CN111707837A - 狼疮抗凝物确认试剂盒(凝固法) - Google Patents
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Abstract
本发明涉及临床诊断技术领域,具体公开了一种基于dRVVT法的狼疮抗凝物确认试剂。本发明所述确认试剂包括缓冲液、大豆磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV‑X、钙、肝素中和剂、稳定剂,还含有Zn2+盐或Mn2+盐,本发明在dRVVT法原理基础上提供了一种凝固法的狼疮抗凝物确认试剂(盒),其包括缓冲液、大豆磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV‑X、钙、肝素中和剂、防腐剂、稳定剂,还含有Zn2+盐或Mn2+盐;通过向确认试剂中加入金属离子Zn2+和Mn2+,提高了确认试剂的敏感性,从而提高了试剂的检测准确性。
Description
技术领域
本发明涉及临床诊断技术领域,更具体的说是涉及一种基于dRVVT法的狼疮抗凝物确认试剂盒。
背景技术
狼疮抗凝物(Lupus anticoagulants,LA)是一种磷脂依赖的病理性循环抗凝物质,为IgG或IgM的异质性免疫球蛋白。主要通过结合β2糖蛋白Ⅰ(β2-glycoproteinⅠ,β2-GPⅠ)、人凝血酶原(prothrombin,PT)及其他磷脂复合物来干扰磷脂依赖的凝血过程,使凝血时间延长。LA因在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)患者中首先发现而得名,可见于抗磷脂抗体综合征(Antiphospholipid syndrome,APS),SLE,结缔组织疾病等多种自身免疫疾病,与APS患者动静脉血栓和病态妊娠密切风险相关。LA检测不仅可以预测血栓的发生,还可以判断预后,因此,血浆中LA含量检测对血栓性疾病的早期诊断、病程监测及对溶栓药物的治疗监测等方面具有重要的临床意义。LA检测的适应症主要包括以下几类:
高风险患者包括:
1)50岁以下患者发生无明确原因的动静脉血栓
2)罕见部位发生血栓
3)孕晚期流产
4)自身免疫疾病(SLE、类风湿关节炎、自身免疫血小板减少症、自身免疫性血溶性贫血等)患者发生血栓或病态妊娠。
中等风险患者包括:
1)偶然发生的APTT延长
2)孕早期反复流产
3)年轻患者血栓形成
低风险患者包括:
1)年长患者发生动静脉血栓形成
由于抗体的异质性,不同的凝血检测方法可以检测同一患者中的不同抗体群体。而狼疮抗凝物检测试剂的种类,磷脂构成和浓度,检测原理的不同(如磁珠法与光学法、散射光与透射光),以及不同的终点判断方式等均会影响到检测结果。近年来已发展了多种LA的检测方法,其中,应用最广的是凝固法。根据凝血途径的不同,凝固法检测分为以下三种途径:外源途径(稀释的凝血酶原时间(dilute prothrombin time,dPT)、组织促凝血酶原激酶抑制(tissue thromboplastin inhibition,TTI)、激活七种狼疮抗凝物(activatedseven lupus anticoagulant,ASLA))、内源途径(活化部分凝血活酶时间(activatedpartial thromboplastin time,APTT),以及基于APTT的试验如,高岭土凝血时间KCT(kaolin clotting time)、二氧化硅凝血时间(silica clotting time,SCT)、血小板中和试验PNP(platelet neutralization procedure)、六角相磷脂中和试验HPNT(hexagonalphase phospholipid neutralization test))和共用途径(dRVVT、蛇静脉酶凝血时间Ecarin time、Textarin蛇毒凝血时间Textarin time等)。
根据澳大利亚皇家病理学院(the Royal College of Pathologists ofAustralasia。RCPA)和美国病理学家协会(College of American Pathologists,CAP)室间质评报告显示基于内源性途径/共同途径的APTT和基于共同途径原理改良蝰蛇毒磷脂时间dRVVT是全球临床实验室最常采用的两种检测方法。EQA(external quality assessment)项目调查结果发现,相对于其他检测方法,dRVVT在检测LA样本方面提供了更好的一致性结果。在APS的筛查中,因为dRVVT可以检测到大部分的β2GPI依赖的LA抗体,因此比KCT更密切地与血栓形成相联系。dRVVT比APTT、KCT、dPT特异性更强,因为它只涉及共同途径的因素(凝血因子X、V、II、纤维蛋白原),因此它对于X因子以上的凝血级联的因子缺陷或特定的因子抑制剂(如因子VII、VIII、IX、XI和接触因子)不敏感。高水平的VIII因子(如妊娠)可能缩短APTT结果,并可能掩盖处于LA边缘的患者,而dRVVT则不受影响。
CLSI(美国临床和实验室标准协会)于2014年发布的最新的指南指出,目前没有“金标准”(国际标准)可用于评估和比较LA分析。由于LA抗体的异质性,不同的凝血检测方法可以检测同一患者中的不同抗体群体,因此,不同的检测方法的诊断的特异性和敏感性尤其重要。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种基于dRVVT(dilute Russel viper venomtest)法的狼疮抗凝物确认试剂,使得所述确认试剂能够提高检测的敏感性;
本发明的另外一个目的在于提供一种包含上述确认试剂的狼疮抗凝物确认试剂盒(凝固法)。
为实现上述发明目的,本发明提供如下技术方案:
一种基于dRVVT法的狼疮抗凝物确认试剂,包括缓冲液、大豆磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV-X、钙、肝素中和剂、稳定剂,还含有Zn2+盐或Mn2+盐;所述Zn2+的浓度为0.3~0.5mM,所述Mn2+的浓度为0.5~1.0mM。。
现有技术中的检测原理是,在钙存在下,RVV-X激活剂可直接激活因子X,导致血浆凝固,筛选试剂中磷脂含量较低,LA的存在使筛选试验凝固时间延长,而确认试剂中高浓度的磷脂可以中和LA,使凝血时间恢复正常。经过本发明的研究发现,在原有的确认试剂中加入Zn2+和/或Mn2+,能够提高原有确认试剂检测的敏感性。
在本发明具体实施方式中,所述Zn2+的浓度为0.3mM、0.4mM或0.5mM,所述Mn2+浓度为0.5mM、0.6mM、0.7mM、0.8mM、0.9mM或1.0mM。本发明所述Zn2+盐和Mn2+盐包括但不限于Zn2+和Mn2+的氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐等。
dRVVT法的确认试剂一般包括缓冲液、磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV-X和钙,试剂中磷脂的类型和浓度都会影响检测的敏感性,现有技术中常用的磷脂类型有动物磷脂如牛脑磷脂以及合成磷脂,各种磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸的比例均不同,对狼疮抗凝物的敏感性也有差异,本发明比较了大豆磷脂和牛脑磷脂,发现大豆磷脂有更好的敏感性,且大豆磷脂的来源更广泛,大豆磷脂的浓度优选1~50μg/mL,更优选25-50μg/mL。
作为优选,所述缓冲液选自pH6.5~8.0的Tris(三羟甲基氨基甲烷)-HCl缓冲液、Hepes(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基乙磺酸)缓冲液、咪唑缓冲液中的任意一种或两种以上,更优选pH7.30的50mM的Tris-HCl缓冲液。为了进一步确保缓冲效果的一定的离子强度,可在缓冲液中添加一定浓度的无机盐,如100~200mM的NaCl,优选浓度为150mM。
作为优选,蝰蛇毒凝血因子X激活剂RVV-X,浓度范围0.1~1U/mL,优选浓度为0.2U/mL。钙可以是10~40mM的葡萄糖酸钙、乳酸钙或氯化钙,浓度进一步优选25mM的氯化钙。
作为优选,所述肝素中和剂为0.1~5μg/mL的鱼精蛋白或聚凝胺,更优选为2μg/mL的聚凝胺,本发明的试剂可以检测肝素含量达1U/mL的血浆样本。
作为优选,所述稳定剂可选自BSA、海藻酸钠、PEG6000、葡聚糖、抗坏血酸、BHT、BHA中的一种或两种以上。其中,选择BSA、海藻酸钠、PEG6000、葡聚糖、抗坏血酸时,浓度范围1~10%,优选为1%;选择BHT(叔丁基对甲酚)、BHA(叔丁基对羟基茴香醚)时,浓度范围0.1%~1%,优选为0.2%。在本发明具体实施方式中,优选1%PEG6000和0.2%BHT。
此外,本发明所述确认试剂还包括防腐剂,可以是0.1%的Proclin300或叠氮钠。
用含不同浓度Zn2+、Mn2+、Cu2+、Ni2+盐的确认试剂检测NPP(NPP,normal pooledplasma,正常混合血浆)和LA阳性血浆得到的结果,并与进口试剂盒同时检测进行比较,结果显示,加入Mn2+盐或Zn2+盐后,试剂的敏感性均提高,且随着浓度升高,敏感性也越高。加入Cu2+盐和Ni2+盐后,试剂的敏感性明显降低,且随浓度升高,敏感性降低越明显。
基于上述Zn2+或Mn2+在提高dRVVT试剂检测敏感性中的关键作用,本发明提出了Zn2 +或Mn2+在制备基于dRVVT法的狼疮抗凝物检测试剂盒中的应用,特别是在制备检测试剂盒中的确认试剂(盒)中的应用。其中,所述Zn2+、Mn2+由其盐提供,包括但不限于氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐等。
此外,本发明还提供了一种狼疮抗凝物确认试剂盒,包括本发明所述的狼疮抗凝物确认试剂。本发明试剂盒与进口试剂试剂盒同时对临床200例样本的测定,结果显示,阴性符合率84.9%、阳性符合率95.7%、总符合率90%,均达80%以上,秩和检验表明两试剂盒检测差异无统计学意义,表明本发明确认试剂盒的诊断敏感性已达到进口试剂标准。
基于dRVVT法的狼疮抗凝物的检测试剂盒一般包括筛选试剂(盒)和确认试剂(盒),在本发明提供的确认试剂(盒)的基础上添加筛选试剂(盒)即可组成检测试剂盒;所述筛选试剂(盒)组成成分优选和本发明提供的确认试剂(盒)相同,区别在于大豆磷脂的浓度较低,在1~50μg/mL范围内可进一步优选为1~10μg/mL。
由以上技术方案可知,本发明在dRVVT法原理基础上提供了一种凝固法的狼疮抗凝物确认试剂(盒),其包括缓冲液、大豆磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV-X、钙、肝素中和剂、稳定剂,还含有Zn2+盐或Mn2+盐;通过向确认试剂中加入金属离子Zn2+和Mn2+,,提高了确认试剂的敏感性,从而提高了试剂的检测准确性。
具体实施方式
本发明公开了一种基于dRVVT法的狼疮抗凝物检测试剂盒,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明所述试剂盒已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述试剂盒进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
在本发明具体实施方式中,所提供的对比试验各处理组所采用的试剂均相同,且各组除去应有的区别外其他试验条件保持一致。
下面结合实施例,进一步阐述本发明。
实施例1:不同磷脂对确认试剂盒敏感性的影响
本发明比较了大豆磷脂和牛脑磷脂,浓度均为30μg/mL,配方如下:
pH7.30的50mM的Tris-HCl缓冲液、30μg/mL大豆磷脂/牛脑磷脂、0.2U/mL蝰蛇毒激活剂RVV-X、25mM的氯化钙、2μg/mL的聚凝胺、1%PEG6000;
同时检测了NPP(NPP,normal pooled plasma,正常混合血浆)和LA阳性样本,发现大豆磷脂有更好的敏感性,结果见表1。
表1
实施例2:不同金属离子对试剂盒敏感性的影响
表2分别是在实施例1配方基础上(大豆磷脂)用添加不同浓度Zn2+、Mn2+、Cu2+、Ni2+盐的本发明确认试剂检测NPP和LA阳性血浆得到的结果,与进口试剂盒同时检测进行比较,其中各金属盐均为其氯化物,但不特别限定。
表2
由表2可知,加入Mn2+盐或Zn2+盐后,试剂的敏感性均提高,且随着浓度升高,敏感性也越高。加入Cu2+盐和Ni2+盐后,试剂的敏感性明显降低,且随浓度升高,敏感性降低越明显。
实施例3:本发明试剂盒和进口试剂盒的临床样本检测比对
基于实施例2金属离子的比对结果,以添加0.4mM的氯化锌的本发明确认试剂盒与进口试剂盒同时对临床200例样本的测定,两种试剂盒检测的阴阳性结果见表3。
表3
根据上表计算得到的本试剂盒的阴性符合率=90/(90+16)×100%=84.9%,阳性符合率=90/(90+4)×100%=95.7%,总符合率=(90+90)/200×100%=90%,且秩和检验表明两试剂盒检测差异无统计学意义,表明本发明试剂盒的诊断敏感性已达到进口试剂标准。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种狼疮抗凝物确认试剂,其特征在于,包括缓冲液、大豆磷脂、蝰蛇毒激活剂RVV-X、钙、肝素中和剂、稳定剂,还含有Zn2+盐或Mn2+盐;所述Zn2+的浓度为0.3~0.5mM,所述Mn2+的浓度为0.5~1.0mM。
2.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述缓冲液选自pH6.5~8.0的Tris-HCl缓冲液、Hepes缓冲液、咪唑缓冲液中的任意一种或两种以上。
3.根据权利要求2所述确认试剂,其特征在于,所述缓冲液为pH7.30的50mM的Tris-HCl缓冲液,其中包含150mM的NaCl。
4.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述大豆磷脂浓度为1~50μg/mL。
5.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述蝰蛇毒激活剂RVV-X的浓度为0.1~1U/mL。
6.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述钙为10~40mM的葡萄糖酸钙、乳酸钙或氯化钙。
7.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述肝素中和剂为0.1~5μg/mL的鱼精蛋白或聚凝胺。
8.根据权利要求1所述确认试剂,其特征在于,所述稳定剂选自1~10%BSA、1~10%海藻酸钠、1~10%PEG6000、1~10%葡聚糖、1~10%抗坏血酸、0.1%~1%BHT、0.1%~1%BHA中的一种或两种以上。
9.根据权利要求8所述确认试剂,其特征在于,所述稳定剂为1%PEG6000和0.2%BHT。
10.一种狼疮抗凝物确认试剂盒,其特征在于,包括权利要求1-9任一项所述的狼疮抗凝物确认试剂。
11.Zn2+和/或Mn2+在制备基于dRVVT法的狼疮抗凝物检测试剂盒中的应用。
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