CN111727060A - 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 - Google Patents
治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111727060A CN111727060A CN201880089634.5A CN201880089634A CN111727060A CN 111727060 A CN111727060 A CN 111727060A CN 201880089634 A CN201880089634 A CN 201880089634A CN 111727060 A CN111727060 A CN 111727060A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- molecule
- gnrh
- treatment
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 88
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title claims abstract description 61
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 85
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 title claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 50
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 49
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 47
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 44
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims description 27
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 21
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 16
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 13
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 12
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 12
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims description 12
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 claims description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 11
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 claims description 10
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 claims description 10
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 claims description 9
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 claims description 9
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 claims description 9
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 8
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 7
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 7
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims description 7
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 claims description 7
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 6
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 6
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 claims description 6
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 claims description 6
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims description 6
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 6
- AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-3-(6-methoxypyridazin-3-yl)-2,4-dioxothieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-3-methoxyurea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NOC)=CC=C1C1=C(CN(C)C)C(C(=O)N(C=2N=NC(OC)=CC=2)C(=O)N2CC=3C(=CC=CC=3F)F)=C2S1 AOMXMOCNKJTRQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N Elagolix Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(N(C[C@H](NCCCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C(=O)N(CC=3C(=CC=CC=3F)C(F)(F)F)C=2C)=O)=C1F HEAUOKZIVMZVQL-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229950004823 elagolix Drugs 0.000 claims description 5
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229950004238 relugolix Drugs 0.000 claims description 5
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 claims description 4
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QLLWADSMMMNRDJ-AFRFTAIISA-N (2R)-N'-[5-[(Z)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxy-3-oxoprop-1-enyl]-2-fluorophenyl]sulfonyl-2-hydroxypropanimidamide Chemical compound C[C@@H](O)C(\N)=N\S(=O)(=O)c1cc(ccc1F)C(\O)=C(\C(=O)c1cc(F)ccc1F)c1nc2ccccc2[nH]1 QLLWADSMMMNRDJ-AFRFTAIISA-N 0.000 claims description 3
- BMAAMIIYNNPHAB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[(2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)methoxy]-2-fluoro-4-methoxyphenyl]-2,4-dioxo-1h-thieno[3,4-d]pyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(F)=C(N2C(C3=C(C(O)=O)SC=C3NC2=O)=O)C=C1OCC1=C(OC)C=CC(F)=C1F BMAAMIIYNNPHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N apalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C2(CCC2)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=NC=2)C(F)(F)F)C1=S HJBWBFZLDZWPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950007511 apalutamide Drugs 0.000 claims description 3
- -1 dessertraline Proteins 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 4
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 11
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 abstract description 8
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 abstract description 8
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 abstract description 8
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 abstract description 7
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 4
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 abstract description 3
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 15
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 15
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 14
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 13
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 13
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 11
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 11
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 10
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 7
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 7
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 6
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 6
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 5
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 101150061774 PTPN1 gene Proteins 0.000 description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 231100001158 immune-related toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 3
- 229960005545 IMM-101 Drugs 0.000 description 3
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940112106 cetrotide Drugs 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 3
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 2
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229940094957 androgens and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 2
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 2
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 235000001418 Echinochloa stagnina Nutrition 0.000 description 1
- 240000001327 Echinochloa stagnina Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Chemical group 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- DPWSRXJWCYEGIV-CWMZTGDLSA-N acetic acid;n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxoprop Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 DPWSRXJWCYEGIV-CWMZTGDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000009167 androgen deprivation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- AUTFSFUMNFDPLH-KYMMNHPFSA-N degarelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 AUTFSFUMNFDPLH-KYMMNHPFSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000003503 early effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003460 gadopentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000406 ganirelix acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical group OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940036197 supprelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229940063296 testosterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940032510 trelstar Drugs 0.000 description 1
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940097704 vantas Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/876—Skin, melanoma
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本公开内容涉及一种治疗癌症患者的新方法,其中患者经受免疫检查点分子优选地“程序性死亡1”(PD‑1)或其配体“程序性死亡配体1”(PD‑L1)的抑制剂与促性腺激素释放激素(GnRH,也被称为LHRH或FSH‑RH)激动剂或拮抗剂两者。
Description
发明领域
本公开内容涉及一种治疗癌症患者的新方法,其中患者经受免疫检查点分子优选地“程序性死亡1”(PD-1)或其配体“程序性死亡配体1”(PD-L1)的抑制剂与促性腺激素释放激素(GnRH,也被称为LHRH或FSH-RH)激动剂或拮抗剂两者。
发明背景
通常,肿瘤细胞的免疫破坏是低效的。现在看来,这不是因为癌症患者不具有能够破坏他们的肿瘤的显著的T细胞库,而是因为适应性免疫系统和先天免疫系统的细胞受到抑制(held in check)或者被抑制它们的活化或它们的效应物功能的途径所中和。在这种抑制中有用的是所谓的免疫检查点分子。在过去的二十年里,已经鉴定出若干这样的检查点分子。这种类型的典型分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)。发现阻断该分子导致鼠模型中的肿瘤消退。Leach等人(1996)Science 271:1734-1736。CTLA-4在活化的T细胞上(主要在CD4+细胞上)表达,并且通过干扰主要(master)T细胞共刺激物CD28的活性来限制T细胞响应。CTLA-4和CD28共享配体CD80和CD86,其中CTLA-4由于其对后一配体的较高亲和力而胜过CD28。Linsley等人(1994)Immunity 1:793-801。除了这种对配体结合的竞争,CTLA-4还可通过反式胞吞作用导致配体耗尽。CTLA-4表现出通过活化磷酸酶SHP2和PP2A来抵消通过T细胞受体(TCR)和CD28诱导的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶信号两者。Rudd等人(2009)Immunol.Rev.229:12-26。它也干扰TCR和肽-MHC之间的扩展的相互作用。Schneider等人(2006)Science 313:1972-1975。如在CTLA-4缺陷的小鼠中所示的,免疫检查点分子在维持免疫耐受性中起关键作用。Tivol等人(1995)Immunity 3:541-547;Waterhouse等人(1995)Science 270:985-988。在人类中相关的事物是,抑制CTLA-4后高的炎性副作用率。Phan等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:8372-8377。
两种单克隆CTLA-4阻断抗体正在进行临床开发。一种是伊匹单抗(ipilimumab),来自Bristol-Myers Squibb的完全人类IgG1抗体。另一种是替西木单抗(tremelimumab),来自Pfizer/Medimmune的完全人类IgG2抗体。注意到伊匹单抗不仅可以阻断CTLA-4活性,而且还导致表达CTLA-4的调节性T细胞(Treg)的耗尽。伊匹单抗在美国、加拿大和欧洲已经被批准用于治疗不可切除的黑素瘤或转移性黑素瘤。还显示出它用于III期患者的辅助治疗。在对已被纳入阶段II(phase II)或阶段III(phase III)试验的黑素瘤患者进行的荟萃分析(meta-analysis)中,伊匹单抗治疗导致约20%的患者持续存活,在某些情况下持续存活多于10年。Schadendorf等人(2015)J.Clin.Oncol.33:1889-1894。对于NSCLC和RCC,抗肿瘤作用实质上小得多(substantially more modest)。
像CTLA-4一样,免疫检查点分子PD-1在活化的T细胞上表达。Parry等人(2005)Mol.Cell.Biol.25:9543-9553。它还活化磷酸酶SHP2和PP2A。PD-1的接合被认为直接干扰TCR介导的效应物功能并且增加T细胞迁移。检查点分子被认为主要在肿瘤微环境中发挥其功能,而CTLA-4主要在次级淋巴组织中起作用。Wing等人(2008)Science 322:271-275;Peggs等人(2009)J.Exp.Med.206:1717-1725。PD-1的两个已知的配体是PD-L1和PD-L2。Dong等人(1999)Nat.Med.5:1365-1369;Latchman等人(2001)Nat.Immunol.261-268;Tseng等人(2001)J.Exp.Med.193:839-846。配体分子共享同源性,但被不同地调节。PD-L1在活化的造血细胞和上皮细胞中通过干扰素-γ(由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生)被诱导,并且被某些肿瘤细胞组成型表达。Tumeh等人(2014)Nature 515:568-571。发现PD-L2在活化的树突状细胞和一些巨噬细胞中被诱导。诱导可主要通过IL-4进行。PD-1敲除小鼠表现出迟发性器官特异性炎症。Nishimura等人(1999)Immunity 11:141-151;Science 291:319-322(2001)。这种表型远不如在CTLA-4敲除小鼠中观察到的表型严重。相应地,抗PD-1疗法的临床免疫相关效应倾向于比与抗CTLA-4疗法相关的临床免疫相关效应更温和。PD-L1在许多实体肿瘤中表达,而PD-L2在B细胞淋巴瘤的某些子集中表达。PD-1在肿瘤浸润性淋巴细胞中高表达。Dong等人(2002)Nat.Med.8:793-800;Ansell等人(2015)N.Engl.J.Med.372:311-319;Amadzadeh等人(2009)Blood 114:1537-1544;Sfanos等人(2009)Prostate 69:1694-1703。
抗PD-1疗法的首次人体试验使用了单克隆抗体纳武利尤单抗(nivolumab),一种来自Bristol-Myers Squibb/Ono Pharmaceuticals的完全人类IgG4抗体。记录了以下客观响应率:对于晚期治疗难治性的NSCLC客观响应率为17%,对于RCC客观响应率为20%,并且对于黑素瘤客观响应率为31%。这些响应中有许多是持续性的。总体存活期分别为9.9个月、22.4个月和16.8个月。Topalian等人(2012)N.Engl.J.Med.366:2443-2454;J.Clin.Oncol.32:1020-1030(2014)。纳武利尤单抗在美国、日本和欧洲已经被批准用于治疗不可切除的黑素瘤或转移性黑素瘤。还显示出它用于铂疗法失败的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌(RCC)。注意到在用纳武利尤单抗治疗的头颈癌和膀胱癌患者中也观察到了持续响应。单克隆抗PD-1抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab),一种来自Merck的人源化IgG4抗体,也已经被批准用于晚期黑素瘤和NSCLC适应症。阿特珠单抗(atezolizumab),另一种来自Roche/Genentech的IgG1型抗体,抑制配体PD-L1。它获得了FDA的加速批准以用于化学疗法或放射疗法失败后的局部晚期或转移性尿路上皮癌治疗。注意到针对PD-L1的多种抗体(BMS-936559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718C)正在通过临床试验。截至2015年,已经报道了以下对抗PD-1/PD-L1疗法的客观响应率:对于黑素瘤客观响应率为17%-40%,对于肺癌客观响应率为10%-30%,对于肾癌客观响应率为12%-29%,对于膀胱癌客观响应率为25%,对于卵巢癌客观响应率为6%-23%,对于头颈癌客观响应率为14%-20%,对于胃癌客观响应率为22%,对于结肠直肠癌客观响应率为24%,对于三阴性乳腺癌客观响应率为18%,对于间皮瘤客观响应率为24%,并且对于霍奇金淋巴瘤客观响应率为87%。Lejeune(2015)Melanoma Res.25:373-375。如本文使用的术语“抗PD-1分子”是指抗PD-1和/或抗PD-L1抑制剂。更具体地,术语“抗PD-1分子”涉及抑制性抗PD-1或抗PD-L1抗体。
用动物模型进行的工作已经表明抗CTLA-4和抗PD-1疗法的组合可具有协同作用。正在进行的临床研究已经发现,针对伊匹单抗/纳武利尤单抗组合的早期和实质性的消退。不幸的是,免疫相关不良反应与单独施用药物引起的免疫相关不良反应相比也增加了。Wolchok等人(2013)N.Engl.J.Med.369:122-133。
促性腺激素释放激素(GnRH;也被称为LHRH或FSH-RH)的结构是pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,其中“pyroGlu”是指焦谷氨酸(pyroglutamate),并且“Gly-NH2”是指2-氨基乙酰胺。Matsuo等人(1971)Biophys.Biochem.Res.Commun.43:1334-1339;Burgus等人(1972)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 69:278-282。十肽在下丘脑中合成,并且然后释放到垂体门静脉血流中。在脑垂体前叶,GnRH刺激促性腺激素促卵泡激素(FSH)和黄体化激素(LH)的合成和分泌。后面的过程受GnRH脉冲的强度和频率控制,并且受雄激素和雌激素的反馈控制。
GnRH激动剂(在本文中也被称为GnRH-A)是以天然GnRH为模型的合成化合物,通常在位置6(氨基酸取代)、位置9(烷基化)和位置10(缺失)具有特定的修饰。这些修饰抑制快速降解。以下示出了肽/肽盐的结构。
亮丙瑞林:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
布舍瑞林:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt
组氨瑞林:氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Nt苄基-D-His-Leu-Arg-N-Et-L-脯氨酰胺
戈舍瑞林:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-氮杂gly-NH2
德舍瑞林:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHEt
那法瑞林:氧代-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-萘基)-D-Ala-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
曲普瑞林:pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
激动剂不与GnRH受体快速解离。因此,GnRH-A施用产生FSH和LH分泌的初始增加。约十天后,通过受体的内化引起的脑垂体GnRH受体下调,出现明显的促性腺激素分泌不足(hypogonadotrophical)效应(即FSH和LH减少),导致性腺功能减退,即雄激素和雌激素的可逆性功能缺乏。GnRH-A疗法的常见副作用是热潮红、头痛、性欲减退和勃起功能障碍。
发现人类外周血淋巴细胞在暴露于GnRH时产生LH,意味着细胞上存在GnRH受体。Ebaugh&Smith(1987).Fed.Proc.46:7811。对小鼠脾细胞进行的验证性研究使用GnRH受体抗体证明淋巴细胞上存在类似的受体。Costa等人(1990)Prog.NeuroEndocrinImmunology3:55-60。从(雌性)大鼠分离的脾细胞和胸腺细胞中的IL-2受体表达可以在基础条件和刺激条件两者下通过GnRH或GnRH-A诱导。Batticane等人(1991)Endocrinol.129:277-286。使用GnRH-A作为标记的/未标记的配体,通过放射性受体测定证明了在培养的猪淋巴细胞的膜中存在高亲和力GnRH受体。Standaert等人(1992)Biology of Reproduction 46;997-1000。还参见Marchetti等人(1989)Endocrinol.125:1025-1036。发现人类外周血单核细胞表达GnRH、GnRH受体和IL-2受体mRNA。在体外,GnRH和GnRH-A增强GnRH受体mRNA的表达,并且GnRH增强IL-2受体mRNA的表达,表明淋巴细胞产生的GnRH可以作为自分泌因子或旁分泌因子来调节免疫功能。Chen等人(1999)J.Clin.Endocrin.Metab.84:743-750。Tanriverdi等人(Clin.Exp.Immunol.142:103-110(2005))证实了对人类淋巴细胞中的IL-2受体mRNA表达的刺激。
在来自小鼠的脾细胞和胸腺细胞(Batticane等人(1991))、来自老龄大鼠的胸腺细胞(体内施用GnRH-A;Marchetti等人(1989))和人类淋巴细胞(Tanriverdi等人(2005))中,GnRH和/或GnRH-A增强通过丝裂原或细胞因子刺激的淋巴细胞增殖。这些发现存在体内相关性。在雄性大鼠和雌性大鼠两者中,衰老过程伴随着胸腺退化和GnRH-A结合位点的平行减少。Marchetti等人(1989)。用GnRH-A进行长期治疗在很大程度上逆转了这种衰退。睾丸切除术具有稍微较小的效果。当将睾丸切除术和GnRH-A治疗组合时观察到最大的效果。在妊娠大鼠中输注GnRH-A减少了妊娠诱导的退化,导致胸腺重量和胸腺细胞数目显著增加。Dixit等人(2003)Endocrinol.144:1496-1505。在不同的研究中,从24h GnRH-A处理或模拟处理的妊娠大鼠中分离的淋巴细胞被铺板的抗CD3刺激。Dixit等人(2003)Biology ofReproduction 68:2215-2221。在来自GnRH-A处理的动物的淋巴细胞中测量到IFNγ明显增加和IL-4产生的抑制。当在体外对淋巴细胞进行GnRH-A处理时,获得了类似的结果。这些结果表明,GnRH-A可以作为Th1诱导剂和Th2抑制剂起作用。
虽然上文描述的GnRH-A的一些作用表现出是淋巴细胞上的GnRH受体活化的直接结果,但GnRH-A由于它们引起性激素水平的降低,也可间接影响免疫系统。
雌激素对免疫系统具有高度多效性作用。免疫应答的基本上所有方面都以这样或那样的方式受到影响。特别令人感兴趣的可以是雌激素经由ERα介导的信号传导促进Treg细胞的扩增和活化。Polanczyk等人(2004)J.Immunol.173:2227-2230;Tai等人(2008)J.Cell.Physiol.214:456–64。雌激素还上调受刺激的CD4+ T淋巴细胞上的Th2细胞因子IL-4,抑制MHC II类表达,使CD4+细胞无视肿瘤抗原。Lambert等人(2005)J.Immunol.175:5716-5723。LHRH-A在女性中下调CD4+CD25+(Treg)。Ho等人(1995)American Journal ofReproductive Immunology 33:243-252。
睾酮被认为是针对病原体和癌症的免疫应答的负调节因子。从雄性小鼠的脾中分离的CD4+ T细胞在Th1极化条件下在雄激素存在的情况下分化产生的IFNγ和T-bet少于在激素不存在的情况下分化时产生的IFNγ和T-bet。该发现表明雄激素在涉及Th1分化的早期事件期间发挥负作用。Kissick等人(2014)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 111:9887-9892。发现雄激素通过抑制IL-12诱导的Stat4磷酸化来抑制Th1分化。雄激素受体和酪氨酸磷酸酶Ptpn1之间的相互作用导致Ptpn1表达的上调,以及随之而来的CD4+ T细胞中IL-12信号传导的抑制。该机制在人类生物学中的相关性通过以下观察结果来表明:来自用雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy)治疗的前列腺癌患者的CD4+ T细胞中的Ptpn1水平显著低于来自对照患者的细胞中的Ptpn1水平。后一机制可导致T细胞无反应或Treg细胞的诱导。
雄激素剥夺(androgen deprivation)增加了小鼠和人类两者的前列腺的淋巴细胞浸润。Roden等人(2004)J.Immunol.173:6098-6108;Mercader等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98(25):14565–14570。最近,在用小鼠进行的实验中发现去势(castration)不仅导致前列腺的T细胞浸润,而且还导致肺和肠的T细胞浸润。Kissick等人(2014)。
外科手术去势和通过GnRH-A的化学去势对T淋巴细胞的功能具有明显且持续的影响。在青春期,雄激素爆发诱导胸腺退化,导致免疫系统的进行性下调(一种T细胞库耗尽的状况)。在成年雄性小鼠或大鼠中,用GnRH-A消除雄激素,使胸腺及其对丝裂原的增殖响应方面的功能快速再生。Marchetti等人(1989);Sutherland等人(2005)J.Immunol.175:2741-2753。用GnRH-A治疗的前列腺癌患者显示出血液中胸腺标志物TREC(T细胞受体切除环)的出现,该发现强烈表明老年男性的胸腺被诱导再生。Sutherland等人(2005)。在接受干细胞移植的患者中,GnRH-A增加了男性和女性的TREC(Sutherland等人(2008)Clin.Cancer Res.14:1138-1149)。
在雄性小鼠中,去势增加了循环中以及外周淋巴结中的CD4+和CD8+淋巴细胞数目。Roden等人(2004)J.Immunol.173:6098-6108。在前列腺癌患者中,GnRH-A和抗雄激素(氟他胺)的组合减轻了由于放射疗法引起的淋巴细胞减少。(Johnke等人(2005)Anticancer Res.25:3159-3166)。在接受GnRH-A之后四个月,前列腺癌患者具有增加的循环CD4+和CD8+ T淋巴细胞、增加的幼稚T细胞和记忆T细胞、以及增加的NK细胞。Sutherland等人(2005)。
在7天之后,GnRH-A(亮丙瑞林1个月制剂)与氟他胺的组合已经增强了前列腺肿瘤中的肿瘤浸润性淋巴细胞(Mercader M.2001),这种早期效应可能是免疫学的并且可连同针对凋亡肿瘤细胞的免疫应答一起由雄激素耗尽导致的胸腺复壮所引起。在去势之后2.5周,表达颗粒酶的细胞毒性CD8+ T淋巴细胞在小鼠的前列腺癌基质中积累。Akins等人(2010)Cancer Res.70:3473-3482。在接受干细胞移植的患者中,GnRH-A扩展了CD4+和CD8+受体的Vβ库,并且在用抗CD-3和抗CD-28刺激后刺激CD8+ T细胞增殖。Sutherland等人(2008)。
GnRH拮抗剂(在本文中也被称为GnRH-At)是天然GnRH的合成肽衍生物或非肽小分子。以下示出了已知的结构:
西曲瑞克:[N-Ac-D-Nal(2)1,D-Phe(4Cl)2,D-Pal(3)3,D-Cit6,D-Ala10]LHRH
阿巴瑞克:[N-Ac-D-Nal(2)1,D-Phe(4Cl)2,D-Pal(3)3,NMe-Tyr5,D-Asn6,ILys8-D-Ala10]LHRH
地加瑞克:[N-Ac-D-Nal(2)1,D-Phe(4Cl)2-D-Pal(3)3,4Aph(L-Hor)5,D-4Aph(Cbm)6,Lys8(iPr),D-Ala10]LHRH
加尼瑞克:[N-Ac-D-Nal(2)1,D-Phe(4Cl)2,D-Pal(3)3,D-hArg(Et2)6,L-hArg(Et2)8,D-Ala10]LHRH
在以上的式中:Ac,乙酰基基团;Nal(2),2-萘基丙氨酸;Phe(4Cl)或4CPa,4-氯苯丙氨酸;Pal(3),3-吡啶基丙氨酸;Cit,瓜氨酸;LHRH,黄体化激素释放激素;NM,N-甲基;ILys,Ne-异丙基赖氨酸;Hor,氢化乳清酰(hydroorotyl);Lys(iPr),N6-异丙基赖氨酸;4Aph,4-氨基苯丙氨酸;Cbm,氨基甲酰基基团;hArg,高精氨酸。
用GnRH拮抗剂的治疗降低或阻断了GnRH在体内的作用:GnRH拮抗剂与天然GnRH竞争结合脑垂体中的GnRH受体,引起对促性腺激素分泌的立即的可逆性抑制(没有促性腺激素的初始高分泌(hypersecretion)和血清睾酮/雌激素的初始增加)。所产生的雄激素/雌激素剥夺可以产生与GnRH激动剂的免疫刺激效应类似的免疫刺激效应。
即使在被认为最易受抗PD-1抗体(诸如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗)疗法影响的适应症中,该疗法在大多数患者中也不产生有效的响应。为了提高功效,已经研究了针对不同免疫检查点分子的两种抑制剂(例如,纳武利尤单抗和伊匹单抗)的组合。如之前已经提及的,这样的组合疗法在相当大的一部分患者中产生严重的免疫相关副作用。
因此,对改进的癌症疗法仍然存在需求。特别地,对治疗癌症的方法存在需求,该治疗癌症的方法改进抗PD-1分子在一种或更多种类型的癌症中的功效。还对用于已经被发现是包括抗PD-1分子的治疗难治性的或变得对包括抗PD-1分子的治疗耐受的患者的改进的癌症疗法存在需求。本发明提供了用于治疗癌症的组合,解决了以上需求。
发明概述
本公开内容涉及治疗患有癌症的人类患者的方法。该方法包括向患者施用有效剂量的抗PD-1分子与有效剂量的GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合。术语“抗PD-1分子”用于表示抗PD-1和/或抗PD-L1抑制剂。不希望受任何理论束缚,添加GnRH-A或GnRH-At来调节癌症患者的免疫系统,导致抗PD-1分子的潜在靶增加(特别是肿瘤浸润性淋巴细胞-TIL)。因此,预期与单独的活性剂相比,GnRH-A或GnRH-At与抗PD-1分子的组合导致更好的治疗效果,而不引起免疫检查点抑制剂的组合产生的严重的免疫相关毒性。
在特定的实施方案中,本公开内容涉及抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合在制备用于治疗人类患者的癌症的药物中的用途,或者涉及用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合。要求保护的治疗涉及抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合。术语“与……的组合(in association with)”用于指示GnRH激动剂可以在抗PD-1分子施用之前、与抗PD-1分子施用并行地或在抗PD-1分子施用之后被施用。在治疗方案中,活性剂中的一种可以以比另一种更短的间隔被施用,并且剂可以通过不同的途径被施用。
在另一种特定的实施方案中,本公开内容还涉及抗PD-1分子与GnRH拮抗剂的组合在制备用于治疗人类患者的癌症的药物中的用途,或者涉及用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH拮抗剂的组合。要求保护的治疗涉及抗PD-1分子与GnRH拮抗剂的组合。术语“与……的组合”用于指示GnRH拮抗剂可以在抗PD-1分子施用之前、与抗PD-1分子施用并行地或在抗PD-1分子施用之后被施用。在治疗方案中,活性剂中的一种可以以比另一种更短的间隔被施用,并且剂可以通过不同的途径被施用。
在特定的实施方案中,患者罹患的癌症是任何癌症但不是前列腺癌。在更特定的实施方案中,患者的癌症是黑素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。在特定的实施方案中,癌症是黑素瘤。
所施用的抗PD-1分子是免疫检查点分子PD-1或其配体PD-L1的功能的抑制剂。在特定的实施方案中,该抑制剂是能够被施用至人类患者的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在更特定的实施方案中,抗PD-1抗体是纳武利尤单抗或帕博利珠单抗,并且抗PD-L1抗体是阿特珠单抗、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab)或CX-072(CytomXTherapeutics)。
GnRH激动剂可以是任何GnRH激动剂,诸如例如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林或曲普瑞林。优选的GnRH激动剂是曲普瑞林。曲普瑞林有利地作为贮库制剂(depot formulation)被施用。最优选的是1个月持续释放制剂。后一种制剂是基于聚-(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微粒的醋酸曲普瑞林或双羟萘酸曲普瑞林,并且被设计成分别递送3mg或3.75mg曲普瑞林。
GnRH拮抗剂可以是任何GnRH拮抗剂,诸如例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、elagolix、relugolix、KLH-2109和ASP-1707。
本公开内容的优选的治疗方法包括每两周以3mg/kg体重的剂量或以240mg固定剂量(flat dose)(i.v.)施用纳武利尤单抗并且每月一次(i.m.)施用曲普瑞林,或者每三周以2mg/kg体重的剂量或以200mg固定剂量(i.v.)施用帕博利珠单抗并且每月一次(i.m.)施用曲普瑞林。
为了抵消所谓的“爆发效应(flare effect)”,即睾酮在其抑制之前的初始峰值,可以在首次施用GnRH激动剂之前或在首次施用GnRH激动剂时开始,还向患者施用有效量的抗雄激素持续二周至四周。合适的抗雄激素是比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺(apalutamide)或达洛鲁胺(darolutamide)。优选的是比卡鲁胺,其以50mg口服剂量每天被施用。
本文公开的治疗方法可以被施用至从未接受过治疗的人类患者,或者被施用至先前已经经受了包括抗PD-1分子的治疗并且已经被发现是所述治疗难治性的或已经变得对所述治疗耐受的人类患者。
发明详述
本公开内容涉及用抗PD-1分子与GnRH-A或GnRH-At的组合治疗癌症患者的方法。不希望受任何理论束缚,添加GnRH-A或GnRH-At来调节癌症患者的免疫系统,导致抗PD-1分子的潜在靶增加(特别是肿瘤浸润性淋巴细胞-TIL)。因此,预期与单独的活性剂相比,GnRH-A或GnRH-At与抗PD-1分子的组合导致更好的治疗效果,而不引起免疫检查点抑制剂的组合产生的严重的免疫相关毒性。
定义
如本文中关于抗PD-1分子与GnRH-A或GnRH-At的施用所使用的术语“与……的组合”意指GnRH-A或GnRH-At在抗PD-1分子施用之前、与抗PD-1分子施用并行地或在抗PD-1分子施用之后被施用。在治疗方案中,活性剂中的一种可以以比另一种更短的间隔被施用。两种剂可以通过任何合适的途径被独立地施用,例如口服或肠胃外施用,例如肌内、腹膜内、皮下或静脉内施用。抗PD-1分子优选地通过静脉内输注被施用,GnRH-A制剂取决于制剂优选地被肌内、皮下或鼻内施用,并且GnRH-At制剂优选地被肌内、皮下或口服施用。
“完全响应”或“完全缓解”或“CR”表示响应于治疗,肿瘤或癌症的所有迹象消失。这不总是意味着癌症已经被治愈。完全响应通常使用RECIST v1.1标准来测量。Eisenhauer,E.A.,Eur.J.Cancer,45:228-47(2009)。
“部分响应”或“PR”是指响应于治疗,靶病灶的直径总和降低至少30%。Eisenhauer,E.A.,Eur.J.Cancer,45:228-47(2009)。
“进展性疾病”或“已经进展的疾病”或“疾病进展”是指一个或更多个新病灶或肿瘤的出现和/或现有的非靶病灶的明确进展和/或靶病灶的直径总和增加至少20%。Eisenhauer,E.A.,Eur.J.Cancer,45:228-47(2009)。
“稳定的疾病”是指没有进展或复发的疾病。在稳定的疾病中,既没有足够的肿瘤直径降低以符合部分响应,也没有足够的肿瘤直径增加以符合进展性疾病。Eisenhauer,E.A.,Eur.J.Cancer,45:228-47(2009)。
使用方法和药物组合物
本公开内容涉及用抗PD-1分子与GnRH-A或GnRH-At的组合治疗癌症患者的方法。
对于不同的GnRH-A可获得多种持续释放制剂,主要使用聚合物药物递送系统。例如,基于聚-(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微粒的曲普瑞林制剂:分别是递送3mg曲普瑞林(呈醋酸盐形式)或3.75mg曲普瑞林(呈双羟萘酸盐形式)的1个月曲普瑞林制剂、递送11.25mg曲普瑞林(呈双羟萘酸盐或醋酸盐形式)的3个月曲普瑞林制剂,以及递送22.5mg曲普瑞林(呈双羟萘酸盐形式)的6个月制剂(曲普瑞林制剂的商品名包括例如Decapeptyl、Trelstar、Pamorelin、Dipherelin)。这些制剂作为冻干粉末被提供,其在肌内和/或皮下注射前需要悬浮在水性介质中。也可用1个月、3个月、4个月和6个月的醋酸亮丙瑞林PLGA制剂,所述制剂呈微球(Lupron Depot)或呈注射后形成贮库的液体(Eligard)的形式。1个月制剂释放3.75mg、7.5mg、11.25mg或15mg亮丙瑞林,3个月制剂释放11.25mg、22.5mg或30mg亮丙瑞林,4个月制剂释放30mg亮丙瑞林,并且6个月制剂释放45mg亮丙瑞林。还存在醋酸亮丙瑞林的植入剂(Leuprorelin Sandoz),剂量为对于1个月3.6mg和对于3个月5mg。“Suprefact Depot”制剂包含在PLGA中的醋酸布舍瑞林。2个月制剂含有6.3mg当量的布舍瑞林,并且3个月制剂含有9.45mg当量的布舍瑞林。这些制剂在侧腹区域中被皮下施用。“Vantas”和“Supprelin”含有在非生物可降解的水凝胶扩散控制的库中的50mg组氨瑞林(呈醋酸盐形式)。这些皮下植入剂意图以50-60μg/天的每日量12个月释放组胺瑞林。“Zoladex”是戈舍瑞林(以醋酸盐形式存在)的基于PLGA的植入剂,分别递送3.6mg(1个月释放)和10.8mg(3个月释放)的戈舍瑞林。Synarvel是分配那法瑞林(作为醋酸盐存在)的鼻喷雾剂。该喷雾剂递送200μg剂量的那法瑞林;推荐剂量为每天400μg。
对于不同的GnRH-At可获得多种制剂。特别地,非肽GnRH-At被口服施用(例如,elagolix可以每天两次以150mg或200mg被施用,并且relugolix可以以每天10mg和40mg之间或每天80mg和160mg之间的剂量被施用),并且肽GnRH-At被肌内或皮下施用。地加瑞克制剂(“Firmagon”)作为含有地加瑞克(作为醋酸盐)和甘露醇的用于注射的无菌冻干粉末可获得。例如,起始剂量包括240mg,以两次3mL皮下注射给予,每次120mg。每小瓶Firmagon120mg含有120mg地加瑞克,并且用含有3mL注射用无菌水的预填充注射器重构,以40mg/mL的浓度递送120mg地加瑞克。维持剂量包括80mg,以一次4mL皮下注射给予。每小瓶Firmagon80mg含有80mg地加瑞克,所述地加瑞克用含有4.2mL注射用无菌水的预填充注射器重构—抽取4mL,以20mg/mL的浓度递送80mg地加瑞克。维持剂量意图用于每月施用。可获得的西曲瑞克制剂(Cetrotide)含有作为无菌冻干粉末的0.25mg或3mg西曲瑞克(醋酸盐),意图在用注射用无菌水重构后用于皮下注射,其以1.0mL(对于0.25mg小瓶)或3.0mL(对于3mg小瓶)预填充注射器来提供。每小瓶Cetrotide 0.25mg(多次剂量方案,意图用于每日施用)含有相当于0.25mg西曲瑞克的0.26mg-0.27mg醋酸西曲瑞克和54.80mg甘露醇。每小瓶Cetrotide 3mg(单次剂量方案)含有相当于3mg西曲瑞克的3.12mg-3.24mg醋酸西曲瑞克和164.40mg甘露醇。醋酸加尼瑞克注射液作为意图用于皮下施用的无色、无菌、即用型水性溶液被提供。每个无菌预填充注射器含有250mcg/0.5mL醋酸加尼瑞克、0.1mg冰乙酸、23.5mg甘露醇,以及用乙酸、NF和/或氢氧化钠、NF调整至pH 5.0的注射用水。用于可注射悬浮液的阿巴瑞克(“Plenaxis”)作为白色至灰白色无菌干粉被提供,当与稀释剂0.9%氯化钠注射液USP混合时,其成为意图用于肌内注射的贮库制剂。单次剂量小瓶含有以阿巴瑞克羧甲基纤维素(CMC)复合物提供的113mg无水游离碱阿巴瑞克肽(净)。该复合物含有19.1mg至31mg的CMC。在将小瓶用2.2mL氯化钠注射液重构后,施用2mL以递送作为pH 5±1的阿巴瑞克CMC复合物的100mg剂量的阿巴瑞克(净)。Plenaxis可以在第1天、第15天、第29天(4周)被肌内施用并且此后每4周被肌内施用。
优选的抗PD-1分子是抗PD-1抗体诸如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗,以及抗PD-L1抗体诸如阿特珠单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。纳武利尤单抗以品牌“Opdivo”销售。它以包含纳武利尤单抗抗体、甘露醇、钆喷酸(pentetic acid)、聚山梨醇酯80、氯化钠、柠檬酸钠二水合物和水的10mg/ml溶液来提供。为了施用,将其稀释到0.9%氯化钠或5%右旋糖中。帕博利珠单抗以品牌“Keytruda”销售。它被配置成包含50mg抗体以及非活性成分L-组氨酸、聚山梨醇酯-80和蔗糖的固体组合物。为了施用,将组合物悬浮在0.9%氯化钠中。阿特珠单抗以品牌“Tecentriq”销售。它被配置成包含在20mL溶液中的1200mg抗体的液体组合物。德瓦鲁单抗以品牌“Imfinzi”销售。它被配置成包含单次剂量小瓶中的500mg/10mL(50mg/mL)溶液或单次剂量小瓶中的120mg/2.4mL(50mg/mL)溶液的液体组合物。
合适剂量的免疫检查点抑制剂是当前用于临床实践的那些。纳武利尤单抗的合适剂量为3mg/kg体重或240mg固定剂量。该剂量在60min的时间段期间通过静脉内输注来施用。帕博利珠单抗的合适剂量为2mg/kg体重。该剂量在30min的时间段期间通过静脉内输注来施用。也可以施用200mg的固定剂量。这些剂量可以与临床实践中接受的调整剂量(adaptation)平行调整。纳武利尤单抗的给药通常每两周被重复,而帕博利珠单抗的给药每三周被重复。
GnRH-A优选地作为持续释放制剂被施用。上文描述了多种合适的持续释放制剂。优选的制剂是微粒制剂,所述微粒制剂在1个月内释放曲普瑞林并且包含生物活性和良好耐受的剂量,诸如约1mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.5mg、7.75mg或8mg曲普瑞林。这样的制剂可以使用与商业上的1个月曲普瑞林制剂相同的制备方法,并且简单地调整微粒的量以获得期望的曲普瑞林的量/剂量来获得。例如,在室温,将约4%(w/w)的双羟萘酸曲普瑞林与约96%(w/w)的具有约0.50dL/g的粘度的PLGA 50/50混合。在约110℃的温度挤出之前,使给出的混合物适当地均质化,经受渐进压缩并且同时经受渐进加热。将挤出物切成团粒,并且在约-100℃的温度研磨。将研磨后获得的微粒在106微米以下过筛。将合适量的微粒填充在小瓶中,然后将其冻干并且用γ辐照进一步灭菌。将后面的微粒制剂用水重悬,然后肌内施用所得到的水性悬浮液。通常,它们将在1个月、2个月、3个月等之后(或在4周、8周、12周等之后)被再施用直到治疗结束。该制剂将引起促性腺激素降低以及血浆睾酮和雌二醇下降至引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的水平,该水平被维持直到治疗期结束。应理解,曲普瑞林制剂可以被如上文描述的其他GnRH-A的持续释放制剂替代,该制剂被设计成类似地减少性激素。
已知GnRH-A的施用引起FSH和LH分泌的初始增加,这导致循环睾酮(在女性中为雌激素)水平增加(所谓的“爆发效应(flare effect)”)。在约2至4周后,通过经由受体的内化,随后性腺抑制,脑垂体GnRH受体下调,来实现明显的性腺功能减退效应(即睾酮和雌激素降低)。治疗医师可能认为,在已知为了达到引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的持续降低的性激素水平所需的时间段诸如例如2至4周内,通过共施用雄激素受体拮抗剂来抵消该爆发是有益的。合适的雄激素受体拮抗剂是比卡鲁胺,其通常以50mg/天口服剂量被施用。替代品是较老的非类固醇类抗雄激素氟他胺或尼鲁米特,它们效力较低、具有较低的对雄激素受体的亲和力以及短于比卡鲁胺的半衰期。效力较高的替代品将包括恩杂鲁胺、阿帕鲁胺(ARN-509)或达洛鲁胺(ODM-201)。而其他替代品可以是类固醇类抗雄激素,诸如醋酸环丙孕酮。所有提及的抗雄激素的剂量是医学领域熟知的。
本公开内容涉及用抗PD-1分子与GnRH-A或GnRH-At的组合治疗人类癌症患者的方法。该治疗方法适合于用作单独的剂或与另一种剂组合的抗PD-1剂的功效可以被证明的所有适应症。这些适应症可以包括所有类型的人类癌症。在特定的实施方案中,它们包括除前列腺癌之外的所有类型的人类癌症。在更特定的实施方案中,适应症限于黑素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、间皮瘤和霍奇金淋巴瘤。
用抗PD-1分子、优选地抗PD-1抗体诸如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗与GnRH-A或GnRH-At、优选地曲普瑞林1个月持续释放制剂的组合进行组合治疗的持续时间将由治疗医师基于临床益处和耐受性来确定。
预期用抗PD-1抗体诸如纳武利尤单抗或帕博利珠单抗与GnRH-A诸如曲普瑞林或GnRH-At的组合对合适的癌症进行组合治疗比单独用相应的抗PD-1抗体治疗更有效。这在确定了功效结果的临床实验中得到了证明,所述功效结果诸如根据RECIST v.1.1的肿瘤响应(Eisenhauer,E.A.,Eur.J.Cancer,45:228-47(2009))、最佳总体响应(BOR)、响应持续时间和客观响应率(ORR)。预期组合治疗的免疫相关毒性与单独用抗PD-1抗体治疗引起的免疫相关毒性基本上相同。
本文公开的治疗方法包括向合适的癌症患者通过静脉内输注施用3mg/kg体重或240mg固定剂量的纳武利尤单抗(Opdivo)。每两周再施用相同的剂量。剂量的量和施用时间表被监管机构批准。医学界接受的对剂量和时间表的任何修改也将适用于目前描述的组合疗法。可以使用另一种抗PD-1抗体,诸如帕博利珠单抗(Keytruda)。该抗体也通过输注被施用,推荐剂量为2mg/kg体重或200mg固定剂量。每三周再给药。独立地,遵循制造商的说明书,向同一患者施用GnRH-A的持续释放制剂或GnRH-At的制剂。从该制剂,GnRH-A或GnRH-At被释放的剂量和/或速率足以引起性激素下降至引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的水平,并且维持在这些低水平至所指示的时间段结束。优选的缓慢释放GnRH-A制剂是1个月曲普瑞林制剂,该制剂释放曲普瑞林的速率足以使性激素减少至引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的水平。该制剂将作为包含含曲普瑞林的微粒的悬浮液被肌内施用。曲普瑞林、GnRH-A或GnRH-At的施用可以在施用抗PD-1抗体的同时、之前或之后。可能合意的是,GnRH-A持续释放制剂的首次施用发生在抗PD-1抗体之前相当长的时间,例如约3周,该时间是持续释放制剂使性激素减少至引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的水平所需的。类似地,可能合意的是,GnRH-At制剂的首次施用发生在抗PD-1抗体之前的时间,该时间是GnRH-At制剂使性激素减少至引起显著的免疫改变(特别是TIL增加)的水平所需的。另外或可选地,治疗医师可以选择用抗雄激素补充治疗以抵消爆发的影响,例如在开始GnRH-A之前或之后起始的2周至4周期间。优选的抗雄激素是比卡鲁胺(Casodex),其通常以每天50mg被口服给予。曲普瑞林1个月制剂可以在1个月或4周后被再施用。
施用本文公开的组合疗法的患者优选地是初始患者(patient)即,他们没有一个人接受过包括施用抗PD-1分子的治疗。在另一个方面中,组合疗法可以被给予至用抗PD-1分子的治疗(以单一疗法或与不同于GnRH-A或GnRH-At的剂组合给予)失败或变得对用抗PD-1分子的治疗耐受的患者。
在其他实施方案中,本公开内容还包括GnRH-A与其他免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA-4分子的组合。
实施例
实施例1:阶段I(phase I)研究Debio 8200-IMM-101
为了评估根据本公开内容的组合疗法,临床试验被设计成曲普瑞林和纳武利尤单抗的组合的安全性和功效的开放标签、单臂阶段I研究(Debio 8200-IMM-101)。研究群体为患有难治性/复发性局部晚期或转移性的组织学上确认的黑素瘤的男性成年患者,所述黑素瘤在含有抗PD-1/PD-L1(抗体)的方案下进展。对潜在可评估的患者进行筛查。
本研究计划纳入15名可评估的患者。如果任何患者在研究期间变得不可评估,则将其替换。
本研究包括3至12个治疗周期(取决于个体响应),每个周期28天。患者在每个28天周期的第1天肌内(i.m.)接受双羟萘酸曲普瑞林(triptorelin embonate)(双羟萘酸盐)3.75mg 1个月制剂,并且在每个周期的第1天和第15天静脉内(i.v.)(1小时输注)接受3mg/kg体重的纳武利尤单抗在每个周期的第1天,在纳武利尤单抗之前施用曲普瑞林。另外,患者仅在整个第1周期的28天中每天一次p.o.服用50mg比卡鲁胺,以抵消通过曲普瑞林诱发的初始睾酮“爆发”。
在开始给药前且在三个治疗周期结束时进行肿瘤活组织检查。然后,研究人员从患者的最佳利益出发决定治疗的继续,所述决定主要基于患者的临床状态和在第11周或第12周根据RECIST v1.1的肿瘤尺寸评估,但也考虑自从诊断和开始抗PD-1/PD-L1治疗以来患者的总体疾病进展。显示出受益,即3个周期后完全响应(CR)、部分响应(PR)或稳定的疾病(SD)的患者继续治疗长达12个周期,直到疾病进展、不可接受的毒性(由研究人员判断)、撤回同意(withdrawal of consent)或研究提前终止,以先发生的为准。在不存在疾病进展的情况下,患者每3个周期进行常规的对响应的重新评估。在3个周期后具有疾病进展的患者在7周-8周后,即在第19周或第20周,被重新评估。如果疾病进展被证实,则他们停止研究治疗;否则,根据治疗医师的判断,他们可以如上文陈述的继续治疗长达12个周期。
在筛查时以及在第3周期(第11周或第12周)和然后长达12个周期的每3个周期(第23周、第35周和第49周)的治疗期间、直到疾病进展/治疗结束,根据RECIST 1.1版指南,通过用卡尺的物理检查和摄影术、或CT扫描(计算机断层扫描)或MRI(磁共振成像)来评估肿瘤,按照部位标准进行,但只要有可能则使用造影剂。
主要终点是治疗紧急性不良事件/严重不良事件(AE/SAE)的发生率和严重程度,在整个研究中所述治疗紧急性不良事件/严重不良事件(AE/SAE)根据NCI-CTCAE 4.03版标准(由美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和国家癌症研究所(National CancerInstitute)于2010年6月14日公布)来分级。最重要的次要功效终点是(1)根据RECIST v1.1的肿瘤响应,(2)最佳总体响应(BOR),(3)响应持续时间,和(4)客观响应率(ORR)。
(1)根据RECIST 1.1版评估肿瘤响应。完全响应(CR)和部分响应(PR)必须通过客观肿瘤评估(CT扫描或MRI)来证明,而疾病进展可以基于研究人员的评估在临床上确定。
(2)BOR是从研究治疗开始直到记录到疾病进展/复发、开始新的全身治疗或分析截止(以先发生的为准)所记录的最佳响应(CR、PR、稳定的疾病或疾病进展)。
(3)响应持续时间是从记录到肿瘤响应至首次记录到疾病进展证据的时间。
(4)ORR由从研究治疗开始直到记录到或确认到疾病进展/复发、开始新的全身治疗或分析截止(以先发生的为准)所记录的任何PR或CR得到。
根据方案,为了排除伪进展,根据RECIST v1.1观察到的任何疾病进展均在首次观察后4周和8周之间根据iRECIST标准(Seymour,L.,等人,iRECIST:guidelines forresponse criteria for use in trials testing immunotherapeutics.Lancet Oncol,2017.18(3):第e143-e152页)进行确认。
本研究预期显示,组合治疗产生的治疗紧急性AE/SAE的发生率和严重程度在免疫相关毒性方面不比用纳武利尤单抗单独治疗观察到的治疗紧急性AE/SAE的发生率和严重程度更差。此外,本研究预期通过测量上文定义的功效显示组合治疗的功效证据。
实施例2:对患者A进行组合疗法的结果
一名71岁(在2018年5月23日筛查时)的白种人男性患者在2016年9月26日因不明来源的黑素瘤转移接受了左肺叶切除术。在2017年8月21日,PET-CT(正电子发射断层扫描-计算机断层扫描)活组织检查检测到胰腺中新的黑素瘤转移。从2017年9月27日直到2018年3月13日(在第9周期最后一次施用),用抗PD-1分子帕博利珠单抗对他进行治疗。在2017年12月12日,使部分响应(PR)客观化。然而,在2018年3月30日,PET-CT显示出转移的进展(PD)。在2018年5月23日,该独特的胰腺转移的尺寸在CT扫描上为34mm。
在2018年6月12日,该患者被纳入方案Debio 8200-IMM-101,并且接受了曲普瑞林(添加了抗雄激素比卡鲁胺持续28天)和抗PD-1分子纳武利尤单抗的首次注射。
如预期的,由于曲普瑞林治疗,患者的血清睾酮水平从2018年6月12日的基线(第1天)水平15.7nmol/L降低至4周后2018年7月10日(第29天)的非常低的去势水平0.6nmol/L,并且保持在去势范围内(即<1.735nmol/L),直到迄今可得的最后的值(2018年10月29日(第141天)的0.69nmol/L)。
在2018年8月21日,在CT扫描上肿瘤稳定在31mm。在2018年11月13日,即治疗开始后5个月,新的CT扫描使PR客观化为肿瘤团块减少了61%至13mm(与34mm的基线相比)。在2018年12月12日的CT扫描进一步证实了该PR。
与2018年4月19日(即,在第9周期结束,最后的帕博利珠单抗施用后16天)进行的基线活组织检查相比,2018年8月31日进行的活组织检查的免疫组织化学显示CD8+TIL的数目增加了5倍,从55/mm2增加至300/mm2。
因此,用GnRH-A曲普瑞林与抗PD-1分子纳武利尤单抗的组合的化学去势允许患者发展免疫增强,转化为TIL数目的局部增加。所获得的客观响应强烈表明,本发明的组合疗法已经使患者对抗PD-1治疗再次作出响应,从而改善了患者结果。
****
除非本文另外指示,否则本文中对值的范围的叙述仅意图用作单独地述及落在该范围内的每个单独的值的简写方法,并且每个单独的值被并入本说明书中,如同其在本文中被单独叙述一样。
除非另外阐述或与上下文明显矛盾,否则本文中使用诸如述及一个要素或更多个要素的术语对本发明的任何方面或实施方案的描述,意图提供对“由该特定的一个要素或更多个要素组成”、“主要由该特定的一个要素或更多个要素组成”或“基本上包括该特定的一个要素或更多个要素”的本发明的类似方面或实施方案的支持(例如,除非另外阐述或与上下文明显矛盾,否则在本文被描述为包含特定要素的组合物应当被理解为也描述了由该要素组成的组合物)。
本发明包括被适用法律最大程度许可的本文呈现的方面或权利要求书中叙述的主题的所有修改和等同物。
Claims (43)
1.一种患有癌症的人类患者的治疗方法,所述方法包括向所述患者施用有效剂量的抗PD-1分子与有效剂量的GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合。
2.如权利要求1所述的治疗方法,其中所述癌症是除前列腺癌之外的任何癌症。
3.如权利要求1所述的治疗方法,其中所述癌症选自黑素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、间皮瘤和霍奇金淋巴瘤。
4.如权利要求1-3中任一项所述的治疗方法,其中所述癌症是黑素瘤。
5.如权利要求1-4中任一项所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是抗PD-1抗体或抗PD L1抗体。
6.如权利要求5所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是纳武利尤单抗。
7.如权利要求5所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是帕博利珠单抗。
8.如权利要求5所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是阿特珠单抗。
9.如权利要求5所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是德瓦鲁单抗。
10.如权利要求5所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子是阿维鲁单抗。
11.如权利要求1-10中任一项所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子与有效剂量的GnRH激动剂组合。
12.如权利要求11所述的治疗方法,其中所述GnRH激动剂是亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林或曲普瑞林。
13.如权利要求1-10中任一项所述的治疗方法,其中所述抗PD-1分子与有效剂量的GnRH拮抗剂组合。
14.如权利要求13所述的治疗方法,其中所述GnRH拮抗剂是西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、elagolix、relugolix、KLH-2109或ASP-1707。
15.如权利要求12所述的治疗方法,其中所述抗GnRH激动剂是曲普瑞林。
16.如权利要求15所述的治疗方法,其中曲普瑞林以1个月持续释放制剂的形式被施用。
17.如当引用权利要求6时的权利要求16所述的治疗方法,其中纳武利尤单抗以3mg/kg体重的剂量或以240mg固定剂量每两周被施用,并且曲普瑞林每月一次被施用。
18.如当引用权利要求7时的权利要求16所述的治疗方法,其中帕博利珠单抗以2mg/kg体重的剂量或以200mg固定剂量每三周被施用,并且曲普瑞林每月一次被施用。
19.如权利要求11-12和15-18中任一项所述的治疗方法,其中所述患者在2至4周的时间段期间还被施用有效量的抗雄激素,所述时间段从首次施用所述GnRH激动剂时开始。
20.如权利要求19所述的治疗方法,其中所述抗雄激素是比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺。
21.如权利要求1-20中任一项所述的治疗方法,其中所述人类患者先前已经经受了包括抗PD-1分子的治疗,并且已经被发现是所述治疗难治性的或者已经变得对所述治疗耐受。
22.抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合在制备用于治疗人类患者的癌症的药物中的用途。
23.抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,用于治疗人类患者的癌症。
24.如权利要求23所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述癌症是除前列腺癌之外的任何癌症。
25.如权利要求23所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述癌症选自黑素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、间皮瘤和霍奇金淋巴瘤。
26.如权利要求23-25中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述癌症是黑素瘤。
27.如权利要求23-26中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
28.如权利要求27所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是纳武利尤单抗。
29.如权利要求27所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是帕博利珠单抗。
30.如权利要求27所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是阿特珠单抗。
31.如权利要求27所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是德瓦鲁单抗。
32.如权利要求27所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述抗PD-1分子是阿维鲁单抗。
33.如权利要求23-32中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述组合是与GnRH激动剂的组合。
34.如权利要求33所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中所述GnRH激动剂是亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、德舍瑞林、那法瑞林或曲普瑞林。
35.如权利要求23-32中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述组合是与GnRH拮抗剂的组合。
36.如权利要求35所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH拮抗剂的组合,其中所述GnRH拮抗剂是西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克、elagolix、relugolix、KLH-2109或ASP-1707。
37.如权利要求34所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中所述GnRH激动剂是曲普瑞林。
38.如权利要求37所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中所述曲普瑞林以1个月持续释放制剂的形式被施用。
39.如当引用权利要求28时的权利要求38所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中纳武利尤单抗以3mg/kg体重的剂量或以240mg固定剂量每两周被施用,并且曲普瑞林每月一次被施用。
40.如当引用权利要求29时的权利要求32所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中帕博利珠单抗以2mg/kg体重的剂量或以200mg固定剂量每三周被施用,并且曲普瑞林每月一次被施用。
41.如权利要求33-34和37-40中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中所述患者在2至4周的时间段期间还被施用有效量的抗雄激素,所述时间段从首次施用所述GnRH激动剂时开始。
42.如权利要求41所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂的组合,其中所述抗雄激素是比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达洛鲁胺。
43.如权利要求23-42中任一项所述的用于治疗人类患者的癌症的抗PD-1分子与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合,其中所述人类患者先前已经经受了包括抗PD-1分子的治疗,并且已经被发现是所述治疗难治性的或者已经变得对所述治疗耐受。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202310353417.5A CN116327957A (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IBPCT/IB2017/001576 | 2017-12-18 | ||
IBPCT/IB2017/001576 | 2017-12-18 | ||
PCT/IB2018/001445 WO2019122998A1 (en) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | Combination of an agonist anti-pd-1 antibody with a gnrh agonist or antagonist to treat cancer |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310353417.5A Division CN116327957A (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111727060A true CN111727060A (zh) | 2020-09-29 |
