CN111686310A - 一种抗菌导尿管及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗菌导尿管及其制备方法和应用，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：N‑异丙基丙烯酰胺单体50‑400份，N,N‑亚甲基双丙烯酰胺单体1‑4份，双键功能化的抗菌剂0.1‑4份。其制备方法为：将导尿管的表面进行双键修饰，然后置于含有N‑异丙基丙烯酰胺单体、N,N‑亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂的反应体系中进行聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管。该抗菌导尿管具有优异的润滑性能，温敏性能，且能够实现长期有效的杀菌。

Description

一种抗菌导尿管及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗机械技术领域，涉及一种导尿管及其制备方法和应用，尤其涉及一种抗菌导尿管及其制备方法和应用。
背景技术
导管相关感染(CAI)是最常见的院内感染之一。导尿管相关尿路感染(CAUTI)是指患者留置导尿管后，或者拔除导尿管48小时内发生的泌尿系统感染。在医院获得性尿路感染(UTIs)中，大约75％的发病率与导尿管相关，死亡率达到7.3％。尿道环境非常有利于细菌定植，以致于导管表面上的生物膜形成以及导管相关的菌尿的形成。
近年来，修饰抗菌涂层已成为预防尿路感染而不影响导管机械性能的重要方法。抗菌涂层可以有效地杀死细菌，防止细菌在导管表面聚集引发感染。然而，细菌在导尿管表面的定植、粘附以致形成生物膜容易使抗菌涂层失效，从而无法长期有效地杀菌，所以对于如何提高涂层抗菌的长效性显得十分关键。同时导尿管的机械强度容易造成尿道粘膜的损伤，涂层的润滑性也具有十分重要的意义。
CN201431691A公开了一种抗菌亲水涂层导尿管，其结构是在导尿管体的外表面依次涂覆一层抗菌层和一层亲水涂层，其中抗菌涂层为包含甲壳素或壳聚糖及其衍生物等成分的涂层，亲水涂层为聚乙二醇、聚乙烯吡略烷酮或聚乙烯吡略烷酮-乙酸乙烯酯亲水聚合物的涂层。该结构设计简单合理，便于发挥其抗菌和润滑的双重功效，易于规模化生产，使用操作方便。但是其抗菌性能无法实现长效性。
CN103203062A公开了一种超滑抗菌涂层导尿管及其制造方法，该导尿管包括插入人体的本体部、附着于本体部外壁上的外壁涂层和附着于本体部内壁上的内壁涂层。外壁涂层从内至外依次包括附着在本体部外壁表面的外抗菌层、附着在外抗菌层上的外缓释层和附着在外缓释层上的外润滑层，内壁涂层从内至外依次包括附着在本体部内壁表面的内抗菌层、附着在内抗菌层上的内缓释层和附着在内缓释层上的内润滑层；外抗菌层和内抗菌层的成分为含有Ag+、Zn2+或Cu2+离子的无机盐；外缓释层和内缓释层的成分为惰性金属的有机螯合物；外润滑层和内润滑层的成分为亲水性凝胶。该导尿管的抗菌涂层无法防止细菌在其表面的粘附而形成细菌生物膜。
CN106422027A公开了一种应用于硅胶导尿管的涂层方法，包括以下步骤：一、堵住硅胶导尿管尾端后将管体头端浸入清洗液中浸泡10秒；二、将浸泡后的硅胶导尿管置于空气中自然干燥五分钟；三、堵住导尿管尾端，将管体头端浸入导尿管浸入抗菌超滑二合一涂层中15秒后取出，轻弹管体；四、将硅胶导尿管在空气中自然干燥；五、将硅胶导尿管挂置在固化设备中烘烤固化；六、将烘烤固化后的硅胶导尿管放在洁净室内冷却；七、将冷却后的硅胶导尿管进行无菌包装，并采用环氧乙烷灭菌。该导尿管减少了尿道上皮组织损伤的概率，在一定程度上减少了感染的风险，但其抗感染效果并不是很显著。
因此，开发出一种润滑性能好且能长效抑制细菌粘附的导尿管是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种导尿管及其制备方法和应用，尤其提供一种抗菌导尿管及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 50-400份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1-4份
双键功能化的抗菌剂 0.4-4份。
例如，当N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体为1份时，N-异丙基丙烯酰胺单体的份数可以是50份、55份、60份、80份、100份、120份、150份、200份、250份、300份、350份或400份等，双键功能化的抗菌剂的份数可以是0.4份、0.5份、0.8份、1份、2份、2.5份、3份、3.5份或4份等。
所述双键功能化的抗菌剂是指经过化学修饰后分子结构中具有碳碳双键的抗菌剂。
由上述三种反应单体聚合交联得到的凝胶涂层具有优异的润滑性能，减轻了导尿管在插入体内时由于其机械强度造成的对尿道粘膜的损伤和患者的不适。
其次，由于N-异丙基丙烯酰胺单体是一种温敏性材料，使得凝胶涂层具有温度敏感的性质，其形态会随温度的变化而发生相应的变化，具体为：其在温度较高时会塌缩，在温度较低时会溶胀，因此，当导尿管置于体外时，凝胶涂层是溶胀状态，抗菌剂不被暴露于外界环境中因此不会被污染，而当其置于体内后，较高的温度会使其塌缩，抗菌剂得以暴露，发挥抗菌功效。
另外，N-异丙基丙烯酰胺单体和N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体发生聚合交联后会形成具有网状的微观结构，此结构不易于细菌的附着，使导尿管表面难以形成细菌生物膜，因此不会使得抗菌剂失效，能够实现长期有效地杀菌。
优选地，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 150-250份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌剂 0.4-1份。
当N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体取1份、N-异丙基丙烯酰胺单体取150-250份、双键功能化的抗菌剂取0.4-1份时，是最佳的比例选择，所述涂层具有最佳的抗菌效果。因为此时，N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和N-异丙基丙烯酰胺单体的聚合交联产物形成的网状结构的孔径约为1-3μm，此尺寸大小与细菌长径的尺寸相当，使得细菌与基底网状结构无法最大化接触，从而抑制了细菌的粘附因此具有最佳的抗粘附效果(即防污效果)；另外，双键功能化的抗菌剂的杀菌效果与投料比成正相关关系，当抗菌肽所取份数取大于1份的份数，也能有强效的杀菌效果，但其效果相较于1份时基本保持一致，本着降低用药成本和保证生物相容性的原则，此处选择0.4-1份。
优选地，所述双键功能化的抗菌剂包括双键功能化的抗菌肽、双键功能化的银离子抗菌剂、双键功能化的溶菌酶或双键功能化的抗生素中的任意一种或至少两种的组合，所述至少两种的组合包括双键功能化的抗菌肽和双键功能化的银离子抗菌剂，双键功能化的溶菌酶和双键功能化的抗生素，双键功能化的银离子抗菌剂和双键功能化的溶菌酶等等，优选双键功能化的抗菌肽。
优选地，所述抗菌肽的氨基酸序列为：TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG。
另一方面，本发明提供一种如上所述的抗菌导尿管的制备方法，所述制备方法为：
将导尿管的表面进行双键修饰，然后置于含有N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂的反应体系中进行聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管。
所述涂层是通过与导尿管表面的双键发生交联反应而附着于导尿管表面的，因此其附着稳定牢固。
本发明所述抗菌导尿管采用自由基引发的双键交联一步法制备，简单、高效、反应条件温和、无毒、环境友好且生物相容性好。
优选地，所述将导尿管的表面进行双键修饰的方法为：
将导尿管进行活化处理，然后置于3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷溶液、乙烯基三乙氧基硅烷溶液或乙烯基三氯硅烷溶液中浸渍反应，优选3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷。
所述将导尿管进行活化处理可以将导尿管置于等离子体清洗仪中进行活化处理。
所述将导尿管进行活化处理是为了让导尿管表面修饰上羟基，使羟基与后续的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三乙氧基硅烷或乙烯基三氯硅烷发生反应，从而使其修饰在导尿管表面。
优选地，所述活化处理的时间为10-20min，例如10min、12min、14min、15min、16min、17min、18min或20min等。
优选地，所述3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷溶液的溶剂为无水乙醇。
优选地，所述3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷溶液的质量百分浓度为1％-2％，例如1％、1.2％、1.4％、1.5％、1.6％、1.8％或2％等。
优选地，所述浸渍反应的时间为4-8h，例如4h、4.5h、5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h等。
优选地，所述浸渍反应结束后还进行后处理，所述后处理的操作为：将表面修饰有双键的导尿管用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥。
优选地，所述含有N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂的反应体系的制备方法为：
将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂与超纯水混合，进行超声。
优选地，所述超声的持续时间为10min。
优选地，所述双键功能化的抗菌剂为氨基酸序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG且末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，其制备方法采用Fmoc固相合成法。其分子结构如下图所示：
Figure BDA0001991518960000061
此处采用Fmoc固相合成法制备双键功能化的抗菌肽的具体方法为：
(1)选用0.35mM的Wang树脂作为固相载体，使用N,N-二甲基甲酰胺/六氢吡啶(80/20，v/v)将Wang树脂上的Fmoc基团脱除15min；
(2)使用Fmoc保护的氨基酸为制备原料，将树脂与氨基酸在含有催化剂HBTU的N,N-二甲基甲酰胺/N-甲基吗啉(95/5，v/v)溶剂中反应1h直至茚三酮检测表明树脂上没有氨基。按照TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG的氨基酸序列从甘氨酸到苏氨酸依次进行氨基酸偶联，重复以上脱保护和偶联过程至最后一个氨基酸；
(3)最后一个氨基酸脱保护后加入丙烯酸，在含有催化剂HBTU的N,N-二甲基甲酰胺/N-甲基吗啉(95/5，v/v)溶剂中反应1h；
(4)用含有2.5％水和2.5％三异丙基硅烷的三氟乙酸溶液将合成好的多肽从树脂上裂解，同时脱除氨基酸的侧链保护；
(5)将三氟乙酸用旋转蒸发法去除，然后用无水乙醚将多肽的粗产物沉淀出来，洗涤并干燥；最后选用反相制备液相色谱，将多肽纯化，得到所述双键功能化的抗菌肽。
优选地，所述进行聚合交联反应在保护性气体氛围下进行。
优选地，所述保护性气体为氮气。
优选地，所述进行聚合交联反应时在反应体系中加入自由基引发剂和催化剂。
优选地，所述自由基引发剂包括过硫酸铵。
优选地，所述催化剂包括N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
优选地，所述进行聚合交联反应的时间为1-2h，例如1h、1.2h、1.4h、1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h或2h等。
优选地，所述进行聚合交联反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或30℃等。
优选地，所述制备方法还包括对得到所述抗菌导尿管进行后处理，所述后处理的操作为：将所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水或PBS缓冲液中浸泡10-12h(例如10h、10.5h、11h、11.5h或12h等)。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将导尿管置于等离子体清洗仪中进行10-20min的活化处理，然后置于质量百分浓度为1％-2％的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的无水乙醇溶液中浸渍反应4-8h，得到表面修饰有双键的导尿管，将其用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥；
(2)采用Fmoc固相合成法合成末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，氨基酸序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG；
(3)将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和步骤(2)得到的双键功能化的抗菌肽与超纯水混合，进行10min超声，得到混合溶液；
(4)将步骤(1)得到的表面修饰有双键的导尿管置于步骤(3)得到的混合溶液中，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在氮气保护氛围中20-30℃下进行1-2h的聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管；
(5)将步骤(4)得到的所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水或PBS缓冲液中浸泡10-12h。
再一方面，本发明提供一种如上所述的抗菌导尿管在制备抑菌医疗材料中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明所述抗菌导尿管具有优异的润滑性能，减轻了导尿管在插入体内时由于其机械强度造成的对尿道粘膜的损伤和患者的不适。
其次，本发明所述抗菌导尿管具有温度敏感的性质，其表现涂层的形态会随温度的变化而发生相应的变化，当导尿管置于体外时，凝胶涂层是溶胀状态，抗菌剂不被暴露于外界环境中因此不会被污染，而当其置于体内后，较高的温度会使其塌缩，抗菌剂得以暴露，发挥抗菌功效。
另外，N-异丙基丙烯酰胺单体和N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体发生聚合交联后会形成具有网状的微观结构，此结构不易于细菌的附着，使导尿管表面难以形成细菌生物膜，因此不会使得抗菌剂失效，能够实现长期有效地杀菌。
同时，本发明所述抗菌导尿管是采用自由基引发的双键交联一步法制备的，简单、高效、反应条件温和、无毒、环境友好且生物相容性好。
附图说明
图1是实施例2中抗菌导尿管涂层的扫描电镜图；
图2是实施例1中抗菌导尿管涂层的扫描电镜图；
图3是实施例4中抗菌导尿管涂层的扫描电镜图；
图4是实施例6中抗菌导尿管涂层的扫描电镜图；
图5是实施例13中各抗菌导尿管的抗菌性能统计结果图；
图6是实施例14中各抗菌导尿管的生物相容性能统计结果图；
图7是实施例15中各抗菌导尿管的抗细菌粘附性能统计结果图；
图8是实施例16中对照组植入物的扫描电镜图；
图9是实施例16中实验组植入物的扫描电镜图；
图10是实施例16中对照组细胞悬液的平板菌落分布图；
图11是实施例16中实验组细胞悬液的平板菌落分布图；
图12是实施例16中对照组组织病理切片图；
图13是实施例16中实验组组织病理切片图；
图14是实施例16中对照组组织匀浆液的平板菌落分布图；
图15是实施例16中实验组组织匀浆液的平板菌落分布图；
图16是实施例17中空白对照组尿道组织病理切片图；
图17是实施例17中无涂层留置针导管组尿道组织病理切片图；
图18是实施例17中涂层留置针导管组尿道组织病理切片图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法为：
(1)将导尿管置于等离子体清洗仪中进行15min的活化处理，然后置于质量百分浓度为1.5％的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的无水乙醇溶液中浸渍反应6h，得到表面修饰有双键的导尿管，将其用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥；
(2)采用Fmoc固相合成法合成末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，抗菌肽氨基酸的序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG；
(3)将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和步骤(2)得到的双键功能化的抗菌肽与超纯水混合，进行10min超声，得到混合溶液；
(4)将步骤(1)得到的表面修饰有双键的导尿管置于步骤(3)得到的混合溶液中，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在氮气保护氛围中25℃下进行1.5h的聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管；
(5)将步骤(4)得到的所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水中浸泡12h。
实施例2
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 50份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法为：
(1)将导尿管置于等离子体清洗仪中进行10min的活化处理，然后置于质量百分浓度为1％的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的无水乙醇溶液中浸渍反应4h，得到表面修饰有双键的导尿管，将其用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥；
(2)采用Fmoc固相合成法合成末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，抗菌肽氨基酸的序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG；
(3)将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和步骤(2)得到的双键功能化的抗菌肽与超纯水混合，进行10min超声，得到混合溶液；
(4)将步骤(1)得到的表面修饰有双键的导尿管置于步骤(3)得到的混合溶液中，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在氮气保护氛围中20℃下进行2h的聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管；
(5)将步骤(4)得到的所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水中浸泡12h。
实施例3
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 150份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法为：
(1)将导尿管置于等离子体清洗仪中进行20min的活化处理，然后置于质量百分浓度为2％的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的无水乙醇溶液中浸渍反应8h，得到表面修饰有双键的导尿管，将其用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥；
(2)采用Fmoc固相合成法合成末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，抗菌肽氨基酸的序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG；
(3)将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和步骤(2)得到的双键功能化的抗菌肽与超纯水混合，进行10min超声，得到混合溶液；
(4)将步骤(1)得到的表面修饰有双键的导尿管置于步骤(3)得到的混合溶液中，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在氮气保护氛围中25℃下进行2h的聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管；
(5)将步骤(4)得到的所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水中浸泡10h。
实施例4
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 200份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例5
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 250份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例6
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 400份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.5份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例7
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.1份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例8
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.2份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例9
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 0.4份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例10
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 1份。
其制备方法与实施例1保持一致。
实施例11
本实施例提供一种抗菌导尿管，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 100份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌肽 4份。
其制备方法与实施例1保持一致。
上述实施例1-12中使用的抗菌剂均为双键功能化的抗菌肽，本领域技术人员可根据实际需要换用双键功能化的抗生素、双键功能化的银离子抗菌剂或双键功能化的溶菌酶，均可以通过双键与双键之间的交联反应实现，在此便不再一一阐述。
实施例12
扫描电镜试验：此实施例用来观察实施例1、实施例2、实施例4、实施例6制得抗菌导尿管涂层的微观网状结构，即N-异丙基丙烯酰胺单体和N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体比例的不同对导尿管涂层微观网状结构的影响。
具体方法：将实施例1、实施例2、实施例4、实施例6的涂层制备原料加入含有过硫酸铵(1mg/mL)和N，N，N'，N'-四甲基乙二胺(0.1％,v/v)水溶液中，同时加入表面已接枝3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的PDMS(聚二甲基硅氧烷)，在真空环境下进行反应1h，形成被凝胶涂层修饰的PDMS(为了试验方便，此处使用PDMS来模拟导尿管材料)。将所得表面修饰凝胶涂层的PDMS置于pH＝7.4的PBS缓冲液中过夜浸泡，形成溶胀的凝胶涂层，之后放入冻干机中3天进行脱水干燥。所得样品进行30s喷金，然后使用扫描电镜(Hitachi-SU8220,Japan)进行观察。
试验结果：结果如图1-4所示(图1、2、3、4分别表示实施例2、实施例1、实施例4、实施例6制得抗菌导尿管涂层的微观网状结构，图1、2、3中的标尺为1μm，图4的标尺为4μm)，由图可知，随着N-异丙基丙烯酰胺单体和N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体比例的增加，凝胶涂层的孔径逐步增大，厚度逐渐减小，且当比例为100:1时，凝胶涂层孔径大小为1-3μm，接近大肠杆菌的长径。
实施例13
共聚焦显微镜观察细菌细胞活死状态：此实施例用来评价实施例1、实施例7、实施例8、实施例10制得抗菌导尿管的抗菌性能，即使用不同用量的抗菌剂对导尿管抗菌性能的影响。
具体方法：将实施例1、实施例7、实施例8、实施例10的涂层制备原料加入至凝胶预制备溶液中，同时加入表面已接枝3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的PDMS(聚二甲基硅氧烷)，在真空环境下进行反应1h，形成表面修饰凝胶涂层的PDMS(为了试验方便，此处使用PDMS来模拟导尿管材料，以未修饰涂层的PDMS作为对照)。然后置于pH＝7.4的PBS缓冲液中浸泡过夜。用超纯水漂洗所得样品(即修饰有凝胶涂层的PDMS)，然后置于108CFU/mL细菌培养液中，在恒温培养箱中孵育12h。将上述PDMS用生理盐水漂洗，然后置于1mL生理盐水中超声15min，将PDMS表面粘附的细菌超声至生理盐水中，离心3次去除残留的培养基。在每100μL所得细菌悬液中加入1μL活死细菌染液DMAO/EthD-III，于暗处静置15min，离心3次去除染液，然后置于共聚焦显微镜下观察细菌细胞的活死状态，通过软件Image J计算拍摄图像视野中的活细菌和死细菌的数量，取平均值，从而判定杀菌效果。
试验结果：如图5所示，随着抗菌肽的投料量的增多，凝胶涂层的抗菌效果越强，对照组、实施例7、实施例8、实施例1、实施例10的杀菌率分别为0％、7.7％、33.3％、100％、100％，即当抗菌肽与N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比为1:200时，此时的抗菌效果即达到最佳。
实施例14
生物相容性试验：此实施例用来评价实施例1、2、4、6、7、8、10制得的抗菌导尿管的生物相容性。
具体方法：将未经修饰的PDMS(对照组)和七种不同涂层修饰的PDMS(实验组)(为了试验方便，此处使用PDMS来模拟导尿管材料，以未修饰涂层的PDMS作为对照)浸泡在70％乙醇中灭菌，干燥后转移到组织培养聚苯乙烯(TCPS)板上。采用RPMI 1640培养基，辅以10％FBS和1％青霉素/链霉素(P/S)制备小鼠成纤维细胞细胞悬浮液，在细胞计数板上计数，接种于上述组织培养聚苯乙烯板中，每孔4000-10000个细胞。在TCPS板的最外层孔中填充200μLPBS，并在5％CO2，37℃的培养箱中培养。细胞分别在200μL PDMS和七种不同涂层修饰的PDMS浸泡的培养基中培养1、3、5天，并设置3-6个重复孔。然后用PBS清洗TCPS板孔1-2次，去除培养基残液，然后每孔加入CCK-8试剂100μL(10％v/v)置于恒温培养箱中孵育，2h后，在酶标仪上读取450nm处的吸光度，并将650nm处的吸光度作为参比，记录结果。细胞的存活率根据以下公式计算：
细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
其中，As表示实验组的吸光度值，Ac表示对照组的吸光度值，Ab表示空白对照组的吸光度值(空白对照组指在培养基中仅含有CCK-8试剂，不含有细胞和PDMS)。
试验结果：结果如图6所示，由图可知，当抗菌肽与N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比从1:1000增至1:200时，细胞存活率仍高于80％，具有良好的生物相容性，当增至1:100时细胞存活率不足80％，此时材料具有一定的毒性。在抗菌肽与N-异丙基丙烯酰胺单体的摩尔比保持在1:200的基础上，改变N-异丙基丙烯酰胺单体与N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体的摩尔比，不会影响细胞存活率，均高于80％，具有良好的生物相容性。
实施例15
抗细菌粘附试验：此实施例用来评价实施例1、2、4、6制得的抗菌导尿管的抗细菌粘附性能。
具体方法：方法同实施例13，在共聚焦显微镜下观察细菌的数量。对于每个样品，沿着载玻片的长度拍摄3-5个视野图像。通过软件Image J计算拍摄图像视野中细菌的数量，取平均值，从而判定粘附细菌的数量。
试验结果：结果如图7所示，由图可知，由实施例1、2、4、6制得的抗菌导尿管都有一定的抗细菌粘附能力。其中，N-异丙基丙烯酰胺单体与N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体的摩尔比为100:1时抗细菌粘附效果最好，粘附数量仅为对照组的11.9％。
实施例16
动物试验：此实施例用来评价实施例1制得的抗菌导尿管在动物水平上的抗感染性能。
具体方法：取20只健康BALB/c雌性小鼠(体重220-240g)，分为对照组和实验组，每组10只。对照组使用未修饰涂层的PDMS，实验组使用实施例1中所述涂层修饰的PDMS(为了实验方便，此处使用PDMS来模拟导尿管材料，以未修饰涂层的PDMS作为对照)。每组设5个植入物(即PDMS和涂层修饰的PDMS各5个样)，置于109CFU/mL的大肠杆菌菌悬液中孵育过夜，用生理盐水漂洗后将PDMS和涂层修饰的PDMS分别手术植入小鼠背部皮下左右两侧。手术后每天监测小鼠伤口状况。在第5天麻醉小鼠并取出所有植入物。将每组的三个植入物置于1mL无菌PBS中并超声处理15分钟以分离粘附的细菌。连续梯度稀释后铺在LB琼脂平板上进行细菌计数(结果如图10和图11所示)。平行地，从各细菌悬浮液中随机取出100μL样品，并铺在LB琼脂平板上进行计数，用于验证细菌不存在的情况。用PBS轻轻洗涤各组的另外两个植入物，用2.5％戊二醛固定，用乙醇梯度脱水，干燥，用SEM进行观察(结果如图8和图9所示，箭头所指为细菌，图中的标尺为1μm)。同时，取出小鼠背部手术部位的皮下肌肉组织，一部分通过用苏木精和曙红(H&E)染色观察植入物周围的组织感染情况(结果如图12和图13所示，箭头所指为炎性因子，图中的标尺为10μm)，另一部分进行研磨，然后连续稀释后铺在LB琼脂平板上进行细菌计数(结果如图14和图15所示)。
试验结果：由图8和图9可知，对照组的植入物上有细菌粘附，实验组的植入物上无细菌粘附；由图10和图11可知，实验组相对于对照组的LB琼脂平板上的细菌数量大大减少；由图12和图13可知，对照组的组织出现炎性浸润现象，而实验组组织无炎性浸润现象；由图14和图15可知，实验组相对于对照组的LB琼脂平板上的细菌数量大大减少。综上，凝胶涂层修饰的PDMS具有明显的抗菌防污性能，能有效地杀死细菌并抑制细菌粘附。
实施例17
润滑性试验：此实施例用来评价本发明所述抗菌导管的润滑性能。
具体方法：取18只健康BALB/c雌性小鼠(体重220-240g)，分为空白对照组、无涂层留置针导管组和涂层留置针导管组，每组6只。空白对照组不对小鼠进行任何处理，无涂层导尿管组使用无涂层修饰的静脉留置针外部的导管(TPU，24G)对小鼠进行导尿，涂层导尿管组使用实施例1所述涂层修饰的静脉留置针外部的导管(TPU，24G)对小鼠进行导尿，重复导尿3次后，使用石蜡切片法和HE染色法进行尿道组织病理切片分析(此实验插入尿道的导管用的是静脉留置针外部的导管，因为小鼠尿道很细一般导尿管插不进去，TPU指的是导管材质聚氨酯，24G为型号)。
试验结果：三组的试验结果如图15-17所示(图16、17、18分别为空白对照组、无涂层导尿管组和涂层导尿管组，图中虚线表示尿道观察区域，图中的标尺为50μm)，由图可知，空白对照组小鼠的尿道正常，无涂层导尿管组小鼠的尿道出现明显损伤，尿道表皮细胞由于机械摩擦大量脱落(图17中箭头所指为脱落的尿道表皮细胞)，而涂层导尿管组因为优越的润滑性能，对尿道表皮细胞的机械摩擦减少，没有明显的损伤。证明了本发明所涉及的抗菌导尿管具有好的润滑性能。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的抗菌导尿管及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
SEQUENCE LISTING
<110> 国家纳米科学中心
<120> 一种抗菌导尿管及其制备方法和应用
<130> 2019
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工合成序列
<400> 1
Thr Arg Arg Lys Phe Trp Lys Lys Val Leu Asn Gly Ala Leu Lys Ile
1 5 10 15
Ala Pro Phe Leu Leu Gly
20

Claims (10)

1.一种抗菌导尿管，其特征在于，所述抗菌导尿管包括导尿管本体和附着于所述导尿管本体外表面的涂层，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 50-400份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1-4份
双键功能化的抗菌剂 0.1-4份。
2.如权利要求1所述的抗菌导尿管，其特征在于，所述涂层是由包括如下摩尔份数的反应单体聚合交联得到的凝胶涂层：
N-异丙基丙烯酰胺单体 150-250份
N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体 1份
双键功能化的抗菌剂 0.4-1份。
3.如权利要求1或2所述的抗菌导尿管，其特征在于，所述双键功能化的抗菌剂包括双键功能化的抗菌肽、双键功能化的银离子抗菌剂、双键功能化的溶菌酶或双键功能化的抗生素中的任意一种或至少两种的组合，优选双键功能化的抗菌肽；
优选地，所述抗菌肽的氨基酸序列为：TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
将导尿管的表面进行双键修饰，然后置于含有N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂的反应体系中进行聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管。
5.如权利要求4所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述将导尿管的表面进行双键修饰的方法为：
将导尿管进行活化处理，然后置于3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷溶液、乙烯基三甲氧基硅烷溶液、乙烯基三乙氧基硅烷溶液或乙烯基三氯硅烷溶液中浸渍反应，优选3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷；
优选地，所述活化处理的时间为10-20min；
优选地，所述3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷溶液的溶剂为无水乙醇；
优选地，所述3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷溶液的质量百分浓度为1％-2％；
优选地，所述浸渍反应的时间为4-8h；
优选地，所述浸渍反应结束后还包括进行后处理，所述后处理的操作为：将表面修饰有双键的导尿管用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥。
6.如权利要求4或5所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述含有N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂的反应体系的制备方法为：
将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和双键功能化的抗菌剂与超纯水混合，进行超声；
优选地，所述超声的持续时间为10min；
优选地，所述双键功能化的抗菌剂为氨基酸序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG且末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，其制备方法采用Fmoc固相合成法。
7.如权利要求4-6中任一项所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述聚合交联反应在保护性气体氛围下进行；
优选地，所述保护性气体为氮气；
优选地，所述进行聚合交联反应时在反应体系中加入自由基引发剂和催化剂；
优选地，所述自由基引发剂包括过硫酸铵；
优选地，所述催化剂包括N,N,N',N'-四甲基乙二胺；
优选地，所述进行聚合交联反应的时间为1-2h；
优选地，所述进行聚合交联反应的温度为20-30℃。
8.如权利要求4-7中任一项所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对得到所述抗菌导尿管进行后处理，所述后处理的操作为：将所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水或PBS缓冲液中浸泡10-12h。
9.如权利要求4-8中任一项所述的抗菌导尿管的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将导尿管置于等离子体清洗仪中进行10-20min的活化处理，然后置于质量百分浓度为1％-2％的3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷的无水乙醇溶液中浸渍反应4-8h，得到表面修饰有双键的导尿管，将其用无水乙醇洗涤3次，然后用氮气干燥；
(2)采用Fmoc固相合成法合成末端氨基被丙烯酸修饰的抗菌肽，氨基酸序列为TRRKFWKKVLNGALKIAPFLLG；
(3)将N-异丙基丙烯酰胺单体、N,N-亚甲基双丙烯酰胺单体和步骤(2)得到的双键功能化的抗菌肽与超纯水混合，进行10min超声，得到混合溶液；
(4)将步骤(1)得到的表面修饰有双键的导尿管置于步骤(3)得到的混合溶液中，加入过硫酸铵和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在氮气保护氛围中20-30℃下进行1-2h的聚合交联反应，得到所述抗菌导尿管；
(5)将步骤(4)得到的所述抗菌导尿管用超纯水清洗3次，置于超纯水或PBS缓冲液中浸泡10-12h。
10.如权利要求1-3中任一项所述的抗菌导尿管在制备抑菌医疗材料中的应用。
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