CN111743911B - Abra在制备改善扩张型心肌病心肌功能药物中的用途 - Google Patents
Abra在制备改善扩张型心肌病心肌功能药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111743911B CN111743911B CN202010204904.1A CN202010204904A CN111743911B CN 111743911 B CN111743911 B CN 111743911B CN 202010204904 A CN202010204904 A CN 202010204904A CN 111743911 B CN111743911 B CN 111743911B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- improving
- abra
- function
- dilated cardiomyopathy
- myocardial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 241000517645 Abra Species 0.000 title abstract description 26
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 32
- 101150001566 ABRA gene Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000004217 heart function Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 claims description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 9
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 7
- 102200100044 rs74315379 Human genes 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 29
- 102100021516 Actin-binding Rho-activating protein Human genes 0.000 abstract description 28
- 101000677807 Homo sapiens Actin-binding Rho-activating protein Proteins 0.000 abstract description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003915 cell function Effects 0.000 abstract description 6
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 abstract description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 abstract description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000004996 familial dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108010077781 F-actin-binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102100026893 Troponin T, cardiac muscle Human genes 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 101710180842 Actin-binding Rho-activating protein Proteins 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 101150013356 TNNT2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101710165323 Troponin T, cardiac muscle Proteins 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000764260 Homo sapiens Troponin T, cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 241000701135 Human adenovirus D9 Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药领域，涉及改善扩张型心肌病心脏功能的药物，具体涉及一种改善家族遗传性扩张型心肌病心肌细胞功能的药剂及方法，本发明中的过表达ABRA基因能够显著改善肌钙蛋白T的ΔK210突变及R141W突变的心肌细胞形态和对应突变的扩张型心肌病的心脏功能。本发明提供了ABRA基因在制备改善心肌功能药物中的应用，还涉及一种体外改善心肌细胞功能的方法。本发明为改善心肌细胞的功能提供了新的途径和方法，尤其是针对肌钙蛋白T亚基上的缺失及点突变造成的扩张型心肌病，ABRA具有显著的改善心肌细胞形态和功能的效果，并能够进一步改善扩张型心肌病的心脏功能。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，涉及ABRA基因的一种新用途，具体涉及ABRA在制备改善扩张型心肌病心肌功能药物中的用途
背景技术
研究公开了TNNT2-ΔK210突变为TNNT2基因第210位赖氨酸的缺失，发生在肌钙蛋白T亚基上的缺失突变导致的构象改变使得苏氨酸残基暴露，磷酸化水平上升，影响了肌小节结构，钙离子敏感性降低，进而导致扩张型心肌病(DCM)的发生。DCM是一种原因未明的原发性心肌疾病，该病的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴有心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。室性或房性心律失常多见。病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。
而同样发生于肌钙蛋白T亚基上的ΔE160突变则会导致以肌小节重塑增强、心室缩窄、心肌层增厚、收缩力上升、钙离子敏感性升高为主要表现的肥厚型心肌病(Hypertrophiccardiomyopathy，简称HCM)。该病以心肌肥厚为特征。根据左心室流出道有无梗阻可分为梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病，不对称性室间隔肥厚致主动脉瓣下狭窄者称特发性肥厚型主动脉瓣下狭窄。肥厚型心肌病发展缓慢，预后较好，但由于心律失常，可致猝死，生活上应注意避免过劳，防止过度精神紧张。
TNNT2上同一基因的不同突变最终为什么会导致两种不同类型心肌病，其中的机制尚不清楚。虽然临床表现不同，但是DCM和HCM都会较大程度影响患者的劳动能力，严重时导致猝死。改善和治疗TNNT2基因突变引起的心肌功能损伤，是本技术领域的一个重要课题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供ABRA基因(actinbindingRhoactivatingprotein)的一种新用途，具体涉及ABRA基因在制备改善扩张型心肌病心脏功能的药物中的用途和方法，尤其涉及ABRA基因在制备显著改善家族遗传性扩张型心肌病心肌细胞功能的药剂和方法，本发明的过表达ABRA基因能够显著改善肌钙蛋白T的ΔK210突变及R141W突变的心肌细胞形态和对应突变的扩张型心肌病的心脏功能。
本发明基于TNNT2-ΔK210发生突变，会影响肌小节结构，钙离子敏感性降低，筛选了在带有TNNT2-ΔK210突变的人类胚胎干细胞(hESC)定向分化来源的心肌细胞(cardiomyocytes,CMs)中低表达的基因；进一步研究表明，ABRA过表达有助于改善心肌细胞钙处理能力，并且显著改善TNNT2-ΔK210突变的扩张型小鼠心脏功能与心肌形态结构。本发明在此基础上完成。
本发明所述的ABRA基因，全称actinbindingRhoactivatingprotein。
该基因GeneID:137735，蛋白结构如图1所示:其中，N-terminus：蛋白N端；C-terminus：蛋白C端；斜线部分：ABD1(actinbindingdomain1:residues193–295)；点状部分：ABD2(actinbindingdomain2:residues294–375)；黑色方块：CaM-bindingdomain(Calmodulin结合区域：residues13-35)；灰色方块：F-actinbindingdomain(F-actin结合区域：residues234-279)；AT-hook：AT-hookDNAbindingmotif(residues270；281and287–375)。数字代表氨基酸序列数。
本发明提供了ABRA的一种新用途，即ABRA在制备改善心肌药物中的应用。
本发明经过对TNNT2-ΔK210突变的心肌细胞低表达基因的多次试验筛选和验证，确认ABRA在TNNT2-ΔK210突变的hESC-CMs细胞中低表达，进一步的体内和体外试验验证表明，ABRA能够改善该心肌细胞的功能。
所述的改善心肌药物可以是改善心肌收缩能力的药物，也可以是改善心肌细胞钙处理能力的药物。
例如，所述的改善心肌药物是针对DCM或者HCM的药剂。
所述的心肌细胞是TNNT2-ΔK210突变的细胞，例如，在本发明的一个优选实施例中，是在带有ΔK210突变的hESC-CMs细胞。
本发明中，ABRA是所述药物的活性成分，可以配以药学上可接受的辅助成分，制成改善心肌的药物，或者制成针剂等常用剂型。
相应的，本发明提供了一种改善心肌细胞状态的方法，即使心肌细胞过表达ABRA。所述的方法包括下列步骤：
制备表达ABRA基因的载体；
将表达ABRA基因的载体转入心肌细胞。
例如，在本发明的一个实施例中，所述的载体是病毒载体。
心肌细胞状态可以是心肌细胞的形态、收缩能力、钙处理能力，等等。
本发明提供了一种显著改善心肌细胞功能的药剂和方法，过表达ABRA能够显著改善TNNT2-ΔK210突变及TNNT2-R141W突变的心肌细胞形态和小鼠心脏功能。本发明提供了ABRA在制备改善心肌功能药物中的应用，还涉及一种体外改善心肌细胞功能的方法。本发明为改善心肌细胞的功能提供了新的途径和方法，尤其是针对肌钙蛋白T亚基上的缺失及点突变造成的扩张型心肌病，具有显著的改善肌细胞形态和功能的效果，并能够进一步改善扩张型心肌病的心脏功能。
本发明提供了ABRA基因在制备改善心肌功能药物中的应用，还涉及一种体外改善心肌细胞功能的方法。本发明为改善心肌细胞的功能提供了新的途径和方法，尤其是针对肌钙蛋白T亚基上的缺失及点突变造成的扩张型心肌病，ABRA具有显著的改善心肌细胞形态和功能的效果，并能够进一步改善心脏的功能。
附图说明
图1显示了ABRA蛋白结构，其中，
N-terminus：蛋白N端；C-terminus：蛋白C端；斜线部分：ABD1(actinbindingdomain1:residues193–295)；点状部分：ABD2(actinbindingdomain2:residues294–375)；黑色方块：CaM-bindingdomain(Calmodulin结合区域：residues13-35)；灰色方块：F-actinbindingdomain(F-actin结合区域：residues234-279)；AT-hook：AT-hookDNAbindingmotif(residues270；281and287–375)；数字代表氨基酸序列数。
图2是带有ΔK210与ΔE160突变的人细胞系的测序图。
图3是野生型(WT/WT)及带有突变的hESC-CMs进行免疫荧光染色后的透射电子显微镜图。
图4是带有ΔK210和ΔE160突变的hESC-CMs的心肌收缩力测试图。
图5是心肌方向分化后的hESC-CMs表达谱芯片分差异基因分析图。
图6是钙瞬变结果图，显示ABRA过表达有助于改善心肌细胞钙处理能力。
图7是过表达ABRA对WT/ΔK210小鼠心肌形态的影响比较图。
图8是ABRA过表达可以显著改善ΔK210突变的扩张型小鼠心脏功能结果图。
图9是ABRA过表达可以显著改善TNNT2-R141W突变的扩张型小鼠心脏功能结果图
具体实施方式
为了便于理解，以下将通过具体的附图和具体实施方式对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。
实施例1
通过TALEN基因编辑与同源重组技术将ΔK210与ΔE160突变引入人类胚胎干细胞(hESCs,humanembryonicstemcells)的基因组建立带有ΔK210与ΔE160突变的人胚胎干细胞系(图2)，进一步向心肌方向定向诱导使之分化为带有ΔK210与ΔE160突变的人类多能干细胞来源的心肌细胞(hESC-CMs)。
实施例2
对于分化完成的野生型(WT/WT)及带有突变的hESC-CMs进行免疫荧光染色以及透射电子显微镜观察细胞形态学变化，与野生型相比，带有ΔK210突变的心肌细胞肌节排列紊乱甚至结构不完整，带有ΔE160突变的杂合心肌细胞肌节变粗(图3)。
实施例3
通过多电极微阵列(multi-electrodearray,MEA)和钙瞬变检测检测心肌细胞电生理特性、对心肌细胞收缩力进行测量以评价其功能学改变，从而验证ΔK210与ΔE160心肌细胞功能。通过检测发现带有ΔK210突变的hESC-CMs收缩力降低，带有与扩张型心肌病相似的疾病表型，而带有ΔE160突变的hESC-CMs收缩力升高，带有与肥厚型心肌病相似的疾病表型(图4)，可以作为良好的疾病人类心肌细胞模型。
实施例4
收集向心肌方向分化后15天与35天的hESC-CMs，对其进行RNAseq，经过分析发现在带有ΔK210突变的hESC-CMs中低表达，而在带有ΔE160突变的hESC-CMs中高表达的基因中有若干与心肌细胞功能有关，其中ABRA(actin bindingRhoactivatingprotein)与心肌肌节的结构形成密切相关。
实施例5
通过慢病毒在ΔK210心肌模型中过表达ABRA，免疫荧光染色发现ABRA过表达确可以使细胞结构改善，钙瞬变结果显示ABRA过表达有助于改善心肌细胞钙处理能力，同时过表达ABRA后的心肌细胞收缩力也有所提升(图6，结果表明，过表达ABRA基因或可促进肌小节重塑而改善扩张型心肌病的疾病表型及动物模型心功能。
实施例6
动物实验方面，对出生后2-3天的ΔK210基因突变小鼠WT/ΔK210腹腔注射带有cTnT启动子的ABRA基因的9型腺相关病毒(Adeno-associatedvirus serotype9，AAV9)进行治疗。由于AAV-9可以靶向心肌表达，故副作用较小。通过同样方法将包装有荧光素酶luciferase的AAV9-Luci注射至ΔK210杂合型小鼠作为对照，并使用小动物成像系统对AAV-9的心肌特异性进行了验证；
注射三月后，取心脏，肉眼可见治疗后的心脏体积变小，心脏/体重比值减小，趋近于野生型大小。经HE染色、masson染色、WGA染色，可见接受治疗的小鼠心肌细胞密度增加、肌纤维排列较整齐、纤维化区域减小(图7)。
实施例7
通过每周一次的心脏超声检查，发现ABRA过表达治疗后的小鼠左心室收缩期末内径与舒张期末内径均缩小，接近野生型小鼠；射血分数增加，短轴缩短率增加；且各项数据随时间进展趋势接近于野生型小鼠(图8)，结果表明，ABRA过表达治疗可以显著改善ΔK210突变的扩张型心肌病小鼠心脏功能。
实施例8
对出生后2-3天的TNNT2-R141W基因突变小鼠WT/R141W腹腔注射带有cTnT启动子的ABRA基因的9型腺相关病毒进行治疗。通过同样方法将包装有荧光素酶luciferase的AAV9-Luci注射至TNNT2-R141W杂合型小鼠作为对照，并使用小动物成像系统对AAV-9的心肌特异性进行了验证；通过心脏超声检查，发现ABRA过表达治疗三月后的小鼠左心室收缩期末内径与舒张期末内径均缩小，接近野生型小鼠；射血分数增加，短轴缩短率增加；各项数据改善。治疗三月后，取心脏，肉眼可见治疗后的心脏体积变小，心脏/体重比值减小，趋近于野生型大小。经HE染色、masson染色、WGA染色，可见接受治疗的小鼠心肌细胞密度增加、肌纤维排列较整齐、纤维化区域减小、细胞面积减小(图9)。结果表明，ABRA过表达治疗可以显著改善TNNT2-R141W突变的扩张型心肌病小鼠心脏功能。
Claims (3)
1. ABRA 基因在制备改善对应TNNT2-ΔK210 突变及TNNT2-R141W 突变的扩张型心肌病的心脏功能的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的改善扩张型心肌病心脏功能的药物是改善心肌收缩能力的药物。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的改善扩张型心肌病心脏功能的药物是改善心肌细胞钙处理能力的药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910241255 | 2019-03-28 | ||
| CN201910241255X | 2019-03-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111743911A CN111743911A (zh) | 2020-10-09 |
| CN111743911B true CN111743911B (zh) | 2024-03-15 |
Family
ID=72673059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010204904.1A Active CN111743911B (zh) | 2019-03-28 | 2020-03-22 | Abra在制备改善扩张型心肌病心肌功能药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111743911B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1610696A (zh) * | 2001-12-20 | 2005-04-27 | 人体基因组科学有限公司 | 免疫特异性结合trail受体的抗体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002255649A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-19 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Band 3 antigenic peptides, malaria polypeptides and uses thereof |
| CN101390872B (zh) * | 2008-07-07 | 2012-07-18 | 中国医学科学院实验动物研究所 | 人参皂甙Rb1作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用 |
-
2020
- 2020-03-22 CN CN202010204904.1A patent/CN111743911B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1610696A (zh) * | 2001-12-20 | 2005-04-27 | 人体基因组科学有限公司 | 免疫特异性结合trail受体的抗体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111743911A (zh) | 2020-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hatcher et al. | TBX5 transcription factor regulates cell proliferation during cardiogenesis | |
| US20090239940A1 (en) | Treating heart failure and ventricular arrhythmias | |
| JP2011503207A (ja) | 循環系細胞におけるｐｉｍ−１活性を操作するための組成物および方法 | |
| US11931402B2 (en) | Compositions for treating heart disease by inhibiting the action of mAKAP-β | |
| WO2005009470A1 (ja) | Ａｓｋ１阻害剤を有効成分とする心不全治療薬およびそのスクリーニング方法 | |
| Bang et al. | Understanding the molecular basis of cardiomyopathy | |
| WO2019134620A1 (zh) | E3连接酶fbw7在延缓衰老及相关疾病方面的医药用途 | |
| US7588756B1 (en) | Treatment of cardiac power failure | |
| CN111743911B (zh) | Abra在制备改善扩张型心肌病心肌功能药物中的用途 | |
| CN108254576B (zh) | 一种腺嘌呤核苷酸转运体1的应用 | |
| Lim | MicroRNA-directed cardiac repair after myocardial infarction in pigs | |
| WO2005049822A1 (ja) | 心筋細胞の増殖方法 | |
| US20190010493A1 (en) | TREATMENT OF HEART DISEASE BY INHIBTION OF THE ACTION OF MUSCLE A-KINASE ANCHORING PROTEIN (mAKAP) | |
| CN109810981A (zh) | 多聚核苷酸及其在心血管疾病诊断和治疗中的应用 | |
| CN111465697B (zh) | 用于预防或治疗心力衰竭的药物组合物 | |
| CN110951707A (zh) | 丙酮酸激酶m2突变体及其在心血管疾病中的应用 | |
| JP2022507693A (ja) | 心不全の治療及び予防における使用のためのリラキシン受容体１ | |
| Huynh | Placental stem cells can regenerate the heart | |
| Molina et al. | Right ventricular beneficial effects of beta adrenergic receptor kinase inhibitor (βARKct) gene transfer in a rat model of severe pressure overload | |
| JP2022532763A (ja) | Ｐｐ２ａアンカリングの阻害による心疾患の処置 | |
| WO2024006898A2 (en) | Gene therapy of hippo signaling improves heart function in a clinically relevant model | |
| Li et al. | Glycyrrhizin improves cardiac function in rheumatic heart disease by regulating Cx43 through miRNA-223 | |
| McLenachan et al. | Determinants of Disease Penetrance in PRPF31-Associated Retinopathy. Genes 2021, 12, 1542 | |
| Felice | Inherited cardiomyopathies and genetics | |
| Myers | The Role of BAG3 in the Failing Heart |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |