CN111718361A - 一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金属β‑内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用。本发明通过将吡啶胺化合物溶于溶剂1中，再加入酯类化合物和碳酸盐，在80～100℃下搅拌11～13小时，将反应产物冷却至室温、萃取、真空干燥以及纯化后得到产物1；将产物1溶于溶剂2中，加入酯基水解物，在室温下搅拌1.5～2.5小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化后得到Zn2+螯合剂；将β‑内酰胺化合物溶于溶剂3中，加入Zn2+螯合剂和碱，室温下搅拌11～13小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化，得到金属β‑内酰胺酶抑制剂，该金属β‑内酰胺酶抑制剂可作为抗生素的联合用剂用于抑制细菌增殖。本发明抑制剂制备更加简单、材料成本低，并且该抑制剂降低了分子的生物毒性，具有更高的抑菌效率。
Description
技术领域
本发明属于新型抗菌药物开发技术领域，尤其涉及一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
对β-内酰胺耐药的细菌感染，其耐药性主要是因为细菌能产生大量不同的β-内酰胺酶，这些酶能够水解β-内酰胺类抗生素。根据Ambler的分类，β-内酰胺酶被归类为A、B、C和D类，其中A、C和D类是丝氨酸β-内酰胺酶，B类是金属β-内酰胺酶(MBLs)。其中，B类MBLs最令人担忧，因为它们催化几乎所有可用的β-内酰胺抗生素的水解。尽管为设计有效的药物以抵消广谱耐药菌的水解进行了大量的研究工作，但目前尚无疗法能够逆转MBLs介导的耐药性。
金属β-内酰胺酶是一种锌离子依赖的水解酶，其活性中心含有Zn2+来催化多种底物水解。它可以水解包括碳青霉烯在内的几乎所有可用的β-内酰胺类抗生素。目前为止，金属β-内酰胺酶的水解机制已被广泛研究：在催化过程中，亲核氢氧根离子攻击底物羰基碳，并通过Zn2+相互作用形成稳定一个短暂的中间体，导致C-N键裂解，产物从活性位点解离并且桥接的氢氧化物再生之后，酶被重新活化以进行新的水解反应。
自从2009年发现金属β-内酰胺酶NDM-1以来，带有质粒编码金属β-内酰胺酶的细菌感染已在世界范围内迅速出现，并且质粒携带金属β-内酰胺酶基因通常与其他耐药基因相关，这些基因编码其他耐药机制，包括喹诺酮类、氨基糖苷类、利福平、氯霉素和大环内酯类，因此金属β-内酰胺酶的产生赋予细菌对所有可用β-内酰胺抗生素的耐药性。
尽管在设计有效的药物来抵消广谱耐药菌的水解方面进行了大量的研究工作，但目前尚无能有效消除金属β-内酰胺酶耐药性的临床抑制剂。
发明内容
本发明的首要目的在于提供一种能有效消除金属β-内酰胺酶耐药性的金属β-内酰胺酶抑制剂。
本发明的再一目的在于提供上述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述金属β-内酰胺酶抑制剂的应用。
本发明是这样实现的，一种金属β-内酰胺酶抑制剂，该抑制剂包括Zn2+螯合剂、β-内酰胺；其中，所述Zn2+螯合剂的化学结构式如下式所示：
式中，R1、R2、R3分别为含1～10个碳原子的烷基链或含2～10个碳原子的聚乙二醇链，X为NH、O或S；
所述β-内酰胺的化学结构式如下式所示：
式中，R4包括H、氨基、乙酰氨基、苯乙酰胺基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃-α-甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩乙酰胺基、含氮杂环乙酰胺基、1-羟基乙基；R5为-S-、-O-、-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)-；
其中，所述Zn2+螯合剂的-X与β-内酰胺侧链上的碳交联生成-CH2-X-从而将螯合剂与β-内酰胺连接在一起，构成抑制剂的最终化学结构式如下式(I)所示：
式(I)中，R1、R2、R3分别为含1～10个碳原子的烷基链或含2～10个碳原子的聚乙二醇链，X为NH、O或S；R4包括H、氨基、乙酰氨基、苯乙酰胺基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃-α-甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩甲酰胺基、含氮杂环乙酰胺基以及1-羟基乙基；R5为-S-、-O-、-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)-。
优选地，所述R1、R2、R3为-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-，其中m＝1～10，n＝1～5；X为NH、O或S。
优选地，所述R1为-(CH2)2-；R2、R3为-CH2-，X为NH、O或S，相应的，该抑制剂的化学结构式分别如下(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
本发明进一步公开了上述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将1.0mmol吡啶胺化合物溶于4～6mL溶剂1中，再加入1.2～1.5mmol酯类化合物和1.5～2.5mmol碳酸盐，在80～100℃下搅拌11～13小时，将反应产物冷却至室温、萃取、真空干燥以及纯化后得到产物1；
所述吡啶胺化合物包括二烷基吡啶胺、二(缩乙二醇基)吡啶胺；
所述溶剂1为DMF、乙腈以及丙酮中的至少一种；
所述酯类化合物包括n-溴乙酸烷基酯、S-(n-溴烷基)酯、(n-溴烷基)氨基甲酸叔丁酯、n-溴乙酸缩乙二醇基酯、S-(n-溴缩乙二醇基)酯以及(n-溴缩乙二醇基)氨基甲酸叔丁酯，其中n＝2～10；
(2)将0.68mmol产物1溶于5～8mL溶剂2中，加入1.2～1.5mmol酯基水解物，在室温下搅拌1.5～2.5小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化后得到Zn2+螯合剂；其中，
所述溶剂2为甲醇或二氯甲烷；
所述酯基水解物为氢氧化钠、甲醇钠或三氟乙酸；
(3)将0.6～1.0mmolβ-内酰胺化合物溶于5～8mL溶剂3中，加入0.53～0.9mmolZn2+螯合剂和0.53～0.9mmol碱，室温下搅拌11～13小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化，得到金属β-内酰胺酶抑制剂；其中，
所述溶剂3为乙腈、DMF以及丙酮中的至少一种；
所述β-内酰胺化合物为由特定基团修饰β-内酰胺的氯甲基头孢烷酸、氯甲基青霉烷酸、氯甲基青霉烯、氯甲基碳青霉烯、氯甲基头孢烷酸亚砜、氯甲基青霉烷酸亚砜、氯甲基青霉烯亚砜以及氯甲基碳青霉烯亚砜中的任一种；所述特定基团包括氨基、乙酰氨基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃-α-甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩乙酰胺基、含氮杂环乙酰胺基以及1-羟基乙基；
所述碱包括三甲基硅醇钾、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙基胺以及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
优选地，在步骤(1)中，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠以及碳酸铯中的任一种。
优选地，在步骤(2)中，所述溶剂2为甲醇时，所述酯基水解物为氢氧化钠或甲醇钠；所述溶剂2为二氯甲烷时，所述酯基水解物为三氟乙酸。
优选地，在步骤(1)～(3)中，所述萃取为将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；所述真空干燥为往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物；所述纯化为将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～40％。
本发明进一步公开了上述金属β-内酰胺酶抑制剂作为抗生素的联合用剂在抑制细菌增殖中的应用。
优选地，所述抗生素包括β-内酰胺类药物；所述细菌为表达金属β-内酰胺酶的细菌。
优选地，所述β-内酰胺类药物包括美罗培南、亚胺培南、氨苄霉素、青霉素G、头孢克洛。
本发明克服现有技术的不足，提供一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用，本发明金属β-内酰胺酶抑制剂由Zn2+螯合剂的-X与β-内酰胺侧链上的碳交联生成-CH2-X-从而将螯合剂与β-内酰胺连接在一起后形成。该金属β-内酰胺酶抑制剂通过碳-杂原子结构连接到一起，这种结构使分子在β-内酰胺酶的水解作用下释放出Zn2+螯合剂，并与金属β-内酰胺酶活性中心的Zn2+螯合，从而使酶失去活性，不能再水解抗生素，因此，本发明金属β-内酰胺酶抑制剂可直接与抗生素联合使用，从而使协同使用的抗生素发挥作用杀死表达金属β-内酰胺酶的细菌。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明金属β-内酰胺酶抑制剂可直接与抗生素联合使用杀死表达金属β-内酰胺酶的细菌，能避免螯合生物体内以其他形式存在的锌离子及螯合剂本身的二聚，与传统金属β-内酰胺酶抑制剂相比，降低了分子的生物毒性，具有更高的抑制效率；
(2)本发明金属β-内酰胺酶抑制剂制备更加简单、材料成本低，对设备要求不高，易于产业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中金属β-内酰胺酶抑制剂1的合成路线图；
图2是本发明实施例2中金属β-内酰胺酶抑制剂2的合成路线图；
图3是本发明实施例3中金属β-内酰胺酶抑制剂3的合成路线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
合成路线如图1所示，具体包括以下步骤：
(1)将二甲基吡啶胺(200mg，1.0mmol)溶于DMF(4mL)中，再加入S-(2-溴乙基)酯(220mg，1.2mmol)和碳酸钾(1.5mmol)，80℃下搅拌，反应12小时，停止加热，冷却至室温，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～15％，得到巯基被保护的产物为棕色油状液体(225mg)，产率75％；
(2)将巯基被保护的产物(225mg，0.75mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醇钠(81mg，1.5mmol)，室温下搅拌，反应1.5小时后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～20％，得到2-(双(吡啶-2-甲基)氨基)乙烷-1-硫醇为棕色油状液体(160mg)，产率82％；
(3)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸(293mg，0.8mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入2-(双(吡啶-2-甲基)氨基)乙烷-1-硫醇(160mg，0.6mmol)和三甲基硅醇钾(77mg，0.6mmol)，室温下搅拌，反应12小时后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～40％，得到金属β-内酰胺酶抑制剂1为白色固体(224mg)，产率63.4％。
实施例2
合成路线如图2所示，具体包括以下步骤：
(1)将二甲基吡啶胺(200mg，1.0mmol)溶于乙腈(6mL)中，再加入2-溴乙酸乙酯(250mg，1.5mmol)和碳酸钾(2.5mmol)，100℃下搅拌，反应11小时，停止加热，冷却至室温，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～15％，得到羟基被保护的产物为黄色油状液体(194mg)，产率为68.3％；
(2)将羟基被保护的产物(194mg，0.68mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入氢氧化钠(1.2mmol)，室温下搅拌，反应2.5小时后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～20％，得到2-(双(吡啶-2-甲基)氨基)乙烷-1-醇为黄色油状液体(129mg)，产率78.2％；
(3)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸(220mg，0.6mmol)溶于丙酮(8mL)中，加入2-(双(吡啶-2-甲基)氨基)乙烷-1-醇(129mg，0.53mmol)和三甲基硅醇钾(68mg，0.53mmol)，室温下搅拌，反应13小时完全后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～40％，得到金属β-内酰胺酶抑制剂2为白色固体(182mg)，产率60％。
实施例3
合成路线如图3所示，具体包括以下步骤：
(1)将二甲基吡啶胺(200mg，1.0mmol)溶于丙酮(5mL)中，再加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(269mg，1.2mmol)和碳酸钾(280mg，2.0mmol)，80℃下搅拌，反应13小时，停止加热，冷却至室温，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～15％，得到氨基被保护的产物为棕色油状液体(317mg)，产率为92.8％；
(2)将氨基被保护的产物(317mg，0.92mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌，反应2小时后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～20％，得到N，N-二(2-吡啶甲基)乙二胺为棕色油状液体(285mg)，产率98％；
(3)将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸(366mg，1.0mmol)溶于DMF(5mL)中，加入N，N-二(2-吡啶甲基)-乙二胺(285mg，0.9mmol)和三甲基硅醇钾(116mg，0.9mmol)，室温下搅拌，反应11小时后，将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～40％，得到金属β-内酰胺酶抑制剂3为白色固体(373mg)，产率72.4％。
实施例4～10
本发明实施例4～10与上述实施例1基本相同，差别之处在于反应原料的不同，具体如下表1所示：
表1实施例4～10与实施例1的差别比较
效果实施例
金属β-内酰胺酶抑制剂1联合美罗培南体外抑菌效果测试，具体过程如下：
(1)接种物制备
取培养18～24h的菌落(表达金属β-内酰胺酶的大肠杆菌BL21(DE3)，购自北京索莱宝科技有限公司，通过热休克法转染NDM-1质粒)调配成0.5麦氏比浊标准的菌悬液；用LB肉汤将上述菌悬液进行1：100稀释后备用。
(2)稀释抑制剂的制备及菌液接种
取无菌离心管(2mL)若干排成一排，除第一管加入1.6mL的LB肉汤外，其余每管加入LB肉汤1mL，在第一管中加入美罗培南原液(1280μg/mL)0.4mL混匀，吸取1mL至第2管，混匀后再吸取1mL至第3管，如此连续倍比稀释至第8管，并从第8管中吸取1mL弃去，第9管为不含美罗培南的生长对照，此时各管药物浓度依次为256、128、64、32、16、8、4、2μg/mL。
在每管内加入抑制剂(3.2mg/mL)10μL和上述制备好的接种物各1mL；第一管至第8管美罗培南终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1μg/mL，抑制剂浓度为16μg/mL。
(3)将接种好的稀释管置于37℃摇床中孵育16～20h，观察不同抑制剂浓度下细菌的生长状况，得到美罗培南与金属β-内酰胺酶抑制剂联用的最低抑菌浓度(MIC)，结果如下表2所示：
表2
| 美罗培南浓度(μg/mL) | 细菌生长情况(+：有生长；-：无生长) |
| 对照 | + |
| 128 | - |
| 64 | - |
| 32 | - |
| 16 | - |
| 8 | - |
| 4 | - |
| 2 | + |
| 1 | + |
表2中细菌未增殖的的最低浓度即美罗培南与抑制剂联用的最低抑菌浓度(MIC)。
根据文献报道，现有金属β-内酰胺酶抑制剂通常需要64～128μg/mL才能将美罗培南的联用MIC降低到4～16μg/mL(ACSInfect.Dis.2017,3,711，ACS Infect.Dis.2018,4,360)。由上表2可以看出，本发明抑制剂在16μg/mL时即可将美罗培南联用MIC降低至4μg/mL；同时，本发明抑制剂在人细胞实验中，当浓度达到256μg/mL时亦未见明显细胞毒性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种金属β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂的化学结构式如下式(I)所示：
式(I)中，R1、R2、R3分别为含1～10个碳原子的烷基链或含2～10个碳原子的聚乙二醇链，X为NH、O或S；R4包括H、氨基、乙酰氨基、苯乙酰胺基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃-α-甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩甲酰胺基、含氮杂环乙酰胺基以及1-羟基乙基；R5为-S-、-O-、-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-S(＝O)-。
2.如权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于，所述R1、R2、R3为-(CH2)m-或-(CH2CH2O)n-，其中m＝1～10，n＝1～5；X为NH、O或S。
3.权利要求1或2所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将1.0mmol吡啶胺化合物溶于4～6mL溶剂1中，再加入1.2～1.5mmol酯类化合物和1.5～2.5mmol碳酸盐，在80～100℃下搅拌11～13小时，将反应产物冷却至室温、萃取、真空干燥以及纯化后得到产物1；
所述吡啶胺化合物包括二烷基吡啶胺、二(缩乙二醇基)吡啶胺；
所述溶剂1为DMF、乙腈以及丙酮中的至少一种；
所述酯类化合物包括n-溴乙酸烷基酯、S-(n-溴烷基)酯、(n-溴烷基)氨基甲酸叔丁酯、n-溴乙酸缩乙二醇基酯、S-(n-溴缩乙二醇基)酯以及(n-溴缩乙二醇基)氨基甲酸叔丁酯，其中n＝2～10；
(2)将0.68mmol产物1溶于5～8mL溶剂2中，加入1.2～1.5mmol酯基水解物，在室温下搅拌1.5～2.5小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化后得到Zn2+螯合剂；其中，
所述溶剂2为甲醇或二氯甲烷；
所述酯基水解物为氢氧化钠、甲醇钠或三氟乙酸；
(3)将0.6～1.0mmolβ-内酰胺化合物溶于5～8mL溶剂3中，加入0.53～0.9mmol Zn2+螯合剂和0.53～0.9mmol碱，室温下搅拌11～13小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化，得到金属β-内酰胺酶抑制剂；其中，
所述溶剂3为乙腈、DMF以及丙酮中的至少一种；
所述β-内酰胺化合物为由特定基团修饰β-内酰胺的氯甲基头孢烷酸、氯甲基青霉烷酸、氯甲基青霉烯、氯甲基碳青霉烯、氯甲基头孢烷酸亚砜、氯甲基青霉烷酸亚砜、氯甲基青霉烯亚砜以及氯甲基碳青霉烯亚砜中的任一种；所述特定基团包括氨基、乙酰氨基、苯氧乙酰胺基、2，6-二甲氧基苯甲酰胺基、2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰胺基、2-呋喃-α-甲氧亚胺乙酰胺基、苯甲异噁唑乙酰胺基、2-噻吩乙酰胺基、含氮杂环乙酰胺基以及1-羟基乙基；
所述碱包括三甲基硅醇钾、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、二异丙基乙基胺以及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
4.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠以及碳酸铯中的任一种。
5.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述溶剂2为甲醇时，所述酯基水解物为氢氧化钠或甲醇钠；所述溶剂2为二氯甲烷时，所述酯基水解物为三氟乙酸。
6.如权利要求3所述的金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法，其特征在于，在步骤(1)～(3)中，所述萃取为将反应产物倒入分液漏斗中，加入二氯甲烷15mL和水(3ⅹ10mL)萃取，收集有机相；所述真空干燥为往有机相中加入无水硫酸钠干燥并减压蒸馏得到粗产物；所述纯化为将粗产物用硅胶柱纯化；其中，甲醇：二氯甲烷＝5％～40％。
7.权利要求1所述的金属β-内酰胺酶抑制剂作为抗生素的联合用剂在抑制细菌增殖中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗生素包括β-内酰胺类药物；所述细菌为表达金属β-内酰胺酶的细菌。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述β-内酰胺类药物包括美罗培南、亚胺培南、氨苄霉素、青霉素G、头孢克洛。
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