CN111787934A - 呼吸系统疾病预防或缓解用组合物 - Google Patents

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CN111787934A CN201880090110.8A CN201880090110A CN111787934A CN 111787934 A CN111787934 A CN 111787934A CN 201880090110 A CN201880090110 A CN 201880090110A CN 111787934 A CN111787934 A CN 111787934A
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高桥幸子
岩渊纪介
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Abstract

本发明提供一种安全性高、用于通过使妊娠期和/或哺乳期的母体摄取来预防该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病的组合物。一种呼吸系统疾病预防用组合物，其以双歧杆菌属细菌为有效成分，该组合物被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。该组合物尤其适合用于降低由于所述母体处于大气污染环境下和/或暴露于二手烟的环境下而提高的、所述婴幼儿的所述呼吸系统疾病的罹患风险。

Description

呼吸系统疾病预防或缓解用组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或缓解呼吸系统疾病的组合物。
背景技术
已知孕妇的生活环境有时会对出生后的孩子的呼吸系统疾病风险造成影响。例如，据报道，妊娠期母体暴露于大气污染会使所生的孩子的哮喘加重(非专利文献1)。另外有报道指出，妊娠中有二手烟经历的母亲所生的孩子与无二手烟经历的母亲所生的孩子相比，显著地容易发展为哮喘(非专利文献2)。因此，若考虑胎儿将来的呼吸系统疾病的风险，优选孕妇尽量在空气清洁的环境下生活。
另外，正在开发在怀孕阶段应对胎儿出生后的疾病风险的手段。例如，下述专利文献1公开了一种婴幼儿的变态反应疾病的预防剂，其特征在于，对孕产妇和其孩子给予双歧杆菌属细菌。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2014-65669号公报
非专利文献
非专利文献1：K.Hamada et al.,J.Toxicol.Environ.Health A.,2007,Vol.70(8),pp.688-695
非专利文献2：A.Zacharasiewicz,ERJ Open Res.,2016,Vol.2(3)
发明内容
发明要解决的问题
如上所述，优选孕妇尽量在空气清洁的环境下生活，但是多数情况下改变生活环境并不容易。特别地，通常很难排除大气污染曝露和二手烟曝露等环境因素。
因此，本发明的目的在于，提供一种用于应对孩子的呼吸系统疾病罹患风险的新手段。
用于解决问题的方案
本发明人等进行了深入研究，结果发现，通过对妊娠期和/或哺乳期的母体给予双歧杆菌属细菌，可以应对其婴幼儿罹患呼吸系统疾病的风险。即，本发明提供以下发明。
[1]一种呼吸系统疾病预防或缓解用组合物，其包含双歧杆菌属细菌作为有效成分，
该组合物被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
[2]根据上述[1]所述的组合物，其中，上述呼吸系统疾病为2型天然淋巴细胞介导而引起的呼吸系统疾病。
[3]根据上述[1]或[2]所述的组合物，其中，上述疾病是以上述母体处于大气污染环境下为原因之一而发病或恶化的。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的组合物，其中，上述呼吸系统疾病为哮喘。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的组合物，其中，上述呼吸系统疾病为类固醇抵抗性哮喘。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的组合物，其中，上述双歧杆菌属细菌为短双歧杆菌。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的组合物，其中，上述双歧杆菌属细菌为短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，上述组合物为饮食品组合物。
[9]根据上述[1]～[7]中任一项所述的组合物，其中，上述组合物为药物组合物。
发明的效果
根据本发明，可以通过对妊娠期和/或哺乳期的母体给予双歧杆菌属细菌来预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
需要说明的是，本发明的效果不限于这里记载的效果，可以为本说明书中记载的任意效果。
附图说明
图1为示出无处置组、对照组和摄取组的支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞在白细胞中的比例的平均值的图。
图2为示出对照组和摄取组的黏蛋白评分的图。
图3为示出对照组和摄取组的Lin-CD45+细胞中的ILC2的比例的图。
具体实施方式
然后对本发明的优选实施方式进行说明。但是，本发明不受以下的优选实施方式限定，可以在本发明的范围内自由地变更。需要说明的是，本说明书中，只要没有声明则百分率为基于质量的表述。
＜呼吸系统疾病预防或缓解用组合物＞
本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物包含双歧杆菌属细菌作为有效成分。该组合物被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
根据本发明的呼吸系统疾病预防用组合物，可以预防该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。尤其是可以有效地降低妊娠期和/或哺乳期不得不在大气污染环境下生活的母体和无法避免暴露于二手烟的母体所生的孩子的呼吸系统疾病的罹患率。
另外，本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物仅通过在妊娠期和/或哺乳期仅被给予至母体，即可发挥该预防或缓解作用。因此，可以不对该母体所生的孩子给予本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物。对婴幼儿给予组合物较费工夫。由于可以不对该母体所生的孩子给予本发明的组合物，因此可以简便地使用。
认为，通过妊娠期和/或哺乳期的母亲摄取双歧杆菌属细菌而使该母亲的肠道菌群和/或母乳发生变化，该变化影响到了所生的孩子的体质，由此发挥本发明的效果。
关于母亲的肠道菌群和/或母乳对所生的孩子的体质的影响这一点，例如报道了以下影响。报道了妊娠期的母亲的肠道细菌与孩子的糖尿病相关基因的甲基化有关(Tachibana K et al.J Diabetes Investig.2017；8(4):550-553.)。可认为，这是由于母亲的肠道细菌所产生的代谢产物等通过胎盘而影响到胎儿发育时的表观遗传学控制。还已知在经阴道出生时，孩子会继承母亲的肠道菌群的一部分。逐渐获知：会对婴儿的肠道菌群造成影响的母亲的肠道菌群影响该孩子的将来的肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、变态反应疾病等的发病(Mulligan CM,Friedman JE,J Endocrinol.2017；235(1):R1-R12.)。而且还获知：母亲的母乳中包含预防孩子罹患变态反应的成分。乳母摄取益生菌则母乳中的预防变态反应的相关成分的浓度会发生，因此表明哺乳期的母亲的益生菌摄取会经由母乳而影响孩子的体质(Munblit D et al.Clin Exp Allergy.2015；45(3):583-601.)。综上，母亲的肠道菌群和/或母乳会影响所生的孩子的体质。本发明中，也认为母亲的肠道菌群和/或母乳会影响到所生的孩子的体质，其结果是可预防或缓解呼吸系统疾病。
本发明中，“预防”包括：预防疾病的发病、降低疾病的发病风险和降低疾病的发病可能性；以及，防止疾病的至少一种症状的出现、降低疾病的至少一种症状的出现的风险、和降低疾病的至少一种症状的出现的可能性。
本发明中，“缓解”包括：减轻疾病的程度、减缓疾病的进展、和阻止疾病的进展；以及，减轻疾病的至少一种症状、减缓疾病的至少一种症状的加剧、和阻止疾病的至少一种症状。在向母体给予本发明的组合物的时刻，该母体所要生的婴幼儿或该母体已生的婴幼儿中可以还未罹患要利用本发明来缓解的呼吸系统疾病。通过使妊娠期和/或哺乳期的母体摄取本发明的组合物，在该母体所要生的孩子或该母体已生的孩子将来罹患呼吸系统疾病时，可以缓解该呼吸系统疾病。即，本发明的组合物可以用于如此地缓解将来发病的呼吸系统疾病。
本发明中，呼吸系统疾病可以优选为2型天然淋巴细胞(Group2 innate lymphoidcell、以下也称为“ILC2”)介导而引起的呼吸系统疾病。本发明的组合物尤其适合于该呼吸系统疾病的预防或缓解。本发明中的呼吸系统疾病例如可以为2型天然淋巴细胞介导而引起的哮喘、支气管炎或肺炎，尤其可以是2型天然淋巴细胞介导而引起的哮喘。作为2型天然淋巴细胞介导而引起的哮喘，可列举例如类固醇抵抗性哮喘。
本发明中，呼吸系统疾病例如可以是气道上皮杯状细胞的增生和/或伴有支气管内的嗜酸性粒细胞增多的疾病。本发明的组合物尤其适合于预防或缓解这种疾病。
本发明中，作为呼吸系统疾病，可列举例如哮喘、支气管炎、环境性肺病、慢性支气管炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、变态反应性肺炎、和嗜酸性粒细胞性肺炎等，但不限于这些。
另外，本发明中，上述疾病可以是以上述母体处于大气污染环境下为原因之一而发病或恶化的疾病。即，可以是上述疾病的发病因素或恶化因素仅为上述母体处于大气污染环境下，或上述疾病的发病因素或恶化因素除了上述母体处于大气污染环境下之外还有其它因素(例如遗传因素、体质因素、和饮食因素等)。
本发明中，上述母体可以处于大气污染环境下。即，当上述母体处于大气污染环境下时，可以通过对该母体给予本发明的组合物来预防和/或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。本发明中，上述母体处于大气污染环境下包括上述母体在大气污染环境下生活。可以是上述母体在妊娠期中的任一期间或整个期间、哺乳期中的任一期间或整个期间、或妊娠期和哺乳期的整个期间生活在大气污染环境下，或者，可以是在妊娠期之前生活在大气污染环境下且妊娠期和哺乳期中未生活在大气污染环境下。另外，可以在上述母体暴露于大气污染的状态下给予上述组合物，或者，可以是在处于大气污染环境下的洁净空间内(例如洁净室内等)给予上述组合物。
＜双歧杆菌属细菌＞
本发明中使用的双歧杆菌属细菌只要不损害本发明的效果则没有特别限定，可以使用公知的双歧杆菌属细菌。
作为该双歧杆菌属细菌，可列举例如短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)、两岐双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、动物双歧杆菌乳酸亚种(Bifidobacteriumanimalis subsp.lactis)、假长双歧杆菌球形亚种(Bifidobacterium pseudolongumsubsp.globosum)、假长双歧杆菌假长亚种(Bifidobacterium pseudolongumsubsp.pseudolongum)、和嗜热双歧杆菌(Bifidobacterium thermophilum)等。关于本发明中使用的双歧杆菌属细菌，可以从上述组中选择1种或两种以上，可以仅使用1种，也可以使用任意两种以上。需要说明的是，长双歧杆菌长亚种有时也简单记作长双歧杆菌。
进一步地，上述双歧杆菌属细菌中优选短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)，更优选短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)M-16V(NITE BP-02622)。
短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)M-16V(NITE BP-02622)于2018年1月26日国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(NPMD)(邮政编码：292-0818、地址：千叶县木更津市上总镰足2-5-8 122号室)进行了基于布达佩斯条约的国际保藏，可以由该保藏中心获得。
本发明中使用的双歧杆菌属细菌只要具有可以达到本发明的目的的特性则也可以为上述双歧杆菌属细菌的突变体。这种突变体可以通过向上述双歧杆菌属细菌中非人工导入变异来构建。另外，也可以通过使用了UV等诱变因素的处理向上述细菌中导入变异而构建，还可以利用各种基因操作法向上述细菌中导入变异而构建。
本发明中，在使用上述突变体作为双歧杆菌属细菌时，优选该突变体具有与上述双歧杆菌属细菌相同的菌学性质、且具有与上述双歧杆菌属细菌同等以上的ILC2产生抑制效果。关于某一突变体与上述双歧杆菌属细菌是否具有“同等以上的ILC2产生抑制效果”这一点，例如，可以通过利用后述试验例中记载的方法测定肺组织中的ILC2比例来确认。
本发明中使用的双歧杆菌属细菌可以通过利用常规方法培养双歧杆菌属细菌而容易地取得。另外，本发明的双歧杆菌属细菌可以以上述细菌本身(菌体)、上述细菌的培养物、来自上述细菌的培养物的分离纯化物(例如培养上清)或上述细菌的菌体处理物的形态来使用。
即，可以是双歧杆菌属细菌本身，也可以直接使用培养双歧杆菌属细菌而得到的培养物。另外，本发明中使用的双歧杆菌属细菌可以是活菌也可以是死菌，也可以包含活菌和死菌两者。
作为上述细菌的菌体处理物，可列举例如利用超声波处理、匀浆器处理等常规方法使菌体的细胞壁和细胞膜部分或完全破碎而得的细胞破碎物等。另外，上述细胞破碎物可以是上述破碎后的全部级分或部分级分，也可以是上述破碎后的离心分离上清、用硫酸铵处理等对其上清进行部分纯化而得的级分、或对上述上清进行浓缩而得的产物。
如后记实施例所示，本发明中使用的双歧杆菌属细菌具有如下作用：通过使母体在妊娠中或哺乳中摄取该双歧杆菌属细菌，从而抑制所生的婴幼儿的肺组织中的ILC2的过量产生。即，通过使母体在妊娠中或哺乳中按照本发明摄取双歧杆菌属细菌，可以有效地预防或缓解所生的婴幼儿的起因于ILC2的呼吸系统疾病。需要说明的是，肺组织中的ILC2可以利用后述实施例记载的方法来测定。
在此，ILC2是指作为淋巴细胞之一的2型天然淋巴细胞(Group2 innate lymphoidcell)，可被受到大气污染物、微生物、糖脂等的刺激的气道上皮细胞所产生的IL-25、IL-33活化，产生Th2细胞因子(IL-5、IL-13)。所述Th2细胞因子引发嗜酸性粒细胞的活化、杯状细胞的增生，从而出现哮喘症状。杯状细胞的增生导致作为气道粘液的黏蛋白过量产生，引起气道的重塑。气道重塑使慢性呼吸系统疾病的症状加重(Jantina C.de Groot et al.,ERJOpen Res.,2015,Vol.1(1))。本发明的组合物例如可以用于防止慢性呼吸系统疾病的加重。另外，本发明的组合物可以用于预防或缓解气道重塑。另外，本发明的组合物可以用于预防或缓解黏蛋白过量产生。
