CN111803466A - 一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法及其应用，包括如下步骤：S1.制备稳定剂溶液，将稳定剂溶液回流，再自然冷却至室温；S2.向S1的稳定剂溶液中逐滴加入氧化剂，搅拌均匀，得混合溶液；S3.向S2得到的混合溶液中逐滴加入吡咯单体，持续搅拌反应，透析，得到粒聚吡咯纳米粒；通过调控反应体系中稳定剂的比例调控聚吡咯纳米粒尺寸大小，得到粒径可控的聚吡咯纳米粒。本发明提供了一种简单可行、绿色的、可大量制备的聚吡咯纳米粒合成法，该法可以精确调控聚吡咯纳米粒的大小，并制备出超小聚吡咯纳米粒子，可应用于光热疗法治疗肿瘤，且可以实现从肾脏排出体外，具有很高的实用价值和临床发展潜力。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药材料技术领域，更具体地，涉及一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法及其应用。
背景技术
聚吡咯(polypyrrole，PPy)是一种安全无毒的光热转换材料，也是一种常见的导电聚合物，具有良好的光稳定性、化学稳定性和生物相容性，已被广泛用于有机电子产品、电池能源、生物临床等领域。[Small 2010,6,679]聚吡咯纳米粒具有较强的近红外吸收，Armes等人制备出聚吡咯纳米粒作为光学相干断层扫描(OCT)的造影剂，可以显著提高OCT成像灵敏度。[Adv.Mater.2011,23,5792]此外，PPy基纳米材料也被广泛用于生物传感器、药物递送和神经再生等。[Small2010,6,421；Biomaterials 2010,31,1342]。
吡咯的电化学聚合法基于单体在水性或非水性介质中的阳极氧化，可以得到在电极表面聚合的PPy薄膜，比如通过吡咯在含有CuCl2(系统A)和CuCl2和阴离子表面活性剂NaDS(系统B)的水溶液中在不同的实验条件下进行电聚合获得PPy的聚集体[J.Appl.Polym.Sci.2015,132,42729]。然而电化学聚合反应在电极表面进行，难以大量制备，且电化学聚合法合成的PPy通常不溶于常见的有机溶剂和水，通产作为导电材料，而无法用于生物临床。
吡咯的化学氧化聚合反应可被用来大规模生产聚合物，化学氧化剂(如过硫酸铵、过氧化氢、氯化铁(Ⅲ)、六氰合铁酸钾(Ⅲ))可以在聚合反应的引发步骤中氧化吡咯，生成单体的化学活性自由基阳离子，然后去质子化生成联吡咯，联吡咯再次被氧化，与另一个联吡咯偶联，最后生成聚吡咯。这然而该方法制备的纳米粒子尺寸不均一，无法精确调控聚吡咯纳米粒的大小，有一定的局限性[Colloids and Surfaces A,2015,483,224-231]。同时，现有方法中制备的聚吡咯纳米粒普遍大于100nm，无法制备出超小聚吡咯纳米粒子，无法实现聚吡咯纳米粒子从肾脏排出体外，从而达到肾清除。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法。
本发明的第二个目的在于提供所述粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法，包括如下步骤
S1.制备稳定剂溶液，将稳定剂溶液回流，再自然冷却至室温；
S2.向S1的稳定剂溶液中逐滴加入氧化剂，搅拌均匀，得混合溶液；
S3.向S2得到的混合溶液中逐滴加入吡咯单体，持续搅拌反应，透析，得到粒聚吡咯纳米粒(PPy NPs)；通过调控反应体系中稳定剂的比例调控聚吡咯纳米粒尺寸大小，得到粒径可控的聚吡咯纳米粒。
本发明创造性的提出了一种改良的化学氧化聚合法制备聚吡咯纳米粒，通过调控反应体系中稳定剂的比例，即可实现调控聚吡咯纳米粒尺寸大小的目的，得到粒径可控的聚吡咯纳米粒。当稳定剂的含量从无到有逐量添加时，聚吡咯纳米粒的粒径逐渐变小，最后趋于稳定，可得到分散性好，粒径均匀的聚吡咯纳米粒。
优选地，所述稳定剂为聚乙烯醇。
优选地，所述稳定剂的浓度为10～200mg/mL。
更优选地，所述稳定剂的浓度为25～150mg/mL。
再优选地，所述稳定剂的浓度为50～100mg/mL。
优选地，所述氧化剂为过硫酸铵(NH4)2S2O8。
优选地，所述氧化剂浓度为1～30mM。
更优选地，所述氧化剂浓度为2～20mM。
再优选地，所述氧化剂浓度为4～10mM。
优选地，所述吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：(10～200)。
更优选地，所述吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：(20～150)。
再优选地，所述吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：(30～100)。
优选地，步骤S1所述稳定剂为在水中冷凝回流，回流温度为80～100℃，回流时间为0.5～3小时。
优选地，步骤S2加入氧化剂后的搅拌时间为0.5～3小时，然后水浴超声，时间为10～60分钟。
优选地，步骤S3所述反应为低温反应，温度为2～10℃，反应时间为8～16小时，搅拌转速为600～1500rpm。
更优选地，所述稳定剂浓度为75mg/mL，氧化剂浓度为4mM，混合溶液中稳定剂与氧化剂的体积比为1:1，吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：50；可制备得到粒径小于6nm的出超小聚吡咯纳米粒子，可以通过肾脏清除排出体外，提高了聚吡咯纳米粒的生物医学应用价值。
优选地，所述透析为过300KD透析袋。
由上述任一所述方法制备得到的聚吡咯纳米粒。所述聚吡咯纳米粒的粒径为4～100nm。
一种功能化修饰的聚吡咯纳米粒的制备方法，是向上述聚吡咯纳米粒的分散液中加入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇溶液反应，透析，得到聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒。提高了聚吡咯纳米粒的生物相容性和光热性，无细胞毒性，可更好的应用于生物医学中。尤其是在上述制备的超小聚吡咯纳米粒子(＜6nm)上修饰聚乙二醇，得到可肾清除聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒。
本发明制备得到的聚吡咯纳米粒具有很好的近红外响应能力，光热效应良好，可用于光热疗法中。因此，本发明还提供上述聚吡咯纳米粒或聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒在制备光热疗法制剂中的应用。所述制剂可应用于光热疗法治疗肿瘤，且可以实现从肾脏排出体外，具有很高的实用价值和临床发展潜力。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种改进的化学氧化聚合法制备聚吡咯纳米粒，通过控制稳定剂的浓度起到调控聚吡咯纳米粒的尺寸，精确调控聚吡咯纳米粒的大小，该制备方法不需要使用复杂的装置，具有步骤简单，易于操作，反应可控，安全绿色的特点；且得到的聚吡咯纳米粒分散性好。
(2)本发明率先制备出超小聚吡咯纳米粒，由于其小于6nm的尺寸特性，可以通过肾脏清除排出体外，提高了聚吡咯纳米粒的生物医学应用价值，且光热效应良好，用于制备光热治疗制剂。
(3)本发明提供了一种聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒，提高了聚吡咯纳米粒的生物相容性和光热性，无细胞毒性，可更好的应用于生物医学中，用于制备光热治疗制剂。
附图说明
图1为本发明实施例1中不同用量聚乙烯醇(PVA)掺杂的聚吡咯纳米粒的电镜图；A-H(50nm，0、1、2.5、5、10、25、50、75mg/mL聚乙烯醇条件)。
图2为本发明实施例1中不同用量聚乙烯醇(PVA)掺杂的聚吡咯纳米粒粒径分布图。
图3为本发明实施例1中聚吡咯(PPy)纳米粒的XPS图，表明聚吡咯纳米粒的成功合成。
图4为本发明实施例2中聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的电镜图和高分辨电镜图；左：50nm；右：10nm。
图5为本发明实施例2中聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的粒径分布和Zeta电势图。
图6为本发明实施例2中聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的原子力显微镜图，结果显示纳米粒的高度为4nm左右。
图7为本发明实施例2中不同浓度聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的紫外-可见光谱图。
图8为本发明实施例2中不同浓度聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的光热性能研究(808nm、1064nm激光激发)。
图9为本发明实施例2中不同浓度聚乙二醇(PEG)修饰聚吡咯(PPy)纳米粒的细胞毒性研究。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
1.聚吡咯纳米粒的制备
于50mL单口圆底烧瓶中加入10mL去离子水加入750mg聚乙烯醇(PVA)，在90℃加热环境下温和搅拌冷凝回流1小时，然后自然冷却至室温。在600～1500rpm转速搅拌条件下(磁力搅拌)，逐滴加入10mL过硫酸铵{(NH4)2S2O8}(4mM)，继续搅拌1小时，然后水浴超声(300W)20分钟。将50mL单口圆底烧瓶转移到低温(恒温)搅拌反应浴仪器(长城DHJF-4002)中，在4℃温度环境下，继续搅拌5～10分钟，然后逐滴加入200μL吡咯单体(99％，阿拉丁)，600～1500rpm搅拌(磁力搅拌)反应12小时。将所得反应液于300KD透析袋中透析3天(10mL反应液，1000mL去离子水为外液，每6～8小时换一次外液)，即得到聚吡咯纳米粒。
再按照上述条件，在10mL去离子水分别加入不同量的(0mg、10mg、25mg、50mg、100mg、25mg、500mg)聚乙烯醇(PVA)，分别制备得到不同的聚吡咯纳米粒，以研究不同添加量的稳定剂对聚吡咯纳米粒粒径的影响。
将上述聚吡咯纳米粒稀释一定的倍数后，用扫描电镜观察其形态。其结果如图1所示，随着聚乙烯醇(PVA)含量从无到有逐量添加时，聚吡咯纳米粒的粒径逐渐变小，最后趋于稳定。表明可以通过调控反应体系中稳定剂的比例调控聚吡咯纳米粒尺寸大小，得到粒径可控的聚吡咯纳米粒。
而由图1H可知，当聚乙烯醇浓度为75mg/mL，制备得到的聚吡咯纳米粒为均匀尺寸分布的球状颗粒，分散性好。粒径分布如图2所示，当聚乙烯醇浓度为75mg/mL，利用布鲁克林粒度仪测得聚吡咯纳米粒的平均粒径为5nm左右。同时，所述聚吡咯(PPy)纳米粒的XPS图如图3所示，表明聚吡咯纳米粒的成功合成。
实施例2
1、聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒的制备
在恒温冰水浴超声条件下，向1mL聚吡咯纳米粒分散液(1mg/mL)中，逐滴加入1mL二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇(DSPE-PEG)溶液(10mg/mL，溶剂为丙酮:乙醇＝2:3)，继续超声30分钟，600～1500rpm磁力搅拌过夜反应。将所得反应液于300KD透析袋透析袋中透析15小时(10mL反应液，1000mL去离子水为外液，每6～8小时换一次外液)，得到聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒，测量其粒径、电势及紫外吸收光谱。
上述聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒电镜图结果如图4所示，表明聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒电镜粒径在4nm左右，单分散性良好，粒度均一。
上述聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒的粒径分布和Zeta电势图如图5所示，表明聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒流体动力学粒径在7nm左右，粒度均一。此外Zeta电势图表明了聚乙二醇成功修饰在聚吡咯表面。
上述聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒的原子力显微镜图如图6所示，结果显示纳米粒的高度为4nm左右。
2、聚乙二醇包覆的聚吡咯纳米粒的光热性能研究(808nm、1064nm)
分别在808nm、1064nm激发光条件下，测量不同浓度的聚吡咯-聚乙二醇纳米粒分散液(18.75、37.5、75、150mg/mL)的光热效应。结果表明，聚吡咯-聚乙二醇纳米粒具有很好的近红外I/II区响应能力。
不同浓度聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒的紫外-可见光谱图如图7所示，表明聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒在NIR I/II区具有很强的吸收，且具有浓度依赖性。
不同浓度聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒的光热性能研究结果如图8所示(808nm、1064nm激光激发)，表明聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒在808nm和1064nm激发下具有很强的光热转换效率，可以达到光热疗法烧灼肿瘤的温度。
利用MTT法测试不同浓度聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒的细胞存活率影响，结果如图9所示，表明聚乙二醇修饰聚吡咯纳米粒对细胞的生长存活具有可忽略的影响，是一种安全无毒的生物材料。
Claims (10)
1.一种粒径可控的聚吡咯纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.制备稳定剂溶液，将稳定剂溶液回流，再自然冷却至室温；
S2.向S1的稳定剂溶液中逐滴加入氧化剂，搅拌均匀，得混合溶液；
S3.向S2得到的混合溶液中逐滴加入吡咯单体，持续搅拌反应，透析，得到聚吡咯纳米粒；通过调控反应体系中稳定剂的比例调控聚吡咯纳米粒尺寸大小，得到粒径可控的聚吡咯纳米粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为聚乙烯醇。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述稳定剂的浓度为10～200mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过硫酸铵(NH4)2S2O8。
5.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述氧化剂浓度为1～30mM。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：(10～200)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂浓度为75mg/mL，氧化剂浓度为4mM，混合溶液中稳定剂与氧化剂的体积比为1:1，吡咯单体与配置好的混合溶液体积比为1：50。
8.权利要求1～7任一所述的方法制备得到的聚吡咯纳米粒。
9.一种功能化修饰的聚吡咯纳米粒的制备方法，其特征在于，是向权利要求8所述聚吡咯纳米粒的分散液中加入二硬脂酰磷脂酰乙醇胺聚乙二醇溶液反应，透析，得到聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒。
10.权利要求8所述的聚吡咯纳米粒或权利要求9所述的聚乙二醇修饰的聚吡咯纳米粒在制备光热疗法制剂中的应用。
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