CN111727060B CN111727060B (zh) | 2023-04-11 |
Family
ID=65718042
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880089634.5A Active CN111727060B (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 |
CN202310353417.5A Pending CN116327957A (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310353417.5A Pending CN116327957A (zh) | 2017-12-18 | 2018-12-18 | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220347260A1 (zh) |
EP (1) | EP3823669A1 (zh) |
JP (1) | JP2021506968A (zh) |
CN (2) | CN111727060B (zh) |
WO (1) | WO2019122998A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114796495A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-29 | 北京汇睿微免科技有限公司 | 雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015200828A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
WO2016176504A1 (en) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2017214562A1 (en) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Combination therapy consisting of adt and an androgen receptor vaccine |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3458091B1 (en) * | 2016-05-20 | 2021-11-17 | Eli Lilly and Company | Combination therapy with notch and pd-1 or pd-l1 inhibitors |
-
2018
- 2018-12-18 WO PCT/IB2018/001445 patent/WO2019122998A1/en active Application Filing
- 2018-12-18 JP JP2020552163A patent/JP2021506968A/ja active Pending
- 2018-12-18 EP EP18855156.8A patent/EP3823669A1/en active Pending
- 2018-12-18 CN CN201880089634.5A patent/CN111727060B/zh active Active
- 2018-12-18 CN CN202310353417.5A patent/CN116327957A/zh active Pending
- 2018-12-18 US US16/954,042 patent/US20220347260A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015200828A1 (en) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
WO2016176504A1 (en) * | 2015-04-28 | 2016-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of pd-l1-positive melanoma using an anti-pd-1 antibody |
WO2017214562A1 (en) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Combination therapy consisting of adt and an androgen receptor vaccine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
LIMONTA P,ETAL: "GnRH receptors in cancer:from cell biology to novel targeted therapeutic strategies", 《ENDOCRINE REVIEWS THE ENDOCRINE SOCIETY》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114796495A (zh) * | 2022-03-22 | 2022-07-29 | 北京汇睿微免科技有限公司 | 雄激素剥夺在抑制雄激素非依赖性肿瘤生长中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220347260A1 (en) | 2022-11-03 |
JP2021506968A (ja) | 2021-02-22 |
WO2019122998A1 (en) | 2019-06-27 |
CN116327957A (zh) | 2023-06-27 |
EP3823669A1 (en) | 2021-05-26 |
CN111727060B (zh) | 2023-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IL256543A (en) | A method of treating neuroendocrine tumors that express more somatostatin receptors | |
JP2005508838A (ja) | 膵癌の組合せ治療 | |
US9539299B2 (en) | Combination therapy with WT1 peptide vaccine and temozolomide | |
JP2016506373A (ja) | 卵胞刺激ホルモン(fsh)/溶解ドメイン融合コンストラクト及びその作製及び使用の方法 | |
US20230256066A1 (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of cancer | |
JP2021535083A (ja) | Cd80細胞外ドメインfc融合タンパク質投与レジメン | |
JP2023036999A (ja) | 免疫応答を調節するためのオキサビシクロヘプタン | |
JP2011506436A (ja) | 細胞傷害性tリンパ球抗原4(ctla4)に対する抗体と組み合わせられたアルファチモシンペプチドによる黒色腫の処置の方法 | |
US20190008918A1 (en) | Immunomodulation therapies for cancer | |
CN111727060B (zh) | 治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合 | |
US20230241164A1 (en) | C-Type Natriuretic Peptides and Methods Thereof in Treating Cancer | |
Snyder et al. | Immunotherapy of melanoma | |
Tsintavis et al. | Combination of dexamethasone and a somatostatin analogue in the treatment of advanced prostate cancer | |
CN112351795A (zh) | 采用抗癌药剂和以包含非典型hla-i及新抗原复合物为靶点的抗体的联合抗癌疗法 | |
Msaouel et al. | Targeting the bone microenvironment in metastatic castration-resistant prostate cancer | |
US20200121720A1 (en) | Nk-92 cells and il-15 agonist combination therapy | |
EP4338742A1 (en) | Application of hydroxyprogesterone caproate in enhancing tumor treatment effect | |
WO2024064878A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of melanoma | |
Olevsky et al. | Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma by Drug Therapy | |
KR20230120542A (ko) | c-MET의 에피토프 및 HIF1α의 에피토프를 포함하는 암 백신 및 이의 용도 | |
KR20190012118A (ko) | 혈관차단제 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2021092084A9 (en) | Cd80 extracellular domain fc fusion protein dosing regimens | |
JP2022519328A (ja) | 癌の治療 | |
CN111295390A (zh) | 使癌细胞对抗癌治疗敏感的方法 | |
CZ20004159A3 (cs) | Kombinace vhodná pro použití při léčení nádoru závislého na gastrinu a její použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |