CN111821318A - 用于治疗或预防白发的外泌体及其用途和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗或预防白发的外泌体，以及包含其的药物组合物或头发护理产品，及其制备方法和应用。源自间充质干细胞(MSC)的外泌体能够治疗和/或预防白发。
Description
技术领域
本申请属于医药领域，具体涉及用于治疗或预防白发的外泌体，及其使用方法和应用。
背景技术
白发是最突出的衰老现象，但其机理尚不清楚。已经指出了与衰老相关的组织干细胞和祖细胞的数量和质量变化，但是这些变化并不清楚，干细胞的衰老过程也是如此。当酪氨酸酶由于诸如衰老之类的因素而减少时，色素细胞功能下降，不产生黑色素，从头皮生长出无色的头发，这就是白发。另外，色素细胞本身可能由于某种原因而消失，在这种情况下，头发也变白。
1990年，Cotsarelis G等人提出了隆突激活理论，即毛囊干细胞存在于隆突区域并控制头发的发育和生长。从那时起，进行了积极的研究以证实这一理论。目前，主流是认为毛囊干细胞在诱导毛发生长的过程中起着主导作用，但是真皮乳头细胞仍然是必不可少的。
哺乳动物的头发寿命长，并且在其整个生命周期(毛发周期)中会重复生长。一个毛发周期分为三个阶段：生长期，其中毛囊的下部再生并产生头发；生长期，毛发停止生长，并且毛囊的下部收缩；以及静止阶段。在毛囊的隆突区域和发芽区域中有毛囊干细胞和色素干细胞。在生长过程中，这两种干细胞同时被激活，毛囊的下部由毛囊干细胞的后代细胞再生，形成毛球。同时，色素干细胞的后代细胞迁移到毛球并分化为色素细胞。在毛囊部分中，在毛囊干细胞的后代细胞分化为毛发并再生有色毛发的过程中，吸收由色素细胞产生的色素。因此，很长一段时间以来就已经知道，毛囊干细胞和色素干细胞在生长期的毛囊再生过程中被同时激活以协同地再生有色头发。
毛囊干细胞和色素干细胞位于毛囊中部的隆突区域附近，但是色素干细胞是色素细胞的来源，而色素细胞是黑发的来源，毛囊干细胞是角化作用的来源，是头发的来源。通过成为细胞来源，它可以随着头发的生长而长出有色头发。众所周知，毛囊干细胞和色素干细胞是在毛囊中起作用的组织干细胞，位于毛囊中隆突区域附近，该区域是毛细血管附着的部位。
基于如上所述的对真皮乳头细胞、毛囊干细胞和色素干细胞的研究轨迹，它们在毛囊生理中的作用可总结如下。1)毛囊的发育和生长和毛发周期是由表皮和真皮成分之间的相互作用建立的，真皮成分以真皮乳头细胞为代表。2)真皮乳头细胞产生许多细胞生长因子，并对毛母细胞和毛囊上皮细胞的分裂和分化产生强烈影响。3)当在退缩结束时的毛囊中，毛囊和隆突区域接近，毛囊干细胞被毛囊表达的多个信号激活。活化的毛囊干细胞诱导毛发生长和色素干细胞活化，同时向毛囊供应干细胞。即，通过毛乳头细胞和毛囊干细胞之间的相互作用来建立毛发生长和毛发循环。
此外，真皮乳头细胞产生许多细胞生长因子(IGF-1、HGF、VEGF、FGF等)，并深入参与毛母细胞的分裂和分化。揭示出它是从毛乳头细胞发出的。研究表明，真皮乳头细胞对于毛囊的发育和生长是必不可少的。
如上所述，对毛发生长诱导和抑制白发的机理的研究针对通过激活毛囊的毛囊乳头细胞来诱导毛发生长，通过激活色素细胞来抑制白发。今后毛囊再生医学的发展前景将非常广大。目前，仍然需要开发用于治疗或预防白发的产品和方法。
非专利文献
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发明内容
本申请的目的在于提供一种用于白发的治疗剂或预防剂，及其用途和使用方法，其中该治疗剂或预防剂包含源自间充质干细胞的外泌体。
一方面，本申请提供了一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的剂，该剂包含源自间充质干细胞的外泌体。
例如，使用该剂来治疗白发。又例如，使用该剂来预防白发。又例如，使用该剂来促进头发生长。
在本申请的一个实施方案中，外泌体包含干细胞因子1(SCF-1)、磷酸化的蛋白激酶B(Akt)、缺氧诱导因子1A(HIF-1A)和超氧化物歧化酶1(SOD-1)中的任意一种或至少两种的组合。
在本申请的一个优选实施方案中，外泌体包含磷酸化Akt、SCF-1、HIF-1A和SOD-1。
在本申请的一个实施方案中，该剂被配制为药物组合物，或头发护理产品。
在本申请的一个具体实施方案中，该剂被配制为药物组合物，并且包含药学上可接受的载体。
