。在本上下文中，未标记的化合物或是完全不含同位素，或是包括天然存在的(天然丰度)同位素。经标记的样品424包括至少一种已经被同位素标记的化合物。同位素标记的样品424可以通过用含有感兴趣的同位素的试剂或介质处理最初未标记的样品，然后将同位素掺入最初未标记的样品的化合物中来制备。通常使用的同位素包括但不限于碳13(13C)、氮15(15N)和氘(2H)。除了同位素富集以外，同位素标记的样品424在化学或生物学上与未标记的样品420等同。在本上下文中，“化学等同”是指化学样品的稳定标记掺入版本是样品的未标记版本的复制，其中一种或多种未标记的化合物被稳定标记的化合物替代。同样在本上下文中，“生物学等同”是指生物学样品的稳定标记掺入版本是样品的未标记版本的复制，其中一种或多种未标记的化合物被稳定标记的化合物替代。
在样品处理和分析阶段408期间，未标记的样品420和同位素标记的样品424各自被引入并运行通过MS系统，诸如上述和在图1A中示出的MS系统100。MS系统100产生与检测到的每个峰值相对应的原始MS数据476，并将原始MS数据476发送到数据分析仪190。
在数据处理和分析阶段412期间，数据分析仪190从MS系统100或可能已经存储了MS数据476的另一来源接收原始MS数据476，并根据本文所述的方法处理和分析原始MS数据476。例如，数据分析仪190可以从原始MS数据476中提取特征，分析特征(例如，执行统计分析、通路分析等)，按化合物鉴定特征，并鉴定和分组所鉴定化合物的同位素体。根据该分析，数据分析仪190产生输出数据440。输出数据440可以包括被鉴定为存在于样品420和424中的化合物的列表，以及其他信息，诸如同位素体的列表和分组。然后，用户可以利用输出数据440进行进一步的分析和解释，诸如确定同位素通过一个或多个反应所采取的通量和通路。
图5是根据本公开文本的用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法的例子的流程图500。方法500可以通过诸如操作数据分析仪来实现，诸如本文所述并在图1A和1B中示出的数据分析仪190。方法500可以实现为例如系统或工作流程的一部分，诸如上述和在图4中示出的系统或工作流程400。
在所述方法中，MS数据通过诸如数据分析仪190接收(步骤502)。MS数据是在操作MS系统对本文所述的多个样品执行非目标数据采集之后，由诸如本文所述的MS系统100的MS系统产生的数据。在本上下文中，非目标(或非偏差)数据采集是指如下过程，其中不仅从有限数量的已知目标化合物还从样品运行期间MS系统检测到的所有峰中采集并处理了数据。多个样品包括至少一个包含未标记的(化学或生物学)化合物的未标记的样品420和至少一个包含同位素标记的(化学或生物学)化合物的经标记的样品424，样品如上所述在化学或生物学上是等同的。MS数据包括未标记的化合物数据和经标记的化合物数据。未标记的化合物数据包括与MS系统检测到的未标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、质荷比(m/z)数据和丰度数据，诸如在图2所示的实施例中。同样，经标记的化合物数据包括与MS系统检测到的经标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、m/z数据和丰度数据。
样品420和424可以在相同的操作条件、仪器设置等条件下依次运行通过MS系统。可以将每个未标记的样品420和每个同位素标记的样品424的所需数量的复制运行通过MS系统，以生成MS数据。
在接收到MS数据之后，数据分析仪190对未标记的化合物数据执行非目标特征提取以生成第一提取特征数据集(步骤506)。此处使用的特征提取过程是“非目标的”，因为特征是从样品运行中采集的所有未标记的化合物数据中提取的。数据分析仪190可以执行任何可以用于此目的合适的特征提取算法。一个例子是作为MASSHUNTER软件一部分提供的分子特征提取(MFE)算法，所述算法可从美国加利福尼亚州圣塔克拉拉的AgilentTechnologies公司购买。
在一个实施方案中，用于非目标特征提取的算法可以被配置为执行递归特征提取。另外，可以利用一种或多种过滤技术来改善非目标特征提取的结果。例如，过滤技术可以包括从第一提取特征数据集中去除低丰度特征，其中所述低丰度特征具有低于预设的最小丰度阈值的丰度(测得的离子信号强度)。
在生成第一提取特征数据集之后，数据分析仪190生成或计算分别对应于第一提取特征的多个经验分子式(步骤510)。可以通过使用合适的算法来生成用于第一提取特征的分子式，一个例子是可作为MassHunter定性分析软件的一部分获得的分子式生成(MFG)算法，所述软件可从Agilent Technologies公司购买。作为一个例子，所述算法可以被配置为基于同位素模式匹配将经验分子式分配给相应的第一提取特征。可替代地，所述算法可以被配置为基于比较第一提取特征与适当分子式数据库中包含的已知化合物，将经验分子式分配给相应的第一提取特征。一个例子是可从Agilent Technologies公司购买的Agilent-METLIN数据库。使用分子式数据库可能会得出更准确的分子式，但前提是第一提取特征对应于已知的化合物。无论哪种情况，经验式的生成都会导致具有保留时间的特征列表，然后将该特征列表用作目标列表，从中可以提取特征及其同位素体。
作为另一实施例，可以通过执行分子式生成算法来生成经验分子式，所述分子式生成算法被配置为将得分分配给第一提取特征，较高的得分指示更接近的同位素模式匹配。将分子式分配给具有等于或大于预设的最小得分阈值的得分的相应的第一提取特征。从第一提取特征数据集中去除低得分特征(得分低于最小得分阈值的特征)。
在一个实施方案中，在生成经验分子式之前，可以对第一提取特征数据集执行保留时间对齐，以确保所有观测到的化合物正确对齐。为此目的，数据分析仪190可以允许用户设置保留时间窗口(例如，以分钟计)和质量窗口(例如，以百万分率或ppm或者道尔顿或Da计)。
在一个实施方案中，在执行目标同位素体提取之前，可以从第一提取特征数据集中去除未分配的特征。未分配的特征是在执行分子式生成算法之后无法与分子式关联的特征。