由于与ILC2的过量产生相伴随的哮喘症状不是Th2细胞介导而引起症状的，因此基于Th2细胞的活性控制的以往的呼吸系统疾病的预防或治疗有时是无效的。由于本发明可以抑制ILC2的过量产生，因此在基于Th2细胞的活性控制的预防或治疗无法有效地起作用的呼吸系统疾病的预防或治疗中有效。
另外，已确认ILC2的活化或增殖为类固醇抵抗性哮喘的原因(H.Kabata et al,Nat.Commun.,2013,4:2675)。类固醇抵抗性哮喘为顽固性的，是需要吸入给药大剂量的类固醇的严重疾病。另外已知：对于吸烟的孕妇所生的孩子的哮喘而言，用于治疗哮喘的类固醇剂的疗效差，容易成为顽固性哮喘(Robyn T.Cohen et al.,J.Allergy Clin Immunol.,2010,126(3),491-497)。
本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物由于可以抑制ILC2的过量产生，因此对于预防呼吸系统疾病中的类固醇抵抗性的顽固性哮喘有效。
本发明中使用的双歧杆菌属细菌作为有效成分包含在组合物中，另外，由于安全性高而可以用于药品、饮食品、饲料等广泛用途的制品中。这些制品可适当使用用于各用途的任意成分，可通过适合于各用途的公知的制造方法来制造。
本发明中使用的双歧杆菌属细菌可以直接使用其本身，或者，也可以与生理上、药品上或饮食品上可接受的常规的载体或稀释剂等一起混合而使用。
另外，本发明中使用的双歧杆菌属细菌可以用于上述各种制剂或各种组合物等的制造。
本发明中使用的双歧杆菌属细菌可以用于变态反应疾病的预防或缓解。即，在用于预防或缓解变态反应疾病的、对妊娠期和/或哺乳期的母体给予且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病的组合物中，可以作为用于该预防或缓解的有效成分而包含该双歧杆菌属细菌。
＜给予组合物的对象和给药期＞
本发明的呼吸系统疾病预防用组合物的应用对象者为妊娠中和/或哺乳中的母体，尤其可以优选用于必需生活在大气污染环境下和/或暴露于二手烟的环境下的、妊娠中和/或哺乳中的母体。即，本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物尤其适合用于降低由于上述母体处于大气污染环境下和/或暴露于二手烟的环境下而提高的、上述婴幼儿的上述呼吸系统疾病的罹患风险。
本发明中，母体是指妊娠中和/或哺乳中的哺乳动物，该哺乳动物优选为人或宠物，更优选为人。
进一步地，本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物的摄取优选在妊娠期的一定期间和/或哺乳期的一定期间持续进行。特别优选地，本发明的组合物的摄取更优选在妊娠期和哺乳期的两个时期中持续一定期间。优选至少在妊娠期间持续摄取本发明的组合物，更优选在妊娠中和哺乳中持续摄取。期望的是，每天摄取本发明的组合物。
例如，优选从预产期的至少6天前、更优选4周前、进一步优选2个月前、3个月前、4个月前、6个月前或8个月前至生产当天摄取本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物。另外，可以在整个妊娠期内摄取本发明的组合物。而且，在出生后的哺乳期摄取，优选从出生起持续摄取30天，更优选2个月、3个月、4个月、6个月或8个月，进一步优选1年。另外，可以在整个哺乳期摄取本发明的组合物。
仅对母体在妊娠期和/或哺乳期给予本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物，可以对该母体所生的婴幼儿给予或使其摄取。对婴幼儿给予组合物较费工夫。即使不对该母体所生的孩子给予本发明的组合物也能发挥其效果，因此可以简便地利用。
如上所述，本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物可通过对不得不生活在大气污染环境下的妊娠中和/或哺乳中的母体给予，来降低由于该母体处于大气污染环境下和/或暴露于二手烟的环境下而提高的上述婴幼儿罹患上述呼吸系统疾病的风险。
在此，本说明书中的大气污染环境下是指：大气被微粒状物质PM2.5等大气污染物污染的环境下。作为关于大气污染的环境条件的具体例，可列举日本的环境基本法的第16条第1项所规定的基准。关于该环境条件，该项中规定：制订其作为在保护人的健康和保持生活环境方面希望得以维持的基准。作为该期望基准，关于大气污染，规定了大气中的微粒状物质PM2.5的年平均浓度为15μg/m3以下、且24小时平均浓度为35μg/m3以下的环境基准。可以例示超过该环境基准的环境来作为本发明中的大气污染环境。
需要说明的是，微粒状物质PM2.5为悬浮在大气中的粒径为2.5μm以下的微粒。作为PM2.5，可列举：由于物质燃烧等而直接排出的；硫氧化物(SOx)、氮氧化物(NOx)、挥发性有机化合物(VOC)等气体状大气污染物主要通过环境大气中的化学反应而粒子化而成的。作为PM2.5的发生源，可列举：锅炉、焚烧炉等的煤烟；焦炉、矿物堆积场等的粉尘；汽车、船舶、航空器等的排气。另外，土壤、海洋、火山等自然界也会产生PM2.5。另外，烟草的烟也是典型的PM2.5。
需要说明的是，在于动物模型中研究PM2.5所引起的健康损害时，如后述实施例所示，可使用以镍、钒、锌为主要成分的石油燃烧灰烬(residual oil fly ash；ROFA)来再现PM2.5所引起的大气污染环境(非专利文献1)。
＜药物组合物＞
本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物可以作为药物组合物来使用。本发明的药物组合物可通过在妊娠中和/或哺乳中对母体给予而用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。作为呼吸系统疾病，可例示支气管哮喘和类固醇抵抗性哮喘。
另外，本发明的药物组合物以常年作为经口组合物成分使用的双歧杆菌属细菌和/或上述细菌的培养物(例如上述细菌的培养物的培养上清和/或上述细菌的菌体处理物等)为有效成分，因此即使对罹患了各种疾病的患者也可以放心地给予。另外，双歧杆菌属细菌也存在于动物的肠道，因此本发明可期待如下效果：即使长期、连续地给予，也不易产生副作用。因此，即使是妊娠中或哺乳中，也可以放心地摄取本发明的组合物。
在使用本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物作为药物组合物时，该药物组合物可以通过经口给药和非经口给药中的任一方式进行给予，可以根据给药方法而适当地制成期望的剂型。例如，在经口给药的情况下，可以制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂；溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂等。另外，在非经口给药的情况下，例如可以借由胃瘘来给予本发明的组合物。
另外，在制剂时，可以在本发明的药物组合物中使用通常制剂化时所用的赋形剂、pH调节剂、着色剂、矫味剂等成分。另外，只要不损害本发明的效果，本发明的药物组合物中也可以使用公知的或将来发现的对呼吸系统疾病或这些的症状具有预防、改善和/或治疗的效果的成分。
而且，制剂化可以根据剂型适当地利用公知的方法来实施。在制剂时，可以适当配合制剂载体来进行制剂。
关于本发明的药物组合物的摄取量或给予量，可根据剂型适当地选择，例如，每1kg体重1天的双歧杆菌属细菌的摄取量或给予量优选为1×105～1×1012CFU/kg体重/天，更优选为1×107～1×1011CFU/kg体重/天，进一步优选为1×108～1×1010CFU/kg体重/天。或者，作为每一个体(Body weight)的摄取量或给予量，优选为106～1014CFU/天，更优选为108～1013CFU/天，进一步优选为109～1012CFU/天。
另外，关于使用双歧杆菌属细菌的培养物、来自上述细菌的培养物的分离纯化物(例如培养上清)、上述细菌的菌体处理物时的其摄取量或给予量，优选换算为双歧杆菌属细菌的摄取量或给予量时达到上述摄取量或给予量。
进一步地，优选以上述摄取量或给药量在妊娠中和/或哺乳中摄取本发明的药物组合物。另外，优选从预产期的至少6天前、更优选4周前、进一步优选2个月前、3个月前、4个月前、6个月前或8个月前至生产当天摄取。另外，可以在整个妊娠期内摄取本发明的药物组合物。而且，在出生后的哺乳期摄取，优选从生产当天起持续摄取30天，更优选2个月、3个月、4个月、6个月或8个月、进一步优选1年。另外，可以在整个哺乳期摄取本发明的药物组合物。
另外，本发明的药物组合物中的双歧杆菌属细菌的含量可以基于上述摄取量或给予量来适当选择。例如设为1×103～1×1013CFU/g或1×103～1×1013CFU/mL，优选设为1×107～1×1011CFU/g或1×107～1×1011CFU/mL，更优选设为1×108～1×1010CFU/g或1×108～1×1010CFU/mL。在该细菌为死菌的情况下，可以将CFU替换为细胞数(cells)。
另外，关于使用双歧杆菌属细菌的培养物、来自上述细菌的培养物的分离纯化物(例如培养上清)、上述细菌的菌体处理物时的其含量，优选换算为双歧杆菌属细菌的含量时达到上述含量。
另外，作为上述制剂载体，可根据剂型使用各种有机或无机的载体。作为固体制剂情况下的载体，可列举例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂等。
作为赋形剂，可列举例如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
作为结合剂，除了上述赋形剂之外可列举例如：明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙二醇等。
作为崩解剂，除了上述赋形剂之外可列举例如：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
作为润滑剂，可列举例如：滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；硅酸铝镁盐(Veegum)、鲸蜡等蜡类；硼酸；二元醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；淀粉衍生物等。
作为稳定剂，可列举例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；乙酸酐；山梨酸等。
作为矫味矫臭剂，可列举例如：甜味剂、酸味剂、香料等。
需要说明的是，作为用于经口给药用的液体制剂的情况下的载体，可列举：水等溶剂、矫味矫臭剂等。
＜饮食品组合物＞
进一步地，本发明的呼吸系统疾病预防或缓解用组合物可以作为饮食品组合物使用。本发明的饮食品组合物可以通过将双歧杆菌属细菌和/或上述细菌的培养物(例如上述细菌的培养物的培养上清和/或上述细菌的菌体处理物等)添加到公知的饮食品来制造，也可以将双歧杆菌属细菌和/或上述细菌的培养物(例如上述细菌的培养物的培养上清和/或上述细菌的菌体处理物等)混合到饮食品的原料中，作为新的饮食品组合物来制造。
本发明中的饮食品组合物不论是液体、糊剂状、固体、粉末等形态均可，除了压片糖、流质食品、饲料(包括宠物用)等之外还可列举例如：小麦粉制品、速食品、农产加工品、水产加工品、畜产加工品、乳/乳制品、油脂类、基础调味剂、复合调味剂/食品类、冷冻食品、点心类、饮料、这些以外的市售品等。
另外，本发明中定义的饮食品组合物能够以标示了下述用途(包括保健用途)的饮食品形式来提供/售卖，所述用途为：通过母体摄取来预防婴幼儿的呼吸系统疾病、降低婴幼儿的呼吸系统疾病的风险、缓解婴幼儿的呼吸系统疾病的症状和/或治疗婴幼儿的呼吸系统疾病等用途。另外，可以标示出“孕妇”、“乳母”、“担心胎儿或婴幼儿的呼吸系统疾病风险的人”、“担心胎儿或婴幼儿的哮喘罹患风险的人”、“担心妊娠或哺乳中的生活环境的人”、“担心妊娠或哺乳中的空气的人”等来作为饮食品的摄取对象从而提供/售卖。
“标示”行为中包括用于向需要者通知上述用途的全部行为，只要是能唤起/类推上述用途的表现，无论标示的目的、标示的内容、标示的对象物/介质等如何，全部都属于本发明的“标示”行为。
另外，“标示”优选通过需要者能直接识别上述用途的表现来进行。具体而言，可列举：转让、交付、为了转让或交付而展示、进口在饮食品的商品或商品的包装上记载了上述用途的物品；在关于商品的广告、价格表或交易文件上记载上述用途并进行展示或进行发布、或者在以这些为内容的信息中记载上述用途并利用电磁(网络等)方法来提供的行为等。
另一方面，作为标示内容，优选为根据行政等许可的标示(例如基于行政规定的各种制度而获得许可，在基于这样的许可的状态下进行的标示等)。另外，优选将这样的标示内容附于包装、容器、目录、小册子、POP(购买点广告，Point of purchase advertising)等销售现场的宣传材料、其它资料等上。
另外，作为“标示”，还可列举作为健康食品、功能性食品、经肠营养食品、特殊用途食品、保健功能食品、特定保健用食品、营养功能食品、功能性标示食品、药物用准药品等的标示。其中，尤其可列举被消费者厅许可的标示，例如得到关于特定保健用食品、营养功能食品或功能性标示食品的制度或与这些相似的制度所许可的标示等。具体而言，可列举作为特定保健用食品的标示、作为带有条件的特定保健用食品的标示、主旨为对身体的结构或功能产生影响的标示、疾病风险降低标示、基于科学依据的功能性的标示等，更具体而言，关于健康增进法所规定的关于特别用途标示的许可等的内阁府令(平成二十一年八月三十一日内阁府令第五十七号)中规定的、作为特定保健用食品的标示(特别是保健用途的标示)及其类似标示为典型例子。
本发明的饮食品组合物的摄取量可适当选择，例如，每1kg体重1天的双歧杆菌属细菌的摄取量优选为1×105～1×1012CFU/kg体重/天，更优选为1×107～1×1011CFU/kg体重/天，进一步优选为1×108～1×1010CFU/kg体重/天。或者，作为每一个体(Body weight)的摄取量或给予量，优选为106～1014CFU/天，更优选为108～1013CFU/天，进一步优选为109～1012CFU/天。在该细菌为死菌的情况下，可以将CFU替换为细胞数(cells)。
另外，关于使用双歧杆菌属细菌的培养物、上述细菌的菌体处理物时的其摄取量，优选换算为双歧杆菌属细菌的摄取量时达到上述摄取量。
进一步地，可以在妊娠中或哺乳中以上述摄取量或给予量摄取本发明的饮食品组合物，优选在预产期的至少6天前、更优选4周前、进一步优选2个月前、3个月前、4个月前、6个月前或8个月前摄取至生产当天。另外，可以在整个妊娠期摄取本发明的饮食品组合物。而且，在出生后的哺乳期可摄取，优选从生产当天起持续摄取30天、更优选2个月、3个月、4个月、6个月或8个月、进一步优选1年。另外，可以在整个哺乳期摄取本发明的饮食品组合物。
另外，本发明的饮食品组合物中的双歧杆菌属细菌的含量可基于上述摄取量来适当选择，可以设为例如1×106～1×1012CFU/g或1×106～1×1012CFU/mL，优选设为1×107～1×1011CFU/g或1×107～1×1011CFU/mL，更优选设为1×108～1×1010CFU/g或1×108～1×1010CFU/mL。在该细菌为死菌的情况下，可以将CFU替换为细胞数(cells)。
本发明还提供以下的方法和物质。
[1]
一种使用双歧杆菌属细菌制造呼吸系统疾病预防或缓解用组合物的方法，
该组合物被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
[2]
一种用于预防或缓解呼吸系统疾病的双歧杆菌属细菌，
上述双歧杆菌属细菌被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
[3]
一种预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病的方法，其包括：对妊娠期和/或哺乳期的母体给予双歧杆菌属细菌。
实施例
[试验例1]
作为暴露于大气污染粉尘的母体所生的孩子所罹患的哮喘的哮喘模型的制作方法，已建立了下述方法：对妊娠雌性小鼠进行ROFA处理，然后对该妊娠雌性小鼠所生的仔鼠进行卵清蛋白处理(上述非专利文献1)。试验例1中使用该哮喘模型调查对母体给予双歧杆菌属细菌的效果。
将正常妊娠雌性小鼠BALB/c(日本SLC公司)分成摄取双歧杆菌属细菌M-16V(NITEBP-02622)的双歧杆菌属细菌摄取组、不摄取双歧杆菌属细菌的对照组、不摄取双歧杆菌属细菌且不接受下述卵清蛋白处理的无处置组。对于每一组，均在妊娠第14天、第16天和第18天(出生前5天、出生前3天和出生前1天)按照非专利文献1记载的方法进行30分钟的ROFA浸润液50mg/ml的气溶胶曝露。对于每一组的小鼠，使其自由摄取AIN93-G(Oriental BioService公司)。另外，除了该自由摄取以外，使对照组和无处置组摄取AIN93-G纯化饲料0.5g，使摄取组每天一次地摄取在0.5g AIN93-G纯化饲料中包含10亿个双歧杆菌属细菌M-16V(NITE BP-02622)的添加了双歧杆菌属细菌末的饲料。该摄取持续至试验结束(生产当天的6天前～生产当天起的30天)。
对于摄取组和对照组的妊娠雌性小鼠所生的仔鼠，在出生后第3天腹腔内给予卵清蛋白(OVA、Sigma-Aldrich公司)12.5μg和氢氧化铝12.5μg，在出生后第26天、第27天和第28天通过超声波雾化器(PARI BOY N)进行10分钟的OVA 1％溶液曝露，制作以OVA为抗原的呼吸系统疾病模型小鼠。需要说明的是，卵清蛋白为用于诱发呼吸系统疾病的物质，氢氧化铝为佐剂。以包含在PBS溶液中的状态来给予卵清蛋白和氢氧化铝。即，在上述腹腔内给药中，使用以250μg/ml的浓度包含卵清蛋白且以250μg/ml的浓度包含氢氧化铝的PBS溶液50μl。
对于无处置组的妊娠雌性小鼠所生的仔鼠，在出生后第3天腹腔内给予不包含上述卵清蛋白和氢氧化铝的PBS溶液50μl，在出生后第26天、第27天和第28天用超声波雾化器(PARI BOY N)进行10分钟的PBS曝露。
所有组的仔鼠均通过母鼠的母乳营养饲养，然后在出生第30天解剖。
〔白细胞中的嗜酸性粒细胞比例〕
将仔鼠安乐死后，向气管内注入PBS，回收支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavage fluid；BALF)。对该支气管肺泡灌洗液进行离心而除去上清后，将沉淀物用PBS再次悬浮，统计总细胞数，在载玻片上制作涂抹标本(使用Cytospin：ThermoFisher Scientific公司)。之后，用Diff-Quik染色试剂盒(希森美康公司)实施Diff-Quik染色，测定支气管肺泡灌洗液中的白细胞级分。测定各小鼠的白细胞中的嗜酸性粒细胞比例，对于各组计算嗜酸性粒细胞比例的平均值。
其结果是，各组的支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞在白细胞中的比例的平均值为表1和图1所记载的结果。
对照组与无处置组相比，白细胞中的嗜酸性粒细胞的比例显著变高。因此，对照组中，通过OVA处理使嗜酸性粒细胞显著多地浸润到支气管内，已形成了呼吸系统疾病。
已确认：摄取组与对照组相比，白细胞中的嗜酸性粒细胞的比例显著低，降低12个点以上。因此，摄取组通过摄取双歧杆菌属细菌，从而预防或缓解了呼吸系统疾病的状态。
[表1]
【表1】
平均值±SE(％)
无处置组 26.18±5.86
对照组 42.45±3.54<sup>※1</sup>
摄取组 30.39±3.16<sup>※2</sup>
※1有显著性差异(P＜0.05)
※2有显著性差异(P＜0.05)
〔肺组织中的黏蛋白评分〕
将仔鼠的肺组织用福尔马林固定，制作石蜡包埋切片，通过PAS染色对气道上皮的杯状细胞所分泌的黏蛋白的胞腔进行染色。通过组织学方式评价染色后的切片，按照以下的表2记载的黏蛋白评分来评价气道上皮杯状细胞增生的程度，该评价按照C.Ptaschinskiet al.，PLOS Pathogens，DOI：10.1371/journal.ppat.1004978，June 17，2015中记载的方法来进行。
[表2]
【表2】
黏蛋白评分 气道上皮杯状细胞增生的严重程度
1分 正常
2分 轻度
3分 中度
4分 重度
其结果是，对照组和摄取组的黏蛋白评分如以下的表3和图2所示。摄取组与对照组相比，黏蛋白评分显著下降。因此，通过双歧杆菌属细菌的摄取，杯状细胞的增生得到抑制。
[表3]
【表3】
平均值±SE
对照组 2.308±0.088
摄取组 1.988±0.068<sup>※</sup>
※有显著性差异(P＜0.05)
〔肺组织中的ILC2测定〕
将该仔鼠的肺组织分离成细胞单位，通过流式细胞仪MACSQuant Analyzer10(Miltenyi公司)测定2型天然淋巴细胞(ILC2)的比例。为了去除死细胞，使用7-氨基-放线菌素D(7-AAD)染色。将FSC-SSC展开的淋巴细胞级分中的谱系(Lineage)(Lin)-CD45+、ST2(IL-33R)+、Thy1.2+细胞定义为ILC2，测定Lin-CD45+细胞中的ILC2的比例。该测定按照Duerr CU，Fritz JH.Methods Mol Biol.2017；1656：253-261.中记载的方法来进行。
谱系使用包括CD3ε、CD4、CD5、CD8α、CD11c、CD19、F4/80、FcεRIα、Gr-1、NK1.1和TER119的抗体(均为BioLegend公司)在内的抗体。
其结果是，对照组和摄取组的Lin-CD45+细胞中的ILC2的比例如表4和图3所示。可确认，与对照组相比，摄取组的ILC2的比例显著减少。因此，通过双歧杆菌属细菌的摄取，ILC2的过量产生得到抑制。
[表4]
【表4】
平均值±SE(％)
对照组 17.43±2.09
摄取组 12.10±1.40<sup>※</sup>
※有显著性差异(P＜0.05)
如上所述，通过使母体在妊娠中或哺乳中摄取双歧杆菌属细菌，所生的仔鼠的黏蛋白评分和嗜酸性粒细胞的比例降低。由此可知，该摄取可预防或缓解仔鼠的呼吸系统疾病。
另外确认，通过在妊娠中或哺乳中摄取双歧杆菌属细菌，可以抑制对所生的仔鼠诱发呼吸系统疾病时的ILC2过量产生。另外，仔鼠的黏蛋白评分和嗜酸性粒细胞的比例降低。由这些结果可知，可降低呼吸系统疾病、尤其是伴有ILC2的过量产生的呼吸系统疾病(例如哮喘等)的发病风险。
根据上述，利用本发明，可以通过使母体在妊娠中或哺乳中摄取双歧杆菌属细菌来预防或缓解所生的婴幼儿的呼吸系统疾病、尤其是起因于ILC2的过量产生的呼吸系统疾病。
[试验例2]
作为引起ILC2介导的呼吸系统疾病的实验模型，已建立了对小鼠经鼻给药细胞因子IL-33的方法(Klein Wolterink RG，Eur J Immunol.2012；42(5)：1106-16.)。IL-33是气道上皮细胞受大气污染物、微生物等的刺激而产生的。已知经鼻给药IL-33会活化肺组织的ILC2而促进Th2细胞因子的产生，引起哮喘样症状。
试验例2中，针对ILC2介导而引起的孩子的呼吸系统疾病，调查对该孩子的母亲给予双歧杆菌属细菌的效果。
按照与试验例1相同的方法将正常妊娠雌性小鼠分成摄取双歧杆菌属细菌M-16V(NITE BP-02622)的组和不摄取的对照组，每组均利用ROFA浸润液进行气溶胶曝露。
对于上述妊娠雌性小鼠所生的仔鼠，在出生后第26天、第27天和第28天经鼻给药IL-330.25μg(BioLegend公司)。仔鼠在通过母小鼠的母乳营养而饲养后，在出生第30天解剖。
利用流式细胞仪测定由于IL-33而被活化的肺组织中的ILC2的比例。测定方法与试验例1中记载的方法相同。
关于该测定的结果，对照组和摄取组的Lin-CD45+细胞中的ILC2的比例如以下的表5所示。确认：摄取组与对照组相比，ILC2的比例显著减少。
[表5]
【表5】
平均值±SE(％)
对照组 22.8±1.2
摄取组 16.8±2.2<sup>※</sup>
※有显著性差异(P＜0.05)
由以上的结果可确认，通过使母体在妊娠中和/或哺乳中摄取双歧杆菌属细菌，可抑制所生的仔鼠的ILC2介导而引起的呼吸系统疾病。
如试验例2所示，通过使母体在妊娠中和/或哺乳中摄取双歧杆菌属细菌，对孩子经鼻给药IL-33时的ILC2增加得到抑制。因此，通过该摄取，可抑制LC2介导而引起的呼吸系统疾病。
PCT/RO/134表
Figure QDA0002646099230000011

Claims (9)

1.一种呼吸系统疾病预防或缓解用组合物，其包含双歧杆菌属细菌作为有效成分，
该组合物被给予至妊娠期和/或哺乳期的母体，且用于预防或缓解该母体所生的婴幼儿的呼吸系统疾病。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述呼吸系统疾病为2型天然淋巴细胞介导而引起的呼吸系统疾病。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述疾病是以所述母体处于大气污染环境下为因素之一而发病或恶化的。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述呼吸系统疾病为哮喘。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述呼吸系统疾病为类固醇抵抗性哮喘。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，所述双歧杆菌属细菌为短双歧杆菌。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述双歧杆菌属细菌为短双歧杆菌M-16V(NITE BP-02622)。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为饮食品组合物。
9.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为药物组合物。
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