CN111684264B - 血液分析方法、血液分析系统及存储介质 - Google Patents

血液分析方法、血液分析系统及存储介质 Download PDF

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Abstract

一种血液分析方法、血液分析系统及存储介质，血液分析方法包括：提供血液样本(S200)；将血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样(S220)；将血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样(S225)；检测第一被测试样的电阻抗信号(S230)，得到第一体积分布数据(S250)；检测第二被测试样的至少两种光学信号(S235)，得到第二体积分布数据(S255)；获取血液样本的红细胞检测数据(S257)；基于第一体积分布数据、第二体积分布数据及红细胞检测数据，判断血液样本中是否可能含有裂红细胞(S270)；当判断结果为是时，报警血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本(S290)。

Description

血液分析方法、血液分析系统及存储介质
技术领域
本公开涉及体外检测领域，具体地，涉及血液分析方法、血液分析系统及其存储介质。
背景技术
血液分析被广泛地应用于医学研究与检测中，用于获取红细胞、白细胞、血小板等血细胞的相关信息。常见的自动化血液分析仪通常基于电阻抗原理(又称库尔特原理)对血液样本中的血细胞进行分析。根据电阻抗原理，当悬浮在电解液中的粒子随电解液通过检测微孔时，该检测微孔处的等效电阻会发生变化。在该检测微孔两侧恒流源的作用下，该检测微孔两侧的电压会发生变化。通过电路系统采集该检测微孔两侧的电压变化，可以形成电压脉冲波形，其中，脉冲波形的高度反映了该粒子的体积大小。分析仪器根据所获取的脉冲波形可以提供样本中粒子的体积分布信息。对于血液样本，血液分析仪基于电阻抗原理可以提供被测血液样本中血细胞的体积分布直方图，并对体积分布直方图进行分析得到细胞分类与计数等血液分析数据。
然而，基于电阻抗原理的检测信号仅能反应通过检测微孔的粒子的体积信息，无法区分具有相同或相近体积的不同粒子。例如，基于电阻抗方法的血细胞分析方法无法区分体积相近的大血小板(large platelets)、裂红细胞(schistocytes，也称(RBCfragments))和小红细胞(microcytes)，该方法可能会将体积相对较小的红细胞(如裂红细胞(schistocytes)和小红细胞)等误计为血小板。美国专利US 6,670,191披露了一种通过检测荧光染色的血液样本的散射光和荧光强度分析裂红细胞(schistocytes)的方法，该方法需要使用专门的试剂和检测通道检测裂红细胞(schistocytes)，增加了血细胞分析的仪器和试剂成本。
发明内容
鉴于以上内容，有必要提供成本较低的分析裂红细胞(schistocytes)的方法、系统及存储介质。
本发明实施例一方面提供一种血液分析方法，包括如下步骤：
提供血液样本；
将所述血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样；
将所述血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样，所述溶解试剂溶解血液样本中的红细胞；
检测所述第一被测试样的电阻抗信号；
检测所述第二被测试样的至少两种光学信号；
基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的第一体积分布数据；
基于所述至少两种光学信号生成所述第二被测试样的散点图；基于所述至少两种光学信号在所述散点图中识别非白细胞区域；基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据；
获取所述血液样本的红细胞检测数据；
基于所述第一体积分布数据、所述第二体积分布数据及所述红细胞检测数据，判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞；
当判断结果为是时，报警所述血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂和用于染色血细胞的荧光染料，所述至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂，所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，所述第一散射光信号为前向散射光信号，所述第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：基于所述非白细胞区域中所表征的粒子群的至少前向散射光信号得到所述血液样本的第二体积分布数据。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，还包括以下步骤：获取所述第二体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域；基于所述大血小板区域中所表征的粒子群的至少前向散射光信号得到所述血液样本的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域；基于所述大血小板区域中所出现的粒子数得到所述血液样本的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞的步骤包括：
获取所述第一体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第一粒子数；比较所述第一粒子数和所述第二粒子数得到差异程度；判断所述差异程度是否满足预设条件；
基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当判断结果为所述差异程度满足所述预设条件且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞的步骤包括：
判断所述血液样本的第一体积分布数据是否存在异常；
基于所述血液样本的第二体积分布数据得到第二粒子数，判断所述第二粒子数是否超阈值；
基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当满足所述第一分布数据存在异常，第二粒子数没有超阈值且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述获取所述血液样本的红细胞检测数据的步骤包括：
基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的平均红细胞体积。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本中是否为小红细胞样本的步骤包括：
判断所述平均红细胞体积是否大于一预设平均红细胞体积阈值；
当判断结果为所述平均红细胞体积大于所述预设平均红细胞体积阈值，所述血液样本不是小红细胞样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述获取所述血液样本的红细胞检测数据的步骤包括：基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的红细胞体积分布数据；基于所述红细胞体积分布数据获取位于一预设红细胞体积百分比处的体积。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本中是否为小红细胞样本的步骤包括：
判断所述预设红细胞体积百分比处的体积是否大于一预设阈值；
当判断结果为所述预设红细胞体积百分比处的体积大于所述预设阈值时，所述血液样本不是小红细胞样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，所述两种光信号包括散射光信号和荧光信号，基于所述第二被测试样的散射光信号和荧光信号将样本中的白细胞区分为白细胞亚群，或对白细胞进行计数或识别有核红细胞或未成熟细胞或嗜碱性粒细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析方法中，基于所述第二被测试样的散射光信号，将样本中的白细胞区分为白细胞亚群或识别嗜碱性粒细胞。
本发明实施例再一方面还提供一种非易失性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现上述任一项所述的血液分析方法的步骤。
本发明实施例再一方面还提供一种血液分析系统，包括：
样本处理装置，包括至少一混合室，用于将血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样，将所述血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样；
样本检测装置，包括电阻抗检测部件和光学检测部件，所述电阻抗检测部件包括微孔及电阻抗检测器，所述电阻抗检测器用于检测所述第一被测试样通过所述微孔的电阻抗信号，所述光学检测部件包括光学流动室、光源及光学检测器，所述光学流动室与所述混合室连通，所述光源用于将光束对准所述光学流动室，所述光学检测器用于检测通过所述光学流动室的所述第二被测试样的至少两种光学信号；
数据分析模块，包括信号获取模块、分类计数模块和报警模块；
所述信号获取模块获取所述第一被测试样的所述电阻抗信号，所述信号获取模块获取所述第二被测试样的所述至少两种光学信号；
所述分类计数模块基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的第一体积分布数据，基于所述至少两种光学信号生成所述第二被测试样的散点图，基于所述至少两种光学信号在所述散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域，基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据；
所述报警模块获取所述血液样本的红细胞检测数据，基于所述第一体积分布数据、所述第二体积分布数据及所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否可能含有裂红细胞；当判断结果为是时，报警所述血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述样本处理装置中溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂和用于染色血细胞的荧光染料，所述样本检测装置中至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号或前向散射光信号和侧向散射光信号。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述样本处理装置中溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂，所述样本检测装置中所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，所述第一散射光信号为前向散射光信号，所述第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述分类计数模块基于所述非白细胞区域中所表征的粒子群的前向散射光信号得到所述血液样本的第二体积分布数据。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述分类计数模块获取所述第二体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述分类计数模块在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域，所述分类计数模块基于所述大血小板区域中所表征的粒子群的前向散射光信号得到所述血液样本的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述分类计数模块在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域，所述分类计数模块基于所述大血小板区域中所出现的粒子数得到所述血液样本的第二粒子数。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述报警模块获取所述第一体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第一粒子数；比较所述第一粒子数和所述第二粒子数得到差异程度；判断所述差异程度是否满足预设条件；
所述报警模块基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当判断结果为所述差异程度满足所述预设条件且所述血液样本不是小红细胞样本时，所述报警模块判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述分类计数模块基于所述血液样本的第二体积分布数据得到第二粒子数；
所述报警模块获取并判断所述血液样本的第一体积分布数据是否存在异常；并获取并判断所述第二粒子数否超阈值；
所述报警模块基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当满足所述第一分布数据存在异常，第二粒子数没有超阈值且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述红细胞检测数据包括平均红细胞体积。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述报警模块判断所述平均红细胞体积是否大于一预设平均红细胞体积阈值；当判断结果为所述平均红细胞体积大于所述预设平均红细胞体积阈值，所述血液样本不是小红细胞样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述红细胞检测数据包括位于一预设红细胞体积百分比处的体积。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，所述报警模块判断所述预设红细胞体积百分比处的体积是否大于一预设阈值；当判断结果为所述预设红细胞体积百分比处的体积大于所述预设阈值时，所述血液样本不是小红细胞样本。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，基于所述第二被测试样的散射光信号和荧光信号将样本中的白细胞区分为白细胞亚群，或对白细胞进行计数或识别有核红细胞或未成熟细胞或嗜碱性粒细胞。
进一步的，在本发明实施例提供的上述血液分析系统中，基于所述第二被测试样的散射光信号，将样本中的白细胞区分为白细胞亚群或识别嗜碱性粒细胞。
相对于现有技术，本发明所提供的方法、系统及存储介质执行成本较低，可以为用户提供更加丰富的检测信息，提醒用户对可能存在裂红细胞的血液样本进行复查或复检。
附图说明
图1是本发明所提供的血液分析系统的功能模块示意图。
图2是图1所示的血液分析系统的样本检测装置的功能模块示意图。
图3是本发明所提供的血液分析方法的步骤流程图。
图4A是正常血液样本的电阻抗体积直方图，图4B是含有大血小板、裂红细胞或小红细胞的血液样本的电阻抗体积直方图。
图5是本发明所提供的得到第二体积分布数据的方法的步骤流程图。
图6A是本发明第二示例性实施方式的一实施例所生成的散点图。图6B是图6A中非白细胞区域P的局部放大图。图6C是根据图6A中的非白细胞区域P所得的衍生体积直方图。
图7A为正常血液样本的第一和第二体积分布数据的阻抗图像差异示意图。图7B为大血小板样本的第一和第二体积分布数据的阻抗图像差异示意图。图7C为裂红细胞样本的第一和第二体积分布数据的阻抗图像差异示意图。
图8A为本发明所提供的血液分析方法的一实施方式的部分步骤流程图。图8B为本发明所提供的血液分析方法的另一实施方式的部分步骤流程图。
图9是本发明第三示例性实施方式的一实施例中提供的血液样本的第二被测试样的荧光-前向散射光(SFL-FSC)散点图的非白细胞区域中的一指定区域示意图。
图10为本发明一实施方式中用于说明区分白细胞亚群的血液样本第二被测试样的荧光(SFL)、侧向散射光(SSC)和前向散射光(FSC)三维散点图。
图11为本发明一实施方式中用于说明区分未成熟细胞的血液样本第二被测试样的前向散射光-侧向散射光(FSC-SSC)散点图。
图12是本发明第四示例性实施方式的一实施例中提供的一含有大血小板的异常血液样本的第二被测试样的前向光散射-侧向光散射(FSC-SSC)散点图。
图13是本发明所提供的血液分析系统的一整体立体示意图。
图14A示出通过本发明的一实施方式所获取的体积大于10fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于10fL的大血小板的计数值的相关性。
图14B示出通过该实施方式所获取的体积大于12fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于12fL的大血小板的计数值的相关性。
图14C示出通过该实施方式所获取的体积大于15fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于15fL的大血小板的计数值的相关性。
图14D示出通过该实施方式所获取的体积大于20fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于20fL的大血小板的计数值的相关性。
主要元件符号说明
样本采集部件 10
样本处理装置 30
混合室 320，320a，320b
样本检测装置 50
电阻抗检测部件 51
微孔 512
电阻抗检测器 514
光学检测部件 53
光学流动室 532
光源 534
光学检测器 536
总线 60
数据分析模块 70
存储系统 710
处理器 730
信号获取模块 750
分类计数模块 770
报警模块 790
用户界面 90
第一机壳 100
第二机壳 200
如下具体实施方式将结合上述附图进一步说明本发明。
具体实施方式
下面将结合本发明的优选实施方式及实施例对本发明的技术方案进行描述。需要说明的是，当一个单元被描述为“连接”于另一个单元，它可以是直接连接到另一个单元或者可能同时存在居中单元。当一个单元被描述为“设置于”另一个单元，它可以是直接设置在另一个单元上或者可能同时存在居中单元。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的元件或设备的名称只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明的第一方面涉及利用血液样本的电阻抗信号、散射光信号及荧光信号报警可能含有裂红细胞的血液样本的方法、系统及存储介质。
图1为一血液分析系统的示意图。该血液分析系统包括样本采集部件10、样本处理装置30、样本检测装置50、数据分析模块70及用户界面90。该血液分析系统具有一液路系统(图中未示出)，用于连通该样本采集部件10、该样本处理装置30及该样本检测装置50以进行液体的传输。
该样本采集部件10用于将血液样本提供至样本处理装置30。该样本处理装置30用于将血液样本进行处理以制备被测试样，并将被测试样提供至样本检测装置50。该样本处理装置30可以包括一个或多个混合室，将待测血液样本制备为一份或多份被测试样。该样本检测装置50用于检测各被测试样中粒子的特性，获取相应的检测信号。该数据分析模块70与该样本采集部件10、样本处理装置30、样本检测装置50及用户界面90可通过总线60直接或间接地电性连接以传输及交换数据或信号。
在本发明的第一示例性实施方式中，该样本处理装置30包括至少一混合室，用于将待测血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样，并将待测血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样。可选地，该样本处理装置30还可以包括一分样器，用于将待测血液样本分为多份。每一份血液样本被输送至相同或不同的混合室进行处理用于后续检测。可选地，该样本处理装置30中包括第一混合室320a和第二混合室320b以分别制备第一被测试样和第二被测试样。可选的，该样本分析装置30可以只有一个混合室，先后制备第一被测试样和第二被测试样。
具体地，用于制备第一被测试样的稀释液通常被用于稀释血液样本以通过自动化血液分析仪检测红细胞和血小板。所述稀释液通常包括一种或多种盐，例如碱金属盐，并被调节为等渗的(isotonic)以维持红细胞体积。在本发明的实施方式中，可以采用商品化的稀释液对血液样本的第一部分进行稀释以形成第一被测试样。所述商品化的稀释液包括但不仅限于由深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司(深圳，中国)生产的M-68DS稀释液、M-53D稀释液等。其中，用于制备第一被测试样的温度条件和/或搅拌条件可以与现有自动化血液分析仪检测红细胞和血小板所采用的制样条件相同或相近。
具体地，在本发明的第一方面，所述溶解试剂包括溶血剂和荧光染料。所述溶血剂可以是任意一种现有的用于自动化血液分析仪白细胞分类的溶血试剂，其可以是阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两亲性表面活性剂中的任意一种或几种的组合。所述荧光染料用于染色血细胞。在本实施方式的一些实施例中，该荧光染料可以是一种核酸染料，从而通过测量散射光和荧光信号的差异将例如白细胞的有核血细胞与其他类型的细胞进行分类。在本实施方式的一实施例中，所述溶解试剂可以采用美国专利U.S.8,367,358所公开的溶解试剂配方，其全部公开内容通过引证结合于此。美国专利U.S.8,367,358所披露的溶解试剂包括一种阳离子花菁化合物(一种荧光染料)、一种阳离子表面活性剂、一种非离子表面活性剂和一种阴离子化合物，该溶解试剂可以用于溶解红细胞并通过所检测的荧光和散射光强度差异将白细胞分类为其亚群。本领域技术人员可以理解，所述荧光染料可以被包含在独立的染色溶液中，所述染色溶液可以与不含有荧光染料的溶血剂一起使用。所述染色溶液可以在溶血剂之前、之后或同时加入至混合室320中的血液样本中以制备第一被测试样。其中，用于制备第二被测试样的温度条件和/或搅拌条件可以与现有自动化血液分析仪进行白细胞分类所采用的制样条件相同或相近。在本实施方式的另一实施例中，溶解试剂中的荧光染料可以采用美国专利U.S.8,273,329中所描述的荧光染料，其全部公开内容通过引证结合于此，含有该荧光染料的溶解试剂可以用于溶解红细胞并通过检测荧光和前向散射光强度的差异，识别有核红细胞和白细胞等，对有核红细胞和白细胞进行计数，还可以区分白细胞中的嗜碱性粒细胞。
在该第一示例性实施方式中，该血液分析系统的样本检测装置50包括电阻抗检测部件51和光学检测部件53。图2示出了该样本检测装置50的功能模块示意图。
该电阻抗检测部件51用于检测该第一被测试样的电阻抗信号。该电阻抗检测部件51包括微孔512及电阻抗检测器514，该电阻抗检测器514用于检测该第一被测试样通过该微孔(aperture)时的电阻抗信号，例如直流(direct current，DC)阻抗信号。可以理解地，当悬浮在导电溶液中的粒子(或血细胞)通过微孔时，可以基于阻抗变化测量电阻抗信号。该电阻抗信号的脉冲形状、高度和宽度与粒子的尺寸或体积直接相关，并可以被转换为主要粒子的体积。当具有不同尺寸的两种或多种粒子被测量时，由电阻抗测量获得的频率直方图可以反映这些粒子的尺寸分布。现有技术中，美国专利U.S.2,656,508及U.S.3,810,011中均有所描述通过设置有电阻抗部件的血液分析仪自动化检测血细胞的方法，其全部公开内容通过引证结合于此。
该光学检测部件53包括鞘流系统、光学流动室532、光源534、光学检测器536及相应检测电路。该光学流动室532与该混合室320可操作地连通，从而使该第一被测试样从混合室320被鞘流系统输送至该光学流动室532。该光源534用于将光束对准所述光学流动室532。该光学检测器536用于检测第一被测试样的至少两种光学信号。在本发明的第一示例性实施方式中，该至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号。在一实施例中，该光学检测部件53的光学检测器536被设置为适于检测通过光学流动室532的第一被测试样的前向散射光信号和荧光信号。在另一实施例中，该至少两种光学信号还包括侧向散射光信号，该光学检测器536被设置为适于检测通过光学流动室532的第一被测试样的前向散射光信号、侧向散射光信号和荧光信号。
在本文中，光学流动室指适于检测散射光信号和荧光信号的聚焦液流的流动室(focused-flow flow cell)，例如现有的流式细胞仪和血液分析仪中所使用的光学流动室。当一粒子，如一血细胞，通过光学流动室的检测孔(orifice)时，该粒子将来自光源的被导向该检测孔的入射光束向各方向散射。在相对于该入射光束的一个或多个不同角度设置光检测器可以检测被该粒子散射的光得到散射光信号。由于不同的血细胞群体具有不同的散射光特性，因此散射光信号可以用于区分不同的细胞群体。具体地，在入射光束附近所检测的散射光信号通常被称为前向散射光信号或小角度散射光信号。在一些实施例中，该前向散射光信号可以从与入射光束约1°至约10°的角度上进行检测。在其他一些实施例中，该前向散射光信号可以从与入射光束约2°至约6°的角度上进行检测。在与入射光束呈约90°的方向所检测的散射光信号通常被称为侧向散射光信号。在一些实施例中，该侧向散射光信号可以是从与入射光束呈约65°至约115°的角度上进行检测。通常地，来自被荧光染料染色的血细胞所发出的荧光信号一般也在与入射光束呈约90°的方向上进行检测。
该数据分析模块70包括存储系统710和处理器730。该存储系统710可以存储用于实现本文所公开的方法的各种功能的基础程序和数据结构。该存储系统710可以包括一个或多个存储器和一个或多个非暂时性计算机可读存储介质。该非暂时性计算机可读存储介质可以包括硬盘驱动器、软盘、光盘、安全数字记忆卡(SD卡)、闪存卡或其类似物。该存储器可以包括用于存储程序指令和数据的主随机存取存储器(RAM)或动态RAM(DRAM)及用于存储固定指令的只读存储器(ROM)。该非暂时性计算机可读存储介质存储有用于实现本发明所披露的方法的计算机应用程序。该处理器730包括含但不限于处理器(CentralProcessing Unit，CPU)、微控制单元(Micro Controller Unit，MCU)等用于解释计算机指令以及处理计算机软件中的数据的装置。该处理器730用于执行该非暂时性计算机可读存储介质中的各计算机应用程序，从而使血液分析系统执行相应的检测流程并实时地分析处理该样本检测装置50所检测至少两种光学信号。在示范性实施例中，所述至少两种光学信号可以被现场可编程门阵列(Field-Programmable Gate Array，FPGA)、数字信号处理(DSP)或CPU处理，然后被计算机应用程序自动化分析以获取血小板和/或血小板亚群的相关数据。
如图1所示，在该第一示例性实施方式中，该数据分析模块70还包括信号获取模块750、分类计数模块770和报警模块790。该信号获取模块750与该样本检测装置50可操作地连接，该信号获取模块750可以分别获取该第一被测试样的电阻抗信号及该第二被测试样的前向散射光信号和荧光信号。
该分类计数模块770与该信号获取模块750相连接。该分类计数模块770基于所述电阻抗信号得到该血液样本的第一体积分布数据。该分类计数模块770基于所述至少两种光学信号生成该第二被测试样的散点图，在该散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域，然后基于该散点图中的该非白细胞区域得到该血液样本的第二体积分布数据。本文中的散点图或直方图，不受其图形呈现形式的局限，还可以是数据形式，比如与散点图或直方图具有等同或相近分辨率的表格或列表的数字形式呈现，或者采用任何本领域已知的其他适合的方式呈现。
该报警模块790与该分类计数模块770相连接。该报警模块790先获取该血液样本的红细胞检测数据，然后基于该第一体积分布数据、该第二体积分布数据及该红细胞检测数据判断被测血液样本是否可能含有裂红细胞；当判断结果为是时，报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。关于该分类计数模块770和该报警模块790所执行的具体步骤，将在后文中进行详述。
用户界面90为血液分析系统和用户之间进行交互和信息交换的媒介。该用户界面90可以将该分类计数模块770所得到的血液分析数据和/或该报警模块790所得到的报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本的信号呈现给血液分析系统的用户。在一实施例中，该用户界面90可以是一触控屏，能够识别用户的触控操作及呈现检测结果。在另一实施例中，用户界面90可以包括输入设备和输出设备。该输入设备可以是与该数据分析模块70电连接的键盘、鼠标、麦克风等数据输入介质。该输出设备可以是显示屏、打印机、扬声器、指示灯等。可以理解地，当该报警模块790报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本时，该用户界面可以通过在检测报告或所呈现的检测画面中对该血液样本进行颜色、字体或标签的差异化标示，也可以通过闪光、声音等方式提示用户该血液样本血小板检测异常。
下面将结合该第一示例性实施方式所述的血液分析系统的各功能模块详细描述本发明第二示例性实施方式所提供的用于报警含有裂红细胞的血液样本的血液分析方法。可以理解地，该血液分析方法可以用于一自动化血液分析仪，也可以用于设置有流式细胞仪和电阻抗检测设备的血液分析系统。该血液分析方法可以以计算机应用程序的形式被处理器执行实现，该计算机应用程序可以设置于自动化血液分析仪中，也可以独立设置于一能够直接或者间接地获取血细胞检测信号数据的计算机中。
请参看图3所示的步骤流程图。在该第二示例性实施方式中，该血液分析方法包括以下步骤：
步骤S200：提供血液样本。
步骤S220：将该血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样。
步骤S225：将该血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样。其中，在该第二示例性实施方式中，该溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂和用于染色血细胞的荧光染料。
步骤S230：检测该第一被测试样的电阻抗信号。
步骤S235：检测该第二被测试样的至少两种光学信号。其中，在该第二示例性实施方式中，所述至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号。
步骤S250：基于步骤S230所得的电阻抗信号得到该血液样本的第一体积分布数据。
步骤S255：基于步骤S235所得的至少前向散射光信号得到该血液样本的第二体积分布数据。
步骤S257：获取该血液样本的红细胞检测数据。
步骤S270：基于该第一体积分布数据、该第二体积分布数据、该红细胞检测数据判断该血液样本中是否可能含有裂红细胞。
当判断结果为是时，执行步骤S290，报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。当判断结果为否时，流程结束。
在一具体实施方式中，当处理器执行步骤S200时，样本采集部件10为血液分析系统或血液分析仪提供血液样本。当处理器执行步骤S220和S225时，样本处理装置30分别制备该第一被测样本和该第二被测样本。关于制备该第一被测样本和该第二被测样本所采用的试剂和制备条件等已在上文中详述，在此不再赘叙。当处理器执行步骤S230时，样本检测装置50的电阻抗检测部件51检测该第一被测试样的电阻抗信号；当处理器执行步骤S235时，样本检测装置50的光学检测部件53检测该第二被测试样的所述至少两种光学信号。当处理器执行步骤S250和S255时，数据分析模块70分别得到第一和第二体积分布数据。处理器进一步执行步骤S257、S270及S290，数据分析模块70的报警模块790根据第一和第二体积分布数据及红细胞检测数据判断该血液样本是否可能含有裂红细胞。可以理解地，在本发明所述方法的步骤流程中，用于获取第一体积分布数据的步骤S220、S230及S250与用于获取第二体积分布数据的步骤S225、S235及S255在时间上可以并行执行，也可以先后执行；用于获取红细胞检测数据的步骤S257可以发生于步骤S250与S270之间的任意时间点，也可以发生于步骤S200与S270之间的任意时间点，也即是说，步骤S257可以与步骤S220-S250并行执行。
在步骤S250中，本领域技术人员可以理解，基于步骤S230所得的电阻抗信号可以得到该第一被测试样中血细胞的体积分布信息，其中主要包含血小板和红细胞的体积分布信息。根据电阻抗法所得的体积分布信息可以生成电阻抗体积直方图。通常，在该电阻抗体积直方图中，血细胞的体积以飞升(fL)表示。通过预设体积分界值可以在该体积直方图中区分血小板与红细胞，然后可以分别获取血小板体积直方图、红细胞体积直方图、以及该血液样本中血小板和红细胞的特征参数。所述特征参数包括但不仅限于血小板计数PLT、平均血小板体积MPV、血小板体积分布宽度PDW、红细胞计数RBC、平均红细胞体积MCV和红细胞分布宽度RDW。需要指出的是，本文中所述的“第一体积分布数据”包括该第一被测试样中的血细胞体积分布信息和/或反应血细胞体积分布的特征参数。该血细胞体积分布信息可以是数字形式的，也可以是图形形式的，如电阻抗体积直方图。应当理解，本文中提供的直方图不受图形呈现形式的局限，还可以是数据形式。
图4A和图4B分别示出了通过电阻抗法检测得到的正常血液样本和异常血液样本的体积直方图。其中，该异常血液样本指包括大血小板、裂红细胞和小红细胞中至少一种的血液样本。如图4A所示，正常血液样本的体积直方图可以较为清晰地区分血小板与红细胞的检测峰，用于区分血小板与红细胞的体积分界值处所对应的粒子出现频率较低，基本上回到体积直方图中曲线的基线位置。如图4B所示，在含有大血小板、裂红细胞和小红细胞中至少一种的异常血液样本的体积直方图中较难明确地区分血小板与红细胞的检测峰之间的分界线，如使用前述血小板与红细胞的体积分界值，该体积分界值处所对应的粒子出现频率相对较高，远离体积直方图中曲线的基线位置。本领域技术人员可以理解，由于大血小板、裂红细胞和/或小红细胞的体积在血小板与红细胞之间，且通过电阻抗检测方法难以区分这三种体积较为接近的血细胞，因此，即便可以通过电阻抗体积直方图(或血小板/红细胞的各特征参数)识别异常血液样本，也无法识别该异常血液样本含有大血小板、裂红细胞和小红细胞中的哪一种或哪几种血细胞。
在步骤S255中，本发明披露了一种基于该第二被测样本的至少前向散射光信号得到第二体积分布数据的方法。在本发明的第一方面，该第二被测样本中的红细胞被溶解、血细胞被荧光染色，该至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号。具体地，请参阅图5，该步骤S255可以包括以下步骤。
步骤S2551：获取该第二被测样本的该至少两种光学信号。相应地，对于第一示例性实施方式中的血液分析系统，该信号获取模块750获取该第二被测样本的该至少两种光学信号。
步骤S2553：基于该至少两种光学信号生成该第二被测试样的散点图。相应地，对于第一示例性实施方式中的血液分析系统，该分类计数模块770生成该第二被测试样的散点图。在如图6A所示的实施例中，基于该第二被测试样的前向散射光信号强度和荧光信号强度，可以得到一荧光-前向散射光二维散点图。在一替代实施方式中，步骤S235所获取的至少两种光学信号包括前向散射光信号、侧向散射光信号和荧光信号，则在步骤S2553中生成的散点图也可以是前向-侧向散射光散点图、荧光-侧向散射光散点图、或者荧光、前向-侧向散射光三维散点图。可以理解地，当该至少两种光学信号还包括其他光学信号(如中角度散射光信号、荧光信号)时，该散点图也可以是其他形式的二维或三维散点图。可以理解地，该散点图的横纵坐标也可以采用其他能够反映第一被测试样粒子特性的前向散射光信号和侧向散射光信号的参数，该散点图的横纵坐标也可以采用非线性坐标轴，如对数坐标轴，以进一步凸显粒子群分布差异。
步骤S2555：基于所述至少两种光学信号在该第二被测试样的散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域。相应地，对于第一示例性实施方式中的血液分析系统，该分类计数模块770基于所述至少两种光学信号在该第二被测试样的散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域。以图6A所示的实施例为例，在该散点图中，可以基于该第二被测试样的前向散射光信号和荧光信号的强度差异区分一白细胞区域W与一非白细胞区域P。其中，该白细胞区域W包括白细胞在该散点图中出现的区域；该非白细胞区域P包括血小板和/或溶血后的杂质粒子在该散点图中出现的区域。本领域技术人员可以理解，通过设门技术(gatingtechnique)可以设定该白细胞区域W与该非白细胞区域P。
请参看图4A，现有技术一般认为在溶血后血样样本的光学散点图所表征的粒子群中，散射光和荧光强度相对较小的粒子群主要包括裂红细胞和血小板。发明人经过反复多次的假设和实验发现，被溶血剂处理后的至少一部分血小板在体积大小和细胞内容物上与裂红细胞及白细胞均存在差异，可以通过光学方法被识别出来。
在本第二示例性实施方式中，如图6A所示，在由血液样本的第二被测试样所得到的荧光(SFL)与前向光散射(FSC)的散点图中，非白细胞区域P与白细胞区域W可以明显地被区分开来。该非白细胞区域P的前向散射光信号的强度基本上小于该白细胞区域W的前向散射光信号的强度，该非白细胞区域P的荧光信号的强度基本上小于该白细胞区域W的荧光信号的强度。其中，非白细胞区域P对应于第二被测试样中的血小板10b在散点图中的位置。图6B为图6A的局部放大图，是对图6A所示的散点图中非白细胞区域P中的血小板10b的二维分布进行放大得到的。该血小板10b的二维分布是从该第二被测试样的血小板光散射和荧光信号所获取的第二体积分布数据D2的一种形式。
步骤S2557：基于该非白细胞区域P中的血小板10b得到所述血液样本的第二体积分布数据。相应地，对于第一示例性实施方式中的血液分析系统，该分类计数模块770基于该非白细胞区域P中的血小板10b得到所述血液样本的第二体积分布数据D2。
在一实施方式中，步骤S2557基于该非白细胞区域P中血小板10b所表征的粒子群的前向散射光信号FSC得到被测血液样本的第二体积分布数据D2。
具体地，在一实施例中，该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一粒子的体积Vol可以使用方程式(1)计算：
Vola＝α*FSC 方程式(1)
其中，FSC为该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一粒子(也可称为“每一单独事件”，individual event)的前向散射光信号强度，α为一常数。
具体地，在另一实施例中，该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一粒子的体积Vol可以使用方程式(2)计算：
Volb＝β*exp(γ*FSC) 方程式(2)
其中，FSC为该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一单独事件的前向散射光信号强度，β和γ为常数。
具体地，在又一实施例中，该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一粒子的体积Vol可以使用方程式(3)计算：
Volc＝[1/(FSC*σ(2π)1/2)]exp(-(lnFSC-μ)2/2σ2) 方程式(3)
其中，FSC为该非白细胞区域P中血小板10b所表征的每一单独事件的前向散射光信号强度，μ和σ是常数。
在步骤S2557中，基于该非白细胞区域P中血小板10b所表征的粒子群中每一粒子的体积Vol及相应粒子数量可以得到血小板相关的体积分布数据。进一步地，基于该非白细胞区域P的该体积分布数据可以得到体积分布曲线，在本文中将其称为衍生体积直方图，如图6C所示，图6C中示出的D2’是该第二被测试样中血小板的一维分布。在本文中，将该非白细胞区域P的体积分布数据(或上述衍生体积直方图)认为是一种形式的第二体积分布数据D2。
进一步地，采用预设的衍生体积分隔阈值可以在该衍生体积直方图中区分体积较大的粒子与体积较小的粒子。其中，该衍生体积分隔阈值可以选自10-20fL之间的数值，如10fL、12fL、15fL或20fL。发明人经过反复多次的假设和实验发现，其中体积较大粒子主要为被测血液样本的血小板中体积较大的部分，例如，大血小板。因此，可以通过该衍生体积直方图中体积大于该衍生体积分隔阈值获取该血液样本中体积较大的血小板的衍生体积分布直方图。可选地，基于该体积较大的血小板的衍生体积分布直方图还可以得到这部分血小板的计数值。可以理解地，当该衍生体积分隔阈值被设置为用于区分大血小板的体积分界值时，该第二示例性实施方式可以得到被测血液样本中的大血小板体积分布信息和/或大血小板计数值等。
实施例
使用深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的BC-6800血液细胞分析仪分别执行本发明所提供的分析方法与现有技术的参考方法检测多个血液样本，对比本发明所提供的方法与参考方法所得的大血小板计数相关性。
参考方法的步骤如下：
将血液样本与试剂混合反应得到试液，试剂组分如下：
Figure GPA0000291267710000171
荧光染料的结构式为
Figure GPA0000291267710000172
将试液使用BC-6800检测每个细胞的前向散射光、侧向散射光和荧光信号，用前向散射光和荧光信号识别出血小板，并获得血小板的总数。基于血小板粒子的前向散射光信号和侧向散射光信号，利用Mie散射理论(张伟，路远，杜石明等，球形粒子Mie散射特性分析，光学技术，2010年11月：第36卷第6期：936-939.)计算得到每个血小板的体积，从而得到不同体积的血小板数量。根据大血小板数量和血小板总数，得到大血小板比率。
具体地，选取82例血液样本用于对比本发明方法与参考方法。该82例血液样本中包括正常血液样本57例、经过人工镜检确认的含有红细胞碎片的样本15例、含有小红细胞的样本5例、含有大血小板的样本5例。本发明方法如图6A、6B和6C所示，通过方程式(1)得到溶血处理后的血小板体积直方图，计算血小板相关信息。
图14A示出通过该实施方式所获取的体积大于10fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于10fL的大血小板的计数值之间的相关性。这82例血液样本的两种检测结果在线性回归分析中的相关系数R2为0.940，说明本发明的方法与参考方法的相关性较好，本发明所提供的实施方式可以基本上准确地获得体积大于10fL的大血小板计数。
图14B示出通过该实施方式所获取的体积大于12fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于12fL的大血小板的计数值之间的相关性。这82例血液样本的两种检测结果在线性回归分析中的相关系数R2为0.945，说明本发明的方法与参考方法的相关性较好，本发明所提供的实施方式可以基本上准确地获得体积大于12fL的大血小板计数。
图14C示出通过该实施方式所获取的体积大于15fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于15fL的大血小板的计数值之间的相关性。这82例血液样本的两种检测结果在线性回归分析中的相关系数R2为0.935，说明本发明的方法与参考方法的相关性较好，本发明所提供的实施方式可以基本上准确地获得体积大于15fL的大血小板计数。
图14D示出通过该实施方式所获取的体积大于20fL的大血小板的计数值与现有技术获取的体积大于20fL的大血小板的计数值之间的相关性。这82例血液样本的两种检测结果在线性回归分析中的相关系数R2为0.924，说明本发明的方法与参考方法的相关性较好，本发明所提供的实施方式可以基本上准确地获得体积大于20fL的大血小板计数。
在一替代实施方式中，步骤S235所获取的至少两种光学信号包括前向散射光信号、侧向散射光信号和荧光信号。那么，在步骤S2557中，还可以基于该非白细胞区域P的前向散射光信号和侧向散射光信号利用Mie散射理论(张伟，路远，杜石明等，球形粒子Mie散射特性分析，光学技术，2010年11月：第36卷第6期：936-939.)计算得到该非白细胞区域中每一粒子的体积，然后得到该非白细胞区域P所呈现的粒子群的体积分布数据，即第二体积分布数据。可选地，基于该非白细胞区域P的该体积分布数据可以得到衍生体积直方图。可选地，基于该衍生体积直方图和一衍生体积分隔阈值可以得到该衍生体积直方图中粒子体积较大的曲线部分，根据该曲线部分可以获取被测血液样本中体积较大的血小板的信息，如计数值。可以理解地，当该衍生体积分隔阈值被设置为用于区分大血小板的体积分界值时，该第二示例性实施方式可以得到被测血液样本中的大血小板体积分布信息和/或大血小板计数值等。显而易见地，在该替代实施方式中，也可以基于该非白细胞区域P的前向散射光信号通过方程式(1)、方程式(2)或方程式(3)得到第二体积分布数据。
通过依次执行步骤S255中的步骤S2551-S2557，可以得到被测血液样本的第二体积分布数据。由于本发明中所述的第二被测试样中的红细胞被溶解，因此，该第二体积分布数据基本上不含有小红细胞的相关信息。进一步地，通过所述至少两种光学信号中的一种或几种，该第二体积分布数据中的红细胞与裂红细胞基本被裂解，从而获得大血小板体积分布信息等。由上文可知，本发明中所述的第一体积分布数据可以含有大血小板、小红细胞和/或裂红细胞的信息。因此，通过比较该第一和第二体积分布数据，可以分析被测血液样本中是否含有小红细胞或裂红细胞。
在另一实施例中，可以通过比较两个阻抗图像相似(或不相似)来判断曲线是否有差异。例如，可以通过图像比对技术比较图7A、图7B、图7C所示的反映第一和第二体积分布数据的两个阻抗图像在相同细胞体积区间(即，相同横坐标区间(用图7A、图7B、图7C中垂直方向上的两条虚线与横坐标轴相交的两个坐标点组成的区间表示相同的横坐标区间))的图像，获取比较结果。对于正常血液样本(如图7A所示)，通过第一和第二体积分布数据的阻抗图像比对所得的比较结果为相似。对于大血小板样本，通过第一和第二体积分布数据的阻抗图像比对所得的比较结果为相似(如图7B所示)。对于裂红细胞样本，通过第一和第二体积分布数据的阻抗图像比对所得的比较结果为不相似(如图7C所示)。应当理解，基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本，通过第一和第二体积分布数据的阻抗图像比对判断两个阻抗图像是否相似。当满足所述血液样本不是小红细胞样本，且第一和第二体积分布数据的阻抗图像比对所得的比较结果为不相似时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
在本发明中，步骤S257获取该血液样本的红细胞检测数据。所获取的该红细胞检测数据主要用于分析该血液样本是否为含有小红细胞的血液样本。本领域技术人员可以理解，该血液样本的红细胞检测数据可以通过上文所述的电阻抗信号得到，也可以通过其他检测方法(如光学法检测非溶血的血液样本)得到。具体的，在一实施例中，通过电阻抗信号判断血液样本中是否含有小红细胞的方法可以包括：利用电阻抗法获得红细胞体积分布直方图，计算红细胞体积分布直方图的均值，该均值即为平均红细胞体积。应当理解，平均红细胞体积小于80fL一般可以认为是小红细胞。当利用该方法得到的平均红细胞体积小于80fL时，可以判断所述血液样本中含有小红细胞。具体的，在另一实施例中，利用电阻抗法获得红细胞体积分布直方图的20％以上的体积分布信息，计算该20％以上的体积分布信息的均值，该均值即为平均红细胞体积。具体的，在又一实施例中，也可以通过光学法判断血液样本中是否含有小红细胞，包括：利用单个红细胞的散射光计算单个红细胞的体积，然后求所有红细胞的平均体积。单个红细胞的体积可以通过如下公式表示：
单个红细胞的体积＝f(单个红细胞的侧向散射光，前向散射光)，其中f代表一个函数。
在一实施例中，关于单个红细胞的体积的计算方法可以参见美国专利US5633167，其全部公开内容通过引证结合于此。
所述红细胞检测数据，包括但不仅限于，红细胞体积分布数据及其相关的红细胞特征参数。在一具体实施方式中，该红细胞检测数据可以是平均红细胞体积MCV。MCV可以利用电阻抗法检测得到的红细胞体积直方图，计算均值得到；也可以通过电阻抗法检测得到的红细胞体积直方图峰值20％以上体积分布信息，计算直方图的均值来获得；还可以利用单个红细胞的散射光计算单个红细胞的体积，然后计算MCV，利用散射光计算单个红细胞体积的方法可以参考美国专利US5633167。
在另一具体实施方式中，该红细胞检测数据可以是通过红细胞体积分布数据所获取的一预设百分比处的红细胞体积，例如，20％分位处、30％分位处、60％分位处或者80％分位处的红细胞体积。
在该第二示例性实施方式中，步骤S270基于该第一体积分布数据、该第二体积分布数据和该红细胞检测数据判断被测血液样本中是否可能含有裂红细胞。相应地，对于第一示例性实施方式中的血液分析系统，该报警模块790基于该第一体积分布数据、该第二体积分布数据和该红细胞检测数据判断被测血液样本中是否可能含有裂红细胞。如上文所述，电阻抗法检测所得的该第一体积分布数据可能含有大血小板、小红细胞或裂红细胞中的一种或几种的信息，本发明方法所得的该第二体积分布数据可以提供大血小板的信息。从而，在该步骤S270中，基于该第一体积分布数据和该第二体积分布数据判断被测血液样本中是否存在小红细胞或裂红细胞，基于该红细胞检测数据判断被测血液样本中是否存在小红细胞，然后基于上述两个判断结果判断被测血液中是否存在裂红细胞。
可以理解地，为对比该第一体积分布数据和该第二体积分布数据，需要选取相同的体积或衍生体积范围内的体积分布数据进行对比。用于对比的体积分布可以是该体积范围内体积分布曲线的面积(即粒子数)。图8A示出了本发明所提供的示例性实施方式中用于报警裂红细胞样本的部分步骤流程图的一实施方式。其中，在步骤S250之后，通过步骤S260基于该第一体积分布数据获取一预设体积范围内所表征的第一粒子数。该预设体积范围可以在电阻抗体积直方图中表征血小板的峰与表征红细胞的峰所对应的体积值之间，具体地，该预设体积范围可以是10-50fL、15-45fL或20-40fL。本领域技术人员可以理解，该预设体积范围是电阻抗体积分布曲线中可能表征有大血小板、小红细胞或裂红细胞的体积区间即可。相应地，在步骤S255之后，通过步骤S265基于该第二体积分布数据获取该预设体积范围内所表征的第二粒子数。该第二体积分布数据可以是上文所述的衍生体积直方图。可以理解地，在步骤S260和步骤S265中采用相同或相近的预设体积范围以在后续步骤定量比较该第一粒子数和该第二粒子数。
在步骤2701a中，计算该第一粒子数和该第二粒子数之间的差异程度。然后在步骤S2703a判断该差异程度是否满足预设条件。可以理解地，如果该第一粒子数显著地大于该第二粒子数，意味着被测血液样本中可能存在小红细胞或裂红细胞。可以理解地，在其他实施方式中，步骤S2701也可以用于获取在该预设体积范围内第一体积分布曲线与第二体积分布曲线之间的形状差异，当该第一体积分布曲线相对于该第二体积分布曲线在该预设体积范围内存在显著的凸起，也可以反映被测血液样本中可能存在小红细胞或裂红细胞。
在本实施方式中，步骤S2701a可以将该第一粒子数和该第二粒子数通过一数学式计算得到反应二者差异程度的评估值(evaluation value，EV)。需要指出的是，所述评估值可以是该第二体积分布数据相对于该第一体积分布数据的差异程度，也可以是该第一体积分布数据相对于该第二体积分布数据的差异程度。该评估值EV可以是第二粒子数N2与第一粒子数N1之间的差值或商值，也可以是其差值、或商值的倒数、倍数或指数。在一实施例中，EV＝a*(N2/N1)，其中a为一预设的系数。在另一实施例中，EV＝b*(N1/N2)，其中b为一预设的系数。在又一实施例中，EV＝(N1-N2)c，其中c为一预设的系数。在又一实施例中，EV＝d*(N1-N2)，其中d为一预设的系数。该评估值EV也可以是其他能够反映PLT1与PLT2的差异的值，例如，EV＝(N1-N2)/N1、EV＝(N1-N2)/N2等。
在步骤S2703a中，判断步骤S2701a所得的该差异程度是否满足预设条件。在一实施例中，该预设条件可以是一预设阈值，步骤S2703a将所得的评估值与该预设阈值进行比较，得到该评估值大于、等于或者小于该预设阈值的评估结果。可以理解地，步骤S2703a中所述的预设阈值是根据所述评估值的设置方式设置的，所述预设阈值用于分析该第一粒子数是否显著地大于该第二粒子数。
当步骤S2703a的判断结果为是时，即该差异程度满足该预设条件，说明该被测样本中可能是小红细胞或裂红细胞样本，流程继续。当步骤S2703a的判断结果为否时，即该差异程度不满足该预设条件，说明该被测样本中不是小红细胞或裂红细胞样本，流程结束。
在步骤S2705a中，基于步骤S257所得的该红细胞检测数据判断被测血液样本中是否为小红细胞样本。本领域技术人员可以理解，当该红细胞检测数据为红细胞平均体积时，如果该红细胞平均体积较低，该被测血液样本可能为小红细胞样本，例如平均红细胞体积小于80fL认为是小红细胞样本。因此，可以通过对比该红细胞平均体积与一预设红细胞平均体积阈值之间的数值关系，判断该被测血液样本是否为小红细胞样本。当该红细胞检测数据为红细胞分布体积的某个预设百分比分位处红细胞体积时，若该体积不小于预期，该被测血液样本可能为小红细胞样本。比如，正常红细胞体积分布数据中，在80％分位处的红细胞体积为100fL，某样本红细胞体积分布数据该80％分位处红细胞体积为95fL，可以判断该样本为小红细胞样本。反之若正常红细胞体积分布数据中，在20％分位处的红细胞体积为70fL，某样本红细胞体积分布数据该分位处红细胞体积为60fL，也可以判断该样本为小红细胞样本。因此，也可以通过对比一预设红细胞体积百分比处的体积与一预设体积阈值之间的数值关系，判断该被测血液样本是否为小红细胞样本。优选地，该预设红细胞体积百分比是较低百分比处的体积，如5-30％，从而可以更有效地反映被测血液样本中的小红细胞信息。
当步骤S2705a的判断结果为是时，即该被测样本可能是小红细胞样本，流程结束。当步骤S2705a的判断结果为否时，即该被测样本不是小红细胞样本，流程继续。
当步骤S2703a的判断结果为是，即该被测样本中可能是小红细胞或裂红细胞样本。并且，当步骤S2705a的判断结果为否时，该被测样本不是小红细胞样本，步骤S270判断该被测样本可能是裂红细胞样本，步骤S290报警该血液样本可能是含有裂红细胞的血液样本。如果步骤S2703a和S2705a二者中有一侧流程结束，则意味着步骤S270判断结果为否，流程结束。可以理解地，在图8A所示的实施方式的步骤流程中，判断步骤S2703a和S2705a可以并行执行，也可以先后执行。
图8B示出了本发明所提供的示例性实施方式中用于报警裂红细胞样本的部分步骤流程图的另一实施方式。在图8B所示的实施方式中，在步骤S2703b判断该第一粒子数和该第二粒子数之间的差异程度是否满足预设条件。当步骤S2703b的判断结果为是时，才执行步骤S2705b，判断该血液样本是否为小红细胞样本。当步骤S2705b的判断结果为否时，执行步骤S290报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。与图8A所示的实施方式不同，在本实施方式中，步骤S2703b与S2705b之间不是独立设置的，是否执行步骤S2705b依赖于步骤S2703b的判断结果。
可以理解地，在其他实施方式中，也可以将步骤S2703b与步骤S2705b的判断顺序调换。也即是说，先执行步骤S2705b，当步骤S2705b的判断结果为否时，再执行步骤S2703b。当步骤S2703b的判断结果为是时，执行步骤S290报警该血液样本可能是含有裂红细胞的异常样本。
在该第二示例性实施方式中，可选地，还可以包括输出其他检测结果和/或中间结果的步骤。所述检测结果包括但不仅限于步骤S250所得的第一体积分布数据、步骤S255所得的第二体积分布数据及步骤S257所得的红细胞检测数据。所述中间结果包括但不仅限于步骤S255所得的散点图、散点图中的非白细胞区域、衍生体积直方图、被衍生体积分隔阈值分隔后粒子体积较大的曲线部分、步骤S270各子步骤所得的结果等。
下面将对本发明第三示例性实施方式所提供的报警含有裂红细胞的血液样本的血液分析方法进行描述。相较于上文中所描述的该第二示例性实施方式的方法，该第三示例性实施方式在步骤S255中采用了不同的方法获取第二体积分布数据。其主要分析流程及其他各步骤内容的可参看图3及上文中所描述的内容，在此不再赘叙。
在该第三示例性实施方式中，步骤S255a基于第二被测样本的至少两种光学信号得到第二体积分布数据，该至少两种光学信号包括红细胞被溶解的第二被测试样的前向散射光信号和荧光信号。具体地，步骤S255a包括以下步骤。
步骤S2551a：获取该第二被测样本的该至少两种光学信号。
步骤S2553a：基于该至少两种光学信号生成该第二被测试样的散点图。
步骤S2555a：基于所述至少两种光学信号在该第二被测试样的散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域。在该第三示例性实施方式中，步骤S2555a所区分的非白细胞区域为大血小板区域PG，该大血小板区域PG为第二被测试样中大血小板在该散点图中出现的区域。在图9所示的实施例中，该大血小板区域PG的前向散射光信号的强度基本上小于该白细胞区域W的前向散射光信号的强度，且基本上大于位于该散点图左下角裂红细胞的前向散射光信号的强度。该大血小板区域PG的荧光信号的强度基本上小于该白细胞区域W的荧光强度。
步骤S2557a：基于该大血小板区域PG得到所述血液样本的第二体积分布数据。在该第三示例性实施方式中，所述第二体积分布数据可以是大血小板检测数据，如大血小板的体积分布数据、大血小板计数或其他可以反映大血小板体积分布的特征参数。
在一实施方式中，步骤S2557a可以基于该大血小板区域PG中所表征的粒子群的前向散射光信号FSC得到大血小板的体积分布数据，并可以基于该大血小板的体积分布数据可以得到大血小板衍生体积直方图。具体地，可以通过方程式(1)、方程式(2)或方程式(3)将前向散射光信号FSC转换为该大血小板区域PG中每一粒子的体积，从而得到大血小板的体积分布数据。在该第三示例性实施方式的另一实施方式中，步骤S235a所获取的所述至少两种光学信号包括前向散射光信号、侧向散射光信号和荧光信号，步骤S2557a还可以基于该大血小板区域PG中所表征的粒子群的前向散射光信号和侧向散射光信号利用Mie散射理论计算得到该大血小板区域PG中每一粒子的体积，从而得到大血小板的体积分布数据。基于该大血小板的体积分布数据可以得到大血小板衍生体积直方图。
通过依次执行步骤S255a中的步骤S2551a-S2557a，可以得到被测血液样本的第二体积分布数据，该第二体积分布数据可以是大血小板体积分布数据，进一步的，通过至少前向散射光信号，基于该大血小板的体积分布数据可以得到大血小板衍生体积直方图。由上文可知，本发明中所述的第一体积分布数据可以含有大血小板、小红细胞和/或裂红细胞的信息。基于该第一体积分布数据可以得到电阻抗体积直方图。因此，通过比较该电阻抗体积直方图与大血小板衍生体积直方图，可以分析被测血液样本中是否含有小红细胞或裂红细胞。例如，当该第一体积分布数据对应的电阻抗体积直方图相对于该大血小板体积分布数据对应的大血小板衍生体积直方图在预设体积范围内存在显著的凸起，可以反映被测血液样本中可能存在小红细胞或裂红细胞。
可选地，基于该大血小板的体积分布数据还可以计算得到大血小板的计数值和/或其他反映大血小板体积分布特征的参数。在本发明中，用于限定大血小板的体积阈值可以是由用户设置的，该体积阈值可以是在10-20fL之间的任意数值，例如，所述大血小板可以是体积大于10fL、12fL、15fL或20fL的血小板。本领域技术人员可以理解，所述大血小板区域PG的范围可以基于所设定的大血小板的体积阈值相应变化。可选地，基于该大血小板的体积分布数据还可以计算得到反映大血小板的体积分布的特征参数，如大血小板计数值、大血小板体积分布宽度等。
在一实施方式中，步骤S2557a也可以获取该大血小板区域PG中所表征的粒子群的粒子数(或称“事件数”，event number)，基于所述粒子数得到大血小板的计数值。具体的，可以基于第一体积分布数据生成电阻抗体积直方图，通过预设体积分界值可以在该体积直方图中区分血小板与红细胞，然后可以分别获取血小板体积直方图、红细胞体积直方图、以及该血液样本中血小板和红细胞的特征参数。本领域技术人员可以理解，在含有大血小板、裂红细胞和小红细胞中至少一种的异常血液样本的体积直方图中较难明确地区分血小板与红细胞的检测峰之间的分界线，如使用前述血小板与红细胞的体积分界值，该体积分界值处所对应的粒子出现频率相对较高(从图上可以直观看出电阻抗体积直方图有凸起)，远离体积直方图中曲线的基线位置。进一步地，可以基于大血小板区域PG中所表征的粒子群的粒子数得到大血小板的计数值，判断该大血小板的计数值是否小于一预设值。可以理解地，如果该大血小板的计数值小于预设值，且基于第一体积分布数据生成的电阻抗体积直方图有凸起，则意味着被测血液样本中可能存在小红细胞或裂红细胞。进一步地，由于本发明中所述的第二被测试样中的红细胞被溶解，因此，该第二体积分布数据基本上不含有小红细胞的相关信息，也即该大血小板的体积分布数据基本上不含有小红细胞的相关信息。因此通过分析第一体积分布数据对应的电阻抗体积直方图和大血小板的计数值，可以分析被测血液样本中是否含有裂红细胞。
应当理解，当不需要产生衍生体积直方图时，区分大血小板区域可以是荧光、前向散射光、侧向散射光(或中角度散射光)任意两个组合的二维散点图。当需要产生衍生体积直方图时，区分大血小板区域应需要至少前向散射光信号。
在该第三示例性实施方式中，步骤S255a可以直接地或间接地获得被测血液样本中的大血小板计数值，即上文中所述的第二粒子数。因此，相应地在步骤S250之后的步骤S260a中，需要根据步骤S255a中所使用的用于限定大血小板的体积阈值获取第一粒子数。由此，该第一粒子数和第二粒子数对应于相同或相近的体积区间，可以用于后续的判断。
该第三示例性实施方式中的其他具体内容的可参看上文中第二示例性实施方式中所描述的内容，在此不再赘叙。表1示出了分别采用人工镜检和本发明第三示例性实施方式的方法检测100例血液样本的结果。其中，该人工镜检采用了国际血液学标准化委员会在《ICSH recommendations for identification，diagnostic value，and quantitation ofschistocytes》中所建议的方法，并将镜检中裂红细胞比例＞1的血液样本定义为含有裂红细胞的阳性样本。由表1所示的结果可知，采用本发明方法进行裂红细胞样本报警的结果正确率较高，能够较为准确地对含有裂红细胞的血液样本进行报警。
表1
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进一步地，在某些实施方式中本方法可以进一步包括利用第二被测试样的光散射和荧光信号将白细胞区分为其亚群的步骤。白细胞的主要亚群包括淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。图10示出一荧光(SFL)、侧向散射光(SSC)和前向散射光(FSC)的三维散点图，基于一血液样本的被测试样的荧光信号、侧向光散射信号和前向光散射信号将白细胞区分为四个亚群：淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。进一步地，在其他实施方式中，可以基于该被测试样的光散射信号和荧光信号将白细胞中的嗜碱性粒细胞与其他白细胞亚群进行区分。在其他实施例中，本方法可以进一步包括计数被测试样中白细胞的数量，报告血液样本中白细胞计数的步骤。本领域技术人员可以理解，本方法还可以包括基于该被测试样的光散射信号和荧光信号识别有核红细胞、未成熟细胞或原始细胞的步骤。例如，如图11所示，当血液样本中存在未成熟细胞时，本方法基于该第二被测试样的光散射信号和荧光信号可以识别未成熟细胞，并可以将白细胞区分为四个亚群：淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。
本领域技术人员可以理解，该第二或第三示例性实施方式中所述的全部或部分步骤可以通过计算机程序来指令一血液分析仪的相关硬件实现。该计算机程序可存储于一计算机可读存储介质并装入一具有相应硬件系统的血液分析仪中。当处理器运行该计算机程序时，血液分析仪执行本发明第二或第三示例性实施方式所披露的血液样本的分析方法。
本发明的第一方面还提供一种血液分析仪，该血液分析仪包括处理器和非易失性计算机可读存储介质，该处理器用于执行所述非易失性计算机可读存储介质中存储的计算机程序时实现所述第二或第三示例性实施方式的分析方法的步骤。
本发明的第一方面还提供一种非易失性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现所述第二或第三示例性实施方式的分析方法的步骤。其具体步骤可参考上文所描述的各种实施方式及实施例，在此不再赘叙。从而使该第二或第三示例性实施方式的分析方法可以以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用。
本发明第一方面所提供的产品及方法，可以在现有的五分类血液分析系统的基础上，利用电阻抗检测通道和溶血的有核细胞检测通道，例如白细胞分类检测通道(如深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的BC-6800血液分析仪的DIFF通道)或者有核红细胞检测通道(如深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司生产的BC-6000血液分析仪的有核红细胞通道)分别获取血细胞检测数据，通过对比两个检测通道所得的血小板的第一和第二体积分布数据对裂红细胞样本进行报警。同时，溶血的白细胞检测通道获得白细胞至少四分类的检测结果，或者有核红细胞通道获得至少有核红细胞计数、白细胞计数，识别嗜碱性粒细胞等检测结果。本发明第一方面所提供的产品及方法无需使用独立的检测通道，在不增加血液分析系统成本的情况下，可以实时地为用户提供更加丰富的检测信息，提醒用户对可能存在裂红细胞的血液样本进行复查或复检。
本发明的第二方面涉及通过血液样本的电阻抗信号及散射光信号血液分析方法、系统及存储介质。相较于本发明的第一方面，本发明的第二方面提供了一种不需要使用荧光染料即可实现报警可能含有裂红细胞的血液样本的产品及方法。需要指出的是，在本发明的第二方面也可以加入荧光染料制备第二被测试样，荧光染料的有无并不会影响相应实施方式的实现。
本发明的第四示例性实施方式提供一种血液分析方法。请再次参看图3所示的步骤流程图，该血液分析方法包括以下步骤：
步骤S200：提供血液样本。
步骤S220：将该血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样。
步骤S225c：将该血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样。其中，该溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂。
步骤S230：检测该第一被测试样的电阻抗信号。
步骤S235c：检测该第二被测试样的至少两种光学信号。其中，所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，该第一散射光信号为前向散射光信号，该第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
步骤S250：基于步骤S230所得的电阻抗信号得到该血液样本的第一体积分布数据。
步骤S255c：基于步骤S235所得的至少两种光学信号得到该血液样本的第二体积分布数据。
步骤S257：获取该血液样本的红细胞检测数据。
步骤S270c：基于该第一体积分布数据、该第二体积分布数据、该红细胞检测数据判断该血液样本中是否可能含有裂红细胞。
当判断结果为是时，执行步骤S290，报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。当判断结果为否时，流程结束。
本领域技术人员可以理解，上述全部或部分步骤可以通过计算机程序结合如图1所示的血液分析系统实现。
在步骤S225c中，将该血液样本的第二部分与溶血剂混合得到第二被测试样。所述溶血剂可以是任意一种现有的用于自动化血液分析仪白细胞分类的溶血试剂，其可以是阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两亲性表面活性剂中的任意一种或几种的组合。
在步骤S235c中，可以通过一个或多个光学检测器获取该第二被测试样的前向散射光信号，以及，中角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。所述中角度散射光信号可以由光检测器在前向散射光和侧向散射光之间的一角度检测得到。该中角度散射光信号可以是从与入射光束约8°至约24°的角度上进行检测的低中角度散射光信号，也可以是从与入射光束约25°至约65°的角度上进行检测的高中角度散射光信号。如前文所述，该前向散射光信号可以从与入射光束约1°至约10°的角度上进行检测，优选地，该前向散射光信号可以从与入射光束约2°至约6°的角度上进行检测。该侧向散射光信号可以从与入射光束呈约90°的角度上进行检测，可选地，该侧向散射光信号也可以从与入射光束呈约65°至约115°的角度上进行检测。
与本发明第一方面所述的方法相似地，步骤S255c可以包括以下步骤：
步骤S2551c：获取该第二被测样本的所述至少两种光学信号，即前向散射光信号，以及，中角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
步骤S2553c：基于所述至少两种光学信号生成该第二被测试样的散点图。
步骤S2555c：基于所述至少两种光学信号在步骤S2553c所得的散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域。
步骤S2557c：基于步骤S2557c所得的非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据。
在一实施方式中，类似于上文所述的第二示例性实施方式，步骤S2555c所区分的非白细胞区域P包括血小板和/或溶血后的杂质粒子在该散点图中出现的区域。在步骤S2557c中通过方程式(1)、方程式(2)或方程式(3)将非白细胞区域P中所表征的粒子群的前向散射光信号转换为该非白细胞区域P中每一粒子的体积，从而得到第二体积分布数据。当该第二散射光信号为侧向散射光信号时，步骤S2557c还可以基于该非白细胞区域P中所表征的粒子群的前向散射光信号和侧向散射光信号，利用Mie散射理论计算得到该非白细胞区域P中每一粒子的体积，从而得到第二体积分布数据。所述第二体积分布数据可以是数字形式，也可以是图形形式，如衍生体积直方图。
进一步地，采用预设的衍生体积分隔阈值可以在该衍生体积直方图中区分体积较大的粒子与体积较小的粒子。其中，该衍生体积分隔阈值可以选自10-20fL之间的数值，如10fL、12fL、15fL或20fL。分隔后的衍生体积直方图中粒子体积较大的曲线部分也可以被认为是一种形式的第二体积分布数据。可选地，基于衍生体积直方图中粒子体积较大的曲线部分还可以得到如该段曲线面积等特征参数，所述特征参数也可以被认为是一种形式的第二体积分布数据。
图12示出了该实施方式的一实施例所生成的前向-侧向散射光散点图，图中P’为非白细胞区域，PG’为大血小板区域。在步骤S2557c中可以通过方程式(1)、方程式(2)、方程式(3)或Mie散射理论将大血小板区域P’中所表征的粒子群的散射光信号转换为该大血小板区域P’中每一粒子的体积，从而得到大血小板的体积分布数据。可选地，基于该大血小板的体积分布数据可以得到大血小板衍生体积直方图。可选地，基于该大血小板的体积分布数据还可以计算得到反映大血小板的体积分布的特征参数，如大血小板计数值、大血小板体积分布宽度等。可选地，在步骤S2557c中，也可以通过获取该大血小板区域P’中所表征的粒子群的粒子数得到大血小板的计数值。可以理解地，在该实施方式中，该第二体积分布数据可以是上述大血小板的体积分布数据(如大血小板衍生体积直方图)、大血小板的计数值或其他反映大血小板的体积分布的特征参数。
在该第四示例性实施方式中，在步骤S270c中，根据步骤S250所得的第一体积分布数据、步骤S255c所得的第二体积分布数据及步骤S257所得的红细胞检测数据判断被测血液样本中是否可能含有裂红细胞。当判断结果为是时，执行步骤S290，报警该血液样本可能是含有裂红细胞的血液样本。当判断结果为否时，流程结束。关于分析第一体积分布数据、第二体积分布数据及红细胞检测数据的具体内容可参考上文中第二或第三示例性实施方式中所述的内容，在此不再赘叙。
在该第四示例性实施方式中，可选地，还可以包括输出其他检测结果和/或中间结果的步骤。所述检测结果包括但不仅限于步骤S250所得的第一体积分布数据、步骤S255c所得的第二体积分布数据及步骤S257所得的红细胞检测数据。所述中间结果包括但不仅限于步骤S255c所得的散点图、散点图中的非白细胞区域、衍生体积直方图、被衍生体积分隔阈值分隔后粒子体积较大的曲线部分、步骤S270c中各子步骤所得的结果等。
本领域技术人员可以理解，该第四示例性实施方式中所述的全部或部分步骤可以通过计算机程序来指令一血液分析仪的相关硬件实现。该计算机程序可存储于一计算机可读存储介质并装入一具有相应硬件系统的血液分析仪中。当处理器运行该计算机程序时，血液分析仪执行本发明第四示例性实施方式所披露的血液样本的分析方法。
本发明的第二方面还提供一种血液分析仪，该血液分析仪包括处理器和非易失性计算机可读存储介质，该处理器用于执行所述非易失性计算机可读存储介质中存储的计算机程序时实现所述第四示例性实施方式的分析方法的步骤。
本发明的第二方面还提供一种非易失性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该计算机程序被处理器执行时实现所述第四示例性实施方式的分析方法的步骤。其具体步骤可参考上文所描述的各种实施方式及实施例，在此不再赘叙。从而使该第四示例性实施方式的分析方法可以以软件功能单元的形式实现并作为独立的产品销售或使用。
相应于该第四示例性实施方式，本发明的第二方面还提供一种血液分析系统。请再次参看图1，该血液分析系统包括样本采集部件10、样本处理装置30、样本检测装置50、数据分析模块70及用户界面90。
该样本处理装置30包括至少一混合室，用于将血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样，将该血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样。其中，该溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂。
该样本检测装置50，包括电阻抗检测部件51和光学检测部件53。该电阻抗检测部件用于检测该第一被测试样的电阻抗信号。该光学检测部件53用于检测该第二被测试样的至少两种光学信号。其中，所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，该第一散射光信号为前向散射光信号，该第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
该数据分析模块70包括信号获取模块750、分类计数模块770和报警模块790。该信号获取模块750获取该第一被测试样的电阻抗信号和该第二被测试样的所述至少两种光学信号。该分类计数模块770基于该电阻抗信号得到所述血液样本的第一体积分布数据。该分类计数模块770基于所述至少两种光学信号生成该第二被测试样的散点图，再基于所述至少两种光学信号在该散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域，然后基于该非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据。该报警模块790获取该血液样本的红细胞检测数据，然后根据该第一体积分布数据、该第二体积分布数据及该红细胞检测数据判断被测血液样本是否可能含有裂红细胞；当判断结果为是时，报警该血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。当判断结果为否时，流程结束。
该血液分析系统的其他具体结构及功能模块的具体实施方式可参看上文中的相应内容，在此不再赘叙。
相较于本发明的第一方面所提供的产品及方法，该第二方面所提供的血液分析系统、分析方法、血液分析仪及存储介质无需使用荧光染料即可实现对裂红细胞样本的报警，可以在不增加血液分析系统成本及血液分析过程的试剂成本的情况下，为用户提供更加丰富的检测信息，提醒用户对可能存在裂红细胞的血液样本进行复查或复检。
图13本发明所提供的血液分析系统的一整体立体示意图。如图13所示，该血液分析系统中包括第一机壳100、第二机壳200、样本采集部件10、样本处理装置30、样本检测装置50、数据分析模块70及用户界面90。本实施方式中，样本检测装置50与数据分析模块70设置在第二机壳200的内部，分别设置在第二机壳200两侧。样本处理装置30设置在第一机壳100的内部，用户界面90、样本采集部件10在第一机壳100的外表面。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，以上实施方式仅是用于解释权利要求书。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可轻易想到的变化或者替换，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (31)

1.一种血液分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供血液样本；
将所述血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样；
将所述血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样，所述溶解试剂溶解血液样本中的红细胞；
检测所述第一被测试样的电阻抗信号；
检测所述第二被测试样的至少两种光学信号；
基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的第一体积分布数据；
基于所述至少两种光学信号生成所述第二被测试样的散点图；基于所述至少两种光学信号在所述散点图中识别非白细胞区域；基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据；
获取所述血液样本的红细胞检测数据；
基于所述第一体积分布数据、所述第二体积分布数据及所述红细胞检测数据，判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞；
当判断结果为是时，报警所述血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂和用于染色血细胞的荧光染料，所述至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂，所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，所述第一散射光信号为前向散射光信号，所述第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：基于所述非白细胞区域中所表征的粒子群的至少前向散射光信号得到所述血液样本的第二体积分布数据。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括以下步骤：获取所述第二体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第二粒子数。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域；基于所述大血小板区域中所表征的粒子群的至少前向散射光信号得到所述血液样本的第二粒子数。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据的步骤包括：在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域；基于所述大血小板区域中所出现的粒子数得到所述血液样本的第二粒子数。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于，所述判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞的步骤包括：
获取所述第一体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第一粒子数；比较所述第一粒子数和所述第二粒子数得到差异程度；判断所述差异程度是否满足预设条件；
基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当判断结果为所述差异程度满足所述预设条件且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述判断所述血液样本中是否可能含有裂红细胞的步骤包括：
判断所述血液样本的第一体积分布数据是否存在异常；
基于所述血液样本的第二体积分布数据得到第二粒子数，判断所述第二粒子数是否超阈值；
基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当满足所述第一体积分布数据存在异常，第二粒子数没有超阈值且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述获取所述血液样本的红细胞检测数据的步骤包括：
基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的平均红细胞体积。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本中是否为小红细胞样本的步骤包括：
判断所述平均红细胞体积是否大于一预设平均红细胞体积阈值；
当判断结果为所述平均红细胞体积大于所述预设平均红细胞体积阈值，所述血液样本不是小红细胞样本。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述获取所述血液样本的红细胞检测数据的步骤包括：基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的红细胞体积分布数据；基于所述红细胞体积分布数据获取位于一预设红细胞体积百分比处的体积。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本中是否为小红细胞样本的步骤包括：
判断所述预设红细胞体积百分比处的体积是否大于一预设阈值；
当判断结果为所述预设红细胞体积百分比处的体积大于所述预设阈值时，所述血液样本不是小红细胞样本。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述至少两种光学信号包括散射光信号和荧光信号，基于所述第二被测试样的散射光信号和荧光信号将样本中的白细胞区分为白细胞亚群，或对白细胞进行计数或识别有核红细胞或未成熟细胞或嗜碱性粒细胞。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，基于所述第二被测试样的散射光信号，将样本中的白细胞区分为白细胞亚群或识别嗜碱性粒细胞。
16.一种非易失性计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于：所述计算机程序被处理器执行时实现如权利要求1-15中任一项所述的血液分析方法的步骤。
17.一种血液分析系统，其特征在于，包括：
样本处理装置，包括至少一混合室，用于将血液样本的第一部分与稀释液混合得到第一被测试样，将所述血液样本的第二部分与溶解试剂混合得到第二被测试样；
样本检测装置，包括电阻抗检测部件和光学检测部件，所述电阻抗检测部件包括微孔及电阻抗检测器，所述电阻抗检测器用于检测所述第一被测试样通过所述微孔的电阻抗信号，所述光学检测部件包括光学流动室、光源及光学检测器，所述光学流动室与所述混合室连通，所述光源用于将光束对准所述光学流动室，所述光学检测器用于检测通过所述光学流动室的所述第二被测试样的至少两种光学信号；
数据分析模块，包括信号获取模块、分类计数模块和报警模块；
所述信号获取模块获取所述第一被测试样的所述电阻抗信号，所述信号获取模块获取所述第二被测试样的所述至少两种光学信号；
所述分类计数模块基于所述电阻抗信号得到所述血液样本的第一体积分布数据，基于所述至少两种光学信号生成所述第二被测试样的散点图，基于所述至少两种光学信号在所述散点图中区分白细胞区域和非白细胞区域，基于所述非白细胞区域得到所述血液样本的第二体积分布数据；
所述报警模块获取所述血液样本的红细胞检测数据，基于所述第一体积分布数据、所述第二体积分布数据及所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否可能含有裂红细胞；当判断结果为是时，报警所述血液样本可能为含有裂红细胞的血液样本。
18.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，所述样本处理装置中溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂和用于染色血细胞的荧光染料，所述样本检测装置中至少两种光学信号包括前向散射光信号和荧光信号或前向散射光信号和侧向散射光信号。
19.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，所述样本处理装置中溶解试剂包括用于溶解红细胞的溶血剂，所述样本检测装置中所述至少两种光学信号包括第一散射光信号和第二散射光信号，所述第一散射光信号为前向散射光信号，所述第二散射光信号为中等角度散射光信号和侧向散射光信号中的至少一种。
20.如权利要求17-19任一项所述的血液分析系统，其特征在于，所述分类计数模块基于所述非白细胞区域中所表征的粒子群的前向散射光信号得到所述血液样本的第二体积分布数据。
21.如权利要求20所述的血液分析系统，其特征在于，所述分类计数模块获取所述第二体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第二粒子数。
22.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，所述分类计数模块在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域，所述分类计数模块基于所述大血小板区域中所表征的粒子群的至少前向散射光信号得到所述血液样本的第二粒子数。
23.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，所述分类计数模块在所述非白细胞区域中区分一大血小板区域，所述分类计数模块基于所述大血小板区域中所出现的粒子数得到所述血液样本的第二粒子数。
24.如权利要求21-23中任一项所述的血液分析系统，其特征在于，所述报警模块获取所述第一体积分布数据在一预设体积范围内所表征的第一粒子数；比较所述第一粒子数和所述第二粒子数得到差异程度；判断所述差异程度是否满足预设条件；
所述报警模块基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当判断结果为所述差异程度满足所述预设条件且所述血液样本不是小红细胞样本时，所述报警模块判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
25.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，
所述分类计数模块基于所述血液样本的第二体积分布数据得到第二粒子数；
所述报警模块获取并判断所述血液样本的第一体积分布数据是否存在异常；并获取并判断所述第二粒子数否超阈值；
所述报警模块基于所述红细胞检测数据判断所述血液样本是否为小红细胞样本；
当满足所述第一体积分布数据存在异常，第二粒子数没有超阈值且所述血液样本不是小红细胞样本时，判断所述血液样本中可能含有裂红细胞。
26.如权利要求24所述的血液分析系统，其特征在于，所述红细胞检测数据包括平均红细胞体积。
27.如权利要求26所述的血液分析系统，其特征在于，所述报警模块判断所述平均红细胞体积是否大于一预设平均红细胞体积阈值；当判断结果为所述平均红细胞体积大于所述预设平均红细胞体积阈值，所述血液样本不是小红细胞样本。
28.如权利要求24所述的血液分析系统，其特征在于，所述红细胞检测数据包括位于一预设红细胞体积百分比处的体积。
29.如权利要求28所述的血液分析系统，其特征在于，所述报警模块判断所述预设红细胞体积百分比处的体积是否大于一预设阈值；当判断结果为所述预设红细胞体积百分比处的体积大于所述预设阈值时，所述血液样本不是小红细胞样本。
30.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，基于所述第二被测试样的散射光信号和荧光信号将样本中的白细胞区分为白细胞亚群，或对白细胞进行计数或识别有核红细胞或未成熟细胞或嗜碱性粒细胞。
31.如权利要求17所述的血液分析系统，其特征在于，基于所述第二被测试样的散射光信号，将样本中的白细胞区分为白细胞亚群或识别嗜碱性粒细胞。
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