在生成经验分子式之后，数据分析仪190对经标记的化合物数据执行目标同位素体提取，以生成第二提取特征数据集(步骤514)。目标同位素体提取基于每个第一提取特征的经验分子式和保留时间。可以通过使用合适的算法来执行目标同位素体提取，一个例子是可以作为上述MASSHUNTER软件的一部分获得的批量同位素体提取算法。
在一个实施方案中，在执行目标同位素体提取之后，可以对未标记的化合物数据和经标记的化合物数据执行天然同位素丰度校正，以改进同位素体鉴定的准确性。另外，可以对经标记的化合物数据执行同位素示踪剂纯度校正，以提高准确性。
在一个实施方案中，在执行目标同位素体提取之后，并且优选地在执行诸如天然同位素丰度校正和同位素示踪剂纯度校正的任何校正技术之后，所述方法可以包括从第一提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第一提取特征，并从第二提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第二提取特征
在生成第二提取特征数据集之后，通过观察第二提取特征中同位素体模式相较于天然模式的变化—即通过比较第一提取特征中的同位素体模式与第二提取特征中的同位素体模式以确定对应的同位素体模式之间是否存在差异(特别是统计学上显著的差异)，鉴定了一种或多种掺入稳定标记的化合物，即确定发生了稳定标记掺入(步骤518)。例如，(统计学上显著的)差异可以通过评估不同同位素体的相对比例高度来确定。
在本上下文中，在分析中同位素基团由基础化合物和在样品中观测到的所述基础化合物的所有同位素体组成。
可以以时程的方式利用所述方法来追踪同位素在化学或生物学样品中发生的反应中通过反应通路的路径，例如在生物学样品的情况下为代谢通路。为此目的，未标记和经标记的样品可以在两个或更多个连续的时间点从其相应的样品源(例如，含有化学混合物、诸如细胞培养物等生物系统的容器)中提取，并运行通过MS系统以采集对应于不同时间点的数据。因此，取决于时间点的数量，步骤502-516可以重复一次或多次。
因此，在所述方法的一个实施方案中，在第一次迭代中，未标记的化合物和同位素标记的化合物分别是在第一时间点从样品源中提取的第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物。通过MS系统按照上述和在图5中示出的方式从第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物中采集第一MS数据。随后，在第一时间点之后的第二时间点，以相同的方式从样品源中提取的第二未标记的化合物和第二同位素标记的化合物中采集第二MS数据。可以根据需要为其他时间点执行其他迭代。
图6A是示出了由实施根据本公开文本的用于分析样品的方法得到的输出数据的例子的屏幕截图。屏幕截图可以由数据分析仪190或相关的计算设备提供的GUI来生成。屏幕截图包括数个包含不同类型的输出数据的窗口。一个窗口包括样品中观测到的化合物基团的列表，以及每个化合物基团的信息，诸如名称、分子式和保留时间。用户已选择一个化合物基团(第29组)，如突出显示所示。其他窗口可能包含特定于所选化合物基团的数据，例如计数(丰度或信号强度)与采集(保留)时间(以min计)的色谱图、计数与m/z(以m/z或Da计)的质谱图，以及指示所选化合物基团观测到的同位素体(m、m+1、m+2等)的百分比(％)分布的直方图。图6A示出了天然丰度校正之前的结果。
相比之下，图6B是类似于图6A的屏幕截图，示出了来自同一实验但执行过天然丰度校正后的输出数据的例子。在本实施例中，经过天然丰度校正后，已从同位素体直方图中去除了与m+1和m+2相对应的同位素。
图7是根据本公开文本的用于样品的数据采集和分析的系统或工作流程700的另一例子的示意图，涉及稳定同位素标记示踪。在该实施例中，所述方法需要执行差异分析以确定来自对照样品源744的对照样品与来自测试样品源748的测试样品之间的差异。样品源744和748可以是例如包含化学混合物、诸如细胞培养物等的生物系统的容器。系统或工作流程700通常可以类似于以上所述并在图4中示出的系统或工作流程400，因此需要依次包括样品制备阶段704、样品处理和分析阶段708以及数据处理和分析阶段712。
在样品制备阶段704期间，制备未标记的对照样品720和同位素标记的对照样品724。另外，制备未标记的测试样品752和同位素标记的测试样品756。样品720、724、752和756在化学上或生物学上是彼此等同的，除了以上述方式将所需的同位素掺入到同位素标记的对照样品724和同位素标记的测试样品756的化合物中。另外，与对照样品720和724相比，已经对测试样品752和756进行了修饰(例如，扰动、刺激、激发等)。即，相对于对照样品720和724的相同化合物的相同化学或生物学条件，测试样品752和756中的至少一种化合物的至少一种化学或生物学条件已经改变。改变的类型将取决于实验。例子包括但不限于添加化学试剂或病原体、电磁照射、热处理等。
在样品处理和分析阶段708期间，样品720、724、752和756各自被引入并运行通过MS系统，诸如上述和在图1A中示出的MS系统100。MS系统100产生与检测到的每个峰相对应的原始MS数据736。如上所述，MS系统100然后将原始MS数据736发送到数据分析仪190，或者将MS数据736另外提供给数据分析仪190。
在数据处理和分析阶段712期间，数据分析仪190从MS系统100或可能已经存储了MS数据736的另一来源接收原始MS数据736，并根据本文所述的方法处理和分析原始MS数据736。所述方法可以大体上类似于上述和在图5中示出的方法。在本实施方案中，数据分析仪190从未标记的对照样品720、同位素标记的对照样品724、未标记的测试样品752和同位素标记的测试样品756中提取和分析特征。结果，数据分析仪190产生输出数据740。输出数据740包括通过对从对照样品720和724采集的原始MS数据736进行分析而得到的一组输出数据760，以及通过对从测试样品752和756采集的原始MS数据736进行分析而得到的一组输出数据764。在本实施方案中，所述方法进一步包括，在执行目标同位素体提取之后，执行差异分析768以确定未标记的对照样品720和经标记对照样品724的一个或多个同位素模式与未标记的测试样品752和经标记的测试样品756的一个或多个同位素模式之间的(统计学上显著)差异。差异分析768(例如，由差异分析768产生的输出数据)可用于确定例如条件改变对样品720、724、752和756中观测到的感兴趣的化合物的影响。
如本公开文本的背景技术部分中提到的，已知的非目标数据分析技术可能操作缓慢并产生错误的结果，诸如同位素间隙和不正确的同位素簇，并且可能无法找到随机而不是连续的同位素掺入。相比之下，本文公开的方法提供了一种实用的方法用于以更快的方式和更低的错误率寻找稳定同位素标记掺入，并用于准确地发现随机和连续同位素掺入。通过本文公开的方法实现的性能提高部分是因为该方法能够将未标记的数据转换为经验式，然后将经验式用于挖掘经标记的数据。此外，即使生成的经验式与真实化合物不完全匹配，该方法也是有效的，因为使用化合物谱的质量值和同位素比计算经验式会将经验式限制为一组非常相似的经验式。
例如，可以在例如包括处理器和存储器(如可能体现于例如数据分析仪或计算设备)的系统中执行(实施)诸如上述和附图中示出的用于分析样品的方法。诸如上述和在图1A中示出的光谱系统可以包括用于分析样品的系统，或者作为其一部分或者与之通信。如本文所使用的，术语“执行”或“实施”可以涵盖诸如控制和/或信号或数据传输的动作。例如，诸如图1A和1B所示的计算设备或其处理器可以通过控制参与执行方法步骤的另一部件来执行方法步骤。执行或控制可以涉及进行计算，或者发送和/或接收信号(例如，控制信号、指令、测量信号、参数值、数据等)。
如本文所使用的，“界面”或“用户界面”通常是用户通过其与计算设备进行交互的系统或设备。界面可以包括用于允许用户操纵计算设备的输入(例如，用户输入设备)，并且可以包括用于允许系统呈现信息和/或数据的输出(例如，用户输出设备)，指示用户操纵的效果等。计算设备上的界面的例子包括图形用户界面(GUI)，该图形用户界面允许用户以键入以外的方式与程序进行交互。与基于文本的界面、键入命令标签或文本导航相反(或除此之外)，GUI典型地可以提供显示对象和视觉指示器，以表示用户可用的信息和动作。例如，界面可以是显示窗口或显示对象，界面可以由计算设备的用户选择用于交互。显示对象可以显示在计算设备的显示屏上，并且可以由用户使用界面选择并与之交互。在一个非限制性实施例中，计算设备的显示器可以是触摸屏，触摸屏可以显示所述显示图标。用户可以按下触摸屏上显示所述显示图标以选择显示图标的区域。在另一实施例中，用户可以使用诸如键盘的计算设备的任何其他合适的界面来选择所述显示图标或显示对象。例如，用户可以使用示踪球或箭头键来移动光标以突出显示和选择所述显示对象。
示例性实施方案
根据本文公开的主题提供的示例性实施方案包括但不限于以下：
1.一种用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法，所述方法包括：(a)接收由对多个样品执行非目标数据采集的MS系统产生的质谱(MS)数据，其中：所述多个样品包括：含有未标记的化合物的未标记的样品，以及含有同位素标记的化合物且在化学或生物学上与未标记的样品等同的经标记的样品；所述MS数据包括未标记的化合物数据和经标记的化合物数据；所述未标记的化合物数据包括与所述MS系统检测到的所述未标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、质荷比(m/z)数据和丰度数据；并且所述经标记的化合物数据包括与所述MS系统检测到的所述经标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、m/z数据和丰度数据；(b)对所述未标记的化合物数据执行非目标特征提取以生成第一提取特征数据集；(c)生成分别对应于所述第一提取特征的多个经验分子式；(d)对所述经标记的化合物数据执行目标同位素体提取以生成第二提取特征数据集，其中所述目标同位素体提取基于每个第一提取特征的经验分子式和保留时间；并且(e)通过比较所述第一提取特征中的同位素体模式与所述第二提取特征中的同位素体模式以确定对应的同位素体模式之间是否存在差异来鉴定掺入稳定标记的化合物。
2.根据实施方案1所述的方法，其中所述未标记的化合物和所述同位素标记的化合物是非生物学化合物。
3.根据实施方案1所述的方法，其中所述未标记的化合物和所述同位素标记的化合物是生物学化合物。
4.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述MS数据选自：色谱/MS数据；和毛细管电泳/MS数据。
5.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述接收在包括处理器和存储器的计算设备处完成。
6.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中对所述未标记的化合物数据执行的非目标特征提取包括执行递归特征提取。
7.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法包括在生成多个经验分子式之前，从第一提取特征数据集中去除低丰度特征，其中所述低丰度特征具有低于最小丰度阈值的丰度。
8.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法包括在生成多个经验分子式之前，对第一提取特征数据集执行保留时间对齐。
9.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中生成多个经验分子式包括选自以下的步骤：执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于同位素模式匹配将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征；以及执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于比较所述第一提取特征与数据库中包含的已知化合物，将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征。
10.根据实施方案9所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之前，从第一提取特征数据集中去除未分配的特征，其中所述未分配的特征是在执行所述分子式生成算法之后无法与分子式关联的特征。
11.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中生成多个经验分子式包括：执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为将得分分配给所述第一提取特征，较高的得分指示更接近的同位素模式匹配；将所述经验分子式分配给具有等于或大于最小得分阈值的得分的相应的第一提取特征；并且从第一提取特征数据集中去除低得分特征，其中所述低得分特征的得分低于所述最小得分阈值。
12.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，对所述未标记的化合物数据和所述经标记的化合物数据执行天然同位素丰度校正。
13.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中通过将同位素示踪剂应用于经标记的样品来制备所述经标记的样品，并且所述方法进一步包括在执行目标同位素体提取之后，对所述经标记的化合物数据执行同位素示踪剂纯度校正。
14.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，从第一提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第一提取特征，并从第二提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第二提取特征。
15.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中：所述未标记的化合物和所述同位素标记的化合物分别是在第一时间点从样品源提取的第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物；所述MS数据是从所述第一未标记的化合物和所述第一同位素标记的化合物采集的第一MS数据；并且所述方法进一步包括在所述第一时间点之后的第二时间点使用从提取自所述样品源的第二未标记的化合物和第二同位素标记的化合物采集的第二MS数据重复步骤(a)-(e)。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述样品源是生物系统，所述第一未标记的化合物和所述第一同位素标记的化合物是第一代谢物，并且所述第二未标记的化合物和所述第二同位素标记的化合物是第二代谢物。
17.根据实施方案的方法，其中：所述未标记的样品是未标记的对照样品，所述经标记的样品是经标记的对照样品，所述第一提取特征是所述未标记的对照样品的第一提取特征，并且所述第二提取特征是所述经标记的对照样品的第二提取特征；所述多个样品进一步包括未标记的测试样品和经标记的测试样品，所述未标记的测试样品和经标记的测试样品在化学上或生物学上等同于所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品，并且具有相对于所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品的化学或生物学条件改变的化学或生物学条件；并且所述方法进一步包括对所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品执行步骤(a)-(e)，以生成所述未标记的测试样品的提取特征和经标记的测试样品的提取特征的数据集。
18.根据实施方案17所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，执行差异分析以确定所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品的同位素模式与所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品的同位素模式之间的差异。
19.根据实施方案17或18所述的方法，其中所述未标记的对照样品、所述经标记的对照样品、所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品包括代谢物。
20.根据前述实施方案中任一项所述的方法，所述方法包括通过在MS系统中处理所述样品来采集所述MS数据。
21.一种用于分析样品的系统，所述系统包括：配置为接收MS数据并控制或执行根据前述实施方案中任一项所述的方法的全部或部分步骤的控制器。
22.一种非暂态计算机可读介质，所述非暂态计算机可读介质包括存储在其上的指令，这些指令当在处理器上被执行时控制或执行根据前述实施方案中任一项所述的方法。
23.一种包括根据实施方案22所述的计算机可读存储介质的系统。
应当理解，本文描述的过程、子过程和过程步骤中的一个或多个可以由一个或多个电子或数控设备上的硬件、固件、软件或前述两个或更多个的组合来执行。软件可以存在于合适的电子处理部件或系统(诸如像，图1A和图1B中示意性描绘的计算设备118或数据分析仪190)中的软件存储器(未示出)中。软件存储器可以包括用于实现逻辑功能(即，可以以数字形式实现的“逻辑”，数字形式诸如数字电路或源代码；或者以模拟形式实现的“逻辑”，模拟形式诸如模拟电、声音或视频信号等模拟源)的可执行指令的有序列表。指令可以在处理模块内执行，处理模块包括例如一个或多个微处理器、通用处理器、处理器组合、数字信号处理器(DSP)或专用集成电路(ASIC)。此外，示意图描述了具有物理(硬件和/或软件)实现的功能的逻辑划分，该功能不受架构或功能的物理布局的限制。本文描述的系统的例子可以以各种配置实现，并作为单个硬件/软件单元中的硬件/软件部件或单独的硬件/软件单元中的硬件/软件部件进行操作。
这些可执行指令可以作为具有存储在其中的指令的计算机程序产品实现，当由电子系统的处理模块(例如，图1A和图1B中的计算设备118或数据分析仪190)执行时，这些指令指导该电子系统执行这些指令。该计算机程序产品可以选择性地包含在任何非暂态计算机可读存储介质中，以供指令执行系统、装置或设备使用或与其结合使用，该指令执行系统、装置或设备诸如基于电子计算机的系统、含处理器的系统、或者可以选择性地从指令执行系统、装置或设备中获取指令并执行这些指令的其他系统。在本公开文本的上下文中，计算机可读存储介质是可以存储程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与其结合使用的任何非暂态器件。非暂态计算机可读存储介质可以选择性地是例如电子、磁、光、电磁、红外或半导体系统、装置或设备。非暂态计算机可读介质的更具体例子的非穷举列表包括：具有一个或多个电线(电子)的电连接；便携式计算机磁盘(磁性)；随机存取存储器(电子)；只读存储器(电子)；可擦除可编程只读存储器，诸如闪存(电子)；光盘存储器，诸如CD-ROM、CD-R、CD-RW(光学)；和数字通用盘存储器，即，DVD(光学)。注意，该非暂态计算机可读存储介质甚至可以是纸或打印程序的另外合适介质，因为程序可以通过例如纸张或其他介质的光学扫描以电子方式捕获，然后编译，解释，或在其他方面如果需要以合适的方式处理，并且然后存储在计算机存储器或机器存储器中。
还应该理解，这里使用的术语“以信号通信”意味着两个或更多个系统、设备、部件、模块或子模块能够经由在一些类型的信号路径上运行的信号彼此通信。信号可以是通信、电力、数据或能量信号，其可以沿着第一和第二系统、设备、部件、模块或子模块之间的信号路径将信息、电力或能量从第一系统、设备、部件、模块或子模块传输到第二系统、设备、部件、模块或子模块。信号路径可以包括物理、电、磁、电磁、电化学、光学、有线或无线连接。信号路径还可以包括第一和第二系统、设备、部件、模块或子模块之间的其他系统、设备、部件、模块或子模块。
更一般地，诸如“通信”和“与……通信/连通”的术语(例如，第一部件与第二部件“通信/连通”或处于“通信/连通”)在本文中用于指示两个或更多个部件或元件之间的结构、功能、机械、电气、信号、光学、磁、电磁、离子或流体关系。因此，一个部件被称为与第二部件通信/连通的事实并不旨在排除在第一部件与第二部件之间存在其他部件和/或其他部件可操作地与第一部件和第二部件相关联或啮合的可能性。
应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以改变本发明的各个方面或细节。此外，前面的描述仅用于说明的目的，而不并无限制目的-本发明由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种用于利用稳定同位素标记示踪分析样品的方法，所述方法包括：
(a)特别是在包括处理器和存储器的计算设备处接收由对多个样品执行非目标数据采集的MS系统生成的质谱(MS)数据，特别是色谱/MS数据或毛细管电泳/MS数据，其中：
所述多个样品包括含有未标记的化合物的未标记的样品、和含有同位素标记的化合物并且在化学或生物学上与所述未标记的样品等同的经标记的样品，特别地其中所述未标记的化合物和所述同位素标记的化合物是非生物学化合物或生物学化合物；
所述MS数据包括未标记的化合物数据和经标记的化合物数据；
所述未标记的化合物数据包括与由所述MS系统检测到的所述未标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、质荷比(m/z)数据和丰度数据；并且
所述经标记的化合物数据包括与由所述MS系统检测到的经标记的样品的分子特征相对应的保留时间数据、m/z数据和丰度数据；
(b)对所述未标记的化合物数据执行非目标特征提取以生成第一提取特征数据集，特别地其中对所述未标记的化合物数据执行非目标特征提取包括执行递归特征提取；
(c)生成分别对应于所述第一提取特征的多个经验分子式；
(d)对所述经标记的化合物数据执行目标同位素体提取以生成第二提取特征数据集，其中所述目标同位素体提取基于每个第一提取特征的经验分子式和保留时间；以及
(e)通过比较所述第一提取特征中的同位素体模式与所述第二提取特征中的同位素体模式以确定对应的同位素体模式之间是否存在差异来鉴定掺入稳定标记的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：在产生所述多个经验分子式之前，进行以下项中的至少一项：
从所述第一提取特征数据集中去除低丰度特征，其中所述低丰度特征具有低于最小丰度阈值的丰度；
对所述第一提取特征数据集执行保留时间对齐。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中生成多个经验分子式包括以下步骤中的至少一个：
执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于同位素模式匹配将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征；
执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于同位素模式匹配将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征，并且在执行目标同位素体提取之前，从所述第一提取特征数据集中去除未分配的特征，其中所述未分配的特征是在执行所述分子式生成算法之后无法与分子式关联的特征；
执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于比较所述第一提取特征与数据库中包含的已知化合物，将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征；
执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为基于比较所述第一提取特征与数据库中包含的已知化合物，将所述经验分子式分配给相应的第一提取特征，并且在执行目标同位素体提取之前，从所述第一提取特征数据集中去除未分配的特征，其中所述未分配的特征是在执行所述分子式生成算法之后无法与分子式关联的特征；
执行分子式生成算法，所述分子式生成算法被配置为将得分分配给所述第一提取特征，较高的得分指示更接近的同位素模式匹配，将所述经验分子式分配给具有等于或大于最小得分阈值的得分的相应的第一提取特征，并从所述第一提取特征数据集中去除低得分特征，其中所述低得分特征的得分低于所述最小得分阈值。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，进行以下项中的至少一项：
对所述未标记的化合物数据和所述经标记的化合物数据执行天然同位素丰度校正；
从所述第一提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第一提取特征，并从所述第二提取特征数据集中去除未鉴定出同位素体的第二提取特征。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过将同位素示踪剂应用于经标记的样品来制备所述经标记的样品，并且所述方法进一步包括在执行目标同位素体提取之后，对所述经标记的化合物数据执行同位素示踪剂纯度校正。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：
所述未标记的化合物和所述同位素标记的化合物分别是在第一时间点从样品源提取的第一未标记的化合物和第一同位素标记的化合物，特别地其中所述样品源是生物系统，所述第一未标记的化合物和所述第一同位素标记的化合物是第一代谢物，并且所述第二未标记的化合物和所述第二同位素标记的化合物是第二代谢物；
所述MS数据是从所述第一未标记的化合物和所述第一同位素标记的化合物采集的第一MS数据；并且
所述方法进一步包括在所述第一时间点之后的第二时间点使用从提取自所述样品源的第二未标记的化合物和第二同位素标记的化合物采集的第二MS数据重复步骤(a)-(e)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中：
所述未标记的样品为未标记的对照样品，所述经标记的样品为经标记的对照样品，所述第一提取特征为所述未标记的对照样品的第一提取特征，并且所述第二提取特征为所述经标记的对照样品的第二提取特征；
所述多个样品进一步包括未标记的测试样品和经标记的测试样品，所述未标记的测试样品和经标记的测试样品在化学上或生物学上等同于所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品，并且具有相对于所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品的化学或生物学条件改变的化学或生物学条件；并且
所述方法进一步包括对所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品执行步骤(a)-(e)，以生成所述未标记的测试样品的提取特征和所述经标记的测试样品的提取特征的数据集。
8.根据权利要求7所述的方法，所述方法包括在执行目标同位素体提取之后，执行差异分析以确定所述未标记的对照样品和所述经标记的对照样品的同位素模式与所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品的同位素模式之间的差异。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述未标记的对照样品、所述经标记的对照样品、所述未标记的测试样品和所述经标记的测试样品包括代谢物。
10.一种非暂态计算机可读介质，所述非暂态计算机可读介质包括存储在其上的指令，这些指令当在处理器上被执行时控制或执行根据前述权利要求中任一项所述的方法。
CN202010286310.XA 2019-04-15 2020-04-13 用于非目标数据的稳定同位素标记示踪 Pending CN111830112A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962834041P 2019-04-15 2019-04-15
US62/834,041 2019-04-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111830112A true CN111830112A (zh) 2020-10-27

Family

ID=70154312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010286310.XA Pending CN111830112A (zh) 2019-04-15 2020-04-13 用于非目标数据的稳定同位素标记示踪

Country Status (3)

Country Link
US (1) US11817185B2 (zh)
EP (1) EP3726532A1 (zh)
CN (1) CN111830112A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112683986A (zh) * 2021-03-18 2021-04-20 裕菁科技(上海)有限公司 一种用于定量样品中目标分析物的天然同位素校准曲线法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11709155B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved chromatography of metal interacting analytes
US11709156B2 (en) 2017-09-18 2023-07-25 Waters Technologies Corporation Use of vapor deposition coated flow paths for improved analytical analysis
US11918936B2 (en) 2020-01-17 2024-03-05 Waters Technologies Corporation Performance and dynamic range for oligonucleotide bioanalysis through reduction of non specific binding
US11754536B2 (en) 2021-11-01 2023-09-12 Matterworks Inc Methods and compositions for analyte quantification
CN114295766B (zh) * 2021-12-24 2022-12-02 中国科学院上海有机化学研究所 基于稳定同位素标记的代谢组学数据的处理方法和装置

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100311176A1 (en) * 2007-05-23 2010-12-09 Applied Biosystems, Llc Method of mass analysis of target molecules in complex mixtures
US20140329274A1 (en) * 2011-09-08 2014-11-06 The Regents Of The University Of California Metabolic flux measurement, imaging and microscopy
US20140361159A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Thermo Fisher Scientific (Bremen) Gmbh Isotopic Pattern Recognition
US20180011990A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Method and system for identification of metabolites
US20180143169A1 (en) * 2015-04-14 2018-05-24 Waters Technologies Corporation Structural elucidation of isotopically labeled analytes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017180807A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Baxalta Incorporated Method and apparatus for providing a pharmacokinetic drug dosing regiment

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100311176A1 (en) * 2007-05-23 2010-12-09 Applied Biosystems, Llc Method of mass analysis of target molecules in complex mixtures
US20140329274A1 (en) * 2011-09-08 2014-11-06 The Regents Of The University Of California Metabolic flux measurement, imaging and microscopy
US20140361159A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Thermo Fisher Scientific (Bremen) Gmbh Isotopic Pattern Recognition
US20180143169A1 (en) * 2015-04-14 2018-05-24 Waters Technologies Corporation Structural elucidation of isotopically labeled analytes
US20180011990A1 (en) * 2016-07-05 2018-01-11 University Of Kentucky Research Foundation Method and system for identification of metabolites

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Agilent MassHunter Profinder: Solving the Challenge of Isotopologue Extraction for Qualitative Flux Analysis", HTTPS://WWW.AGILENT.COM/CS/LIBRARY/TECHNICALOVERVIEWS/PUBLIC/ 5991-6817EN.PDF, 14 April 2016 (2016-04-14) *
"MassHunter Profinder Software-Quick Start Guide", HTTPS://WWW.AGILENT.COM/CS/LIBRARY/USERMANUALS/PUBLIC/ G3835-90034_PROFINDER_QUICKSTART.PDF, 30 September 2017 (2017-09-30), pages 1 - 2 *
"MassHunter VistaFlux Software - Workflow Gui", HTTPS://WWW.AGILENT.COM/CS/LIBRARY/USERMANUALS/PUBLIC/ G4992-90000_VISTAFLUX_WORKFLOWGUIDE.PDF, 31 May 2016 (2016-05-31) *
"Metabolomics Batch Data Analysis Workflow to Characterize Differential Metabolites in Bacteria Application", HTTPS://WWW.AGILENT.COM/CS/LIBRARY/APPLICATIONS/ 5991-5706EN.PDF, 18 April 2015 (2015-04-18) *
BAUMEISTER TIM U ET AL.: "DeltaMS: a tool to track isotopologues in GC- and LC-MS data", METABOLOMICS, vol. 14, no. 4, 27 February 2018 (2018-02-27), pages 1 - 10, XP036478324, DOI: 10.1007/s11306-018-1336-x *
WEINDL DANIEL ET AL.: "Isotopologue ratio normalization for non­ targeted metabolomics", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, vol. 1389, 17 February 2015 (2015-02-17), pages 112 - 119, XP029204494, DOI: 10.1016/j.chroma.2015.02.025 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112683986A (zh) * 2021-03-18 2021-04-20 裕菁科技(上海)有限公司 一种用于定量样品中目标分析物的天然同位素校准曲线法
CN112683986B (zh) * 2021-03-18 2021-06-15 裕菁科技(上海)有限公司 一种用于定量样品中目标分析物的天然同位素校准曲线法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3726532A1 (en) 2020-10-21
US20200365237A1 (en) 2020-11-19
US11817185B2 (en) 2023-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11817185B2 (en) Stable label isotope tracing for untargeted data
JP6494588B2 (ja) 滞留時間の決定または確認のための窓処理質量分析データの使用
Greaves et al. Mass spectrometry for the novice
US11378560B2 (en) Mass spectrum data acquisition and analysis method
EP2617052B1 (en) Data independent acquisition of production spectra and reference spectra library matching
US6581013B1 (en) Method for identifying compounds in a chemical mixture
US10658165B2 (en) Isotopic pattern recognition
US20060151688A1 (en) System and method for metabonomics directed processing of LC-MS or LC-MS/MS data
WO2013104004A1 (en) Comprehensive interference treatment for icp-ms analysis
JP4758862B2 (ja) 質量分析方法及び装置
US9625470B2 (en) Identification of related peptides for mass spectrometry processing
US7529630B2 (en) Method of analyzing mass analysis data and apparatus for the method
US10768151B2 (en) Techniques for display and processing of mass spectral data
Patel et al. Mass spectrometry-A review
WO2018163926A1 (ja) タンデム型質量分析装置及び該装置用プログラム
US10267765B2 (en) Wideband isolation directed by ion mobility separation for analyzing compounds
US11094399B2 (en) Method, system and program for analyzing mass spectrometoric data
CN109932411B (zh) 解卷积等量异位报告离子比率
EP4099362A2 (en) Mass spectrometer utilizing mass spectral database search for compound identification
WO2021240710A1 (ja) クロマトグラフ質量分析データ処理方法、クロマトグラフ質量分析装置、及びクロマトグラフ質量分析データ処理用プログラム
JP2008298517A (ja) 質量分析データ解析方法及び装置
Paital Mass spectrophotometry: an advanced technique in biomedical sciences
US11328916B2 (en) User defined scaled mass defect plot with filtering and labeling
JP4921302B2 (ja) 質量分析システム
Volmer Principles of high-resolution MS

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination