CN111798918A - 一种免疫治疗疗效预测的血肿瘤突变算法及其构建方法 - Google Patents

一种免疫治疗疗效预测的血肿瘤突变算法及其构建方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种免疫治疗疗效预测的血肿瘤突变算法及其构建方法，所述模型包括bTMB‑MSAF得分公式，所述bTMB‑MSAF得分＝(bTMB加权系数×bTMB+MSAF加权系数×MSAF)×100，所述bTMB‑MSAF得分模型相对于单独使用相bTMB或MSAF，与免疫治疗组和化疗组的OS风险比相关性更高，可以给患者额外提供22％的预测信息(R2由0.68提升至0.90)，能够更好的预测免疫治疗在NSCLC患者中应用的疗效，对患者用药选择提供更佳的指导作用。另外，本发明所述bTMB‑MSAF得分可与PD‑L1表达联合，能够进一步提升对非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效的预测效果。

Description

一种免疫治疗疗效预测的血肿瘤突变算法及其构建方法
技术领域
本发明属于生物信息领域，涉及一种免疫治疗疗效预测的血肿瘤突变算法及其构建方法。
背景技术
据数据显示，肺癌是中国癌症发病率与死亡率最高的瘤肿，其中有75％-85％为非小细胞肺癌(NSCLC)。随着免疫治疗的迅速发展，免疫检查点抑制剂尤其是程序性死亡因子-1(PD-1)/程序性死亡因子配体-1(PD-L1)抑制剂已在NSCLC的治疗中取得突破性进展，改变了NSCLC治疗的格局。然而在部分接受免疫治疗的患者中表现出对免疫治疗的无反应及严重免疫相关副作用。
自免疫治疗发展以来，作为最广泛采用的疗效预测因子，PD-L1表达已在许多临床试验中进行了研究。在CheckMate057关于非鳞状NSCLC的研究中，纳武单抗的临床疗效在PD-L1阳性中优于PD-L1阴性患者，且在任何预定的临界值下都更好。客观缓解率(ORR)和总生存期(OS)在PD-L1阳性(≥1％)患者中分别为31％和17.2个月，而在PD-L1阴性(＜1％)患者中仅为9％和1.4个月。在Ⅲ期研究Checkmate024中，晚期NSCLC在肿瘤细胞表达PD-L1大于50％的患者中，派姆单抗比以铂类为基础的化疗显示出显著的无进展生存期(PFS)和OS。
在Rizvi等人关于应用派姆单抗治疗NSCLC患者的研究中显示，较高突变和新抗原负荷与持久的临床获益(部分消退或稳定持续大于6个月)相关。高突变负荷(≥178个非同义突变)和新抗原负荷均显著延长了PFS。肿瘤携带的突变越多，特异性肿瘤新抗原将表达的越多，从而使得免疫系统更容易地将其与非癌细胞相区别。因此，对肿瘤突变负荷(TMB)的检测也成了预测免疫治疗疗效的一个指标。同时，有研究提示血液肿瘤突变负荷(bTMB)可预测NSCLC患者应用PD-L1抑制剂阿特珠单抗的中位PFS。
然而，在NSCLC中具有潜在生物学和临床相关性的PD-L1表达中，已观察到至少有在肿瘤细胞表达和在肿瘤浸润免疫细胞上表达这两种不同模式。在一个时间点或仅在一个肿瘤部位或一个肿瘤的一部分进行肿瘤采样，可能不能准确反映患者PD-1或PD-L1的状态，且不同的检测方法PD-L1阳性阈值不同，导致PD-L1免疫组织化学检测作为抗PD-1/PD-L1治疗疗效预测标志物可靠性差。
而针对TMB指标，有研究发现一些具有高TMB的肿瘤对免疫检查点抑制剂无反应。TMB能否成为预测免疫治疗疗效的关键很可能在于突变的质量而不是数量。关于bTMB的前期研究认为调整后的低等位基因频率bTMB有希望成为NSCLC患者应用PD-L1抑制剂阿特珠单抗预后的的预测指标，但它仅适用于突变计数仅等位基因频率≤5％的患者，这意味着并非所有NSCLC患者都可以从中受益风险分层，很难在临床实践中进行广泛应用。
为了优化免疫疗法的使用，精准预测性生物标志物的发现或精准用药指导体系的建立具有重要的意义。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种对非小细胞肺癌免疫治疗疗效有更佳的预测作用，可用于指导非小细胞肺癌患者选择合适的治疗方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：bTMB、MSAF在联合构建非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型中用途。
bTMB是指血液中每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数，MSAF是指基于血浆的基因组(ctDNA)测定的血浆中体细胞变异最高等位基因频率，目前已有关于使用bTMB对非小细胞肺癌免疫治疗疗效进行预测的研究，本发明人发现，构建bTMB、MSAF联合预测模型可显著提高非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测效果。
一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测模型，所述模型包括bTMB-MSAF得分公式，所述bTMB-MSAF得分公式为：bTMB-MSAF得分＝(bTMB加权系数×bTMB+MSAF加权系数×MSAF)×100。
作为本发明的优选实施方式，所述模型用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效预测。
作为本发明的优选实施方式，所述bTMB-MSAF得分公式为：bTMB-MSAF得分＝(-0.004341×bTMB+2.626817×MSAF)×100。
将得到的分数乘以100，目的是进一步提高临床决策的适用性和通用性。所述bTMB-MSAF得分中，R2＝0.90，说明模型的相关性较高，预测效果较好。
进一步地，所述非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测模型还包括阈值分。
作为本发明的优选实施方式，所述bTMB-MSAF得分＝(-0.004341×bTMB+2.626817×MSAF)×100的模型的阈值分为20。
通过比较不同患者的bTMB-MSAF得分与阈值的关系，可为患者选择合适的治疗方法。
本发明还要求保护所述预测模型的构建方法，包括以下步骤：
(1)、收集患者的数据，并将患者随机分为免疫治疗组和化疗组；
(2)、根据患者的MSAF和bTMB数据进行无进展生存的Cox回归分析，得到bTMB和MSAF的加权系数；
(3)、根据步骤(2)的系数计算bTMB、MSAF的加权和，并扩大100倍，即得到相应的bTMB-MSAF得分公式。
作为本发明的优选实施方式，所述构建方法还包括得到阈值分步骤：根据各患者的bTMB-MSAF得分分段进行总生存期、无进展生存相关性分析，选择总生存期和无进展生存为最低风险比时的分值为阈值分。
作为本发明的优选实施方式，所述的构建方法中的所述患者为2线或3线治疗的ALK野生型的非小细胞肺癌患者。
本发明还要求保护所述预测模型在指导非小细胞肺癌患者用药指导中的用途。
一种指导非小细胞肺癌患者用药的方法，包括如下步骤：
(1)检测患者的bTMB和MSAF得分；
(2)将步骤(1)的bTMB和MSAF得分代入所述模型，进行得到bTMB-MSAF得分；
(3)若步骤(2)得到的bTMB-MSAF得分低于模型的阈值分，选择免疫治疗；否则，选择化疗。
作为本发明的优选实施方式，所述指导方法还包括分析患者的PD-L1表达，若bTMB-MSAF得分低于阈值分，且患者PD-L1高表达，使用免疫治疗疗效更好。
本发明通过联合bTMB和MSAF建立更全面的基于血液基因组算法评分体系，即bTMB-MSAF得分模型，所述bTMB-MSAF得分模型相对于单独使用相bTMB或MSAF，与免疫治疗组和化疗组的总生存期风险比相关性更高，可以给患者额外提供22％的预测信息(R2由0.68提升至0.90)，能够更好的预测免疫治疗在非小细胞肺癌患者中应用的疗效，对患者用药选择提供更佳的指导作用；且该模型对于EGFR野生型患者具有更好的预测作用。另外，本发明所述bTMB-MSAF得分可与PD-L1表达联合，能够进一步提升对非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效的预测效果。
附图说明
图1为EGFR野生型患者的基因组特征与总体生存率的相关性分析图；A为bTMB-MSAF分值和OS的相关性，B为bTMB和OS的相关性，C为MSAF和OS的相关性。
图2为EGFR野生型患者bTMB-MSAF得分临界值的生存率分析森林图。
图3为EGFR野生型患者bTMB-MSAF得分<20生存分析图。
图4为EGFR突变型患者bTMB-MSAF得分临界值的生存率分析森林图。
图5为EGFR野生型患者不同PD-L1表达亚组bTMB-MSAF得分分布。
图6为PD-L1高表达患者bTMB-MSAF得分<20生存分析图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测模型及其构建方法，所述模型的构建方法包括以下步骤：
(1)、根据PRISMA-IPD和TRIPOD指南，将1132名接受过治疗的的ALK野生型非小细胞肺癌患者随机分为免疫治疗组和化疗组；其中，所述患者分别为POPLAR II期试验(NCT01903993)的284例患者，和OAK III期试验(NCT02008227)的848例患者；
(2)、收集患者的MSAF和bTMB数据；
(3)、将步骤(2)患者的MSAF和bTMB数据进行无进展生存的Cox回归分析，得到bTMB和MSAF的加权系数，分别为-0.004341与2.626817；
(4)、根据步骤(3)的系数，得到相应的bTMB-MSAF得分公式，所述bTMB-MSAF得分公式如下：
bTMB-MSAF得分＝(-0.004341×bTMB+2.626817×MSAF)×100。
实施例2患者的基因组特征与总体生存率的相关性分析
使用线性回归分析R2确定bTMB-MSAF评分、bTMB及MSAF各自与免疫治疗组和化疗组的总生存期风险比的相关性，生存率比较根据Cox回归模型，通过风险比(HR)和95％置信区间(Cls)进行，结果如图1。
由图1可得，bTMB-MSAF中，R2＝0.90，bTMB中，R2＝0.68，MSAF中，R2＝0.78；可见bTMB-MSAF的相关性远高于单独使用bTMB或MSAF，bTMB-MSAF得分模型对于非小细胞肺癌患者在免疫治疗在中的疗效具有更好的预测作用。
实施例3bTMB-MSAF得分在EGFR野生型患者和EGFR突变型患者中的差异分析
进一步，使用从0到50的得分切分进行bTMB-MSAF得分分组界值探索性分析；共分为12组，每组间距5分。
组间生存分析通过Kaplan-Meier估计方法进行，并与对数秩检验进行了比较。两组间连续变量差异显著性比较采用Wilcoxon秩和检验进行比较。生存率比较根据Cox回归模型，通过风险比(HR)和95％置信区间(Cls)进行。两条生存曲线下面积比RMSTR(restricted mean survival timeratio)方法计算两条生存曲线下面积比，RMSTR可以理解为在一段时间内的平均生存时间。
由图2可得，bTMB-MSAF得分阈值设为20时提供了最佳的临床相关性，当bTMB-MSAF得分<20时，可以确定总生存期和无进展生存的最低风险比。
由图3可得，bTMB-MSAF得分<20的治疗组之间的临床病理学变量是一致的。bTMB-MSAF得分<20的EGFR野生型患者，与化疗组相比，使用免疫治疗时患者的总生存期(HR＝0.62，95％CI：0.51-0.75，P<0.001；RMSTR＝1.30，95％CI：1.17-1.44，P<0.001)和无进展生存(HR＝0.83，95％CI：0.70-0.98，P＝0.024；RMSTR＝1.26，95％CI：1.08-1.48，P＝0.004)得到更明显的改善。
由图4可得，bTMB-MSAF得分≥20的EGFR野生型患者和任何阈值的EGFR突变患者在免疫治疗和化疗治疗之间的总生存期或无进展生存均无差异。
综上，将bTMB-MSAF得分分为bTMB-MSAF得分<20和bTMB-MSAF得分≥20这两组；当bTMB-MSAF得分<20，推荐使用免疫治疗，否则使用化疗。
实施例4bTMB-MSAF得分与PD-L1表达协同
进一步对试验患者数据的PD-L1表达量进行分析，PD-L1高表达定义为在肿瘤细胞(TCs，tumor cells)表达超过50％或肿瘤浸润免疫细胞(ICs，tumor-infiltrating immunecells)表达超过10％。
通过PD-L1表达进行亚组分析发现可得，在bTMB-MSAF得分<20的508例EGFR野生型患者中只有70例患者(占13.8％)具有较高的PD-L1表达。同时，PD-L1高表达患者中bTMB-MSAF得分分布与PD-L1低表达患者中bTMB-MSAF得分分布相似(如图5)。由此说明，PD-L1表达情况不会影响bTMB-MSAF得分的预测结果。
然而，进一步分析显示(如图6)：在bTMB-MSAF得分<20时，所有PD-L1表达类别中使用免疫治疗组患者的总生存期明显优于使用化疗组患者的总生存期，且PD-L1高表达患者的总生存期(HR＝0.44，95％CI：0.23-0.81，P＝0.007；RMSTR＝1.49，95％CI：1.09-2.02，P＝0.011)和无进展生存(HR＝0.54，95％CI：0.32-0.91，P＝0.019；RMSTR＝1.80，95％CI：1.17-2.80，P＝0.008)有最明显的提高，说明bTMB-MSAF得分与PD-L1表达联合分析，对患者的免疫治疗疗效具有更好的预测效果：一般地，PD-L1高表达，且bTMB-MSAF得分<20，患者接受免疫治疗疗效更佳。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.bTMB、MSAF在联合构建非小细胞肺癌免疫治疗疗效预测模型中用途。
2.一种非小细胞肺癌免疫治疗疗效的预测模型，其特征在于，所述模型包括bTMB-MSAF得分公式，所述bTMB-MSAF得分公式为：bTMB-MSAF得分＝(bTMB加权系数×bTMB+MSAF加权系数×MSAF)×100。
3.如权利要求1所述的预测模型，其特征在于，所述模型用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者免疫治疗疗效预测。
4.如权利要求1所述的预测模型，其特征在于，所述bTMB-MSAF得分公式为：bTMB-MSAF得分＝(-0.004341×bTMB+2.626817×MSAF)×100。
5.如权利要求1所述的预测模型，其特征在于，所述模型还包括阈值分。
6.如权利要求2～5任一项所述预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、收集患者的数据，并将患者随机分为免疫治疗组和化疗组；
(2)、根据患者的MSAF和bTMB数据进行无进展生存的Cox回归分析，得到bTMB和MSAF的加权系数；
(3)、根据步骤(2)的系数计算bTMB、MSAF的加权和，并扩大100倍，即得到相应的bTMB-MSAF得分公式。
7.如权利要求6所述的构建方法，其特征在于，还包括得到阈值分的步骤：根据各患者的bTMB-MSAF得分分段进行总生存期、无进展生存相关性分析，选择总生存期和无进展生存为最低风险比时的分值为阈值分。
8.如权利要求2～5任一项所述预测模型在非小细胞肺癌用药指导中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，包括如下步骤：
(1)检测患者的bTMB和MSAF得分；
(2)将步骤(1)的bTMB和MSAF得分代入如权利要求2～5任一项所述模型，得到相应bTMB-MSAF得分；
(3)若步骤(2)得到的bTMB-MSAF得分低于阈值分，选择免疫治疗；
否则，选择化疗。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，还包括分析患者的PD-L1表达；若bTMB-MSAF得分低于阈值分，且患者PD-L1高表达，使用免疫治疗疗效更好。
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