CN111724903A - 预测受试者胃癌预后的系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种预测受试者胃癌预后的系统，其包括：数据采集模块，其用于获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；计算受试者胃癌预后风险的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。本申请涉及的系统和方法选取了8个特征，包括五个免疫标记(分别是CD3、CD4、PDL1、PAX5和GZMB)，以及EMT蛋白标记(CDH1)和两个临床特征(分别是pTNM和年龄)，开发了可显着改善胃癌患者预后能力的系统和方法。该系统和方法可适用于有或没有新辅助化疗的患者，并显示出预测价值，患者可从手术后辅助化疗中受益。

Description

预测受试者胃癌预后的系统
技术领域
本发明涉及一种预测受试者胃癌预后的系统，可适用于有或没有新辅助化疗的患者，并预测胃癌患者的预后情况。
背景技术
尽管近几十年来胃癌(GC)的发病率有所下降，但它仍然是全世界第三大最常见的癌症和第三大癌症死因。这些病例中有一半以上发生在东亚地区。病理肿瘤-淋巴结转移(Pathological Tumor-Node-Metastasis，简称为pTNM) 分期系统和组织学亚型已常规用于预测GC的预后并指导治疗策略。但是，即使是在相同的pTNM分期和相似的治疗方案中，往往患者的临床结局差异很大。因此，一些研究已经调查了预后生物标志物以希望能够实现更好地结局预测。
许多信号传导途径和关键调节剂已被鉴定为与GC起始和进程异常相关，其中一些也显示与GC的结果相关。基于基因芯片分析，在新鲜或冷冻的组织样品中已鉴定出不同的基因表达特征。然而，收集的GC样品通常包含基质、肿瘤和正常细胞的混合物，并且具有复杂的组成和组织异质性，因此，这些基于基因表达(RNA)的特征并不总是与蛋白质的表达一致，但通常认为蛋白质是最终的生物功能的执行者。
如今，用于定量原位浸润的原位免疫细胞的“免疫评分(immunoscore)”工具已被确定为一种预后工具，并且有望作为各种肿瘤的pTNM分类的补充。在大肠癌中，一个国际工作组已经启动了前瞻性多中心研究，旨在在常规临床环境中实施TNM-免疫评分(TNM-1)。在乳腺癌中，国际工作组已提出了评估肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的建议。此外，也有研究显示免疫评分在GC中也显示出显著的预后价值。
发明内容
尽管如上所述，已经有一些针对GC预后的模型，但本领域仍然需要开发出更为准确地对GC的进展以及病人的结局进行预测的模型。
在本申请中，发明人尝试将关键的免疫信号和GC特异性信号蛋白整合到一个模型中，实现了从根本上改善GC患者的预后价值。
具体来说，本发明涉及如下内容：
1.一种预测受试者胃癌预后的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；
数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；
计算受试者胃癌预后风险的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。
2.根据项1所述的系统，其中，所述受试者是经临床医生诊断为罹患胃癌但尚未发生远处转移并进行了胃部部分或全部切除手术的受试者。
3.根据项1或2所述的系统，其中，
所述临床特征数据包括受试者的年龄数据(Age)和肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)，所述肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生通过显微镜镜下观察肿瘤浸润水平 (T)，淋巴结转移(N)、并通过影像学方法诊断远处转移(M)以进行病理分析给出的病理结果，
在数据处理模块中，基于所述病理结果将肿瘤-淋巴结转移的病理分期 (pTNM)分为I期(pTNM1)、II期(pTNM2)、以及III期(pTNM3)。
4.根据项1～3中任一项所述的系统，其中，
所述免疫标记特征数据包括针对受试者胃部组织进行统计的泛T细胞 (CD3)、辅助T细胞(CD4)、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)、 B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，以及细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性，
其中针对细胞程序性死亡配体1(PDL1)，在数据处理模块中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
5.根据项1～4中任一项所述的系统，其中，
所述蛋白表达数据是受试者胃部组织的钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性，所述钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生进行病理分析给出的结果，
在数据处理模块中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
6.根据项1～5中任一项所述的系统，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的模块中使用的、来计算受试者胃癌预后风险值的公式是与年龄数据、肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)、泛T细胞(CD3)的阳性细胞比例、辅助T细胞(CD4)的阳性细胞比例、细胞毒性T 淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)的阳性细胞比例、细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性、B细胞谱系特异性激活剂 (PAX5)的阳性细胞比例，钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性的指数相关联的公式。
7.根据项6所述的系统，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的模块中利用下述公式一来计算出受试者胃癌预后风险值：
风险值＝k*exp((m*Age)+L–(n*CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(p*PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(q*判断 PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果)–(r*判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果)–(s*GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)+ (t*CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例))；(公式一)
在上述公式一中，k、m、L、n、p、q、r、s、t为无单位参数，其中L 为肿瘤-淋巴结转移的病理分期状态相关的无单位参数，
利用公式一计算出来的风险值可以用于对受试者胃癌预后和术后化疗疗效的预测。
8.根据项7所述的系统，其中，在公式一中，
k为0.1387，
m为选自0.01282～0.03334中的任意数值，m优选为0.02307，
当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为II期(pTNM2)时，L为选自 0.46763～1.93387中的任意数值，L优选为1.20075，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为III期(pTNM3)时，L为选自1.46149～2.87533中的任意数值，L优选为2.16841，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为I期 (pTNM1)时，L＝0，
n为选自-0.02737～0.00200中的任意数值，n优选为-0.01268，
p为选自-0.24705～-0.04374中的任意数值，n优选为-0.14541，
q为选自-0.56722～-0.04103中的任意数值，q优选为-0.30411，
r为选自-0.72691～-0.06219中的任意数值，r优选为-0.39456，
s为选自-0.11306～-0.00200中的任意数值，s优选为-0.05757，
t为选自-0.02061～0.02479中的任意数值，t优选为0.00207。
9.根据项7或8所述的系统，其中，
利用公式一计算出来的风险值，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为高风险；
利用公式一计算出来的风险值，当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为低风险。
10.一种预测受试者胃癌预后的方法，其包括：
数据采集步骤，其获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；
数据处理步骤，其对数据采集步骤中获取的数据进一步进行处理；
计算受试者胃癌预后风险的步骤，其利用数据处理步骤中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。
11.根据项10所述的方法，其中，所述受试者是经临床医生诊断为罹患胃癌但尚未发生远处转移并进行了胃部部分或全部切除手术的受试者。
12.根据项10或11所述的方法，其中，
所述临床特征数据包括受试者的年龄数据(Age)和肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)，所述肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生通过显微镜镜下观察肿瘤浸润水平 (T)，淋巴结转移(N)、并通过影像学方法诊断远处转移(M)以进行病理分析给出的病理结果，
在数据处理步骤中，基于所述病理结果将肿瘤-淋巴结转移的病理分期 (pTNM)分为I期(pTNM1)、II期(pTNM2)、以及III期(pTNM3)。
13.根据项10～12中任一项所述的方法，其中，
所述免疫标记特征数据包括针对受试者胃部组织进行统计的泛T细胞 (CD3)、辅助T细胞(CD4)、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)、 B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，以及细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性，
其中针对细胞程序性死亡配体1(PDL1)，在数据处理步骤中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
14.根据项10～13中任一项所述的方法，其中，
所述蛋白表达数据是受试者胃部组织的钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性，所述钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生进行病理分析给出的结果，
在数据处理步骤中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
15.根据项10～13中任一项所述的系统，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的步骤中使用的、来计算受试者胃癌预后风险值的公式是与年龄数据、肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)、泛T细胞(CD3)的阳性细胞比例、辅助T细胞(CD4)的阳性细胞比例、细胞毒性T 淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)的阳性细胞比例、细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性、B细胞谱系特异性激活剂 (PAX5)的阳性细胞比例、钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性的指数相关联的公式。
16.根据项15所述的方法，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的步骤中利用下述公式一来计算出受试者胃癌预后风险值：
风险值＝k*exp((m*Age)+L–(n*CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(p*PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(q*判断 PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果)–(r*判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果)–(s*GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)+ (t*CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例))；(公式一)
在上述公式一中，k、m、L、n、p、q、r、s、t为无单位参数，其中L 为肿瘤-淋巴结转移的病理分期状态相关的无单位参数，
利用公式一计算出来的风险值可以用于对受试者胃癌预后和术后化疗疗效的预测。
17.根据项16所述的系统，其中，在公式一中，
k为0.1387，
m为选自0.01282～0.03334中的任意数值，m优选为0.02307，
当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为II期(pTNM2)时，L为选自 0.46763～1.93387中的任意数值，L优选为1.20075，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为III期(pTNM3)时，L为选自1.46149～2.87533中的任意数值，L优选为2.16841，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为I期 (pTNM1)时，L＝0，
n为选自-0.02737～0.00200中的任意数值，n优选为-0.01268，
p为选自-0.24705～-0.04374中的任意数值，n优选为-0.14541，
q为选自-0.56722～-0.04103中的任意数值，q优选为-0.30411，
r为选自-0.72691～-0.06219中的任意数值，r优选为-0.39456，
s为选自-0.11306～-0.00200中的任意数值，s优选为-0.05757，
t为选自-0.02061～0.02479中的任意数值，t优选为0.00207。17.根据项15或16所述的方法，其中，
利用公式一计算出来的风险值，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的方法将受试者胃癌预后风险评估为高风险；
利用公式一计算出来的风险值，当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的方法将受试者胃癌预后风险评估为低风险。
发明效果
本申请涉及的系统和方法选取了8个特征，包括五个免疫标记(分别是 CD3、CD4、PDL1、PAX5和GZMB)，以及EMT蛋白标记(即CDH1膜表达)和两个临床特征(分别是pTNM和年龄)，开发了可显着改善GC患者预后能力的系统和方法。该系统和方法可适用于有或没有新辅助化疗的患者，并显示出预测价值，可从手术后辅助化疗中受益。
具体实施方式
应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
在本申请中基于所述病理结果将肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM) 分为I期(pTNM1)、II期(pTNM2)、以及III期(pTNM3)的内容。其中，在 TNM分期系统中：1，T(“T”是肿瘤一词英文“Tumor”的首字母)指肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用 T1～T4来表示。2，N(“N”是淋巴结一词英文“Node”的首字母)指区域淋巴结(regional lymph node)受累情况。淋巴结未受累时，用N0表示。随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1～N3表示,3，M(“M”是转移一词英文“metastasis”的首字母)指远处转移(通常是血道转移)，没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1表示。在此基础上，用TNM三个指标的组合(grouping)划出特定的分期(stage)。
本申请涉及一种预测受试者胃癌预后的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；
数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；
计算受试者胃癌预后风险的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。
其中，所述受试者是经临床医生诊断为罹患胃癌但尚未发生远处转移并进行了胃部部分或全部切除手术的受试者。
在本申请的具体实施方案中，所述临床特征数据包括受试者的年龄数据(Age)和肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)，所述肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生通过显微镜镜下观察肿瘤浸润水平(T)，淋巴结转移(N)、并通过影像学方法诊断远处转移(M)以进行病理分析给出的病理结果，在数据处理模块中，基于所述病理结果将肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)分为I期(pTNM1)、II期(pTNM2)、以及III期(pTNM3)。
常见的免疫标记蛋白，包括CD3(泛T细胞)，CD8(细胞毒性T淋巴细胞(CTL))，CD4(辅助T细胞)，CD20(B细胞)，CD45RO(记忆性T细胞)，CD45RA(原始T细胞)，CD57(天然杀伤细胞)，CD66b (嗜中性粒细胞)，CD68(巨噬细胞)和FoxP3(调节性T细胞)，细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)，B细胞谱系特异性激活剂 (PAX5)和T细胞应答的负调节剂(CTLA4，IDO1，TIM3和PD1)等。
其中，CD3是一种重要的白细胞分化抗原，几乎所有的T细胞表面均存在。它由4个遗传因子和6个肽链组成，是构成T细胞抗原受体(TCR) 的膜抗原。在抗原与TCR结合时，参与其信号向细胞内的传达，T细胞的分化，向辅助T细胞、杀伤T细胞的分化及活性化，分泌细胞因子、细胞凋亡的发现，配位子的组合等，是与发现各种各样的T细胞机能有关的重要的膜抗原。CD8一种白细胞分化抗原，为部分T细胞表面所具有的一种糖蛋白，用以辅助T细胞受体(TCR)识别抗原并参与T细胞活化信号的转导，又称为TCR的共受体。表达CD8的T细胞(CD8+T细胞)通常在活化后分化为细胞毒性T细胞(CTL)，能够特异性地杀伤靶细胞。细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)也称为颗粒酶，它是外源性的丝氨酸蛋白酶，来自细胞毒淋巴细胞(CTLs)和自然杀伤细胞(NK)释放的细胞浆颗粒。这些颗粒含有颗粒酶原及其它蛋白酶原，包括穿孔蛋白。由于CTL细胞与靶细胞结合(经靶细胞表面的CTL受体和MHC分子的抗原结合)，颗粒的内容物释放，颗粒酶进入了靶细胞，穿孔蛋白进入了靶细胞通过在细胞膜的聚合形成了靶细胞膜的小孔，使细胞膜穿孔，最后穿孔蛋白使颗粒酶的膜穿孔引起颗粒酶的释放。在细胞浆内，颗粒酶B能通过三种不同的途径激起细胞的死亡，首先激起caspases的链锁反应，引起靶细胞DNA降解活动，然后裂解。B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)是B细胞分化的关键基因，对神经元发育亦有重要作用。目前在病理学中广泛应用于B细胞肿瘤的诊断、淋巴浆细胞淋巴瘤与浆细胞瘤的鉴别诊断等。细胞程序性死亡配体1(PDL1)是一种优先在机体免疫B、T和NK细胞中表达的蛋白质。它是一种跨膜蛋白质，与其他称为程序性死亡配体1(PD-L1)和程序性死亡配体2(PD-L2)的蛋白质结合，这些蛋白质是共抑制/共刺激分子家族的成员。它们参与抗原呈递，并由多种细胞类型表达。尽管人们对其分子作用机制了解甚少，但PD1与PD-L1/2受体结合时，会强烈干扰T细胞受体 (TCR)的信号转导。它们在免疫系统中起着“制动系统”的作用。
本申请的具体实施方案中，选择使用的免疫标记特征数据包括针对受试者胃部组织进行统计的泛T细胞(CD3)、辅助T细胞(CD4)、细胞毒性T 淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)、B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，以及细胞程序性死亡配体1(PDL1) 在免疫细胞中的表达是否为阳性。其中针对细胞程序性死亡配体1(PDL1)，在数据处理模块中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
公认的肿瘤恶性转化相关分子，包括在细胞周期中起作用的蛋白 (CDK1，CDK4，CCND1，CCNE1)，干细胞(CD44，LGR5，CXCR4)， DNA损伤修复(TP53，BCL2，MDM2，PTEN)，错配修复(MSH2，MLH1， MSH6，PSM2)以及细胞粘附和连接(CDH1，CTNNB1，VIM)。还选择了蛋白激酶和磷酸酶(AKT，MET，KIT)，生长因子相关基因(ERBB2， EGFR，VEGFA)。钙粘蛋白(CDH1)是钙依赖性细胞粘附蛋白，属于钙粘蛋白家族成员，CDH1基因参与调节细胞粘附、迁移和上皮细胞增殖，其功能缺失导致细胞更容易侵袭与转移，该基因的突变与胃癌、乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌和卵巢癌密切相关。
本申请的具体实施方案中，选择的蛋白表达数据是受试者胃部组织的钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性。所述钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生进行病理分析给出的结果。其中，CDH1根据病理医师评判肿瘤细胞膜表达，评分为0 或1。PDL1根据病理医师判定在免疫细胞中的表达，评分为0或1。CD3,CD4, GZMB,和PAX5均是软件自动化计数阳性细胞比例。
基于上述的受试者的临床数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据，本申请在计算受试者胃癌预后风险的模块中使用的、来计算受试者胃癌预后风险值的公式是与年龄数据、肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)、泛T细胞(CD3)的阳性细胞比例、辅助T细胞(CD4)的阳性细胞比例、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)的阳性细胞比例、细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性、B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞比例、钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性的指数相关联的公式。根据上述公式计算出受试者胃癌预后风险值，其中，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为高风险；当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为低风险。针对预测的结果，癌症患者可以更好的选择后续的治疗方案。
其中，本申请中在进行模型构建时，使用Cox比例风险回归模型，其中Cox比例风险回归模型也称Cox回归模型，是英国统计学家D.R.Cox于 1972年提出的用于肿瘤和其它慢性病的预后分析，队列研究的病因探索的一个模型。
在计算受试者胃癌预后风险的模块中利用下述公式一来计算出受试者胃癌预后风险值：
风险值＝k*exp((m*Age)+L–(n*CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(p*PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(q*判断PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果)–(r*判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果)–(s*GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)+(t*CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例))；(公式一)
在上述公式一中，k、m、L、n、p、q、r、s、t为无单位参数，其中L 为肿瘤-淋巴结转移的病理分期状态相关的无单位参数。
在具体计算时，age是患者的年龄数值，例如年龄为65岁，就代入65 到公式中。CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者CD3 阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1 代入公式中。PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者 PAX5阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。判断PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果，根据病理医师判定肿瘤间质细胞表达，如果判定为阳性，则评分为1，直接将 1代入公式中，如果判定为阴性，则评分为0，直接将0代入公式中。判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果，根据病理医师评判肿瘤细胞膜表达，如果判定为阳性，则评分为1，直接将1代入公式中，如果判定为阴性，则评分为0，直接将0代入公式中。GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者GZMB阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，是检测到的患者CD4阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。上述数值均代入公式后，即可计算得到该受试者胃癌预后风险值。
利用公式一计算出来的风险值可以用于对受试者胃癌预后和术后化疗疗效的预测。
进一步的，k为0.1387，m为选自0.01282～0.03334中的任意数值，m 优选为0.02307，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为II期(pTNM2)时， L为选自0.46763～1.93387中的任意数值，L优选为1.20075，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为III期(pTNM3)时，L为选自1.46149～2.87533 中的任意数值，L优选为2.16841，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM) 为I期(pTNM1)时，L＝0，n为选自-0.02737～0.00200中的任意数值，n优选为-0.01268，p为选自-0.24705～-0.04374中的任意数值，n优选为-0.14541， q为选自-0.56722～-0.04103中的任意数值，q优选为-0.30411，r为选自 -0.72691～-0.06219中的任意数值，r优选为-0.39456，s为选自 -0.11306～-0.00200中的任意数值，s优选为-0.05757，t为选自 -0.02061～0.02479中的任意数值，t优选为0.00207。
进一步的，利用公式一计算出来的风险值，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为高风险；利用公式一计算出来的风险值，当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为低风险。
在另一个具体实施方式中，本申请一种预测受试者胃癌预后的方法，其包括：
数据采集步骤，其获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；
数据处理步骤，其对数据采集步骤中获取的数据进一步进行处理；
计算受试者胃癌预后风险的步骤，其利用数据处理步骤中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。
如上所述，本申请的方法中所进行的步骤中的具体内容，对于受试者临床特征数据、受试者免疫标记特征数据，以及受试者蛋白表达数据的获取，处理以及计算受试者胃癌预后风险的步骤均可以参照上述本申请涉及的系统的各模块进行的步骤。
实施例
实施例1研究人群和样本收集
在北京大学肿瘤医院于2000年1月至2012年12月期间，从胃癌或胃食管胃交界处的根治性胃切除术治疗的患者中获取了用于本申请实施例的样本。选择具有腺癌组织学鉴定的样品和可用的石蜡包埋组织(FFPE组织)。根据世界卫生组织(WHO)采用的组织病理学分类系统，所有苏木精和曙红(H&E)载玻片均在北京大学肿瘤医院病理科进行了集中检查，以确认肿瘤类型和分化程度。确定每个组织样本的代表性区域，并在H&E 染色切片上仔细标记。从相应的单个供体组织块上冲出三个代表性的核心组织样本(直径1毫米)，并在受体块中重新排列。每个TMA点包含至少 50％的肿瘤细胞。所有样品均由两名病理学家独立检查以确认是否存在肿瘤细胞，并确认所鉴定的pTNM分期为I、II或III。临床信息和随访数据来自北京大学肿瘤医院医院的数据库。pTNM分期是根据UICC(国际抗癌联盟(Union forInternational Cancer Control)简称UICC)指南的第7版确定的。
在排除因失访或数据丢失而导致的74名患者后，共纳入1180GC患者。诊断时的中位年龄为60岁(范围：22-89岁)，中位随访时间为39个月(IQR 17-63)。其临床特征总结在表1中。所述患者是经临床医生诊断为罹患胃癌但尚未发生远处转移并进行了胃部部分或全部切除手术的患者。所有组织样本均被鉴定为腺癌，大多数为低水平的腺癌，或中等分化，包括8％的印戒细胞类型。1年，3年和5年总体生存率(OS)分别为87.3％，62.0％和 52.8％。
在2010年12月之前接受手术治疗的未接受过新辅助化疗的患者被指定为构建的训练集和测试集，包括训练集(n＝593)和测试集(n＝146)。在两组中，TNM阶段的分布没有偏差。在2011–2012年间未接受过新辅助化疗(NAC)的患者(n＝179)作为内部验证集进行了测试。所有接受过 NAC的患者(n＝262)被用作另一个验证集。用于构建系统模型的临床特征如表1所示。
表1训练集、测试集和验证集中的患者临床特征
Figure RE-GDA0002594188870000131
Figure RE-GDA0002594188870000141
*没有新辅助化疗(NAC)的患者
**NAC患者
NA：无法使用
对上述选取的组织样本，除了获取上述临床特征数据以外，同时获取其免疫标记特征数据。具体的免疫标记特征数据获取的步骤如下：获得连续的4-μm厚的组织阵列切片并将其安装在载玻片上。在高通量IHC程序之前，将载玻片在60℃烘烤2小时。通过依次用二甲苯，梯度乙醇和水洗涤将阵列脱蜡。在95℃回收抗原15分钟。内源过氧化物酶用3％H2O2封闭30分钟。在37℃下使用10％正常山羊血清(在1x PBS中)封闭1h，以进行非特异性染色。将载玻片与各种抗体(在1x PBS中稀释，补充表S1) 在4℃孵育过夜。根据ABC试剂盒(DAKO)的规程，进行增强步骤，然后与二抗(室温下1小时)和二氨基联苯胺(DAB)底物一起孵育(室温下5分钟)。苏木精在最后一步用作复染剂。然后将载玻片冲洗，清除并固定。基于阴性和阳性对照优化每种抗体的染色。
根据上述步骤，自动评估了16种免疫标记(PDL1和PDL2除外)的密度。对于PDL1和PDL2，根据病理医师评估了在免疫细胞中的表达，评分为0或1。三位病理学家分别将其他癌症调节因子和信号蛋白的表达估计为四个水平，分别为0(阴性)，1(轻度)，2(中度)和3(强烈)。值得注意的是，三位病理学家之间的一致性很高，在少数差异病例(<5％)中，经过联合检查后达成了共识。
对于上述测试样本，同时获取其蛋白表达数据使用的蛋白表达数据为受试者胃部组织的钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达数据。具体的，CDH1根据病理医师评判肿瘤细胞膜表达是否为阳性，评分为0或1。
实施例2系统模型构建
选取上述测试样本中的部分临床特征数据、免疫标记特征数据和蛋白表达数据作为本发明预测的变量，胃癌预后风险值作为结果，进行系统模型的构建。
具体的，针对在实施例1中的训练集中获取的上述临床数据、免疫标记特征数据和蛋白表达数据进行系统模型的构建。在模型的构建过程中，对选取的上述特征数据的数量与风险比进行了研究，发现选取其中的8个特征的检测在临床条件下是可行的，并且风险比与8–12个特征时相当，因此为了平衡模型的功效与测试临床实践的便利性，最终选取了其中的8 个特征作为系统模型的变量。选取的这8个特征数据为：年龄数据、肿瘤- 淋巴结转移的病理分期(pTNM)、泛T细胞(CD3)的阳性细胞比例、辅助T 细胞(CD4)的阳性细胞比例、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶 1(GZMB)的阳性细胞比例、细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性、B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞比例、钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性。
模型具体构建的步骤如下：在使用缺失的数据排除数据并通过随机森林模型进行插补计算后，通过使用R(版本3.5.1)中的“插入符”包，将患者分配到不相交的训练集，测试集和验证集。在本实施例中将组套索 (group Lasso)模型应用于上述所有特征，并使用Cox回归模型作为开发模型。为了确保选择的鲁棒性，本发明应用了一个引导过程，其中重复执行Lasso组100次，并选择了最流行的功能。通过使用R软件的“生存”软件包，采用Kaplan-Meier方法和对数秩检验来估计高危和低危人群的总体生存率(OS)。使用单变量和多变量Cox比例风险模型评估预后能力，以用于分类和临床变量。使用R软件的“survivalAnalysis生存分析”软件包获得单变量和多变量风险比(HRs)和95％置信区间(CI)。对于所有统计检验，认为双面p<0.05是显著的。
根据上述步骤得到如下的风险评估公式。
风险值＝k*exp((m*Age)+L–(n*CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(p*PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(q*判断 PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果)–(r*判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果)–(s*GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)+ (t*CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例))；(公式一)
在上述公式一中，k、m、L、n、p、q、r、s、t为无单位参数，其中L 为肿瘤-淋巴结转移的病理分期状态相关的无单位参数。
在具体计算时，age是患者的年龄数值，例如年龄为65岁，就代入65 到公式中。CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者CD3 阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1 代入公式中。PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者PAX5阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。判断PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果，根据病理医师判定肿瘤间质细胞表达，如果判定为阳性，则评分为1，直接将 1代入公式中，如果判定为阴性，则评分为0，直接将0代入公式中。判断 CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果，根据病理医师评判肿瘤细胞膜表达，如果判定为阳性，则评分为1，直接将1代入公式中，如果判定为阴性，则评分为0，直接将0代入公式中。GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例是检测到的患者GZMB阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，是检测到的患者CD4阳性细胞在肿瘤组织所有细胞中所占的比例，如果数值是0.1，则直接将0.1代入公式中。上述数值均代入公式后，即可计算得到该受试者胃癌预后风险值。
其中，k为0.1387，
m为选自0.01282～0.03334中的任意数值，m优选为0.02307，
当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为II期(pTNM2)时，L为选自 0.46763～1.93387中的任意数值，L优选为1.20075，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为III期(pTNM3)时，L为选自1.46149～2.87533中的任意数值，L优选为2.16841，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为I期 (pTNM1)时，L＝0，
n为选自-0.02737～0.00200中的任意数值，n优选为-0.01268，
p为选自-0.24705～-0.04374中的任意数值，n优选为-0.14541，
q为选自-0.56722～-0.04103中的任意数值，q优选为-0.30411，
r为选自-0.72691～-0.06219中的任意数值，r优选为-0.39456，
s为选自-0.11306～-0.00200中的任意数值，s优选为-0.05757，
t为选自-0.02061～0.02479中的任意数值，t优选为0.00207。利用公式一计算出来的风险值，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为高风险；
利用公式一计算出来的风险值，当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为低风险。
其中，1.5这个临界值是基于训练集的数据，使用X-Tile软件(v3.6.1) 获得的最佳值。
将得到的上述风险评估公式在实施例1中所示的测试集和测试集中运行，得到的风险预测结果如表2所示。
表2训练集和测试集的临床特征和风险预测结果
Figure RE-GDA0002594188870000171
Figure RE-GDA0002594188870000181
表2显示，在训练集中，分别将224(37.77％)和369(62.23％)个 GC患者分为高危和低危组。低风险组的5年OS是66.8％(95％CI 61.6– 71.6％)，高风险组是27.0％(95％CI21.6–33.7％)(HR 3.38[95％CI 2.68 –4.26]，p<0.001)。我们验证了测试集中的146名GC患者的分层分析。低危患者(5年)的OS增益(n＝87)显著长于高危患者(n＝59，HR 3.31[95％CI 1.92–5.01，p<0.001])，低危患者(5年)的OS为70.7％(95％ CI 61.7-81.1％)，而高危患者(5年)的OS为31.7％(95％CI 21.7-46.3％)。进一步的单因素和多因素Cox回归分析还表明，上述风险预测模型是OS 的很好的预后指标(p<0.001，表3)。
表3训练和测试集中总体生存的Cox回归分析
Figure RE-GDA0002594188870000182
Figure RE-GDA0002594188870000191
为了进一步验证上述预测模型的性能，本发明进一步将其应用于实施例1所述的两个内部验证集。得到的风险预测结果如表4所示。
表4验证集的临床特征和风险预测结果
Figure RE-GDA0002594188870000192
Figure RE-GDA0002594188870000201
根据表4的结果显示，将56例(31.28％)分为高危组，3年OS为64.3％ (95％CI51.6-80.2％)，将113例(68.72％)分为低危组，3年OS显著提高(89.3％[95％CI 83.6–95.3％]；p<0.001)。这表明本发明的预测模型也可以在有无辅助化疗的患者中都能很好的进行预后的预测。
上述结果中高风险患者预后较差。分组后通过KM曲线方法和Logrank 检验，高风险组预后明显低于低风险组。
尽管以上对本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。

Claims (9)

1.一种预测受试者胃癌预后的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的临床特征数据、受试者免疫标记特征数据、以及受试者蛋白表达数据；
数据处理模块，其对数据采集模块中获取的数据进一步进行处理；
计算受试者胃癌预后风险的模块，其利用数据处理模块中处理的数据进行计算，从而计算出所述受试者胃癌预后风险值，并基于该风险值将受试者分组。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述受试者是经临床医生诊断为罹患胃癌但尚未发生远处转移并进行了胃部部分或全部切除手术的受试者。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，
所述临床特征数据包括受试者的年龄数据(Age)和肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)，所述肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生通过显微镜镜下观察肿瘤浸润水平(T)，淋巴结转移(N)、并通过影像学方法诊断远处转移(M)以进行病理分析给出的病理结果，
在数据处理模块中，基于所述病理结果将肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)分为I期(pTNM1)、II期(pTNM2)、以及III期(pTNM3)。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的系统，其中，
所述免疫标记特征数据包括针对受试者胃部组织进行统计的泛T细胞(CD3)、辅助T细胞(CD4)、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)、B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例，以及细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性，
其中针对细胞程序性死亡配体1(PDL1)，在数据处理模块中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的系统，其中，
所述蛋白表达数据是受试者胃部组织的钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性，所述钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性是依据受试者手术中切除的胃部组织基于临床医生进行病理分析给出的结果，
在数据处理模块中，将判断表达为阳性的情况评分为1，将判断表达为阴性的情况评分为0。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的系统，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的模块中使用的、来计算受试者胃癌预后风险值的公式是与年龄数据、肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)、泛T细胞(CD3)的阳性细胞比例、辅助T细胞(CD4)的阳性细胞比例、细胞毒性T淋巴细胞相关的丝氨酸酯酶1(GZMB)的阳性细胞比例、细胞程序性死亡配体1(PDL1)在免疫细胞中的表达是否为阳性、B细胞谱系特异性激活剂(PAX5)的阳性细胞比例、钙粘蛋白(CDH1)细胞膜表达是否为阳性的指数相关联的公式。
7.根据权利要求6所述的系统，其中，
在计算受试者胃癌预后风险的模块中利用下述公式一来计算出受试者胃癌预后风险值：
风险值＝k*exp((m*Age)+L–(n*CD3阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(p*PAX5阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)–(q*判断PDL1在免疫细胞中的表达是否阳性的结果)–(r*判断CDH1在细胞膜是否阳性表达的结果)–(s*GZMB阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例)+(t*CD4阳性细胞占肿瘤组织中总细胞的比例))；(公式一)
在上述公式一中，k、m、L、n、p、q、r、s、t为无单位参数，其中L为肿瘤-淋巴结转移的病理分期状态相关的无单位参数，
利用公式一计算出来的风险值可以用于对受试者胃癌预后和术后化疗疗效的预测。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，在公式一中，
k为0.1387，
m为选自0.01282～0.03334中的任意数值，m优选为0.02307，
当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为II期(pTNM2)时，L为选自0.46763～1.93387中的任意数值，L优选为1.20075，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为III期(pTNM3)时，L为选自1.46149～2.87533中的任意数值，L优选为2.16841，当肿瘤-淋巴结转移的病理分期(pTNM)为I期(pTNM1)时，L＝0，
n为选自-0.02737～0.00200中的任意数值，n优选为-0.01268，
p为选自-0.24705～-0.04374中的任意数值，n优选为-0.14541，
q为选自-0.56722～-0.04103中的任意数值，q优选为-0.30411，
r为选自-0.72691～-0.06219中的任意数值，r优选为-0.39456，
s为选自-0.11306～-0.00200中的任意数值，s优选为-0.05757，
t为选自-0.02061～0.02479中的任意数值，t优选为0.00207。
9.根据权利要求7或8所述的系统，其中，
利用公式一计算出来的风险值，当风险值大于等于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为高风险；
利用公式一计算出来的风险值，当风险值小于1.5时，计算受试者胃癌预后风险的模块将受试者胃癌预后风险评估为低风险。
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