CN111744049B - 一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及创面修复材料领域，提供了一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括：S1.加入高分子聚合物和纳米生物活性玻璃粉体至溶剂中，配制成静电纺丝前驱液；S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入注射器中进行静电纺丝工艺，真空干燥，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；S3.提取细胞调控因子靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，得到混合溶液；S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，即得；本发明制备的创面修复材料，具有更好的组织相容性、拉伸强度、生物安全性、抗菌性和修复能力。

Description

一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法
技术领域
本发明涉及皮肤创面修复材料领域，尤其是涉及一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法。
背景技术
据统计，我国每年因各种皮肤急、慢性损伤造成的创面修复与再生的治疗需求在1亿人次左右，其中慢性创面平均治疗费用2018年已高达一万五千元，并且随着我国社会工业化的加速，因外伤、烧伤、烫伤、化学腐蚀、细菌及病毒感染、环境污染等导致的皮肤及粘膜的损伤病例显著增高，创面损伤(特别是糖尿病性溃疡)的治疗一直是一个难以解决的医学难题。采用生物医用材料对皮肤组织修复替代已经是国内外普遍的治疗手段，全球2018年生物材料及其制品的市场规模超过2500亿美元，并继续保持高速增长。研究发现生物活性创面愈合材料可有效地诱导成纤维维细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)，促进血管生成及创面愈合，此类产品的研发给皮肤及粘膜创面的治疗带来新的希望。
生物活性玻璃自20世纪70年代问世，经过近三十年的基础性研究、动物及临床实验观察，证明生物活性玻璃具有良好的生物活性和组织修复功能，并在80年代中期至90年代初陆续将各种生物活性玻璃产品应用于临床治疗，这些产品在临床应用中收到良好的治疗效果。在近期的研究中还发现，生物玻璃在人体生理环境中可以迅速通过玻璃表面的Na+、Ca2+元素溶出、水中H+进入玻璃表面首先在玻璃表面形成带有负电的硅酸凝胶层，进一步通过诱导沉析和矿化作用在硅酸凝胶层上形成类骨碳酸羟基磷灰石层。研究表明生物玻璃表面的HCA层的形成，可选择性的吸附诸如纤维蛋白等血清蛋白，有利于细胞粘附及成纤维细胞表型的表达，从而促进皮肤等软组织的再生。
静电纺丝工艺是制备生物医用薄膜材料的一种重要方法，利用静电纺丝方法能够连续制备纳米级或亚微米级超细纤维薄膜，并可以根据特定组织的需要制造不同的纤维结构支架，在仿生天然细胞外基质方面的独特优势。静电纺丝工艺获得的纤维薄膜具有非常高的比表面积，可以作为良好载体搭载药物。利用生物活性材料对于创面愈合的促进作用，并结合静电纺丝工艺制备出具有一定空间微结构特征的薄膜形状的生物医用材料载体，极有可能为皮肤及粘膜创面的治疗带来新的希望。
调整改善材料和细胞之间的作用对于生物活性创面修复材料的优化设计具有重要意义。为了使细胞在材料表面有效的粘附、生长与分化，一般通过各种物理、化学和生物改性的方法使支架材料表面的亲水性、粘附细胞的能力发生变化，或者通过加入生长因子，例如重组人表皮生长因子(hEGF)、重组人碱性成纤维维细胞生长因子(hbFGF)、重组人角质生长因子(hKGF)以及重组人血管生长因子(hVGF)等方法促进细胞的增殖与分化，单纯通过加入生长因子的方法已经很难满足创面修复材料的设计需要，更无法实现对细胞生长基因的精确调控，因此，需要开发一种新型的细胞生长调控方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，采用静电纺丝与模板合成工艺，在高分子纤维表面进行生物活性材料的功能化复合，制备得到具有化学、物理及生物介导功能的新型生物活性创面修复材料，该生物活性创面修复材料具有介导干细胞定向分化和促进新生血管化的活性组分、仿生可控多级结构，具有更好的组织相容性、抗菌性和修复能力，拉伸强度好，生物安全性高，制备方法简单，原材料资源丰富，易实现工艺化生产。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、将高分子聚合物和CaO-P2O5-SiO2体系的纳米生物活性玻璃粉体加入至溶剂中，搅拌配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，真空干燥，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子CD26或FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，快速搅拌，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料。
本发明利用静电纺丝工艺制备的高分子纤维薄膜孔隙率较高，具有非常高的比表面积，可作为良好的基因搭载载体，可模仿皮肤细胞外基质的成分和结构，并且具有良好的通透性，有助于促进创面细胞的呼吸作用，是良好的支架基质；生物活性玻璃具有良好的生物相容性，无毒副作用，能与软组织良好的结合，促进皮肤组织的再生；将包含有目的基因质粒的混合溶液涂覆到纤维膜上，随着纤维膜的降解，基因质粒会逐渐从纤维膜中释放出来，实现缓释的效果，起到介导皮肤表面成纤维细胞分化、增殖的功能。
优选地，所述步骤S1中溶剂选自六氟异丙醇、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，所述高分子聚合物包括聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇、聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
优选地，所述高分子聚合物为聚己内酯，所述聚己内酯的数均分子量为50000-80000。
优选地，所述CaO-P2O5-SiO2体系中，SiO2的质量百分比为50-70％，P2O5的质量百分比为10-20％，CaO的质量百分比为20-40％。
优选地，所述步骤S1中高分子聚合物与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.08-0.20g/ml。
优选地，所述步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.03-0.06g/mL。
优选地，所述步骤S2中静电纺丝工艺参数为推进泵推进速率0.5-1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定；纺丝喷头为直径为0.1-0.5毫米的平针头，与高压直流电源15-25千伏正极相连；纺丝喷头跟收集极间的距离10～20厘米；静电纺丝的温度为20-35℃，相对湿度20-80％；静电纺丝工艺中，要控制纤维的定向排列，可以通过采用转速〈500rpm的高速旋转滚筒作为接收装置而实现，或者采用水平放置的平行板电极作为接收装置而实现，或者通过采用近场静电纺丝机作为接收装置而实现。
优选地，所述步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为2-5:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为20-40:1。
优选地，步骤S4中单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.05-0.2g/cm2。
本发明将质粒DNA重组体添加到由壳聚糖溶液和海藻糖溶液组成的混合液中，其中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为2-5:1，海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为20-40:1，在前期实验中，发明人引入壳聚糖溶液使得创面修复材料具有良好的生物可降解性，促进组织修复，抑制纤维细胞增生，具有止血和抑菌作用，但发现制备的创面修复材料拉伸强度下降，不能有效阻隔外界细菌的入侵，微生物屏障作用较弱，推测这是由于壳聚糖分子自身结构容易降解，使得修复材料的拉伸强度下降，不能有效阻隔外界细菌的入侵。
为了解决壳聚糖引起的创面修复材料拉伸强度下降和微生物屏障作用弱的问题，发明人尝试以海藻糖替代壳聚糖，发现海藻糖也能具有抑菌作用效果，促进组织修复，但是在同样用量下，海藻糖的作用效果不及壳聚糖显著，且只有当海藻糖的用量大于壳聚糖用量的5倍时，效果才较为明显，可是也会降低创面修复材料的拉伸强度，并且在豚鼠背部皮下致敏检测中，豚鼠有致敏现象，生物安全性差。
于是，发明人在创面修复材料中同时引入少量的壳聚糖和海藻糖，意外发现，壳聚糖和海藻糖按一定比例复配后，其制备的创面修复材料的保湿性能和溶胀性能大大提升，有乏氧和无氧的环境下利于伤口的愈合，从体外抗菌效果上看，本发明的创面修复材料对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌杀伤效果比单独存在大量壳聚糖的抗菌效果更佳，能够隔绝创面外部环境的细菌，从机械性能上，可以提高创面修复材料的拉伸强度，不容易发生致敏现象，生物安全性高。推测这是由于壳聚糖和海藻糖相溶结合，形成了较为稳定的网状结构，使得创面修复材料的拉伸强度增强，容易抵抗外界的微生物入侵，提高了生物安全性。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明提供的具有细胞生长调控功能的创面修复材料能够在分子水平上刺激细胞并产生特殊应答反应，从而有利于创面修复再生，可实现对成纤维细胞生长基因的精确调控；
2.本发明提供的具有细胞生长调控功能的创面修复材料，具有较佳的保湿性能和、溶胀性能、良好的生物相容性、拉伸强度好、抗炎症、抗菌效果佳和生物安全性高的优点，有效的隔绝了手术过程及术后的细菌入侵以及感染等问题，能够与不同形状的伤口完美贴合，材料本身可降解，减少了更换敷料带来的二次伤害；
3.本发明提供的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，简单易行，原材料资源丰富，易实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明具有细胞生长调控功能的创面修复材料的人真皮城纤维细胞增殖示意图；
图2为本发明具有细胞生长调控功能的创面修复材料的人真皮城纤维细胞增殖示意图。
具体实施方式
以下结合附图及实施例，对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中，本发明所提及的“CD26”是指细胞表面上的一种氨基肽酶；本发明所提及的“FAP”是指成纤维维细胞激活蛋白，其他材料均可通过商业渠道进行购买。
实施例1
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入0.4g聚己内酯(数均分子量为50000)和0.2g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO2 59wt％，P2O5 5wt％，CaO 36wt％)至5ml六氟异丙醇中，得到质量体积比浓度为0.12g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.4毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源18千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离10厘米，纺丝环境相对湿度50％，温度为25℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子CD26靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在50转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.1g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料；
在实施例中，步骤S1中聚己内酯与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.10g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.02g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为3:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为25:1。
实施例2
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入0.6g聚乙烯醇和0.3g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO250wt％，P2O520wt％，CaO 30wt％)至6ml丙酮中，得到质量体积比浓度为0.16g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源20千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离12厘米，纺丝环境相对湿度40％，温度为28℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在50转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.05g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料。
在实施例中，步骤S1中聚乙烯醇与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.12g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.04g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为2:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为40:1。
实施例3
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入1.0g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(数均分子量为50000)和0.5g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO260wt％，P2O514wt％，CaO 26wt％)至10ml四氢呋喃中，得到质量体积比浓度为0.20g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源25千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离15厘米，纺丝环境相对湿度35％，温度为26℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子CD26靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在50转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.2g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料；
在实施例中，步骤S1中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.18g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.04g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为5:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为40:1。
实施例4
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入0.8g聚乙二醇和0.3g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO270wt％，P2O510wt％，CaO 20wt％)至8ml六氟异丙醇中，得到质量体积比浓度为0.20g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源20千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离15厘米，纺丝环境相对湿度35％，温度为28℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在80转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.1g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料；
在实施例中，步骤S1中聚乙二醇与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.16g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.04g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为3:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为25:1。
实施例5
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入1.0g聚己内酯(数均分子量为80000)和0.1g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO2 58wt％，P2O56wt％，CaO 36wt％)至5ml六氟异丙醇中，得到质量体积比浓度为0.22g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源20千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离15厘米，纺丝环境相对湿度30％，温度为28℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在100转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.15g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料。
在实施例中，步骤S1中聚己内酯与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.18g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.04g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为5:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为25:1。
实施例6
一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.在玻璃容器内，加入0.7g聚己内酯(数均分子量为50000)和0.15g纳米生物活性玻璃粉体(CaO-P2O5-SiO2体系，SiO2 58wt％，P2O5 5wt％，CaO 37wt％)至5ml六氟异丙醇中，得到质量体积比浓度为0.17g/ml的溶液，将溶液在常温下磁力搅拌12h溶解完全，配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，推进泵推进速率1.1毫升/小时并保持纺丝液流量稳定，纺丝喷头为直径为0.4毫米的平针头，与高压直流电源18千伏正极相连，纺丝喷头跟收集极间的距离15厘米，纺丝环境相对湿度25％，温度为22℃，然后在真空干燥器中真空干燥24h，使未挥发完全的有机溶剂去除，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，在120转/分的快速搅拌的条件下，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.2g/cm2，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料；
在实施例中，步骤S1中聚己内酯与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.12g/ml；
在实施例中，步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.05g/ml；
在实施例中，步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为4:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为35:1。
对比例1
与实施例6相比，区别仅在于，用相同用量的纯化水替代壳聚糖溶液和海藻糖溶液，其他参数和步骤与实施例6相同。
对比例2
与实施例6相比，区别仅在于，混合溶液中不包含海藻糖溶液，用与海藻糖溶液相同用量的纯化水替代海藻糖溶液，其他参数和步骤与实施例6相同。
对比例3
与实施例6相比，区别仅在于，混合溶液中不包含壳聚糖溶液，用壳聚糖与溶液相同用量的纯化水替代壳聚糖溶液，其他参数和步骤与实施例6相同。
对比例4
与实施例6相比，区别仅在于，壳聚糖溶液和海藻糖溶液的质量比35:4，其他参数和步骤与实施例6相同。
对比例5
与实施例6相比，区别仅在于，壳聚糖溶液和海藻糖溶液的质量比1:1，其他参数和步骤与实施例6相同。
试验例一、本发明创面修复材料的溶胀度和保湿能力测定
取实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料分别浸入去离子水、生理盐水、磷酸盐缓冲溶液(PBS)、α-MEM和标准胎牛血清中，溶胀3小时后，取出创面修复材料，轻轻擦拭，立即称重，分别计算创面修复材料在不同模拟生理条件下的溶胀度，溶胀度(DS)的计算公式为
Figure GDA0003248442260000111
在上述公式中，m0和mw是浸泡前后的修复材料的重量，为了测量修复材料的保湿能力，将在去离子水中完全溶胀的修复材料在室温下放入玻璃干燥器中，每1.5h测定DS，当DS的只降低至100％时记录保湿时间。
表1
Figure GDA0003248442260000121
从表1的数据可知，实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料在去离子水中溶胀度最大，随着介质中离子浓度增加，溶胀能力逐渐降低，溶胀能力较强的修复材料能够吸收多余的创面积液，进而减少局部细菌减少，在离子水、生理盐水、磷酸盐缓冲溶液(PBS)、α-MEM和标准胎牛血清不同生理条件下，一实施例6溶胀度最大，且保湿时间达22.5小时；
与实施例6相比，对比例1缺少壳聚糖溶液和海藻糖溶液，在不同生理条件下溶胀度最低，保湿时间也最短，说明对比例1制备的创面修复材料吸收多余的创面积液效果不佳；对比例2或3缺少壳聚糖溶液和海藻糖溶液其中的一种，制备的创面修复材料在不同生理条件下溶胀度较低，保湿时间较短，吸收多余的创面积液效果较差；
对比例4或5制备的创面修复材料改变壳聚糖溶液和海藻糖溶液的比例，对溶胀度的大小和保湿时间的长短影响不大，但效果均不及实施例1～6制备的创面修复材料吸收多余的创面积液效果。
试验例二、本发明创面修复材料的拉伸强度检测
通过万能试验仪(SANS，CTM8202)在室温下用十字头速度为20mm/min的速度测量实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料的拉伸强度(长50mm×宽15mm×厚2mm，哑铃形状)，取市场上现有的敷料(采用宜春雅信答医疗产品有限公司的创面修复抗菌敷料)作为对照组，每个样品进行五次测量，取平均值。
表2
组别 拉伸强度(MPa)
实施例1 2.15±0.23
实施例2 2.34±0.13
实施例3 2.30±0.15
实施例4 2.35±0.17
实施例5 2.42±0.20
实施例6 2.46±0.18
对比例1 0.25±0.14
对比例2 0.61±0.12
对比例3 0.66±0.15
对比例4 1.56±0.12
对比例5 1.86±0.18
对照组 0.47±0.18
根据表2的数据可知，实施例1～6制备的创面修复材料的力学性能较佳，拉伸强度具有显著变化，对比例1制备的创面修复材料缺少壳聚糖溶液和海藻糖溶液，其拉伸强度最小，说明力学性能最差；对比例2或对比例3缺少壳聚糖溶液和海藻糖溶液其中的一种，与实施例1～6制备的创面修复材料相比，力学性能较差，但比对照组力学性能好，对比例4将壳聚糖溶液和海藻糖溶液的质量比改为35:4，以壳聚糖溶液为混合溶液的主体，其拉伸强度效果不及实施例6，对比例5中壳聚糖溶液和海藻糖溶液的质量比为1:1，其力学性能接近实施例1～6制备的创面修复材料，影响不大。
试验例三、本发明创面修复材料的抗菌性能和微生物隔绝性能
通过抑菌环法测试创面修复材料的抗菌活性，使用金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌进行创面修复材料的抗菌活性评估，将70μL细菌悬浮液(1×108CFU/ml)铺在LB琼脂平板上，将实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料放在琼脂表面，37℃孵育12h，观察抑菌圈直径。
为了测试不同的创面修复材料隔绝微生物的效果，将30μL铜绿假单胞悬浮液(1×108CFU/ml)分别滴在实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料上，37℃孵育24h。
表3
组别 金黄色葡萄球菌 大肠杆菌 枯草芽孢杆菌 有无菌斑溢出
实施例1 ++ + + 无
实施例2 + + + 无
实施例3 ++ + + 无
实施例4 ++ ++ - 无
实施例5 + + + 无
实施例6 + - - 无
对比例1 ++++ ++++ +++ 有
对比例2 +++ ++ ++ 无
对比例3 +++ ++ + 有
对比例4 ++ ++ + 无
对比例5 ++ + + 无
注：-为无抑菌圈；+为抑菌圈直径为8.0mm～10.0mm；++为抑菌圈直径为10.0mm～12.0mm；+++为抑菌圈直径为12.0mm～14.0mm；++++为抑菌圈直径为14.0mm以上。
从表3的数据可知，实施例1～6制备的创面修复材料对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌存在良好的杀伤效果，比对比例4单独存在大量壳聚糖的抗菌效果更佳，能够隔绝创面外部环境的细菌；
与实施例6相比，对比例1未添加壳聚糖溶液和海藻糖溶液，其抗菌效果最差，对比例2或对比例3只添加壳聚糖溶液或海藻糖溶液，其效果不及实施例6，对比例5中壳聚糖溶液或海藻糖溶液质量比为1:1，抗菌效果不及实施例6，但比对比例2或对比例3抗菌效果好。
试验例四、本发明创面修复材料的致敏性试验
参照ISO 10993-10:2010《医疗器械生物学评价标准实施指南》刺激和致敏性实验，使用实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料和生理盐水(空白组)进行豚鼠背部皮下致敏检测，豚鼠在试验前一天脱毛，然后覆盖豚鼠背部，观察24小时，结果显示，实施例1～6制备的创面修复材料对豚鼠背部未见致敏性，具有良好的生物安全性，对比例1制备的创面修复材料对豚鼠背部有致敏性，豚鼠背部发红，有斑点，对比例2不包含壳聚糖溶液，有致敏性，豚鼠背部发红，有斑点，安全性差，对比例3不包含海藻糖溶液，未见致敏性，具有良好的生物安全性，对比例4～5制备的创面修复材料对豚鼠背部未见致敏性，具有良好的生物安全性。
试验例五、成纤维细胞增殖测试
1、创面修复材料样本浸提液的制备
创面修复材料样本浸提液的制备参照ISO10993-5:2016《医疗器械生物学评价标准实施指南》细胞毒性试验体外法，首先对实施例1～6及对比例1～5制备的创面修复材料经过CO60灭菌，超净工作台上，将1g样本浸于100ml无血清的低糖DMEM基础培养基中，37℃浸提24h，得到样本浸提液。
2、取对数期人真皮城纤维细胞，以5×104个/ml浓度接种细胞于96孔板中，分别用上述制备的100μl实施例1～6及对比例1～5浸提液培养，以含10％FBS的DMEM完全培养基做空白对照组，50％CO2,37℃温箱中培养，每组设28孔，分别在第1天、第3天、第5天和第7天观察，每个时间点的每个浸提液设4个复孔，分别在每个时间点加入10μlCCK-8试剂，培养箱中孵育5h，酶标仪检测细胞的D450值。
表4
Figure GDA0003248442260000151
Figure GDA0003248442260000161
根据表4的数据可知，实施例1～6制备的创面修复材料浸提液接种的人真皮城纤维细胞增值缓慢，细胞在3～5天进入对数期，此阶段细胞快速增值，6到7天细胞增值速度放缓，细胞数目稳定；实施例1～6制备的创面修复材料比对比例1～5制备的创面修复材料，使得人真皮城纤维细胞增值率更高，说明壳聚糖溶液和海藻糖溶液对人真皮城纤维细胞增值率有关。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将高分子聚合物和CaO-P2O5-SiO2体系的纳米生物活性玻璃粉体加入至溶剂中，搅拌配制成静电纺丝前驱液；
S2.将步骤S1中配置好的静电纺丝前驱液吸入固定在推进泵上的注射器中进行静电纺丝工艺，真空干燥，获得复合有纳米生物活性玻璃的高分子纤维薄膜；
S3.提取细胞调控因子CD26或FAP靶向基因片段，构建目的基因质粒，利用基因重组技术获得质粒DNA重组体，并将质粒DNA重组体添加到壳聚糖溶液和海藻糖溶液中，快速搅拌，得到包含有目的基因质粒的混合溶液；
S4.将步骤S3中得到的混合溶液涂覆到步骤S2中得到的高分子纤维薄膜，即可获得具有细胞生长调控功能的创面修复材料。
2.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中溶剂选自六氟异丙醇、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述高分子聚合物包括聚乙二醇、聚乳酸、聚乙烯醇、聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述高分子聚合物为聚己内酯，所述聚己内酯的数均分子量为50000-80000。
5.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述CaO-P2O5-SiO2体系中，SiO2的质量百分比为50-70％，P2O5的质量百分比为10-20％，CaO的质量百分比为20-40％。
6.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中高分子聚合物与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.08-0.20g/mL。
7.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中纳米生物活性玻璃粉体与静电纺丝前驱液的质量体积比为0.03-0.06g/mL。
8.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中静电纺丝工艺参数为推进泵推进速率0.5-1.5毫升/小时并保持纺丝液流量稳定；纺丝喷头为直径为0.1-0.5毫米的平针头，与高压直流电源15-25千伏正极相连；纺丝喷头跟收集极间的距离10～20厘米；静电纺丝的温度为20-35℃，相对湿度20-80％。
9.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中壳聚糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为2-5:1，所述海藻糖溶液与质粒DNA重组体的质量比为20-40:1。
10.根据权利要求1所述的具有细胞生长调控功能的创面修复材料的制备方法，其特征在于，步骤S4中单位面积的高分子纤维薄膜表面的涂覆量为0.05-0.2g/cm2。
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