在本申请的一个实施方案中，间充质干细胞是从骨髓、脂肪组织、脐带和/或外周血中分离的。
在本申请的另一个实施方案中，间充质干细胞是从多能干细胞分化的，其中多能干细胞包括诱导多能干细胞和/或胚胎干细胞。
在本申请的一个实施方案中，间充质干细胞为人细胞。在临床应用中，间充质干细胞可以来源于受试者之外的其他人类。
在本申请的一个实施方案中，白发是选自遗传性头发早白、老龄化引起的白发和后天刺激性白发中的任意一种或至少两种的组合。
在本申请的一个实施方案中，外泌体通过如下方法制备：
-培养间充质干细胞；以及，从间充质干细胞的培养液中分离外泌体。
在本申请的一个实施方案中，该剂是外用的，例如施用于受试者的皮肤，例如施用于受试者的头皮。
另一方面，本申请提供了一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的药物组合物，其包含本申请所描述的剂，和药学上可接受的载体。
另一方面，本申请提供了源自间充质干细胞的外泌体在制备用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的药物或头发护理产品中的应用。
另一方面，本申请提供了一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的方法，该方法包括：向受试者的皮肤施用治疗或预防有效量的本申请的治疗剂或预防剂。
发明人对用于治疗白发的方法进行了广泛的研究，结果表明，来自脐带血的细胞外囊泡(以下称为“外泌体”)是预防或抑制白发的关键并能促进毛发生长。在世界上第一次表明，外泌体可以保持真皮乳头细胞的激活状态。然后，当进一步进行针对外泌体的实验时，发现源自间充质干细胞(以下称为“MSC”)的外泌体对白发具有优异的治疗效果。特别是发明人发现，当将人MSC外泌体直接应用于头皮时，其能够抑制白发，并能够促进头发生长。
附图说明
图1示出了IGF-1、HGF、VEGF和FGF4的ELISA测定结果。
具体实施方式
在本申请中，“白发”是指头发会失去其颜色并反射光而显得白色。形成黑色素的细胞通过将其赋予产生头发的头发母细胞，赋予头发颜色。如果由于某种原因不再制造这种黑色素，则会产生白发。主要分型为：黑色头发中保留有黑色素细胞(色素形成细胞)但不合成黑色素的类型(静止型)；和黑色素细胞本身被大大减少或缺失的类型(缺失型)。
本申请的治疗剂和预防剂包含源自MSC的外泌体，由源自MSC的外泌体组成，或基本上由源自MSC的外泌体组成。在此，“源自间充质干细胞(MSC)的外泌体”是指获自MSC的外泌体。
如本文所用，“外泌体”具有本领域技术人员理解的通常含义，是指从各种细胞释放的直径为约20至200nm的细胞外囊泡。已知外泌体可以具有多种功能，包括细胞间通讯、抗原呈递、蛋白质和核酸(如mRNA和miRNA)的转运。
外泌体的制备可以使用任意的公知方法来进行，例如，在培养基中培养MSC，然后从培养上清收集外泌体。培养条件(温度以及培养时间等)可以适当选择，例如，培养温度可以设为约20℃～约40℃、约30℃～约40℃、约35℃～约39℃、约36℃～约38℃或约37℃。培养时间例如可为6小时～7天、12小时～4天、1天～3天、或约2天。可以在CO2的存在下进行培养，在此情况下，CO2浓度可为约2％～约10％、约4％～约6％、或约5％。此外，用于培养的培养基可以根据所使用的细胞种类进行选择。可以使用的培养基的实例包括：市售的培养基(例如，BEGM、DMEM、MEM、BME、RPMI1640、Advanced RPMI 1640、F-10、F-12、DMEM-F12、α-MEM、IMDM、MacCOy’s5A培养基、mTeSR1培养基或它们的混合物)或制备出的培养基。也可以在培养基中添加各种添加物(例如，血清或血清代替物；非必需氨基酸；或者，青霉素以及链霉素等抗生素)。培养基优选不含有源自血清等其他成分的外泌体。
外泌体的制备方法例如可以参见专利申请号PCT/CN2019/000152中的记载。
从培养液中收集外泌体的方法可以使用任意的公知方法，例如，超速离心法(例如，Thery C.,Curr.Protoc.Cell Biol.(2006)Chapter 3:Unit 3.22.)；聚合物沉淀法；免疫沉淀法；FACS法；超滤法；凝胶过滤法；HPLC法；以及利用抗体或凝集素而吸附于珠体等载体的方法。此外，也可使用市售的外泌体分离用试剂盒来收集外泌体。
在上述收集方法之中，超速离心法为最普遍用作外泌体的分离的标准方法。超速离心法的离心力例如可为50000×g以上、100000×g以上、或1500000×g以上，或者，可为300000×g以下、250000×g以下、或200000×g以下。离心时间例如可以为30分钟～120分钟、60分钟～90分钟、或70分钟～80分钟。此外，在离心分离前，也可以根据需要，通过过滤器过滤和/或更低的离心力的离心分离来去除或减少掺杂物。
外泌体的收集或外泌体的物理性质的确认可以按照公知的方法进行。或者，也可以通过确认作为外泌体的标记物的蛋白质和/或基因的表达来确认外泌体的存在。
在本申请中，作为外泌体的来源，MSC例如可以通过从骨髓、脂肪组织、脐带血、脐带、骨髓、胎盘和/或外周血中分离来得到。MSC对于塑料有粘接性，比较容易在培养皿上增殖，由此，可以利用该性质进行分离。例如，通过将新鲜骨髓接种于培养皿上，培养数天，在培养皿的底部开始出现如成纤维细胞这样的形态的MSC。通过培养5～20天，以布满培养皿的方式使MSC增殖。可以进一步通过FACS等从所得到的细胞中获取CD34(-)、CD45(-)、CD105(+)、CD29(+)细胞。或者，可以利用间充质细胞表达的一种以上MSC特异性标记物，例如Stro-1、CD271、SSEA-4、CD146、CD49f、CD349SSEA-3、SUSD2、Stro-4、PDGFR-α、Sca-1、以及ecto-5’-核苷酸酶(CD73)等，通过FACS等进行分离。
或者，MSC也可以通过从分化能力更强的细胞，例如多能干细胞(包含iPS细胞、ES细胞)进行分化诱导来得到。
在本申请中，细胞也可为原代培养细胞、传代培养细胞以及冷冻细胞中的任一种。成为细胞的来源的生物种类没有限定，例如可为与施用本申请的治疗剂或预防剂的物种相同的物种，虽然没有限定，但是可列举出哺乳动物，例如：人以及黑猩猩等灵长类；大鼠以及小鼠等实验动物；猪、牛、马、羊、以及山羊等家畜动物；以及狗以及猫等宠物，例如是人或小鼠，优选是人。
在本申请中，“治疗”包括：已经具有症状的患者的疾病或其所伴有的症状的完全或部分治愈、减轻、或进展的防止。在本申请中，“预防”包括：具有患病可能性的患者的发病的抑制或发病率的降低。
针对本申请的治疗剂或预防剂所含的外泌体的量(例如治疗和/或预防有效量)，本领域技术人员可以通过考虑受试者的性别、体重、年龄以及疾病等的进展以及症状等各种重要因素来适当确定。例如，本申请的组合物所含的外泌体的量虽然不作限定，但是例如相对于施用组合物的受试者的每1kg体重，例如可为约0.0001～100.0mg、约0.001～10mg、约0.01～1.0mg或约0.05～2.0mg。
本申请的组合物除了上述外泌体或治疗和/或预防剂以外，还可以含有其他成分、药学上可接受的载体等载体，例如：灭菌水、生理盐水、缓冲剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、表面活性剂、稳定化剂、润滑剂、稀释剂、流动性促进剂、调味剂、着色剂、以及香料等。本申请的组合物可以通过常规方法进行制剂化。制剂化例如可以参照Remington’sPharmaceutical Sciences(Merck Publishing CO.,Easton,Pa.)所述的方法。
给药方式没有特别限制，可根据需要进行适当选择，一般而言，可以作为片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂、液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、以及酏剂等经口剂进行给药，或者作为注射剂、滴注剂、栓剂、吸入剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、喷雾剂、贴附剂、以及软膏剂等非经口剂进行给药。
本申请的组合物的给药途径没有限定，例如也可以通过吸入、喷雾给药用、注射、点滴注入、经口、经皮、经鼻、经局部、经阴道或经直肠进行给药。此外，本申请的组合物也可以为制剂化为吸入、喷雾给药、静脉注射、点滴注入、经口、经皮、气管内、经肺、经鼻、经局部、经阴道、或经直肠给药用的组合物。给药途径可以根据适用疾病来进行适当选择，例如若为皮肤病，则可以采用经皮外敷或喷雾给药。
