CN111777626A - 一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其制备与应用 - Google Patents

一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物，及其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，和以拼合物为活性成分的药物组合物，以及其用于制备治疗癌症药物中的用途。所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物的结构如通式I所示。其中，L如权利要求和说明书所述。

Description

一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其制备与应用
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物，及其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，和以拼合物为活性成分的药物组合物，以及其用于治疗癌症中的用途。
背景技术：
2016年，Bcl-2高选择性抑制剂维奈妥拉(Venetoclax,ABT-199)被FDA批准用于治疗17p缺失突变的慢性淋巴性白血病，自此开启靶向细胞凋亡通路的癌症治疗。维奈妥拉通过特异性干扰抗凋亡蛋白Bcl-2与促凋亡蛋白的结合，释放促凋亡蛋白，从而激活下游凋亡信号通路，最终诱导癌细胞凋亡。由于其疗效显著和独特的作用机制，开展了多项维奈妥拉单药或联用治疗的临床试验，对多种肿瘤均表现出积极的治疗效果，但是研究发现维奈妥拉适应症较窄，仅在Bcl-2蛋白依赖的患者/肿瘤模型表现出突出的治疗效果，而且癌细胞可通过高表达其他抗凋亡蛋白(如Mcl-1或Bcl-xL)对维奈妥拉耐药。
青蒿素(Artemesinin)是从天然植物黄花蒿中提取的含有过氧桥基团的倍半萜内酯化合物，青蒿素类衍生物(二氢青蒿素DHA、青蒿琥酯ART等)具有多种生物活性，包括抗疟、抗肿瘤、治疗红斑狼疮等。研究发现DHA及其衍生物通过诱导Noxa上调、抑制Mcl-1活性及激活Bak，显著诱导HL-60及NB-4等AML细胞株发生凋亡。
本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一类结构新颖的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物和前药。这些化合物具有同时抑制Bcl-2和Mcl-1蛋白的功能，可用于制备新型抗肿瘤药物。
为了实现上述目的，本发明涉及通式I所示的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体或多晶型物,
Figure BDA0002570551430000011
其中：
L是连接臂，通过共价键与维奈妥拉衍生物和二氢青蒿素相连，连接臂结构通式如下所示：
Figure BDA0002570551430000012
其中：
p1是选自0至6的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自0至6的整数；
Z独立地不存在或为CH2、C(O)；
W独立地不存在或为O。
本发明优选涉及如下通式(Ia)、(Ib)和(Ic)所示的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体或多晶型物：
Figure BDA0002570551430000021
其中：
p1是选自0至6的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自0至6的整数；
Z独立地不存在或为CH2、C(O)；
W独立地不存在或为O。
本发明的优选化合物包括，但不限于：
(Ia)类：4-((2-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-1)；
4-((3-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-2)；
4-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丁基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-3)；
Figure BDA0002570551430000022
(Ib)类：4-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-1)；
4-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-2)；
2-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-3)；
3-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-4)；
2-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-5)；
3-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-6)；
2-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-7)；
Figure BDA0002570551430000031
(Ic)类：4-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-1)；
3-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-2)；
Figure BDA0002570551430000041
通式(Ia)、(Ib)和(Ic)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限定于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包含在本发明的范围内。
通式(Ia)、(Ib)和(Ic)所示的化合物还可以以不同互变异构体形式存在，所有这些形式均包含在本发明发明范围内。属于“互变异构体”或“互变异构体形式”是指经有低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
根据本发明，药学上可接受的盐包括于下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的的前药是通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明的通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。上述剂型是指临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂等。
本发明涉及的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、前药可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物联合使用，用于治疗预防肿瘤等。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例并不以任何方式限制本发明的范围。
通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物可以按照通用方案1-3中概述的步骤合成，所述方案包括合成中间体的不同顺序。原料可以商购或通过报道文献中的已知方法制备或如流程所示。
通用方案1
Figure BDA0002570551430000051
步骤a：化合物I-A1与三氯氧磷/N,N-二甲基甲酰胺反应得到化合物I-A2；
步骤b：化合物I-A2与4-氯苯硼酸反应得到化合物I-A3；
步骤c：化合物I-A3先与1-Boc-哌嗪反应，再与三氟乙酸反应得到化合物I-A4；
步骤d：化合物I-A5与异丙基氯化镁/二碳酸二叔丁酯反应得到化合物I-A6；
步骤e：化合物I-A6与5-羟基-7-氮杂吲哚反应得到化合物I-A7；
步骤f：化合物I-A4与化合物I-A7反应得到化合物VA-01；
步骤g：化合物VA-01碱性水解反应得到化合物VA-02。
Figure BDA0002570551430000052
步骤a：化合物I与3-硝基-4-氯苯磺酰胺反应得到化合物II；
步骤b：化合物II与三氟乙酸得到化合物III；
步骤c：化合物III与卤代物
Figure BDA0002570551430000053
或羧酸
Figure BDA0002570551430000054
反应得到化合物IV；
步骤d：化合物IV与羧酸
Figure BDA0002570551430000055
反应得到化合物V；
步骤e：化合物V与VA-02反应得到通式(Ia)所表示的化合物；
其中p1、p2、p3、Z和W的定义如上所述。
通用方案2
Figure BDA0002570551430000061
步骤a：化合物I与3-硝基-4-氯苯磺酰胺反应得到化合物II；
步骤b：化合物II与三氟乙酸得到化合物III；
步骤c：化合物III与卤代物
Figure BDA0002570551430000062
或羧酸
Figure BDA0002570551430000063
反应得到化合物IV；
步骤d：化合物IV与羧酸
Figure BDA0002570551430000064
反应得到化合物V；
步骤e：化合物V与VA-02反应得到通式(Ib)所表示的化合物；
其中p1、p2、p3、Z和W的定义如上所述。
通用方案3
Figure BDA0002570551430000065
步骤a：化合物I与3-硝基-4-氯苯磺酰胺反应得到化合物II；
步骤b：化合物II与三氟乙酸得到化合物III；
步骤c：化合物III与卤代物
Figure BDA0002570551430000066
或羧酸
Figure BDA0002570551430000067
反应得到化合物IV；
步骤d：化合物IV与羧酸
Figure BDA0002570551430000068
反应得到化合物V；
步骤e：化合物V与VA-02反应得到通式(Ic)所表示的化合物；
其中p1、p2、p3、Z和W的定义如上所述。
体外试验结果表明，本发明的拼合物不仅保留了维奈妥拉和DHA各自的药理活性，而且表现出显著强于维奈妥拉和DHA的生长抑制作用。通过机制研究发现，部分化合物对THP-1细胞具有比维奈妥拉和DHA更强的诱导凋亡能力。
进一步地，本发明还提供了所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体或多晶型物或其药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤可为但不限于多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)和/或质谱(MS)来确定。核磁共振氢谱用Bruker ARX-300或AVANCE-600MHz型核磁共振波谱仪测定，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，TMS为内标。质谱用Agilent 1100LC/MSD测定。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
制备中间体VA-02：2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(VA-02)
Figure BDA0002570551430000071
步骤1)2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛的合成(I-A2)
Figure BDA0002570551430000072
将DMF(36.48g,0.5mol)与CH2Cl2(300mL)的混合溶液置于冰浴中，缓慢滴加三氯氧磷(70.00g,0.46mol)，滴毕将反应转移至室温反应3小时后，将反应液置于冰浴中，滴加3,3-二甲基环己酮(40.32g,0.32mol)的二氯甲烷溶液(300mL)。滴加完毕后将反应液升温至回流反应24小时。反应结束后，将溶液置于冰浴条件下，缓慢加入醋酸钠饱和水溶液(150mL)，饱和NaCl水溶液(150mL)淬灭反应，搅拌40分钟后萃取收集有机层。依次用20％K3PO4水溶液(120mL×2)、饱和NaCl水溶液(120mL×2)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩滤液得黄色油状粗品40.1g，直接用于下一步反应。
LC-MS m/z:173.7[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)10.23(s,1H),2.36(m,2H),2.31(m,2H),1.43(m,2H),0.98(s,6H)。
步骤2)4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-甲醛的合成(I-A3)
Figure BDA0002570551430000081
将2-氯-4,4-二甲基环己-1-烯-1-甲醛粗品(33.5g,0.20mol)、20％K2CO3(0.78mol)水溶液、四丁基溴化铵(62.9g,0.2mol)、4-氯苯硼酸(35.1g,0.23mol)溶于250mL乙腈中。室温搅拌均匀后氮气保护。加入四三苯基膦钯(5.64g,2.5％)，氮气保护后60℃反应15小时。将反应液冷却至室温，加入120mL甲苯、L-半胱氨酸水溶液(180mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(180mL)，搅拌1小时。萃取分离有机层。有机层用L-半胱氨酸水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥、抽滤、浓缩滤液、粗品经硅胶柱分离纯化(V石油醚/V乙酸乙酯＝500/1)得无色油状物43.1g，两步反应总收率70.8％。
LC-MS m/z:249.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝12.0Hz,2H),2.32(m,2H),2.27(t,J＝2.1Hz,2H),1.41(t,J＝6.5Hz,2H),0.95(s,6H)。
步骤3)1-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪的合成(I-A4)
Figure BDA0002570551430000082
将I-A3(28.9g,0.116mol)、N-Boc哌嗪(70g,0.3mol)溶于400mL甲苯和四氢呋喃混合溶液(V:V＝1:1)，搅拌下缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(80.1g,0.3mol)，室温条件下反应8小时。加入饱和NaCl水溶液100mL淬灭反应，加入100mL甲苯，搅拌1小时，萃取分离有机层。有机层依次用10％醋酸水溶液(100mL×3)、5％NaHCO3水溶液(100mL×3)、饱和NaCl水溶液(100mL×3)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，粗品经甲苯/乙腈体系(V:V＝1:4)重结晶得白色固体37.1g。LC-MS m/z:419.1[M+H]+。
将上述产物溶于300mL异丙醇，缓慢加入10.0g(0.3mol)浓盐酸。将反应液升温至70℃，反应5小时。反应完毕后，将反应液缓慢降温至0℃，搅拌析出固体，继续搅拌1小时。抽滤，用少量异丙醇洗涤滤饼，滤饼干燥后溶于200mL甲苯，加入20％K3PO4水溶液(220mL)，室温搅拌1小时。萃取分离得有机层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤(100mL×2)后，用无水硫酸钠干燥、抽滤、蒸干滤液，得白色固体29.1g，收率：80.1％。
LC-MS m/z:319.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),2.68(s,2H),2.61(t,J＝4.6Hz,4H),2.15(d,J＝6.3Hz,2H),2.05(m,4H),1.97(s,2H),1.40(t,J＝6.5Hz,2H),0.94(s,6H)。
步骤4)4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯的合成(I-A6)
Figure BDA0002570551430000091
将4-溴-2-氟碘苯(12.5g,0.04mol)溶于80mL无水四氢呋喃中，缓慢加入2M异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(0.055mol)，控制反应液温度在-10℃～-5℃范围内反应1小时。将Boc2O(12.6g,0.06mol)溶于25mL四氢呋喃溶液，-5℃条件下缓慢加入上述反应液中，升温至0℃反应1小时。加入50mL 10％柠檬酸水溶液淬灭反应，加入150mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×3)、饱和NaCl水溶液洗涤(100mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液浓缩后得棕色油状物粗品。粗品不经分离直接进行下一步反应。
LC-MS m/z:276.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),7.54(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),1.53(s,9H)。
步骤5)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-溴苯甲酸叔丁酯的合成(I-A7)
Figure BDA0002570551430000092
将5-羟基-7-氮杂吲哚(5.5g,0.04mol)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯粗品(11.2g,0.055mol)、碳酸钾(11.2g,0.08mol)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液中。100℃反应10小时。反应完毕后，冰浴下缓慢加入250mL水，搅拌1小时析出固体。抽滤，滤饼干燥。粗品用正庚烷/乙酸乙酯(V:V＝2:1)重结晶，得白色固体10.6g，收率为83.0％。
LC-MS m/z:389.1[M+H]+,411.0[M+Na]+；387.8[M-H]-。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.09(d,J＝1.8Hz,1H),6.44(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),1.41(s,9H)。
步骤6)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯的合成(VA-01)
Figure BDA0002570551430000101
将I-A4(0.87g,2.75mmol)、叔丁醇钠(0.72g,7.5mmol)溶于10mL四氢呋喃和5mL甲苯，N2保护。室温下搅拌45分钟。将I-A7(0.97g 2.5mmol)、Pd2(dba)(3 0.045g,0.05mmol,2％)、[4-(N,N-二甲氨基)苯基]二-叔丁基膦(AmPhos,27mg,0.1mmol,4％)，加入5mL甲苯，N2保护。将化合物I-A4/叔丁醇钠的溶液滴入I-A7/催化剂溶液中。升温至70℃，反应18小时。反应完成后、将反应液冷却至室温，加入30mL甲苯，饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、L-半胱氨酸水溶液(30mL)，搅拌1小时。萃取分离得到有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层(50mL×3)，有机层无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液蒸干，粗品经柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇，V：V＝200：1)，得白色固体。
LC-MS m/z:627.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(m,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,2H),7.29(s,1H),7.03(d,2H),6.74(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.36(dd,J＝11.3,1.7Hz,2H),3.12(br,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,J＝6.2Hz,2H),0.94(s,6H)。
步骤7)2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(VA-02)
Figure BDA0002570551430000102
将VA-01、水(0.12g,6mmol)、叔丁醇钾(2.24g,20mmol)加入到15mL 2-甲基四氢呋喃中，N2保护，50℃反应5小时。反应结束后将反应液冷却至室温，加入25mL 2-甲基四氢呋喃，反应液依次用10％KH2PO4水溶液(50mL×2)，饱和NaCl水溶液洗涤(50mL×2)，萃取分离得到有机层、有机层用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，V：V＝50:1)得白色固体0.91g，收率：57.6％。
LC-MS m/z:571.2[M+H]+，569.0[M-H]-。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(m,1H),11.62(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(t,J＝3.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(m,2H),7.06(m,2H),6.74(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),6.36(dd,J＝11.3,1.7Hz,2H),3.12(br,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,J＝6.2Hz,2H),0.94(s,6H)。
实施例1：4-((2-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-1)，其结构式如下：
Figure BDA0002570551430000111
步骤1)4-((2-氨基乙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺(盐酸盐)的合成(1a)
Figure BDA0002570551430000112
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.36g,0.01mol)、1-Boc-乙二胺(2.4g,0.015mol)、DIEA(3.87g,0.03mol)溶于10mL乙腈中，80℃反应18小时。反应完毕后，缓慢滴加10mL水，析出黄色固体。抽滤，用水/乙腈(V:V＝1:1)洗涤沉淀三次。将滤饼与30mL水混合，45℃下搅拌半小时，抽滤、水洗滤饼、干燥得黄色固体。将所得黄色固体(1eq.)溶于无水丙酮/甲醇(10:1)中，加入浓盐酸(5eq.)，45℃反应3小时，析出黄色固体。抽滤，用无水丙酮洗涤沉淀，干燥得黄色固体1.72g，收率：58.1％。
LC-MS m/z:261.2[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.3Hz,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(s,3H),7.86(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.39(s,2H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.75(q,J＝6.2Hz,2H),3.02(dd,J＝11.6,5.8Hz,2H)。
步骤2)4-((2-((2-硝基-4-苯磺酰胺基)氨基]乙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯的合成(1b)
Figure BDA0002570551430000113
将青蒿琥酯(0.19g,0.5mmol)溶于10mL干燥的DMF中，冰浴下加入1-羟基苯并三唑(HOBt,0.08g,0.6mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.12g,0.6mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.14g,1.1mmol)搅拌30分钟，加入1a(0.18g,0.6mmol)，转移至室温过夜反应24-48小时。将反应液倒入100mL水中，搅拌析出固体，抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚/丙酮，V:V＝5:1～3:1)得黄色固体0.28g，收率75.5％。
LC-MS m/z:627.8[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.9Hz,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(t,J＝5.7Hz,1H),7.84(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.33(s,2H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),5.65(青蒿素特征峰d,J＝9.8Hz,1H),5.55(s,1H),3.49(q,J＝6.2Hz,2H),3.38–3.24(m,2H),2.66–2.54(m,2H),2.38(t,J＝6.8Hz,2H),2.32–2.23(m,1H),2.18(td,J＝14.3,3.9Hz,1H),2.03–1.95(m,1H),1.85–1.75(m,1H),1.65–1.57(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.47–1.41(m,2H),1.37–1.30(m,1H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),1.20-1.15(m,1H),0.97-0.92(m,1H),0.88(青蒿素特征峰d,J＝6.4Hz,3H),0.76(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3)4-((2-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-1)的合成
Figure BDA0002570551430000121
将VA-02(0.27g，0.48mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI,0.12g,0.62mmol)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY,0.14g,0.96mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA,0.14g,1.1mmol)反应半小时后，加入1b(0.3g,0.48mmol)，转移至室温反应24小时。加入0.5mmol/L盐酸溶液，萃取，有机相用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液后粗品经柱层析分离纯化(石油醚/丙酮，V:V＝3:1～1:1)，得黄色固体0.27g，收率：47.8％。
M.p.152.3～154.0℃。LC-MS m/z:1180.0[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.37(s,1H),8.64(t,J＝4.8Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(t,J＝5.7Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.73–6.65(m,1H),6.39(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.19(d,J＝1.5Hz,1H),5.64(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.53(s,1H),3.49–3.43(m,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.64–2.56(m,2H),2.38(t,J＝6.7Hz,2H),2.32–2.06(m,9H),2.01–1.87(m,3H),1.84–1.74(m,1H),1.59(t,J＝9.5Hz,2H),1.27(青蒿素特征峰s,3H),0.92(s,6H),0.86(青蒿素特征峰d,J＝6.3Hz,3H),0.73(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.forchemical formula:C60H72ClN8O13S+[M+H]+:1179.4623,found:1179.4605。
实施例2：制备4-((3-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-2)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000131
合成步骤同实施例1；
M.p.141.7～141.9℃。LC-MS m/z:1217.1[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.37(s,1H),8.65(t,J＝5.4Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(t,J＝5.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.58–7.39(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝10.3Hz,3H),6.68(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.39(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.18(d,J＝1.8Hz,1H),5.64(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.50(s,1H),3.43–3.37(m,2H),3.19–3.10(m,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.68–2.57(m,2H),2.41(t,J＝6.7Hz,2H),2.30–2.24(m,1H),2.21–2.09(m,6H),2.00–1.93(m,3H),1.78(dd,J＝6.9,3.6Hz,1H),1.74–1.66(m,2H),1.61–1.54(m,2H),1.54–1.47(m,1H),1.43–1.34(m,5H),1.27(青蒿素特征峰s,3H),1.14(td,J＝11.4,6.8Hz,1H),1.03–1.00(m,2H),0.92(s,6H),0.86(青蒿素特征峰d,J＝6.4Hz,3H),0.73(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.forchemical formula:C61H74ClN8O13S+[M+H]+:1193.4779,found:1193.4666。
实施例3：制备4-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丁基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-3)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000132
合成步骤同实施例1；
M.p.136.8～137.7℃。LC-MS m/z:1229.2[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ11.68(s,1H),11.40(s,1H),8.63–8.47(m,2H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(t,J＝5.6Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.54–7.47(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.09–7.00(m,3H),6.68(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),6.39(dd,J＝3.2,1.8Hz,1H),6.19(d,J＝1.7Hz,1H),5.76(s,1H),5.64(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.52(s,1H),3.38(dd,J＝13.1,6.7Hz,2H),3.17–3.02(m,6H),2.75(s,1H),2.64–2.56(m,2H),2.38(t,J＝7.1Hz,2H),2.31–2.11(m,8H),2.04–1.89(m,3H),1.85–1.74(m,1H),1.65–1.45(m,8H),1.33–1.29(m,4H),1.27(青蒿素特征峰s,3H),1.15(td,J＝11.4,6.7Hz,1H),1.05–0.97(m,1H),0.92(s,6H),0.87(青蒿素特征峰d,J＝6.4Hz,3H),0.73(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.forchemical formula:C62H76ClN8O13S+[M+H]+:1207.4936,found:1207.4923。
实施例4：制备4-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-1)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000141
合成步骤同实施例1；
M.p.67.3～68.5℃。LC-MS m/z:1241.1[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),11.40(s,1H),8.56(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(t,J＝6.4Hz,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.52–7.50(m,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),6.40–6.37(m,1H),6.20(d,J＝1.2Hz,1H),5.76(s,1H),5.66(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.55(s,1H),4.32–4.24(m,1H),3.95–3.86(m,2H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),0.92(s,6H),0.89(青蒿素特征峰d,J＝6.3Hz,3H),0.80–0.75(青蒿素特征峰m,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C63H76ClN8O13S+[M+H]+:1219.4936,found:1219.4907。
实施例5：4-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-2)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000142
合成步骤同实施例1；
M.p.156.7～157.3℃。LC-MS m/z:1255.2[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),11.37(s,1H),8.63(t,J＝5.1Hz,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.58–7.46(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(s,1H),6.19(s,1H),5.65(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.54(s,1H),4.36(d,J＝11.2Hz,1H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.07(s,4H),3.01–2.93(m,1H),2.76(s,2H),2.67–2.56(m,4H),2.31–2.13(m,8H),2.03–1.86(m,5H),1.84–1.66(m,4H),1.66–1.50(m,4H),1.49–1.35(m,6H),1.36–1.30(m,1H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),1.21–1.12(m,3H),1.06–0.99(m,1H),0.92(s,6H),0.88(青蒿素特征峰d,J＝6.3Hz,3H),0.76(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例6：制备2-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-3)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000151
步骤1)3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺(盐酸盐)的合成(2a)
Figure BDA0002570551430000152
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.36g,0.01mol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(3.0g,0.015mol)、DIEA(3.87g,0.03mol)溶于10mL乙腈中，80℃反应18小时。反应完毕后，缓慢滴加10mL水，析出黄色固体。抽滤，用水/乙腈(V:V＝1:1)洗涤沉淀三次。将滤饼与30mL水混合，45℃下搅拌半小时，抽滤、水洗滤饼、干燥得黄色固体。将所得黄色固体(1eq.)溶于无水丙酮/甲醇(10:1)中，加入浓盐酸(5eq.)，45℃反应3小时，析出黄色固体。抽滤，用无水丙酮洗涤沉淀，干燥得黄色固体2.16g，收率：64.5％。
LC-MS m/z:301.2[M+H]+,298.9[M-H]-。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),4.08–3.97(m,1H),3.32–3.30(m,2H),3.11–2.93(m,2H),2.18–2.10(m,2H),1.88–1.74(m,2H)。
步骤2)4-((1-(3-羟乙基)哌啶-4-基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺的合成(2b)
Figure BDA0002570551430000153
将2a(0.25g,0.742mmol)溶于10mL DMSO中，加入K2CO3粉末(0.26g,1.86mmol)、2-溴乙醇(0.12g,0.964mmol)、碘化钾(13mg,0.076mmol)，70℃反应8小时。将反应液倒入100mL水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩后柱层析(V/V二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝15/1/0.1)，得黄色固体0.21g。收率78.4％。
LC-MS m/z:345.3[M+H]+,343.2[M-H]-。
步骤3)2-(4-((2-硝基-4-苯磺酰胺基)氨基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯的合成(2c)
Figure BDA0002570551430000161
将青蒿琥酯(0.46g,1.21mmol)溶于10mL干燥的DMF中，冰浴下加入1-羟基苯并三唑(HOBt,0.19g,1.45mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.29g,1.45mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34g,1.45mmol)搅拌30分钟，加入2b(0.5g,1.45mmol)，转移至室温过夜反应24-48小时。将反应液倒入100mL水中，搅拌析出固体，抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚/丙酮，V:V＝5:1～3:1)得黄色固体0.84g，收率81.6％。
LC-MS m/z:733.6[M+H]+,709.4[M-H]-。
步骤4)2-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-3)的合成
Figure BDA0002570551430000162
将VA-02(0.24g，0.42mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI,0.10g,0.54mmol)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY,0.12g,0.84mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA,0.12g,0.96mmol)反应半小时后，加入2c(0.3g,0.42mmol)，转移至室温反应24小时。加入0.5mmol/L盐酸溶液，萃取，有机相用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液后粗品经柱层析分离纯化(石油醚/丙酮，V:V＝3:1～1:1)，得黄色固体0.31g，收率：58.1％。
M.p.111.2～113.5℃。LC-MS m/z:1263.6[M+H]+,1285.6[M+Na]+,1261.3[M-H]-。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C65H80ClN8O14S+[M+H]+:1263.5198,found:1263.5042。
实施例7：制备3-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-4)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000171
合成步骤同实施例6；
M.p.141.8～142.3℃。LC-MS m/z:1277.6[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.48–7.46(m,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,3H),6.65(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.35(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.21(d,J＝1.8Hz,1H),5.67(青蒿素特征峰d,J＝9.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,1H),3.04(s,6H),2.73(s,3H),2.70–2.58(m,6H),2.33–2.25(m,1H),2.16(dd,J＝17.7,2.8Hz,8H),2.04–1.93(m,6H),1.88–1.76(m,4H),1.73–1.52(m,7H),1.48–1.36(m,6H),1.34–1.29(m,2H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),1.25–1.12(m,6H),0.92(s,6H),0.87(青蒿素特征峰d,J＝6.4Hz,3H),0.77(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C66H82ClN8O14S+[M+H]+:1277.5354,found:1277.5245。
实施例8：制备2-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-5)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000172
合成步骤同实施例6；
LC-MS m/z:1277.6[M+H]+,1275.6[M-H]-。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.54(s,1H),8.50(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.48–7.45(m,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),6.66(dd,J＝9.0,1.7Hz,1H),6.36(dd,J＝3.0,1.9Hz,1H),6.21(d,J＝1.6Hz,1H),5.66(青蒿素特征峰d,J＝9.8Hz,1H),5.54(s,1H),4.20(s,2H),3.32–3.28(m,2H),3.14–3.00(m,6H),2.83(s,2H),2.73(s,2H),2.70–2.65(m,2H),2.64–2.59(m,2H),2.33–2.25(m,2H),2.23–2.09(m,8H),2.03–1.92(m,4H),1.86–1.69(m,5H),1.65–1.48(m,4H),1.48–1.36(m,6H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),1.26–1.21(m,3H),1.20–1.08(m,2H),0.95(dd,J＝10.3,3.7Hz,1H),0.92(s,6H),0.87(青蒿素特征峰d,J＝6.3Hz,3H),0.86–0.81(m,3H),0.76(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.For chemical formula:C66H82ClN8O14S+[M+H]+:1277.5354,found:1277.5193。
实施例9：制备3-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-6)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000181
合成步骤同实施例6；
M.p.132.8～134.2℃。LC-MS m/z:1291.3[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),8.49(s,1H),8.46(s,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.46–7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),6.34–6.32(m,1H),6.22(d,J＝1.4Hz,1H),5.66(青蒿素特征峰d,J＝9.8Hz,1H),5.54(s,1H),4.07(t,J＝6.2Hz,2H),3.02(s,4H),2.72(s,2H),2.64(dt,J＝12.6,5.9Hz,6H),2.32–2.23(m,2H),2.21–2.11(m,8H),1.97(d,J＝19.4Hz,4H),1.91–1.76(m,8H),1.65–1.50(m,5H),1.45–1.34(m,8H),1.27(青蒿素特征峰s,3H),1.19–1.10(m,2H),0.92(s,6H),0.87(青蒿素特征峰d,J＝6.3Hz,3H),0.76(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C67H84ClN8O14S+[M+H]+:1291.5511,found:1291.5295。
实施例10：制备2-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-7)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000182
步骤1)3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺(盐酸盐)的合成(3a)
Figure BDA0002570551430000183
将3-硝基-4-氯苯磺酰胺(2.36g,0.01mol)、4-氨基-1-Boc-哌啶(3.0g,0.015mol)、DIEA(3.87g,0.03mol)溶于10mL乙腈中，80℃反应18小时。反应完毕后，缓慢滴加10mL水，析出黄色固体。抽滤，用水/乙腈(V:V＝1:1)洗涤沉淀三次。将滤饼与30mL水混合，45℃下搅拌半小时，抽滤、水洗滤饼、干燥得黄色固体。将所得黄色固体(1eq.)溶于无水丙酮/甲醇(10:1)中，加入浓盐酸(5eq.)，45℃反应3小时，析出黄色固体。抽滤，用无水丙酮洗涤沉淀，干燥得黄色固体2.16g，收率：64.5％。
LC-MS m/z:301.2[M+H]+,298.9[M-H]-。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),4.08–3.97(m,1H),3.32–3.30(m,2H),3.11–2.93(m,2H),2.18–2.10(m,2H),1.88–1.74(m,2H)。
步骤2)4-((2-硝基-4-苯磺酰胺基)氨基)哌啶-1-甲酸-2-羟乙基酯的合成(3b)
Figure BDA0002570551430000191
将叔丁基二甲基硅氧基乙醇(0.50g,3.1mmol)、对硝基氯甲酸苯酯(0.77g,3.8mmol)、三乙胺(0.63g,6.2mmol)、溶于干燥的二氯甲烷中，室温反应2小时，反应完毕后，向溶液中加入3a(1.01g,3.0mmol)的DMF(10mL)溶液，室温反应2小时。反应完毕后，加入100mL水、50mL二氯甲烷，搅拌20分钟后，萃取分离得有机层，有机层再经1mol/L盐酸(100mL×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×3)后，用无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液浓缩，粗产物经柱层析分离纯化(V石油醚/V丙酮＝3/1)，得黄色固体。
将上述产物溶于无水四氢呋喃，加入四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液)，室温反应2小时。产物经柱层析分离纯化(V石油醚/V丙酮＝1/1)，得黄色固体1.03g，两步收率为85.4％。
LC-MS m/z:389.5[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),7.38(t,J＝6.8Hz,1H),7.36(s,2H),4.78(t,J＝5.7Hz,1H),4.10–3.88(m,5H),3.57(dd,J＝10.4,5.5Hz,2H),3.09–2.95(m,2H),1.96(d,J＝10.5Hz,2H),1.59–1.50(m,2H)。
步骤3)2-((4-(2-硝基-4-苯磺酰胺基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯的合成(3c)
Figure BDA0002570551430000192
将青蒿琥酯(0.49g,1.29mmol)溶于10mL干燥的DMF中，冰浴下加入1-羟基苯并三唑(HOBt,0.184g,1.56mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.284g,1.56mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.333g,1.56mmol)搅拌30分钟，加入3b(0.5g,1.29mmol)，转移至室温过夜反应24-48小时。将反应液倒入100mL水中，搅拌析出固体，抽滤得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚/丙酮，V:V＝5:1～3:1)得黄色固体0.64g，收率65.8％。
LC-MS m/z:777.1[M+Na]+,753.2[M-H]-。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.36(s,2H),5.66(d,J＝9.8Hz,1H),5.53(s,1H),4.27–4.23(m,2H),4.23–4.16(m,2H),4.02–3.87(m,3H),3.13–2.95(m,2H),2.71–2.64(m,2H),2.64–2.59(m,2H),2.32–2.23(m,1H),2.16(td,J＝14.1,3.8Hz,1H),2.03–1.93(m,3H),1.83–1.74(m,1H),1.65–1.33(m,8H),1.27(s,3H),1.18–1.12(m,1H),0.97–0.90(m,1H),0.86(d,J＝6.2Hz,3H),0.75(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4)2-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-7)的合成
Figure BDA0002570551430000201
将VA-02(0.22g,0.40mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI,0.10g,0.52mmol)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY,0.12g,0.80mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA,0.12g,0.91mmol)反应半小时后，加入3c(0.30g,0.40mmol)，转移至室温反应24小时。加入0.5mmol/L盐酸溶液，萃取，有机相用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干滤液后粗品经柱层析分离纯化(石油醚/丙酮，V:V＝3:1～1:1)，得黄色固体0.21g，收率：40.4％。
M.p.140.8～142.0℃。LC-MS m/z:1308.4[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.56(d,J＝1.2Hz,1H),8.25(d,J＝7.5Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.19(d,J＝9.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),6.68(d,J＝7.5Hz,1H),6.39(s,1H),6.19(s,1H),5.65(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.51(s,1H),4.27–4.16(m,4H),3.99–3.83(m,4H),3.11–2.96(m,7H),2.75(s,2H),2.69–2.59(m,5H),2.31–2.08(m,8H),1.99–1.88(m,6H),1.80–1.71(m,1H),1.63–1.48(m,6H),1.44–1.32(m,4H),1.26(青蒿素特征峰s,3H),1.24–1.22(m,2H),1.16–1.09(m,1H),0.92(s,6H),0.84(青蒿素特征峰d,J＝6.2Hz,3H),0.74(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula：C66H80ClN8O16S+[M+H]+：1307.5096，found：1307.4976。
实施例11：制备4-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-1)，其结构式如下；
Figure BDA0002570551430000211
合成步骤同实施例1；
M.p.150.0～152.3℃。LC-MS m/z:1227.8[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),11.42(s,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.49(m,3H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H),6.41(dd,J＝3.1,1.8Hz,1H),6.19(s,1H),5.66(青蒿素特征峰d,J＝9.7Hz,1H),5.55(s,1H),3.71–3.50(m,4H),3.24–3.16(m,4H),3.08(s,4H),2.80(s,2H),2.71–2.56(m,5H),2.35–2.07(m,8H),2.06–1.93(m,4H),1.84–1.77(m,1H),1.67–1.51(m,3H),1.49–1.42(m,4H),1.43–1.37(m,3H),1.28(青蒿素特征峰s,3H),1.21–1.13(m,1H),0.92(s,6H),0.88(青蒿素特征峰d,J＝6.4Hz,3H),0.77(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C62H74ClN8O13S+[M+H]+:1205.4779,found:1205.4776。
3-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-2)；
Figure BDA0002570551430000212
合成步骤同实施例6；
M.p.132.3～134.2℃。LC-MS m/z:1263.4[M+H]+,1261.3[M-H]-。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,5.8Hz,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.40(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),6.19(d,J＝1.6Hz,1H),5.67(青蒿素特征峰d,J＝9.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(s,4H),3.06(s,4H),2.77(s,2H),2.69–2.56(m,8H),1.28(s,3H),1.19–1.08(青蒿素特征峰m,3H),0.92(s,6H),0.85(青蒿素特征峰d,J＝6.7Hz,3H),0.77(青蒿素特征峰d,J＝7.1Hz,3H)。HRMS:m/z,calcd.for chemical formula:C65H80ClN8O14S+[M+H]+:1263.5198,found:1263.5079。
实施例13：荧光偏振分析法测定化合物对Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL的抑制常数
实验试剂：
N端用5-FAM进行了荧光标记的Bid-BH3多肽
(5-FAM-QEDIIRNIARHLAQVGDSMDRSIPPG)，溶于1×PBS；
测试缓冲液：1×PBS；
校正溶液：1nM fluorescein，10mM NaOH。
实验仪器：TECAN Infinite M1000 PRO多功能酶标仪。
实验步骤：
在测试缓冲液中加入靶蛋白和待测小分子化合物，混匀后室温避光孵育30min。再加入荧光标记的Bid BH3多肽，使各溶液的总体积均为200μL，混匀后室温避光孵育20min。
将上述溶液及校正溶液各取60μL转移至黑色384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测，以485nm为激发波长，535nm为发射波长，将校正溶液的荧光偏振值定为20mP。
所有化合物首先在三个典型浓度下(1μM、10μM、50μM)进行初筛，每个化合物在同一块板上做3个复孔的平行测定，极化值的测定结果取平均值。根据阴性对照、阳性对照以及受测化合物极化值的测定结果推算抑制率。测定中通常采用的靶蛋白浓度为300～500nM，荧光标记多肽采用5-FAM-Bid-BH3多肽，阳性化合物采用Gossypol或ABT-263。如果测试结果显示化合物在50μM浓度下抑制率大于50％，而且其抑制率在测试的三个浓度下表现出明显的剂量依赖关系，则认为该化合物与靶蛋白具有特异性结合，需要进一步测定比较准确的IC50数值。
对在初筛中显示出明显活性的化合物，在7个不同浓度下(1nM,10nM,100nM,1μM,10μM,50μM,100μM)进行完整结合曲线的测定。每个化合物均在同一块板上做3个复孔的平行测定，极化值测定结果取平均值。用GraphPad Prism软件处理数据和做图，得出该化合物的IC50值。
根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数Kd以及检测化合物的IC50值，计算出检测化合物的竞争性抑制常数Ki。
Ki＝IC50/([L]50/Kd+[P]0/Kd+1)
IC50：当受体被半数抑制时，游离小分子的浓度；[L]50：当受体被半数抑制时，标记的配体蛋白的浓度；[P]0：当0％抑制时，游离受体蛋白的浓度；Kd：蛋白与标记配体的解离常数。
结果见表1。
实施例14：抗细胞增殖的体外抑制活性试验
肿瘤细胞培养：实验所有白血病细胞株THP-1和Molm-13培养于含有10％(v/v)的经加热灭活的胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素及1mmol/L谷氨酰胺的RPMI 1640培养液中。于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中进行培养。
细胞计数法：应用细胞计数法考察目标化合物对白血病细胞生长抑制作用。选取对数生长期细胞，将密度为105个/mL的细胞悬液接种于24孔细胞培养板中，每孔2mL，配置不同浓度药物并加入到孔中，将细胞培养板置于37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中共同孵育72小时，取50μL细胞液和50μL台盼蓝工作液等体积混合，混匀后取出10μL混合液置于血球计数板，分别于显微镜下计数空白对照孔和加药孔的细胞数，应用以下公式计算细胞生长抑制率，使用GraphPad Prism计算出半数生长抑制浓度GI50。
下表1为化合物分子水平以及细胞水平活性(实验数值为3次独立实验平均值)：
表1：优选化合物的分子和细胞水平活性
Figure BDA0002570551430000231
aN.A.代表无抑制活性(IC50>200μM)
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围内。

Claims (9)

1.通式I所示的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物,
Figure FDA0002570551420000011
其中：
L是连接臂，选自：
Figure FDA0002570551420000012
其中：
p1是选自0至6的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自0至6的整数；
Z独立地不存在或为CH2、C(O)；
W独立地不存在或为O。
2.通式(Ia)、(Ib)或(Ic)所示的奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物,
Figure FDA0002570551420000013
其中：
p1是选自0至6的整数；
p2是选自0至12的整数；
p3是选自0至6的整数；
Z独立地不存在或为CH2、C(O)；
W独立地不存在或为O。
3.根据权利要求1或2所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物,选自:
(Ia)类：4-((2-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)乙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-1)；
4-((3-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丙基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-2)；
4-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)丁基)氨基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ia-3)；
(Ib)类：4-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-1)；
4-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-2)；
2-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-3)；
3-(4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-4)；
2-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-5)；
3-(4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-6)；
2-((4-((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)氨基)哌啶-1-羰基)氧基)乙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ib-7)；
(Ic)类：4-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-1)；
3-(4-(4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4’-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-双苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)磺酰胺基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)丙基琥珀酸-(10α-二氢青蒿素-10-基)酯(Ic-2)；
Figure FDA0002570551420000021
Figure FDA0002570551420000031
4.权利要求1-3任何一项所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物，所述的药学上可接受的盐为其与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
5.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任意一项所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
6.权利要求1所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物的制备方法：
方法一：
Figure FDA0002570551420000041
方法二：
Figure FDA0002570551420000042
方法三：
Figure FDA0002570551420000051
7.权利要求1-3任何一项所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药、光学异构体或多晶型物或权利要求5所述的药物组合物在制备与Bcl-2家族抗凋亡蛋白异常表达相关的疾病药物中的应用。
8.权利1-3中任何一项的所述的维奈妥拉与二氢青蒿素拼合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。
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