CN111704730A - 一种胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及其制备方法和减重组合物 - Google Patents

一种胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及其制备方法和减重组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及其制备方法、减重组合物，属于药物技术领域。水凝胶初品的结构式为：
Figure DDA0002565377170000011
R1为COONa、COOK、CH2OCH2OCOONa或CH2OCH2CH2OH等，R2为O或NH等，R3为O、NH、O(CH2CH2O)n4、[CH2CH(OH)]n5或(CH2CH2)y等，R4为OH、NHCOCH3或NH2等；n1至n5、x及y均为大于0的整数。该水凝胶初品可增加患者的饱腹感并通过减少摄入量减轻体重，生物相容性高。胃内超吸水凝胶和减重组合物也具有上述作用，减重组合物还能避免胃排空后进入小肠堵塞的风险。上述物质的制备方法简单，易操作。

Description

一种胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及 其制备方法和减重组合物
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体而言，涉及一种胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及其制备方法、减重组合物。
背景技术
据世界卫生组织数据显示，全球2016年18岁及以上的成年人中逾19 亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖。18岁及以上的成年人中有39％超重，且13％为肥胖。同时据世界数据图谱分析平台数据显示，美国的男女肥胖率分别高达35.5％和37.0％，其已成流行病的一部分，仅20％是病态肥胖。同时肥胖往往会导致许多并发症的发生，包括心血管疾病，糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停等。目前治疗的方式包括饮食控制、运动、减肥药、减重手术等，但这些方式对于长期减重及维持血糖良好控制的效果并不理想。
认识到减重效果达到长期有效的困难，医疗行业已转向更极端的措施，比如采用胃旁路手术(Roux-en-y gastric bypass,RGB)，虽然胃旁路手术导致大多数接受者的食物消耗和体重减轻，但是它对胃肠道进行永久性解剖学改变并且可能导致严重的并发症。胃旁路和相关的外科手术也很昂贵，花费约22,500美元(通过腹腔镜检查)。由于这些原因，在美国每年仅进行约250,000例手术肥胖治疗。
对于绝大多数手术肥胖治疗不适合的超重和肥胖人群，目前很少有有效且负担得起的干预措施。饮食和运动仍然是最常用方法，但这种方法最多会减缓这种流行病的发展。
目前，有技术提出微创干预的胃内球囊，其由硅树脂制成，一旦放置在胃中就膨胀，从而减小了有效的胃容积。但由于放置胃内数月，球囊与胃壁摩擦，容易产生溃疡和其他并发症，严重者会产生胃穿孔甚至导致死亡。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的包括提供一种胃内超吸水凝胶初品、胃内超吸水凝胶、以及减重组合物，均可解决上述问题。同时，本发明还提供了上述胃内超吸水凝胶初品及胃内超吸水凝胶的制备方法。
本申请是这样实现的：
第一方面，本申请提供一种胃内超吸水凝胶初品，其结构式为：
Figure BDA0002565377150000021
其中，R1为COOH、COONa、COOK、CH2OH、CH2OCH2OCOONa、CH2OCH2OCOOK、CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2CH(CH3)OH、NHCH2COOH、或NHCOCH3，R2为O、NH、NHCOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3、CONHCH2CH2NHCO[CH(O)CH2(CHOCONHCH2CH2NH)CH2]n3或 COOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3O，R3为O、NH、O(CH2CH2O)n4、[CH2CH(OH)]n5或(CH2CH2)y，R4为OH、NHCOCH3、NHCH2COOH或NH2； n1、n2、n3、n4、n5、x以及y均为大于0的整数。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶初品为颗粒状。
在可选的实施方式中，颗粒状的胃内超吸水凝胶初品的粒径为 100-1200μm。
第二方面，本申请提供如前述实施方式任一项的胃内超吸水凝胶初品的制备方法，包括以下步骤：
将天然多糖吸水聚合物以及响应性交联剂混合进行自交联反应。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及藻酸盐中的至少一种。
在可选的实施方式中，响应性交联剂包括胱胺酸以及至少一端含有胱胺酸的聚合物中的至少一种。
在可选的实施方式中，至少一端含有胱胺酸的聚合物包括至少一端含有胱胺酸的聚乙二醇、至少一端含有胱胺酸的聚乙烯醇或至少一端含有胱胺酸的脂肪族衍生物。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物与响应性交联剂的质量比为10-300：1。
在可选的实施方式中，自交联于25-120℃的条件下进行24-96h，优选地，自交联于37℃的条件下进行。
在可选的实施方式中，将天然多糖吸水聚合物的溶液与响应性交联剂混合进行自交联反应。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物的溶液中的溶剂包括水，优选为纯化水。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物于40-2000rpm的条件下在溶剂中搅拌混合12-48h，优选地，于200rpm的条件下混合24h。
在可选的实施方式中，还包括将自交联后的交联产物进行第一次研磨，得到颗粒状的胃内超吸水凝胶初品。
在可选的实施方式中，还包括对研磨后的交联产物进行筛分，得到粒径为100-1200μm的颗粒状的胃内超吸水凝胶初品。
在可选的实施方式中，还包括洗涤颗粒状的胃内超吸水凝胶初品，除去多余的溶剂。
在可选的实施方式中，洗涤所用洗涤液为水，优选为纯化水。
在可选的实施方式中，洗涤所用的洗涤液与胃内超吸水凝胶初品的重量比为80-180：1，优选为100:1。
在可选的实施方式中，洗涤次数为1-5次。
第三方面，本申请还提供一种胃内超吸水凝胶，其主要由如前述实施方式任一项的胃内超吸水凝胶初品与辅料混合而得。
辅料包括碳酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠和二氧化钛中的至少一种。
在可选的实施方式中，辅料与胃内超吸水凝胶初品的质量比为1：6-20。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶呈微球状。
在可选的实施方式中，微球状的胃内超吸水凝胶的粒径为200-800μm。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶的吸水倍数为35至90。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶的干燥失重率不大于10％。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶的抗压强度为20-55kPa。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶与20mM的谷胱甘肽混合1h后的抗压强度为4-8kPa。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶与40mM的谷胱甘肽混合1h后的抗压强度为0kPa且凝胶呈溶液状态。
第四方面，本申请还提供如前述实施方式的胃内超吸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将胃内超吸水凝胶初品与辅料按配比混合。
在可选的实施方式中，与辅料混合前，还包括对胃内超吸水凝胶初品进行干燥处理。
在可选的实施方式中，干燥于60-150℃的条件下进行8-24h，更优于 80℃的条件下进行。
在可选的实施方式中，混合后还包括第二次研磨，筛分，得到粒径为 200-800μm的胃内超吸水凝胶。
第五方面，本申请还提供一种减重组合物，其包括还原性制剂以及如前述实施方式任一项的胃内超吸水凝胶初品或如前述实施方式的胃内超吸水凝胶。
在可选的实施方式中，还原性制剂包括谷胱甘肽、二硫代赤苏糖醇以及维生素C中的至少一种，优选为谷胱甘肽。
在可选的实施方式中，还原性制剂的使用浓度为20-60mM。
本申请的有益效果包括：
本申请提供的具有上述特定结构式的胃内超吸水凝胶初品可增加患者的饱腹感并通过减少摄入量减轻体重，生物相容性高，与胃壁摩擦小，不容易产生溃疡和其他并发症等情况。含有上述水凝胶初品的胃内超吸水凝胶可较水凝胶初品在一定程度可增强其所具有的强度。含有还原性制剂以及上述胃内超吸水凝胶初品或胃内超吸水凝胶的减重组合物通过还原性制剂能够有效实现凝胶的响应性破坏，避免胃排空后进入小肠堵塞的风险。上述各物质的制备方法简单方便，易操作，实用性强。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为试验例1提供的质谱图；
图2为试验例2提供的GPC曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本申请提供的胃内超吸水凝胶初品及其制备方法、胃内超吸水凝胶及其制备方法、减重组合物进行具体说明。
本申请提出一种胃内超吸水凝胶初品，其结构式为：。
Figure BDA0002565377150000071
其中，R1为COOH、COONa、COOK、CH2OH、CH2OCH2OCOONa、 CH2OCH2OCOOK、CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2CH(CH3)OH、NHCH2COOH、或NHCOCH3，R2为O、NH、NHCOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3、CONHCH2CH2NHCO[CH(O)CH2(CHOCONHCH2CH2NH)CH2]n3或 COOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3O，R3为O、NH、O(CH2CH2O)n4、 [CH2CH(OH)]n5或(CH2CH2)y，R4为OH、NHCOCH3、NHCH2COOH或NH2； n1、n2、n3、n4、n5、x以及y均为大于0的整数。
在可选的实施方式中，上述胃内超吸水凝胶初品的原料包括天然多糖吸水聚合物以及响应性交联剂，胃内超吸水凝胶初品由天然多糖吸水聚合物在响应性交联剂的作用下进行交联反应而得。
在可选的实施方式中，上述天然多糖吸水聚合物例如可包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及藻酸盐(海藻酸钠)中的至少一种。
较佳地，上述壳聚糖例如可以为羧甲基壳聚糖。
在可选的实施方式中，响应性交联剂中的“响应性”在本申请中可以理解为能够在外界或自身刺激下发生断裂的化学键。可参照地，所用的响应性交联剂例如可包括胱胺酸以及至少一端含有胱胺酸的聚合物中的至少一种。
可参考地，上述至少一端含有胱胺酸的聚合物可包括至少一端含有胱胺酸的聚乙二醇、至少一端含有胱胺酸的聚乙烯醇或至少一端含有胱胺酸的脂肪族衍生物。
在一些具体的实施方式中，响应性交联剂可以为胱氨酸、EDC(1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、PEG- 胱氨酸、氨基修饰PEG-胱氨酸及羧基修饰PEG-胱氨酸中的至少一种。
上述凝胶基材为天然多糖基材，生物相容性高，可在十几分钟到半小时内实现吸收平衡。同时，本申请采用的交联剂为响应性交联剂，其较现有技术中通常使用的柠檬酸能够与天然多糖吸水聚合物交联反应后在合适的时间内在胃内实现吸收平衡。同时，经上述原料交联得到的胃内超吸水凝胶初品不容易与胃壁摩擦产生溃疡和其他并发症，也不容易产生胃穿孔等现象。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物与响应性交联剂的质量比例如可以为10-300：1。
在可选的实施方式中，上述胃内超吸水凝胶初品为颗粒状，此外，也不排除其它形状，如粉状等。
在可选的实施方式中，颗粒状的胃内超吸水凝胶初品的粒径可以为 100-1200μm，如100μm、500μm、800μm、1000μm或1200μm等。
此外，本申请还提供如前述实施方式任一项的胃内超吸水凝胶初品的制备方法，例如可包括以下步骤：
将上述天然多糖吸水聚合物与响应性交联剂混合进行自交联反应。
在可选的实施方式中，自交联于25-120℃的条件下进行24-96h，优选地，自交联于37℃的条件下进行。温度的高低和时间的长短主要影响交联的程度，同时影响凝胶的吸水性。交联温度越高/或交联时间越长，交联度越高，对应的吸水率越低；反之，则交联度越低，吸水率越高。
在具体实施中，优选是将上述天然多糖吸水聚合物的溶液与响应性交联剂混合进行自交联反应的溶液。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物的溶液是将天然多糖吸水聚合物溶于溶剂中。该溶剂例如可包括水，优选为纯化水。
在可选的实施方式中，天然多糖吸水聚合物可以于40-2000rpm的条件下在溶剂中搅拌混合12-48h，优选地，可于200rpm的条件下混合24h。
在可选的实施方式中，还可将自交联后的交联产物进行第一次研磨，得到颗粒状的胃内超吸水凝胶初品。
进一步地，还可包括对研磨后的交联产物进行筛分，从而得到粒径为 100-1200μm的颗粒状的胃内超吸水凝胶初品。
进一步地，还包括洗涤颗粒状的胃内超吸水凝胶初品，除去多余的溶剂。
在可选的实施方式中，洗涤所用洗涤液为水，优选为纯化水。
在可选的实施方式中，洗涤所用的洗涤液与胃内超吸水凝胶初品的重量比可以为80-180：1，优选为100:1。洗涤次数可以但不限于为1-5次。
值得说明的是，根据所需，还可对洗涤后的胃内超吸水凝胶初品进行干燥，以便于保存。
上述提供的胃内超吸水凝胶初品的制备方法操作简单方便，实用性强。
此外，本申请还提供一种胃内超吸水凝胶，其主要由上述胃内超吸水凝胶初品与辅料混合而得。
其中，辅料可包括碳酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠和二氧化钛中的至少一种，优选包括二氧化硅，以增强胃内超吸水凝胶初品的强度。
在可选的实施方式中，辅料与胃内超吸水凝胶初品的质量比可以为1： 6-20。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶呈微球状，其在胃中膨胀后具有较大的体积，从而有效增加使用者的饱腹感并通过减少摄入量减轻体重。该微球状的胃内超吸水凝胶的粒径为200-800μm，该粒径下的微球状的胃内超吸水凝胶较适于胃肠环境，能够降低胃内超吸水凝胶初品与胃壁摩擦产生的一系列风险。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶的吸水倍数为35至90。
在可选的实施方式中，本申请提供的胃内超吸水凝胶的干燥失重率不大于10％，例如为1％、2％、5％、8％或10％等。
在可选的实施方式中，胃内超吸水凝胶的抗压强度为20-55kPa。其与 20mM的GSH混合1h后的抗压强度为4-8kPa，与40mM的GSH混合1h 后的抗压强度为0kPa且凝胶呈溶液状态。
此外，本申请还提供上述胃内超吸水凝胶的制备方法，例如可包括以下步骤：将胃内超吸水凝胶初品与辅料按配比混合。
在可选的实施方式中，与辅料混合前，还可包括对胃内超吸水凝胶初品进行干燥处理。干燥可以于60-150℃的条件下进行8-24h，优选于80℃的条件下进行。
在可选的实施方式中，混合后还可进行第二次研磨，筛分，从而得到粒径为200-800μm的胃内超吸水凝胶。
发明人发现，现有技术提出类似的凝胶产品在胃内停留时间较短，需要每日餐前服用，并且，此类产品还可能引起小肠阻塞的风险。发明人通过研究得出：由于纤维素在胃内和小肠内的降解速率相当，现有技术中的相应凝胶产品从胃中传出的任何部分消化的纤维素团块将在肠道中保持完整无缺，但胃的空间大，小肠的直径仅为2-4mm，因而容易引发小肠梗阻。
鉴于此，本申请还提出一种减重组合物，其包括还原性制剂以及上述的胃内超吸水凝胶初品或胃内超吸水凝胶。
在可选的实施方式中，还原性制剂例如可包括GSH(谷胱甘肽)、DTE (二硫代赤苏糖醇)和维生素C中的至少一种，优选为GSH。
在可选的实施方式中，还原性制剂的使用浓度可以为20-60mM，如 20mM、25mM、30mM、35mM、40mM、45mM、50mM、55mM或60mM 等。
可参照考，还原性制剂可在胃内超吸水凝胶服用后的2-10h，优选为 4-6h内服用。
减重组合物的作用原理包括：当胃内超吸水凝胶在胃内一段时间后，通过服用还原性制剂，与响应性交联剂相配合，实现凝胶的响应性破坏，具体为使凝胶聚合物二硫键断裂，交联被破坏，呈现不同分子量片段的聚合物，从而有效避免胃排空后凝胶进入小肠堵塞的风险。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
以下实施例中的抗压强度的测试方法为：
取胃内超吸水凝胶样品2g，加320mL模拟胃液[按照中国药典2015版配置模拟胃液，稀释8倍，然后调节pH至2.1(下简称1/8×SGF)]，在磁力搅拌器上并在室温下轻柔地搅拌30min后，用70目筛网滤去水分，静置30分钟。取测试装置圆筒，圆筒底部固定60目滤布，将装置内的胶塞定于50ml刻度线，于电子万能试验机上以20mm/min的速度向下运行40mm，记录所用的平均力。再取上述样品于测试装置中，扣上柱塞后倒置装置排去上部空气，并将胶塞定于50ml刻度线，于电子万能试验机上以20mm/min 的速度向下运行40mm，记录所用的平均力。
吸水率的测试方法为：
将干燥的玻璃漏斗放在支架上并将40.0±1.0g纯化水倒入漏斗中，等到直至漏斗颈中检测不到液滴(约5分钟)并用吸水纸干燥漏斗尖端。将漏斗放入干燥且空的玻璃烧杯(烧杯#1)中，将它们放在配衡的天平上并记录下空装置的重量(W1)。将磁力搅拌棒放在100mL烧杯(烧杯#2)中；将烧杯#2放在天平上并配衡。将40.0±1.0g的1/8×SGF溶液添加到烧杯#2中。将烧杯 #2放在磁力搅拌器上并在室温下轻柔地搅拌。使用称量纸准确地称取0.250 ±0.005g样品重量(W2)。将该粉末添加至烧杯#2中并用磁力搅拌器在不产生旋涡情况下轻柔地搅拌30±2分钟。从所得悬浮液中取出搅拌棒，将漏斗放在支架上并将悬浮液倒入漏斗中，用药勺收集任何残留的物质。使该物质排水，持续10±1分钟。将含有排干的物质的漏斗放于烧杯#1内并称重(W’3)。根据下式计算介质摄取比(MUR)：
MUR＝(W3-W2)/Win。
W3是如下计算的膨胀的水凝胶的重量：
W3＝W’3-W1，W2是初始干燥样品的重量。
一式三份，测定样品的MUR并且报告的MUR是三个测定值的平均值。
实施例1
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶，其经以下步骤制备得到：
将60g羧甲基纤维素(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为3000mPa·s)加入至适量的纯化水中，于200rpm的条件下搅拌24h，形成浓度为8wt％的羧甲基纤维素均质溶液。
将上述均质溶液与0.02g胱氨酸、0.2gEDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)及0.3gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)共同在37℃下发生交联反应24h，用研磨机对上述交联产物进行第一次研磨，使用筛分机筛选获得100-1200μm的颗粒物，随后将筛分所得的颗粒物转移至洗涤槽中，常温常压下用100倍的纯化水洗涤3次，过滤除去多余的纯化水，得到胃内超吸水凝胶初品。
将上述胃内超吸水凝胶初品于80℃的条件下干燥20h，随后与0.1g碳酸钠、0.3g二氧化硅以及0.1g二氧化钛混合，随后使用研磨机进行第二次研磨，筛选获得200-800μm微球状的胃内超吸水凝胶。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000131
该胃内超吸水凝胶的抗压强度为35kPa，在模拟胃液中的吸水倍数 (pH＝2.1)为90。该胃内超吸水凝胶与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为6kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
实施例2
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶，其与实施例1的区别在于：
制备所用的天然多糖吸水聚合物、响应性交联剂以及辅料为以下物质：
60g羟乙基纤维素(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为 6000mPa·s)形成的10wt％溶液、0.3gPEG-胱氨酸(PEG分子量为4000)、 0.2gEDC、0.3gNHS、0.2g碳酸钠、0.18g二氧化硅以及0.13g二氧化钛。
自交联反应是于37℃下反应48h。
其余制备过程与条件均同实施例1。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000141
该胃内超吸水凝胶的抗压强度为28kPa，在模拟胃液中的吸水倍数 (pH＝2.1)为85。该胃内超吸水凝胶与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为4kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
实施例3
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶，其与实施例1的区别在于：
制备所用的天然多糖吸水聚合物、响应性交联剂以及辅料为以下物质：
60g羟乙基纤维素(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为 4500mPa·s)形成10wt％溶液、0.2gPEG-胱氨酸(PEG分子量为5000)、 0.2gEDC、0.3gNHS、0.3g碳酸钠、0.4g二氧化硅以及0.2g二氧化钛。
自交联反应是于37℃下反应80h。
其余制备过程与条件均同实施例1。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000151
该胃内超吸水凝胶的抗压强度为32kPa，在模拟胃液中的吸水倍数 (pH＝2.1)为80。该胃内超吸水凝胶与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为4kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
实施例4
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶，其与实施例1的区别在于：
制备所用的天然多糖吸水聚合物、响应性交联剂以及辅料为以下物质：
60g透明质酸(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为 15000mPa·s)形成的15wt％溶液、0.2gPEG-胱氨酸(PEG分子量为6000)、 0.2gEDC、0.3gNHS、0.5g二氧化硅。
自交联反应是于37℃下反应72h。
其余制备过程与条件均同实施例1。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000161
该胃内超吸水凝胶的抗压强度为40kPa，在模拟胃液中的吸水倍数 (pH＝2.1)为78。该胃内超吸水凝胶与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为7kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
实施例5
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶，其与实施例1的区别在于：
制备所用的天然多糖吸水聚合物、响应性交联剂以及辅料为以下物质：
60g海藻酸钠(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为 5000mPa·s)形成的3wt％溶液、0.2g氨基修饰聚乙烯醇-胱氨酸(PEG分子量为2000)、0.2gEDC、0.3gNHS及0.3g二氧化硅。
自交联反应是于37℃下反应48h。
其余制备过程与条件均同实施例1。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000171
该胃内超吸水凝胶的抗压强度为55kPa，在模拟胃液中的吸水倍数(pH＝2.1)为85。该胃内超吸水凝胶与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为5kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
实施例6
本实施例提供一种胃内超吸水凝胶产品，其与实施例1的区别在于：
制备所用的天然多糖吸水聚合物和响应性交联剂为以下物质：
60g羧甲基壳聚糖(按照中国药典通则0633第三法测定2％溶液粘度为16000mPa·s)形成的15wt％溶液、0.6g羧基修饰PEG-胱氨酸(PEG分子量为2000)、0.2g EDC及0.3gNHS。
自交联反应是于37℃下反应88h。
其余制备过程与条件均同实施例1。
本实施例制备所得的胃内超吸水凝胶产品的化学结构式如下：
Figure BDA0002565377150000191
该胃内超吸水凝胶产品的抗压强度为20kPa，在模拟胃液中的吸水倍数 (pH＝2.1)为35。该胃内超吸水凝胶产品与20mM的GSH混合，1h后的抗压强度为8kPa；与4mM的GSH混合，1h后的抗压强度为0kPa。并且，观察与4mM的GSH混合1h后的凝胶状态，其结果显示呈溶液状态。
试验例1
分别对实施例6的胱氨酸修饰的聚乙二醇羧酸交联壳聚糖凝胶以及单独的胱氨酸修饰的聚乙二醇羧酸和单独的壳聚糖进行质谱测试，其结果如图1所示。
图1中A代表胱氨酸修饰的聚乙二醇羧酸，B代表壳聚糖，C代表胱氨酸修饰的聚乙二醇羧酸交联壳聚糖凝胶。
A中3.49-3.79以及4.03ppm对应聚乙二醇的-OCH2CH2O-的质子峰；B 中2.0ppm对应壳聚糖的-NHCOCH3-的质子峰，3.0及3.52-3.82ppm分别对应壳聚糖2号碳位及3号-6号位CH的质子峰，4.7ppm对应壳聚糖1号碳位的质子峰；C中2.0ppm对应凝胶中-NHCOCH3-的质子峰，3.0对应凝胶中2号碳位的质子峰，3.51-3.81对应凝胶3号-6号位CH以及-OCH2CH2O 的质子峰，4.7ppm对应凝胶中壳聚糖1号碳位的质子峰，3.9ppm对应凝胶中-OCH2CONH-的质子峰。
说明上述胱氨酸修饰的聚乙二醇羧酸交联壳聚糖凝胶成功合成。
试验例2
于实施例1所得的胃内超吸水凝胶中加入GSH(20mM)，分别测定加入GSH前后的GPC曲线，其结果如图2所示。
由图2可以看出，加入20mM的GSH后GPC显示出3不同的种峰，同时洗出时间缩短，说明在GSH加入后凝胶聚合物二硫键断裂，交联被破坏，呈现不同分子量片段的聚合物。
对比例1
将60g羧甲基纤维素加入至适量的纯化水中，于200rpm的条件下搅拌 24h，形成浓度为8wt％的羧甲基纤维素均质溶液。
将上述均质溶液与0.02g双羧基修饰的聚乙二醇、0.2gEDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)及0.3gNHS(N-羟基琥珀酰亚胺)共同在37℃下发生交联反应60h，用研磨机对上述交联产物进行第一次研磨，使用筛分机筛选获得100-1200μm的颗粒物，随后将筛分所得的颗粒物转移至洗涤槽中，常温常压下用100倍的纯化水洗涤3次，过滤除去多余的纯化水，得到凝胶初品。
将上述胃凝胶初品于80℃的条件下干燥20h，随后使用研磨机进行第二次研磨，筛选获得200-800μm微球状的超吸水凝胶。
对比例按照上述实施例中抗压强度的测试方法，测得该超吸水凝胶的抗压强度为5.5kPa，按照吸水倍数测试，吸水倍数为60倍。将对比例1制备的凝胶分别与20mM、40mM、60mM的GSH混合4h后凝胶的抗压强度分别为5kPa、5.9kPa和4.8kPa。
综上所述，本申请提供的水凝胶初品可增加患者的饱腹感并通过减少摄入量减轻体重，生物相容性高，含有上述水凝胶初品的胃内超吸水凝胶可在一定程度上增强其强度。含有还原性制剂以及上述胃内超吸水凝胶初品或胃内超吸水凝胶的减重组合物能够有效实现凝胶的响应性破坏，避免胃排空后进入小肠堵塞的风险。上述各物质的制备方法简单方便，易操作，实用性强。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种胃内超吸水凝胶初品，其特征在于，所述胃内超吸水凝胶初品的结构式为：
Figure FDA0002565377140000011
其中，R1为COOH、COONa、COOK、CH2OH、CH2OCH2OCOONa、CH2OCH2OCOOK、CH2OCH2CH2OH、CH2OCH2CH(CH3)OH、NHCH2COOH、或NHCOCH3，R2为O、NH、NHCOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3、CONHCH2CH2NHCO[CH(O)CH2(CHOCONHCH2CH2NH)CH2]n3或COOCH2OCH2CH2(OCH2CH2)n3O，R3为O、NH、O(CH2CH2O)n4、[CH2CH(OH)]n5或(CH2CH2)y，R4为OH、NHCOCH3、NHCH2COOH或NH2；n1、n2、n3、n4、n5、x以及y均为大于0的整数。
2.根据权利要求1所述的胃内超吸水凝胶初品，其特征在于，所述胃内超吸水凝胶初品为颗粒状；
优选地，颗粒状的所述胃内超吸水凝胶初品的粒径为100-1200μm。
3.如权利要求1或2所述的胃内超吸水凝胶初品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将天然多糖吸水聚合物以及响应性交联剂混合进行自交联反应；
优选地，所述天然多糖吸水聚合物包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、壳聚糖、透明质酸及藻酸盐中的至少一种；
优选地，所述响应性交联剂包括胱胺酸以及至少一端含有胱胺酸的聚合物中的至少一种；
优选地，所述至少一端含有胱胺酸的聚合物包括至少一端含有胱胺酸的聚乙二醇、至少一端含有胱胺酸的聚乙烯醇或至少一端含有胱胺酸的脂肪族衍生物；
优选地，所述天然多糖吸水聚合物与所述响应性交联剂的质量比为10-300：1；
优选地，自交联于25-120℃的条件下进行24-96h，更优地，自交联于37℃的条件下进行。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将所述天然多糖吸水聚合物的溶液与所述响应性交联剂混合进行自交联反应；
优选地，所述天然多糖吸水聚合物的溶液中的溶剂包括水，更优为纯化水；
优选地，所述天然多糖吸水聚合物于40-2000rpm的条件下在所述溶剂中搅拌混合12-48h，更优地，于200rpm的条件下混合24h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还包括将自交联后的交联产物进行第一次研磨，得到颗粒状的所述胃内超吸水凝胶初品；
优选地，还包括对研磨后的所述交联产物进行筛分，得到粒径为100-1200μm的颗粒状的所述胃内超吸水凝胶初品。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，还包括洗涤颗粒状的所述胃内超吸水凝胶初品，除去多余的所述溶剂；
优选地，洗涤所用洗涤液为水，更优为纯化水；
优选地，洗涤所用的所述洗涤液与所述胃内超吸水凝胶初品的重量比为80-180：1，更优为100:1；
优选地，洗涤次数为1-5次。
7.一种胃内超吸水凝胶，其特征在于，所述胃内超吸水凝胶主要由如权利要求1-3任一项所述的胃内超吸水凝胶初品与辅料混合而得；
所述辅料包括碳酸盐、二氧化硅、硬脂富马酸钠和二氧化钛中的至少一种；
优选地，所述辅料与所述胃内超吸水凝胶初品的质量比为1：6-20。
8.根据权利要求7所述的胃内超吸水凝胶，其特征在于，所述胃内超吸水凝胶呈微球状；
优选地，微球状的所述胃内超吸水凝胶的粒径为200-800μm；
优选地，所述胃内超吸水凝胶的吸水倍数为35至90；
优选地，所述胃内超吸水凝胶的干燥失重率不大于10％；
优选地，所述胃内超吸水凝胶的抗压强度为20-55kPa；
优选地，所述胃内超吸水凝胶与20mM的谷胱甘肽混合1h后的抗压强度为4-8kPa；
优选地，所述胃内超吸水凝胶与40mM的谷胱甘肽混合1h后的抗压强度为0kPa且凝胶呈溶液状态。
9.如权利要求7或8所述的胃内超吸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述胃内超吸水凝胶初品与所述辅料按配比混合；
优选地，与所述辅料混合前，还包括对所述胃内超吸水凝胶初品进行干燥处理；
优选地，干燥于60-150℃的条件下进行8-24h，更优于80℃的条件下进行；
优选地，混合后还包括第二次研磨，筛分，得到粒径为200-800μm的所述胃内超吸水凝胶。
10.一种减重组合物，其特征在于，包括还原性制剂以及如权利要求1-3任一项所述的胃内超吸水凝胶初品或如权利要求7或8所述的胃内超吸水凝胶；
优选地，所述还原性制剂包括谷胱甘肽、二硫代赤苏糖醇和维生素C的至少一种，更优为谷胱甘肽；
优选地，所述还原性制剂的使用浓度为20-60mM。
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