作为可以施用本申请的治疗和/或预防剂或组合物的受试者，虽然没有限定，但是可列举出哺乳动物，例如：人以及黑猩猩等灵长类；大鼠以及小鼠等实验动物；猪、牛、马、羊、以及山羊等家畜动物；以及狗以及猫等宠物，例如是人或小鼠，优选是人。
针对本申请中记载的外泌体、治疗和/或预防剂、或组合物的给药量、给药间隔、以及给药期间，本领域技术人员可以通过考虑受试者的性别、体重、年龄以及疾病等的进展以及症状等各种重要因素来适当确定。例如，外泌体、治疗和/或预防剂、或组合物的给药量例如可为约0.0001～100.0mg/1kg体重、约0.001～10mg/1kg体重、约0.01～1.0mg/1kg体重或约0.05～2.0mg/1kg体重。此外，给药次数虽然不作限定，但是可为1天3次、1天2次、1天1次、2天1次、3天1次、1周1次、2周1次、1月1次等。此外，给药期间虽然不作限定，但是可为1天、2天、3天、1周、2周、1月、半年、一年或其以上。
本申请包括向受试者施用本文所述的外泌体或治疗剂。受试者具有衰老型白发，遗传性白发，因过度压力，营养不良，药物副作用和代谢紊乱而造成的白发。本申请涉及用于治疗选自以上疾病的至少一种疾病的本文所述的外泌体或治疗剂。
实施例
以下，使用实施例对本申请进行详细说明，但本申请的范围不限于此。需要说明的是，本申请申请通篇中引用的文献通过参照而将整篇文献援用于本申请中。
统计学分析
以下的实验均至少重复3次，将其结果表示为平均值±SEM。对于分析，在3次的比较中使用学生t检验，在3次以上的比较中使用ANOVA。使用Prism version 7(GraphPadSoftware,San Diego,CA)分析，p值＜0.05被认为具有统计学显著性差异。
实施例1从间充质干细胞收集外泌体
使用Ultra ExoMTM Basal Medium for Extracellular Vesicles(EVs)(Medical)FK-Y0204001a 450ml和Ultra ExoMTM Supplement additive for ExtracellularVesicles(EVs)(Medical)FK-Y0204001b 50ml(SANTEJA INC)培养人MSC。当达到需要的细胞数量时，重新接种为亚融合状态，在同样的培养基中培养48小时。从总计200mL的培养液中收集上清。用0.22微米的过滤器(MILIPORE社)将收集到的上清过滤，在观察到大粒子和细微破碎物后，通过离心法(以100000xG进行1小时离心，BECKMAN社)收集从MSC分泌出的外泌体，进行纯化。
实施例2体外细胞生长因子诱导促进试验
在真皮乳头细胞的体外模型试验中，添加入培养的脐带来源的MSC外泌体后，真皮乳头细胞被激活，并且细胞生长因子(IGF-1、HGF、VEGF和FGF4)被高度诱导。真皮乳头细胞购自Takara Bio。分离培养的方法参考Araya J等人的文献资料(Araya J.等人，2007，J.Clin.Invest，117，第3551-3562页)。将细胞在37℃和5％CO2下，在含有10％热灭活的胎牛血清(FBS)和抗生素-抗真菌药(Thermo Fisher Scientific)的DMEM培养基中孵育。使用如实施例1所示的方法从脐带来源的MSC收集外泌体，并在间充质干细胞外泌体专用培养液(SANTEJA Inc)Ultra ExoMTM Basal Medium for Extracellular Vesicles(EVs)(Medical)FK-Y0204001a 450ml和Ultra ExoMTM Supplement additive forExtracellular Vesicles(EVs)(Medical)FK-Y0204001b50ml)中培养。
当真皮乳头细胞培养至80％融合时，添加算脐带来源MSC外泌体(以每个细胞有100个外泌体起作用计算，例如，向10e6真皮乳头细胞中添加10e8外泌体)。72小时后，收集真皮乳头细胞的细胞上清液。使用该培养上清液，测定1)IGF-1、2)HGF、3)VEGF和4)FGF4的表达水平(ELISA)。根据制造商的说明书，通过Human IGF-I/IGF-1Quantikine ELISA Kit(96孔)(RDS)来测量IGF-1。根据制造商的说明书，通过Human HGF Quantikine ELISA Kit(96孔)(RDS)测量HGF。根据制造商的说明书，通过Anti-VEGF,Human,Goat-Poly,Biotin(RDS)测量VEGF。根据制造商的说明书，通过FGF-4,Human,Recombinant<FibroblastGrowth Factor-4>(RDS)测量FGF4。
结果表明，添加来源于从脐带分离的MSC的外泌体(每个细胞添加100个外泌体，例如，每10e6个真皮乳头细胞中加入10e8个外泌体)后，1)IGF-1、2)HGF、3)VEGF和4)FGF4的表达显著增加(图1)。相较于对照组，IGF-1的表达甚至提高了数百倍。已知鹿茸作为一种天然物质，可以有效地预防白发。鹿茸尚不能使IGF-1的表达在mRNA水平上增加两倍左右，而MSC外泌体却使IGF-1的表达提高了数百倍。由于具有增加的效果，MSC外泌体有望比常规天然产品具有更强的作用。
发明人进一步探究了外泌体的作用机理。如图1所示，外泌体在体外高度促进人毛乳头细胞的活化并诱导细胞生长因子(IGF-1、HGF、VEGF和FGF4)的表达。经鉴定，外泌体中的磷酸化Akt、SCF-1、HIF-1A或SOD-1蛋白诱导了毛乳头细胞中IGF-1、HGF、VEGF、FGF4的表达和分泌。不希望受理论约束，这四种因子表达的增加表明其反应上游的色素干细胞和毛囊干细胞的活化程度显著增加，进而证明了外泌体能够促进白发变黑发，并抑制白发。
同时促进头发生长
综上所述，外泌体可以促进白发变黑发，抑制白发，抑制头发母细胞的死亡(细胞凋亡)，抑制头发从生长期到退化期的转变，并促进头发生长。
Claims (10)
1.一种源自间充质干细胞的外泌体在制备用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的药物或头发护理产品中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述外泌体包含磷酸化的蛋白激酶B、干细胞因子1、缺氧诱导因子1A和超氧化物歧化酶1中的任意一种或至少两种的组合。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，
所述间充质干细胞是从骨髓、脂肪组织、脐带和/或外周血中分离的；或者
所述间充质干细胞是从多能干细胞分化的，其中所述多能干细胞包括诱导多能干细胞和/或胚胎干细胞。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，所述白发是选自遗传性头发早白、老龄化引起的白发和后天刺激性白发中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物或头发护理产品为外用药物或外用头发护理产品；
优选地，所述间充质干细胞为人细胞；
优选地，所述外泌体通过如下方法制备：
-培养间充质干细胞；以及，从间充质干细胞的培养液中分离外泌体。
6.一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的剂，其特征在于，所述剂包含源自间充质干细胞的外泌体；
优选地，所述外泌体包含磷酸化的蛋白激酶B、干细胞因子1、缺氧诱导因子1A和超氧化物歧化酶1中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求6所述的剂，其特征在于，所述间充质干细胞是从骨髓、脂肪组织、脐带和/或外周血中分离的；或者所述间充质干细胞是从多能干细胞分化的，其中所述多能干细胞包括诱导多能干细胞和/或胚胎干细胞；
优选地，所述间充质干细胞为人细胞；
优选地，所述白发是选自遗传性头发早白、老龄化引起的白发和后天刺激性白发中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求6所述的剂，其特征在于，所述剂被配制为头发护理产品或药物组合物，
优选地，所述剂被配制为药物组合物，并且包含药学上可接受的载体。
9.一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求6-8中任一项所述的剂，和药学上可接受的载体。
10.一种用于治疗或预防白发或用于促进头发生长的方法，其特征在于，所述方法包括：向受试者的皮肤施用治疗或预防有效量的权利要求6至8中任一项所述的剂或权利要求9所述的药物组合物。
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