CN107561280A - 一种预测乳腺癌复发的试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种预测乳腺癌复发的试剂盒，它包括检测4种肿瘤干细胞的试剂，所述肿瘤干细胞分别为：ALDH1A3、CD44+/CD24‑、CD49f+、PROCR。本发明还提供了所述试剂盒的用途及一种预测乳腺癌复发数学模型的构建方法。本发明试剂盒可以用于判断乳腺癌患者的术后复发风险，为临床个体化治疗、预测术后疗效、提高乳腺癌总体生存率提供理论依据，临床应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种预测乳腺癌复发的试剂盒。
背景技术
乳腺癌是女性肿瘤中发病率最高的一类恶性肿瘤,已成为威胁女性健康的一大杀手，目前手术切除治疗是乳腺癌患者的首选方案，但术后易转移复发、预后差是乳腺癌治疗效果差且致死率高的主要原因。例如早期的乳腺浸润性导管癌(BIDC)初次手术后极容易发生原位复发和远处复发。乳腺癌病人，尤其是早期乳腺癌病人，手术治疗以后，准确地预测其复发的概率，并采取个性化的治疗方案，是延长乳腺癌患者生存期、提高远期疗效的一大瓶颈，也是最终攻克乳腺癌的关键。
相对于美国约90％的五年总体生存率，中国相对发达的沿海地区在60-80％。如何将60-80％提升至90％？我国临床医生还缺一个工具――中国人乳腺癌远处复发评估和治疗预测系统。我国临床医生时常面临这样的尴尬：由于缺乏精准地评估和预测，部分乳腺癌病例是否应该辅助化疗很难把握，可能出现过度治疗或者治疗不足的情况。而直接使用欧美的评估模型也是行不通的，首先是生物信息安全考虑，我国禁止人体样本出境；其次，普通民众经济上也无法承受。我国乳腺癌预后与发达国家的差异，不是临床医生不够努力，而是缺少足够的分子病理的支持，对乳腺癌的复发缺少简便、有效的预测方法。
肿瘤干细胞是指存在于肿瘤组织中的一类成瘤能力强、数量稀少的细胞群体，具有与干细胞类似的自我更新和分化潜能，并表达某些正常干细胞相同的标记蛋白。乳腺癌组织中也存在着此类细胞，即乳腺癌干细胞(BCSC)，已有研究显示，乳腺癌的复发跟乳腺癌组织中的干细胞关系极大，但目前尚无基于多种肿瘤干细胞预测乳腺癌术后复发的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种预测乳腺癌复发的试剂盒。
本发明提供了一种预测乳腺癌复发的试剂盒，它包括检测4种肿瘤干细胞的试剂，所述肿瘤干细胞分别为：ALDH1A3、CD44+/CD24-、CD49f+、PROCR。
其中，所述试剂是检测乳腺组织中ALDH1A3、CD44、CD24、CD49f、PROCR表达水平的试剂。
本发明还提供了上述试剂盒在制备预测乳腺癌复发用试剂中的用途。
其中，所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌。
本发明还提供了一种预测乳腺癌复发的数学模型，公式如下：
复发风险评分RRS＝0.3x(ALDH评分)+0.34×(CD44+/CD24-评分)+0.24×(CD49f评分)+0.56×(PROCR评分)；
其中，评分分别代表各自免疫组化方法的评分数据。
本发明还提供了一种预测乳腺癌复发数学模型的构建方法，它包括如下步骤：
a、取乳腺癌患者组织，采用免疫组化方法，分别获得四种肿瘤干细胞的免疫组化评分，所述细胞分别为：ALDH1A3、CD44+/CD24-、CD49f+、PROCR；
b、将评分的各数值带入数学模型：
RRS＝0.3x(ALDH评分)+0.34×(CD44+/CD24-评分)+0.24×(CD49f评分)+0.56×(PROCR评分)；
c、验证，即可。
其中，所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌。
其中，步骤b中，评分的标准如下：
0分：0％阳性肿瘤细胞；
1分：1％到10％阳性细胞；
2分：11％到50％阳性细胞；
3分：51％到75％阳性细胞；
4分：76％到100％阳性细胞。
发明人利用免疫组化以及多重免疫组化的方法，将乳腺癌中的肿瘤干细胞定量，再根据每一例病人长达8年的随访，构建了乳腺癌复发模型(relapse risk model forearly-stage BIDC，RRME)，结果显示，评分高的病例具有统计学意义的复发高风险，无复发生存率显著降低(P<0.001)。
本发明利用4种肿瘤干细胞建立特定的数学模型，本发明试剂盒可以判断乳腺癌患者的术后复发风险，为临床个体化治疗、预测术后疗效、提高乳腺癌总体生存率提供理论依据，临床应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1四种肿瘤干细胞的免疫组化染色结果。
图2不同分组患者的复发风险。
具体实施方式
下面以实施例作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明模型的构建
一、实验材料
乳腺癌患者数据集：从华西医院收集乳腺癌患者的数据集和相应的临床信息，纳入856例在2006年到2011年间确诊的BIDC(乳腺浸润性导管癌)
患者。筛选过阳性淋巴结转移和无化疗的患者后，共407例早期BIDC患者被定义为整个数据集。该研究由华西医院伦理委员会批准(批准号：2013-191)。所用的病理均经是常规的随访病例，每半年电话随访，记录病人的疾病复发、进展以及生存情况。
二、构建本发明模型
1、乳腺癌肿瘤干细胞(BCSC)在乳腺癌组织中的检测及定量
取患者组织，采用免疫组织化学染色方法，用EnVision Staining System对CD44,CD24,EpCAM,CD49f,ALDH1A1,ALDH1A3,ALDH4A1,ALDH6A1,ALDH7A1,PROCR,Twist,Snail和Slug进行单染色，EnVision G|2 Doublestain System对CD44/CD24和EpCAM/CD49f进行双染色。
另外，通过光学显微镜对苏木精和伊红(H&E)以及IHC染色评估(图1)。
华西医院病理医师对匿名患者小组进行了肿瘤标准病理评估。
从初始病理报告中可以获得标本中雌激素受体(ER)，孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达情况。根据美国临床肿瘤学会的指南分析HER2染色。
BCSC标志物如ALHD家族，PROCR，CD44/CD24和EpCAM/CD49f的评分如下：
0分：0％阳性肿瘤细胞；
1分：1％到10％阳性细胞；
2分：11％到50％阳性细胞；
3分：51％到75％阳性细胞；
4分：76％到100％阳性细胞。
所有这些抗体的详细信息显示在表1中，二抗为相应的抗一抗物种的抗体，原液使用(EnVision System)。
2、分析找出本发明四种与转移相关的生物标志物
1)统计分析方法
通过Cox比例风险回归模型分别分析RFS(无复发生存率)与各乳腺癌干细胞表达之间的关联。为了研究BCSC生物标志物对临床预后的有效性，我们根据BCSC标记物的表达水平线性组合分配了每位患者的风险评分。
使用重要生物标志物的信息对样本I的复发风险评分(RRS)计算如下：RRSi＝∑3 j＝1Wj*Sij。在上述公式中，Sij是样本i上生物标志物j的风险评分，Wj是生物标志物j的风险评分的权重。通过Cox回归的系数来获得权重。
407名患者以7：3的比例随机分配到训练组和测试组，然后进行单因素cox比例风险回归分析系数。经过10次交叉验证测试，我们在培训组中获得了一个生物标志物的10个不同系数。
然后我们将统计学上显著的数据纳入我们的研究中，以计算系数的平均值。
然后，我们使用dreceiver工作特征曲线分析曲线(ROC，非参数检验)，确定风险评分的临界值(RRS对应于ROC曲线的特异度和灵敏度的最大和)。在训练组中进行10次交叉验证分析后计算出10个截止值。这些截止值的平均值为最终的截止值。并且最终的临界值将患者分为高风险和低风险组。使用GraphPad Prism 6版本和SPSS20.0进行统计学分析。
2)结果
单因素cox比例风险回归分析被用来检测每个BCSC的表达水平是否与患者RFS(无复发生存率)差异显著相关，RFS为连续变量，BCSC标志物的表达值作为解释变量。经过10次重复交叉验证测试，在所有BCSC相关生物标志物中，我们发现了四种生物标志物(ALDH1A3，CD44+/CD24-，CD49f+，PROCR)与患者的RFS显著相关(表2)。
为了使更有效的生物标志物进入我们的研究，P值小于0.1被认为是统计学差异，而不是0.05以下。为了进一步加强复发与其他临床变量之间的联系，单因素cox比例风险回归分析和10次交叉验证分析采用了临床病理因素(包括年龄，肿瘤大小，组织学分级，ER状态，PR状态和HER2状态)，增殖因素(Ki67)和EMT相关因素(包括Snail，Slug，Snail)作为数据集中的单变量。结果表明，除了年龄和肿瘤大小外，其它变量均与RSF无关。具有较小肿瘤大小(直径2cm或更小)和老年(40岁或以上)的患者的RFS低于肿瘤较大的患者(表2)。
表2
3、构建乳腺癌复发模型(RRME模型)
我们根据4个BCSC生物标志物的评分，创建如下公式：
复发风险评分RRS＝0.3x(ALDH评分)+0.34×(CD44+/CD24评分-)+0.24×(CD49f评分)+0.56×(PROCR评分)。
以合适的RRS值(RRS对应于ROC曲线中特异度和敏感性的最大值)作为临界值，将这些患者分为高风险组和低风险组。根据本发明中的免疫组化方法分析可知，RRS值选定为2.05，即RRS值≥2.05为高风险，低于2.05为低风险。
使用Kaplan Meier分析低风险和高风险人群之间的差异，结果与低风险患者相比，高风险的患者显示出较低的5年无复发生存率(表3)。在训练组中，训练集中在低危组5年无复发生存率(平均)为97.16％，高危组为81.34％。测试组中，5年高危患者和低危组患者的平均无复发生存率分别为96.82％和82.13％。
表3
实施例2本发明模型的验证
1、多重分析中乳腺癌复发模型的评估
在单变量生存分析中，年龄和肿瘤大小被认为是统计学上显著的临床因素。为了进一步地调研预后组的预测能力是否独立于其他临床变量，我们采用单因素Cox比例风险回归分析。我们进行了10次交叉验证分析。结果显示，10次交叉验证测试中，仅有4次分析结果显示年龄不能作为预测复发的独立因素被纳入统计学显著性，而肿瘤大小被证明在10个独立的复发预测因子分析中有8次。
然后我们将肿瘤大小和RRS纳入多变量cox回归模型，在10次交叉验证测试中，RRS提供了独立于肿瘤大小的显著预测能力。结果表明，RRS模型是稳定的预测模型，训练组[(p<0.05，HR＝6.87(2.96-15.94)]以及检测组[(p<0.05，HR＝4.70(1.45～15.20)](表4，表5)
表4
表5多变量Cox比例分析验证RRS
2、大样本验证模型的可靠性
为了验证本发明模型，将预测模型应用于整个数据集(n＝407)。通过在训练组中使用相同的平均临界值，将整个数据集中的患者分为高危组(n＝131)和低危组(n＝276)。与风险分数较低的患者相比，具有高风险评分的患者的RFS显著降低(对数秩检验p<0.001)(图2B)。高危组和低危组5年无复发生存率分别为80.70％和97.32％。接下来分析整个数据集中患者的风险评分，复发状态和CSCs生物标志物表达的分布(图2C)。
可见，本发明的数学模型可以用于辅助预测乳腺癌复发风险。
3、不同分组患者的复发风险
为进一步研究本发明模型的预测能力是否与其他临床变量无关，我们进行了单变量生存分析。如表4所示，即使按年龄，肿瘤大小，组织学分级，ER状态，PR状态，Her2状态分类后，与低风险评分患者相比，高风险评分的患者仍然显示出较短的无复发生存率(即更高的5年复发率)(表6)
表6
可见，本发明的数学模型准确可靠，可用于辅助预测乳腺癌复发风险。
综上，本发明利用4种肿瘤干细胞建立特定的数学模型，本发明试剂盒可以判断乳腺癌患者的术后复发风险，为临床个体化治疗、预测术后疗效、提高乳腺癌总体生存率提供理论依据，临床应用前景广阔。
Claims (8)
1.一种预测乳腺癌复发的试剂盒，其特征在于：它包括检测4种肿瘤干细胞的试剂，所述肿瘤干细胞分别为：ALDH1A3、CD44+/CD24-、CD49f+、PROCR。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于：所述试剂是检测乳腺组织中ALDH1A3、CD44、CD24、CD49f、PROCR表达水平的试剂。
3.权利要求1或2所述试剂盒在制备预测乳腺癌复发用试剂中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌。
5.一种预测乳腺癌复发的数学模型，其特征在于：公式如下：
复发风险评分RRS＝0.3x(ALDH评分)+0.34×(CD44+/CD24-评分)+0.24×(CD49f评分)+0.56×(PROCR评分)；
其中，评分分别代表各自免疫组化方法的评分数据。
6.一种预测乳腺癌复发数学模型的构建方法，其特征在于：它包括如下步骤：
a、取乳腺癌患者组织，采用免疫组化方法，分别获得四种肿瘤干细胞的免疫组化评分，所述细胞分别为：ALDH1A3、CD44+/CD24-、CD49f+、PROCR；
b、将评分的各数值带入数学模型：
RRS＝0.3x(ALDH评分)+0.34×(CD44+/CD24-评分)+0.24×(CD49f评分)+0.56×(PROCR评分)；
c、验证，即可。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤b中，评分的标准如下：
0分：0％阳性肿瘤细胞；
1分：1％到10％阳性细胞；
2分：11％到50％阳性细胞；
3分：51％到75％阳性细胞；
4分：76％到100％阳性细胞。
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