CN111773178A - 水凝胶泪道栓及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种水凝胶泪道栓及其制备方法。所述水凝胶泪道栓为尺寸能通过泪点的水凝胶栓塞；其包含脱水的亲水聚合物水凝胶(干凝胶)，干凝胶吸收生理水后在截面宽度上膨胀至至少2倍，以扩大该栓塞且能安放在泪管中。该水凝胶泪道栓可作为药物递送系统。本发明将凝胶在室温条件下进行一次干燥至合适状态后取出，再室温放置，生产工艺条件温和，制备的凝胶拉伸性能大大提高，减少了拉伸过程中断裂的概率，提高了生产效率。泪道栓产品中不含气泡，外观光滑，质量均一稳定，体内顺从性好，降解周期可高达180天以上，可用于治疗干眼症的器械，改善眼表环境，减轻干眼症状。

Description

水凝胶泪道栓及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子材料及医药技术领域，具体地说，涉及一种水凝胶泪道栓及其制备方法。
背景技术
干眼症是指由多种因素所导致的、以眼睛干涩为主要症状的泪液分泌障碍性眼病，常伴有双眼痒感、异物感、烧灼感，或畏光、视物模糊、视力波动等表现。干眼会降低患者的生活质量，影响患者的工作和生活，严重者会引起失明。因此，干眼的预防和治疗成为当务之急。
临床上治疗干眼症比较常见的方法是人工泪液、泪点封闭和泪道栓塞。其中，人工泪液的治疗方法需要的治疗时间较长，并且容易复发，而且只能治疗轻度干眼症。封闭泪点虽简单有效，但容易引起瘢痕，并且伴有疼痛，手术也具有不可逆性。目前，泪道栓塞术是治疗干眼症的最佳有效方法。泪道栓塞是一种较新的泪管封闭技术，通过机械性的堵塞泪道而使泪液排除减少，延长其在眼表面的停留时间，以达到改善眼表环境，减轻干眼症状的目的，或者延长药物在眼表面的时间，从而提高药物治疗效果，明显减轻患者干眼的症状。
应用于临床的泪道栓主要可分为两类，可降解型和永久型。永久型泪道栓通常以不可降解的合成高分子材料为原料，如硅胶、硅酮、聚乙烯或丙烯酸酯类材料，该类材料有一定的刺激性，长期使用可引起炎症等不良反应，需定期更换。可降解型泪道栓以动物胶原、羊膜片、羟丙基纤维素等天然高分子材料及合成可降解材料为原料，以动物胶原为原料的泪道栓植入泪道后可在短期内(约一周)自动降解，主要用于短期试验性治疗及季节性干眼。以羊膜片、羟丙基纤维素等天然高分子材料及合成可降解材料为原料的泪道栓植入泪点后在一定周期内降解或被吸收，无需二次手术取出，该类材料降解周期一般在3-6个月，可在一定程度上替代永久型泪道栓，并可缓解永久型泪道栓的不良刺激作用。但目前市面上可见的此类可降解型泪道栓遇泪液后，不仅直径增加，长度也增加，要求植入位置较深，存在植入后容易滑落，维持时间较短，需频繁更换的缺陷。因此，亟需开发一种新的降解周期长，且体内顺从性好的水凝胶泪道栓。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的水凝胶泪道栓及其制备方法。
为了实现本发明目的，第一方面，本发明提供一种水凝胶泪道栓，其为尺寸能通过泪点的水凝胶泪道栓(水凝胶栓塞)。
所述水凝胶泪道栓包含脱水的亲水聚合物水凝胶(干凝胶)；
所述水凝胶泪道栓吸收生理水后在截面宽度上膨胀至至少2倍，以扩大该栓(栓塞)且能安放在泪管中；优选地，所述水凝胶泪道栓吸收生理水后在截面宽度上膨胀至至少1mm；
所述水凝胶泪道栓的降解周期在180天以上。
进一步地，所述水凝胶泪道栓在体外完全水合时具有以重量或体积计至少50％的含水量。
其中，所述亲水聚合物水凝胶由聚乙二醇衍生物与交联剂通过共价交联反应合成；所述聚乙二醇衍生物是指经过化学基团修饰，且在交联剂存在的条件下可形成水凝胶的聚乙二醇。
所述化学基团可选自所述化学基团选自马来酰亚胺基、丙醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺戊二酸酯基、琥珀酰亚胺己二酸酯基、琥珀酰亚胺葵二酸基、琥珀酰亚胺基等中的至少一种。
优选地，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其中臂的个数不低于2个；优选所述聚乙二醇衍生物为四臂、六臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其分子量为10000-100000Da。
所述交联剂为三赖氨酸或其酸化后的盐，或者所述交联剂为水分散性多臂胺与三赖氨酸或其酸化后的盐的混合物。其中，所述水分散性多臂胺至少有3个臂被伯胺基团封端。
所述水分散性多臂胺优选为聚乙烯亚胺(分子量10000Da左右)。
优选地，所述交联剂为聚乙烯亚胺和三赖氨酸醋酸盐的混合物，其中聚乙烯亚胺的含量为0.1-80w/w％。
本发明中，聚乙二醇衍生物与交联剂的活性官能团的摩尔比为4:1～1:4，优选2:1～1:2，更优选1:0.8～0.8:1。
本发明中，聚乙二醇衍生物的活性官能团是其修饰基团(例如，当聚乙二醇衍生物为琥珀酰亚胺丙酸酯修饰的聚乙二醇时，活性官能团为琥珀酰亚胺丙酸酯基)。所述交联剂的活性官能团为伯胺基。
进一步地，本发明的水凝胶泪道栓还包含治疗剂和/或显色剂。
所述治疗剂选自氯替泼诺、醋酸泼尼松、泼尼松、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司、地塞米松等中的至少一种。
所述显色剂选自FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝、吲哚菁绿、N-羟基琥珀酰亚胺荧光素等中的至少一种。优选N-羟基琥珀酰亚胺荧光素。
所述水凝胶泪道栓中显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选0.001-0.05(w/w)。所述治疗剂以有效量提供。
第二方面，本发明提供一种水凝胶泪道栓(不含显色剂)的制备方法，包括：
A、将聚乙二醇衍生物溶于缓冲液中，经消泡处理(增加消泡工艺，可有效减少凝胶制备过程中气泡量，从而提高凝胶表面的光滑度)后，得溶液I；
B、将交联剂溶于缓冲液中，得溶液II；
C、湿态凝胶的制备与成型：将所述溶液I和所述溶液II混合均匀后注入内壁光滑的管状模具(如硅胶管，内径根据实际需求而定，一般为1.5mm-3.5mm，优选1.5mm-3.0mm)内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
D、干态凝胶的制备：所述水凝胶经初步脱水后从管状模具中取出，得到湿水凝胶(室温干燥，工艺条件简单，避免高温下高分子聚合物降解，导致凝胶降解周期缩短；另外，经过初步脱水，水凝胶不至于过软，从而无法从模具中完整取出，且水凝胶经初步脱水后会与模具内壁脱离，有利于从模具中取出)；将湿水凝胶切段(每段长至少20cm)，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置一段时间以进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为60％-80％(增加室温静置的步骤，使凝胶拉伸性能显著提高，可最大拉伸至8倍，减少拉伸过程中断裂的情况，同时制备的凝胶均匀性好)；然后将水凝胶②拉伸至水凝胶①长度的至少2倍，然后室温常压干燥至恒重，切割，得到水凝胶泪道栓。
第三方面，本发明提供一种水凝胶泪道栓(含显色剂)的制备方法，其制备方法同上述不含显色剂的水凝胶泪道栓的制备方法，仅步骤B变为：将交联剂和显色剂溶于缓冲液中，得溶液II。
优选地，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、磷酸、乙酸、盐酸等中的至少一种，缓冲液的pH为6.8-9.5。更优选磷酸盐缓冲液或硼酸盐缓冲液。
所述聚乙二醇衍生物是指经过化学基团修饰，且在交联剂存在的条件下可形成水凝胶的聚乙二醇。
优选地，所述化学基团选自马来酰亚胺基、丙醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺戊二酸酯基、琥珀酰亚胺己二酸酯基、琥珀酰亚胺葵二酸基、琥珀酰亚胺基等中的至少一种。
优选地，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其中臂的个数不低于2个；优选所述聚乙二醇衍生物为四臂、六臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其分子量为10000-100000Da。
所述交联剂为三赖氨酸或其酸化后的盐，或者所述交联剂为水分散性多臂胺与三赖氨酸或其酸化后的盐的混合物。其中，所述水分散性多臂胺至少有3个臂被伯胺基团封端。
所述水分散性多臂胺优选为聚乙烯亚胺(分子量10000Da左右)。
优选地，所述交联剂为聚乙烯亚胺和三赖氨酸醋酸盐的混合物，其中聚乙烯亚胺的含量为0.1-80w/w％。
优选地，所述显色剂选自FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝、吲哚菁绿、N-羟基琥珀酰亚胺荧光素等中的至少一种。更优选N-羟基琥珀酰亚胺荧光素。
前述的方法，所述溶液I中聚乙二醇衍生物的浓度为20-250mg/mL，所述溶液II中交联剂的浓度为2-50mg/mL。
前述的方法，聚乙二醇衍生物与交联剂的活性官能团的摩尔比为4:1～1:4，优选2:1～1:2，更优选1:0.8～0.8:1。通过控制聚合物与交联剂的活性官能团比例，增加交联度，可得到降解周期较长的水凝胶。
前述的方法，所述水凝胶泪道栓中显色剂的含量为0.001-0.1％(w/w)，优选0.001-0.05(w/w)。
前述的方法，步骤A中可采用真空消泡或低温离心消泡的处理方式，优选低温离心消泡，离心温度为2-8℃，转速为1000-2500r/min，时间为2-30min。
前述的方法，步骤C中化学交联的时间为1-3min。
前述的方法，步骤D包括：将水凝胶在室温常压条件下干燥1-2h，从管状模具中取出初步脱水的水凝胶，即湿水凝胶；将湿水凝胶切段，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置15-60min进一步脱水，得到水凝胶②，然后以0.2-2.0m/s的速率将水凝胶②拉伸至水凝胶①长度的2-8倍，然后室温常压干燥至恒重。
按照上述方法制得的水凝胶泪道栓为棒状。
优选地，所述水凝胶泪道栓的直径为0.2～0.8mm，更优选0.3～0.6mm；长度为2～7mm，更优选3～5.5mm；
所述水凝胶泪道栓吸收生理水后其直径膨胀至至少2倍，以扩大该栓且能(顺从地)安放在泪管中；
所述水凝胶泪道栓的降解周期可高达180天以上。
进一步地，所述水凝胶泪道栓在体外完全水合时具有以重量或体积计至少50％的含水量。
第四方面，本发明提供一种载药水凝胶泪道栓的制备方法，其制备方法基本同上述水凝胶泪道栓的制备方法，仅步骤A变为：将聚乙二醇衍生物溶于缓冲液中，再加入治疗剂，经消泡处理后，得溶液I。
本发明中，治疗剂可选自氯替泼诺、醋酸泼尼松、泼尼松、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司、地塞米松等中的至少一种。
所制备的载药水凝胶泪道栓中的治疗剂在至少180天的时间内以有效量提供。
第五方面，本发明提供一种药物递送系统(载药水凝胶泪道栓)，所述药物递送系统包含上述水凝胶泪道栓以及分散于该水凝胶以释放至眼的泪膜中的治疗剂，且所述治疗剂在至少180天的时间内以有效量提供。
本发明水凝胶泪道栓产品的作用原理为：该水凝胶产品插入泪小管后，凝胶遇泪液吸水后膨胀，可有效阻塞泪道，延长眼表泪液留存时间的作用。水凝胶插入泪小管后可自行降解，降解产物为小片段的聚乙二醇聚合物，可随泪液排出体外，可实现泪小管重新畅通。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点及有益效果：
(一)制备水凝胶的过程中，使水凝胶在室温下干燥，工艺条件温和，更有利于工业化生产，避免了现有技术中采用40℃以上条件加热拉伸，聚合物在高温下降解，影响降解性能。凝胶在模具中一次干燥后取出，再置于室温一段时间，可大大提高凝胶的拉伸性能，减少了凝胶拉伸过程中断裂的情况，减少了原材料的浪费，节约了生产成本。
(二)水凝胶降解周期可通过调整聚合物种类以及用量、聚合物与交联剂的活性官能团比例控制，降解周期可高达180天以上。
(三)将聚合物溶于缓冲液后进行低温离心消泡，可有效减少凝胶形成过程中气泡的产生，制备的干凝胶表面光滑无坑洼无孔，质量均一稳定，体内顺从性好。
(四)聚合物优选四臂、六臂或八臂聚乙二醇衍生物，可进一步提高水凝胶的交联度，有效延长水凝胶降解周期。
附图说明
图1为本发明较佳实施例中凝胶长度溶胀率与时间关系曲线。
图2为本发明较佳实施例中凝胶直径溶胀率与时间关系曲线。
具体实施方式
本发明提供一种水凝胶泪道栓的制备方法，包括：
1、水凝胶预聚物的制备
将聚合物溶于缓冲盐体系中，置于低温离心机中消泡处理，得第一均匀溶液(溶液I)，
再将交联剂和显色剂加入缓冲盐体系中得第二混合溶液(溶液II)。
2、湿态凝胶的制备与成型
将第一均匀溶液与第二混合溶液混合均匀，加压注入模具内(管状模具)静置形成水凝胶。
3、干态凝胶的制备
将水凝胶在室温干燥合适的时间后取出(初步脱水得到湿水凝胶)，再室温放置一段时间(进一步脱水)，然后以一定速度均匀拉伸至固定长度，干燥至恒重，切割，得到干燥的凝胶。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料均为市售商品。
本发明中涉及到的百分号“％”，若未特别说明，是指质量百分比；但溶液的百分比，除另有规定外，是指100mL溶液中含有溶质的克数。
以下实施例中使用的0.015M硼酸盐缓冲液的pH值9.0-9.5。
实施例1水凝胶泪道栓的制备
1、将7500mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(分子量20000±1000Da)加入20mL的0.015M硼酸盐缓冲液，搅拌溶解，置于离心机中低温离心消泡处理，离心机设置条件：转速2000r/min，温度5℃，时间2min，得第一均匀溶液(溶液I)。
将100mg三赖氨酸醋酸盐、50mg聚乙烯亚胺(分子量10000Da)和10mg N-羟基琥珀酰亚胺荧光素溶于10mL 0.015M硼酸盐缓冲液，得第二混合溶液(溶液II)。
2、将第一均匀溶液与第二混合溶液混合均匀。
3、将混合后的溶液注入内径1.7mm的硅胶管内，静置1min，经化学交联后形成水凝胶。
4、水凝胶室温常压干燥2h，将经过初步脱水后的水凝胶从管状模具中取出，得到湿水凝胶；将湿水凝胶切段，每段长约20cm，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置30min以进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为75％。
5、将水凝胶②以0.5m/s的速率拉伸至约水凝胶①长度的3倍；室温常压干燥至恒重，然后切割成3.0mm长的干态凝胶，即得水凝胶泪道栓。
所制备的泪道栓外观为黄色棒状，表面光洁，直径均一(0.5mm±0.05mm)，置于水中10min后，长度缩短至2.45mm(本工艺中采用干燥后拉伸，再干燥至恒重制备的水凝胶泪道栓具有形状记忆功能，吸水后具有一定的恢复成拉伸前状态的趋势)，直径膨胀至1.51mm，在37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)中降解周期为180天。
实施例2水凝胶泪道栓的制备
1、将2500mg八臂聚乙二醇马来酰亚胺(分子量20000±1000Da)加20mL的0.015M硼酸盐缓冲液，搅拌溶解，置于离心机中消泡处理，离心机设置条件：转速2000r/min，温度5℃，时间2min，得第一均匀溶液(溶液I)。
将100mg三赖氨酸醋酸盐、50mg聚乙烯亚胺(分子量10000Da)和10mg N-羟基琥珀酰亚胺荧光素溶于10mL的0.015M硼酸盐缓冲液，得第二混合溶液(溶液II)。
2、将第二混合溶液加至第一溶液中，搅拌混合均匀。
3、将混合后的溶液注入内径1.7mm的硅胶管内，静置1min，经化学交联后形成水凝胶。
4、水凝胶室温常压干燥2h，将经过初步脱水后的水凝胶从管状模具中取出，得到湿水凝胶；将湿水凝胶切段，每段长约20cm，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置30min以进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为75％。
5、将水凝胶②以0.5m/s的速率拉伸至约水凝胶①长度的2倍；室温常压干燥至恒重，然后切割成3.0mm长的干态凝胶，即得水凝胶泪道栓。
所制备的泪道栓外观为黄色棒状，表面光洁，直径均一(0.7mm±0.06mm)，置于水中10min后，长度缩短至2.6mm(本工艺中采用干燥后拉伸，再干燥至恒重制备的水凝胶泪道栓具有形状记忆功能，吸水后具有一定的恢复成拉伸前状态的趋势)，直径膨胀至1.4mm，在37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)中降解周期为192天。
实施例3水凝胶泪道栓的制备
1、将5000mg六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯(分子量20000±1000Da)加20mL的0.015M硼酸盐缓冲液，搅拌溶解，置于离心机中消泡处理，离心机设置条件：转速2000r/min，温度5℃，时间2min，得第一均匀溶液(溶液I)。
将402mg三赖氨酸醋酸盐和10mg N-羟基琥珀酰亚胺荧光素溶于10mL的0.015M硼酸盐缓冲液，得第二混合溶液(溶液II)。
2、将第二混合溶液加至第一溶液中，搅拌混合均匀。
3、将混合后的溶液注入内径1.7mm的硅胶管内，静置1min，经化学交联后形成水凝胶。
4、水凝胶室温常压干燥2h，将经过初步脱水后的水凝胶从管状模具中取出，得到湿水凝胶；将湿水凝胶切段，每段长约20cm，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置30min以进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为75％。
5、将水凝胶②以0.5m/s的速率拉伸至约水凝胶①长度的2倍；室温常压干燥至恒重，然后切割成3.0mm长的干态凝胶，即得水凝胶泪道栓。
所制备的泪道栓外观为黄色棒状，表面光洁，直径均一(0.6mm±0.05mm)，置于水中10min后，长度缩短至2.5mm(本工艺中采用干燥后拉伸，再干燥至恒重制备的水凝胶泪道栓具有形状记忆功能，吸水后具有一定的恢复成拉伸前状态的趋势)，直径膨胀至1.36mm，在37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)中降解周期为182天。
实施例4水凝胶泪道栓的制备
1、将2000mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺丙酸酯(分子量20000±1000Da)加20mL的0.015M硼酸盐缓冲液，搅拌溶解，置于离心机中消泡处理，离心机设置条件：转速2000r/min，温度5℃，时间2min，得第一均匀溶液(溶液I)。
将1000mg聚乙烯亚胺(分子量10000Da)和10mg N-羟基琥珀酰亚胺荧光素溶于10mL的0.015M硼酸盐缓冲液，得第二混合溶液(溶液II)。
2、将第二混合溶液加至第一溶液中，搅拌混合均匀。
3、将混合后的溶液注入内径1.7mm的硅胶管内，静置1min，经化学交联后形成水凝胶。
4、水凝胶室温常压干燥2h，将经过初步脱水后的水凝胶从管状模具中取出，得到湿水凝胶；将湿水凝胶切段，每段长约20cm，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置30min以进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为75％。
5、将水凝胶②以0.5m/s的速率拉伸至约水凝胶①长度的2倍；室温常压干燥至恒重，然后切割成3.0mm长的干态凝胶，即得水凝胶泪道栓。
所制备的泪道栓外观为黄色棒状，表面光洁，直径均一(0.7mm±0.06mm)，置于水中10min后，长度缩短至2.5mm(本工艺中采用干燥后拉伸，再干燥至恒重制备的水凝胶泪道栓具有形状记忆功能，吸水后具有一定的恢复成拉伸前状态的趋势)，直径膨胀至1.36mm，在37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)中降解周期小于90天。
实施例5静置不同时间对水凝胶拉伸性能的影响
按照实施例1的方法，仅改变水凝胶①的室温静置时间，其室温静置时间分别为0min、15min、30min、60min、120min。其余同实施例1。不同静置时间水凝胶①的拉伸性能如表1所示。
表1不同静置时间水凝胶①的拉伸性能
Figure BDA0002528685220000081
可以看出，制备的湿凝胶取出后在室温静置时间太短或太长都不利于水凝胶拉伸性能的提高。当静置时间在15-60min之间，水凝胶的拉伸性能相对较好，水凝胶在拉伸过程中不易断裂，拉伸工艺易于控制，减少原材料的浪费。
本发明将凝胶在室温条件下进行一次干燥至合适状态后取出，再室温放置，生产工艺条件温和，制备的凝胶拉伸性能大大提高，减少了拉伸过程中断裂的概率，提高了生产效率。制备得到的可降解泪道栓中不含气泡，外观光滑，质量均一稳定，体内顺从性好。
实施例6聚乙二醇衍生物和交联剂的质量比对凝胶降解性能的影响
按照实施例1的方法，仅改变聚乙二醇衍生物与交联剂的质量比(活性官能团的摩尔比相应发生变化)。其余同实施例1。
测定凝胶在37℃的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)中的降解时间，测试结果见表2。
表2不同活性官能团比的聚合物和交联剂制备的凝胶的降解时间
Figure BDA0002528685220000091
可以看出，聚乙二醇衍生物和交联剂的活性官能团比过大或过小都不利于所制备的凝胶降解时间的提高。当聚乙二醇衍生物和交联剂的活性官能团比为1:0.8～0.8:1时，凝胶的降解时间相对较长。凝胶的降解时间可通过控制聚合物和交联剂的活性官能团比来调整。降解周期可长达180天以上，可应用于治疗干眼症的器械，改善眼表环境，减轻干眼症状。
实施例7水凝胶的吸水后溶胀率随时间变化
按照实施例1的方法制备水凝胶，测试水凝胶(干凝胶)吸水后直径和长度比随时间变化情况。具体方法：截取长度约为3mm的干凝胶，测量具体长度和直径，再置于37℃的磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.4)，每隔1min取出凝胶测量其直径与长度，分别计算长度和直径溶胀比。其中，长度溶胀率指吸水后凝胶的长度比吸水前凝胶的长度；直径溶胀率指吸水后凝胶的直径比吸水前凝胶的直径。得到的水凝胶的长度溶胀率和直径溶胀率随时间变化曲线分别如图1和图2所示。
从图1和图2可以看出，将制备的凝胶置于磷酸盐缓冲溶液中后，凝胶在1min内吸水速率最快，1min之后吸水速率变慢，且在10min时，水凝胶的直径和长度基本达到溶胀平衡状态。同时，达到溶胀平衡时，水凝胶的直径膨胀至3.5倍，长度缩短至80％，该水凝胶插入泪小管后，遇泪液吸水后膨胀，可有效阻塞泪道，防止脱落。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (12)

1.水凝胶泪道栓，其特征在于，其为尺寸能通过泪点的水凝胶泪道栓；
所述水凝胶泪道栓包含脱水的亲水聚合物水凝胶；
所述水凝胶泪道栓吸收生理水后在截面宽度上膨胀至至少2倍，以扩大该栓且能安放在泪管中；
所述水凝胶泪道栓的降解周期在180天以上；
其中，所述亲水聚合物水凝胶由聚乙二醇衍生物与交联剂通过共价交联反应合成；所述聚乙二醇衍生物是指经过化学基团修饰，且在交联剂存在的条件下可形成水凝胶的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的水凝胶泪道栓，其特征在于，所述化学基团选自马来酰亚胺基、丙醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺戊二酸酯基、琥珀酰亚胺己二酸酯基、琥珀酰亚胺葵二酸基、琥珀酰亚胺基中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的水凝胶泪道栓，其特征在于，所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其中臂的个数不低于2个；优选所述聚乙二醇衍生物为四臂、六臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其分子量为10000-100000Da；和/或
所述交联剂为三赖氨酸或其酸化后的盐，或者所述交联剂为水分散性多臂胺与三赖氨酸或其酸化后的盐的混合物；其中，所述水分散性多臂胺至少有3个臂被伯胺基团封端；所述水分散性多臂胺优选为聚乙烯亚胺；更优选地，所述交联剂为聚乙烯亚胺和三赖氨酸醋酸盐的混合物，其中聚乙烯亚胺的含量为0.1-80w/w％。
4.根据权利要求3所述的水凝胶泪道栓，其特征在于，聚乙二醇衍生物与交联剂的活性官能团的摩尔比为4:1～1:4，优选2:1～1:2。
5.根据权利要求1-4任一项所述的水凝胶泪道栓，其特征在于，所述水凝胶泪道栓还包含治疗剂和/或显色剂；
所述治疗剂选自氯替泼诺、醋酸泼尼松、泼尼松、奈帕芬胺、环孢素、吲哚美辛、他克莫司、地塞米松中的至少一种；和/或
所述显色剂选自FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝、吲哚菁绿、N-羟基琥珀酰亚胺荧光素中的至少一种。
6.水凝胶泪道栓的制备方法，其特征在于，包括：
A、将聚乙二醇衍生物溶于缓冲液中，经消泡处理后，得溶液I；
B、将交联剂溶于缓冲液中，得溶液II；
C、将所述溶液I和所述溶液II混合后注入内壁光滑的管状模具内，静置，经化学交联后形成水凝胶；
D、所述水凝胶经初步脱水后从管状模具中取出，得到湿水凝胶；将湿水凝胶切段，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置进一步脱水，得到水凝胶②，水凝胶②的含水量为60％-80％；然后将水凝胶②拉伸至水凝胶①长度的至少2倍，然后室温常压干燥至恒重，切割制得所述水凝胶泪道栓。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、磷酸、乙酸、盐酸中的至少一种，缓冲液的pH为6.8-9.5；优选磷酸盐缓冲液和/或硼酸盐缓冲液；和/或
所述聚乙二醇衍生物是指经过化学基团修饰，且在交联剂存在的条件下可形成水凝胶的聚乙二醇；优选地，所述化学基团选自马来酰亚胺基、丙醛基、琥珀酰亚胺碳酸酯基、琥珀酰亚胺乙酸酯基、琥珀酰亚胺丙酸酯基、琥珀酰亚胺琥珀酸酯基、琥珀酰亚胺戊二酸酯基、琥珀酰亚胺己二酸酯基、琥珀酰亚胺葵二酸基、琥珀酰亚胺基中的至少一种；和/或
所述交联剂为三赖氨酸或其酸化后的盐，或者所述交联剂为水分散性多臂胺与三赖氨酸或其酸化后的盐的混合物；其中，所述水分散性多臂胺至少有3个臂被伯胺基团封端；所述水分散性多臂胺优选为聚乙烯亚胺。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述缓冲液选自磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、磷酸、乙酸、盐酸中的至少一种，缓冲液的pH为6.8-9.5；优选磷酸盐缓冲液和/或硼酸盐缓冲液；和/或
所述聚乙二醇衍生物为聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其中臂的个数不低于2个；优选地，所述聚乙二醇衍生物为四臂、六臂或八臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，其分子量为10000-100000Da；和/或
所述交联剂为聚乙烯亚胺和三赖氨酸醋酸盐的混合物，其中聚乙烯亚胺的含量为0.1-80w/w％；和/或
所述显色剂选自FD&C Blue#1、FD&C Blue#2、曙红、荧光黄、亚甲蓝、吲哚菁绿、N-羟基琥珀酰亚胺荧光素中的至少一种；优选N-羟基琥珀酰亚胺荧光素。
9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，所述溶液I中聚乙二醇衍生物的浓度为20-250mg/mL，所述溶液II中交联剂的浓度为2-50mg/mL；和/或，
聚乙二醇衍生物与交联剂的活性官能团的摩尔比为4:1～1:4，优选2:1～1:2。
10.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤A中消泡处理的方式为低温离心消泡，离心温度为2-8℃，转速为1000-2500r/min，时间为2-30min；和/或
步骤C中化学交联的时间为1-3min。
11.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于，步骤D包括：将水凝胶在室温常压条件下干燥1-2h，从管状模具中取出初步脱水的水凝胶，即湿水凝胶；将湿水凝胶切段，得到水凝胶①；将水凝胶①室温静置15-60min进一步脱水，得到水凝胶②，然后以0.2-2.0m/s的速率将水凝胶②拉伸至水凝胶①长度的2-8倍，然后室温常压干燥至恒重。
12.根据权利要求6-11任一项所述方法制得的水凝胶泪道栓，其特征在于，所述水凝胶泪道栓为棒状；
优选地，所述水凝胶泪道栓的直径为0.2～0.8mm，更优选0.3～0.6mm；长度为2～7mm，更优选3～5.5mm；
所述水凝胶泪道栓吸收生理水后其直径膨胀至至少2倍，以扩大该栓且能安放在泪管中；
所述水凝胶泪道栓的降解周期为至少180天。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022206882A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 北京诺康达医药科技股份有限公司 原位载药水凝胶及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096507A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-20 Sunbio Inc. Novel hexa-arm polyethylene glycol and its derivatives and the methods of preparation thereof
CN102395401A (zh) * 2009-02-12 2012-03-28 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
CN105778124A (zh) * 2012-09-28 2016-07-20 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN109077993A (zh) * 2018-08-31 2018-12-25 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法
CN109608633A (zh) * 2018-11-09 2019-04-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种新型的特异性多臂聚乙二醇衍生物及其制备方法
CN110639066A (zh) * 2019-09-27 2020-01-03 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种可降解泪管栓及其制备方法与应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096507A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-20 Sunbio Inc. Novel hexa-arm polyethylene glycol and its derivatives and the methods of preparation thereof
CN102395401A (zh) * 2009-02-12 2012-03-28 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
CN105778124A (zh) * 2012-09-28 2016-07-20 山东赛克赛斯药业科技有限公司 可生物降解的医用水凝胶及其制备方法与应用
CN109077993A (zh) * 2018-08-31 2018-12-25 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种泪小管缓释水凝胶植入剂及其制备方法
CN109608633A (zh) * 2018-11-09 2019-04-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种新型的特异性多臂聚乙二醇衍生物及其制备方法
CN110639066A (zh) * 2019-09-27 2020-01-03 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种可降解泪管栓及其制备方法与应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022206882A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 北京诺康达医药科技股份有限公司 原位载药水凝胶及其制备方法与应用

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