CN111655677B - 作为农用化学品的苯并咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为杀真菌剂用于农业领域的苯并咪唑醚和相关化合物。

Description

作为农用化学品的苯并咪唑化合物
技术领域
本发明涉及作为杀真菌剂用于农业领域的苯并咪唑醚和相关化合物。
背景技术
鉴于全球对粮食需求的增长，国际上需要新的治疗方法来减少因疾病、昆虫和杂草造成的粮食作物损失。在世界范围内，超过40％的作物在收获之前就已经损失，而10％在收获之后损失。自20世纪90年代中期以来，损失实际上有所增加。
造成这种情况的新威胁是化学抗性生物的出现，例如美国的草甘膦抗性杂草和壳针孢属(septoria)真菌物种的耐strobilurin的菌株。
最近的研究还表明，许多作物病虫害的地理传播正在增加，这可能是全球变暖的结果。
WO2012/136581和WO2016/055802提供了一系列含有四唑的化合物，这些化合物被证明具有杀真菌活性。
发明内容
本发明的某些实施方案的目的是提供农药(例如杀真菌剂)，所述农药具有非选择性活性(即广谱活性)或对选择性目标生物具有特异性活性。
本发明的某些实施方案的目的是提供使用后在环境中的持久性比现有技术化合物低的化合物。可选地或另外地，本发明的化合物在食物链中可比现有技术的化合物更不易于生物累积。
本发明的某些实施方案的另一个目的是提供比现有技术化合物对人类危害更小的化合物。
可选地或另外地，本发明的化合物可能比现有技术的化合物对以下组中的一个或多个的危害更小：两栖动物、鱼类、哺乳动物(包括家养动物，如狗、猫、牛、绵羊、猪、山羊等)、爬行动物、鸟类和有益无脊椎动物(如蜜蜂和其他昆虫或蠕虫)、有益线虫、有益真菌和固氮细菌。
本发明的某些化合物可以与现有技术的化合物有一样的活性或更有活性。它们可能对已经对现有技术化合物产生抗性的生物体具有活性。然而，本发明的某些实施方案还可能涉及相对于现有技术化合物具有较低活性水平的化合物。这些较低活性的化合物作为杀真菌剂仍然有效，但相对于现有化合物可能具有其它优点，例如降低的环境影响。
本发明的某些化合物可能比现有技术的化合物具有更高的选择性，即它们可能比现有技术的化合物对目标物种具有更好的、相似的或甚至稍微更低的活性，但是对非目标物种(例如被保护的作物)具有明显更低的活性。
本发明的某些实施方案提供了实现一个或多个上述目的的化合物。所述化合物可能本身是活性的，或者可能在水性介质中代谢或反应产生活性化合物。
在本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其农学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-L1-独立地是-(CR4R4)n-O-C(R4R4)n-；
其中X1、X2、X3和X4各自选自碳和氮；其中X1、X2、X3和X4中不超过三个是氮；
选自双键或单键；
X6独立地选自氮和碳；其中当X6是N时，X6连接的键是单键，X5连接的/>键是双键，并且X5选自N和CR5a；或者当X6是C时，X6连接的/>键是双键，X5连接的/>键是单键，并且X5是NR5b。
R1是独立地选自噻唑和6-、9-或10-元杂芳基的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被单个R6基团和/或1-4个R7基团取代；其中R1在环中有一个氮原子，R1通过该氮原子连接到分子的其余部分，所述氮原子直接连接到环中的碳原子，R1通过该碳原子连接到分子的其余部分(即连接到L1)；
R2独立地选自5-或6-元杂芳基，任选地进一步被1-4个R8基团取代；
R3、R7和R8每次出现各自独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基，和-O-C1-C6-卤代烷基；
R4独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
或者两个连接到相同碳上的R4基团，与它们所连接的碳一起形成C3-C5-环烷基；
R5a独立地选自H、卤素和C1-C4-烷基；
R5b独立地选自H和C1-C4-烷基；
R6独立地选自H和NHR13；
R9每次出现时独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR10R10和S(O)2-C1-C6烷基；
R10、R15和R19各自独立地选自H、C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
或者当两个R10基团连接到相同的氮原子上时，所述两个R10基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基环；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成4-至7-元杂环烷基环；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C0-C3-亚烷基-R11a；其中R11a独立地选自C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基；
R13独立地选自:H、S(O)2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-亚烷基-R13a、苯基、4-至7-元杂环烷基、5-、6-、9-或10-元杂芳基、C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14；其中R13a独立地选自:C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、-O-C0-C3-亚烷基-C3-C6-环烷基，-O-C0-C3-亚烷基-苯基和-O-C1-C6-烷基；
-L2-不存在或独立选自-O-、-S-和-NR15-；
R14独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基、C0-C3-亚烷基-R16；和–CR17R17L3R18；-L3-独立地选自-O-、-S-和-NR19-；
R17每次出现时独立地选自F、H和C1-C4-烷基；
R18独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20；
R16和R20每次出现时各自独立地选自C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和苯基；
y是选自0、1、2、3和4的整数；
n每次出现独立地选自0、1、2和3；条件是其中-L1-是-O-(CR4R4)-，R13不选自C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14，并且R7每次出现独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR10R10、NR10S(O)2R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基和–O-C1-C6-卤代烷基；
其中当任何R1-R20基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基时，所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基在化学上可能情况下任选被1-5个取代基取代，所述取代基每次出现各自独立地选自:氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRb、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2Ra、C(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra每次出现独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；并且Rb每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基；
条件是所述化合物不选自：
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和y如以上对于式(I)的化合物所述。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(III)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R1、R3、R4和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物：
其中R1、R3、R4和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(V)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R6、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且x是独立地选自0、1、2和3的整数。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物：
其中R3、R4、R6、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且x是独立地选自0、1、2和3的整数。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(VII)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R2、R3、R4、R6、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中x是独立地选自0、1、2和3的整数。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(VIII)的化合物：
其中R2、R3、R4、R6、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中x是独立地选自0、1、2和3的整数。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IX)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R3、R4、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且w是独立地选自0、1和2的整数。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(X)的化合物：
其中R3、R4、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中R8a独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且w是独立地选自0、1和2的整数。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(XI)的化合物：
其中X1、X2、X3、X4、R2、R3、R4、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中w是独立地选自0、1和2的整数。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(XII)的化合物：
其中R2、R3、R4、R7和y如以上对于式(I)的化合物所述；并且其中w是独立地选自0、1和2的整数。
以下实施方案适用于式(I)-(XVI)中任一项的化合物。这些实施方案是独立的和可互换的。在化学上允许的情况下，任何一个实施方案可以与任何其他实施方案组合。换句话说，以下实施方案中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与一个或多个其他实施方案中描述的特征相结合。具体而言，对于本说明书中举例或说明的化合物，可以将包含该化合物的任何两个或更多个以下列出的实施方案结合起来，以提供形成本公开一部分的另一个实施方案。
-L1-可以是-O-。-L1-可以是–(CR4R4)-O-。-L1-可以是-O-(CR4R4)-，例如-O-CH2-。
X1可以是氮。X1可以是碳。X2可以是氮。X2可以是碳。X3可以是氮。X3可以是碳。X4可以是氮。X4可以是碳。可能X1、X2、X3和X4中不超过两个是氮。可能X1、X2、X3和X4中不超过一个是氮。可能X1、X2、X3和X4中只有一个是氮。可能X1、X2、X3和X4中每个都是氮。
R1可能是独立选自噻唑和6-元杂芳基的杂芳基，其中所述杂芳基任选被单个R6基团和/或1-4个R7基团取代；其中R1在环中有一个氮原子，所述氮原子直接连接到环中的碳原子上，R1通过该碳原子连接到分子的其余部分(即连接到L1)。
R1可以是6-元杂芳基。R1可以是6-元杂芳基，其中环中的氮原子直接连接到环中的碳原子上，R1通过该碳原子连接到分子的其余部分(即连接到L1)。
R1可以是在环中包含至少2个氮原子的6-元杂芳基。R1可以是在环中包含至少2个氮原子的6-元杂芳基，其中环中的至少一个氮原子直接连接到环中的碳原子上，R1通过该碳原子连接到分子的其余部分(即连接到L1)。R1可能是哒嗪，例如3-哒嗪。R1可能是哒嗪，例如2-哒嗪。R1可能是嘧啶，例如2-嘧啶。
R1可能是2-吡啶。
R1可能具有以下结构:
其中X7、X8和X9各自选自碳和氮；X10独立地选自氮和CR6；条件是X7、X8、X9和X10中不超过一个是氮；并且其中x是选自0、1、2和3的整数。
可能X7是氮，X8和X9都是碳，并且X10是CR6。可能X7和X8都是碳，X9是氮，并X10是CR6。可能X7和X9都是碳，X8是氮，并X10是CR6。可能X7、X8和X9都是碳，X10是氮。可能X7、X8和X9都是碳，X10是CR6。
R1可能具有以下结构:
R1可能具有以下结构:
在某些实施方案中，R1具有以下结构：
R6可能是H，因此，R1可能具有以下结构：
在某些实施方案中，R1具有以下结构：
其中R11a独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；并且z是选自0、1和2的整数。R11a可能独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基。R11a可能独立地选自C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。R6可能是H。
R1可能具有以下结构：
在说明性实例中，R1可能选自：
在某些实施方案中，R1具有以下结构：
其中w是选自0、1和2的整数。
在某些实施方案中，R1具有以下结构：
其中R7a独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
在某些实施方案中，R1具有以下结构：
其中R7a独立地选自H、卤素、硝基、氰基、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。
在说明性实施例中，R1可能是：
R7每次出现可能独立地选自卤素、硝基、氰基、NR10R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、OS(O)2OR10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基。R7每次出现可能独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、S-C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。
R7a每次出现可能独立地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、S-C1-C4-烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R7a每次出现可能独立地选自卤素、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。
x可能是从0到1的整数。x可能是从1到2的整数。x可能是1。x可能是0。
z可能是从1到2的整数。z可能是1。z可能是0。
w可能是1。w可能是0。
在某些实施方案中，R1为9-或10-元杂芳基。在说明性实例中，R1可能选自：
R6可能是H。
R6可能是NHR13。
R13可能独立地选自:H和C1-C6-烷基。
R13可能是未取代的。R13可能选自仅包含碳和氢的基团。
R13可能独立地选自:C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C4-亚烷基-R13a。R13a可能独立地选自:C3-C6-环烷基、苯基和5-或6-元杂芳基。R13a可能独立地选自:C3-C6-环烷基和苯基。R13a可能是5-或6-元杂芳基，例如在环中具有至少一个氮原子的5-或6-元杂芳基。
说明性R6基团包括：
R13可以独立地选自苯基、4-至7-元杂环烷基和5-、6-、9-或10-元杂芳基。R13可以独立地选自4-至7-元杂环烷基和5-、6-、9-或10-元杂芳基。R13可以独立地选自4-至7-元杂环烷基和5-、6-元杂芳基。
优选地，R13选自C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14。R13可以是C(O)-L2-R14。
-L2-可以不存在。在这些实施方案中，R14可能独立地选自:C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R16。R16可能选自C3-C6-环烷基和苯基。R16可能是苯基。R16可能是C3-C6-环烷基。R14可能独立地选自:C1-C8-烷基和C0-C3-亚烷基-R16，其中R16选自苯基和C3-C6-环烷基。R14可能独立地选自:C1-C8-烷基和C0-C3-亚烷基-R16，其中R16是C3-C6-环烷基。所述R14和R16基团可以是未取代的。
-L2-可以不存在。在这些实施方案中，R14可能独立地选自:3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和–CR17R17L3R18。R14可能独立地选自:3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基。R14可能是CR17R17L3R18。
R17优选所有出现都独立地选自F、H和Me。R17所有出现都可能选自F和H。R17可能所有出现都是H。R17可能所有出现都是F。
-L3-可能是–NR19-，例如NH。-L3-可能是-S-。-L3-可能是-O-。
R14可能是CR17R17OR18或CR17R17SR18，其中R18独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20，其中R20每次出现独立地选自C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和苯基。R18可能独立地选自:C1-C8-烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20。R20可能选自C3-C6-环烷基和苯基。R20可能是苯基。R20可能是C3-C6-环烷基。R18可能独立地选自:C1-C8-烷基和C0-C3-亚烷基-R20，其中R20选自苯基和C3-C6-环烷基。所述R18和R20基团可以是未取代的。
-L2-可能独立地选自:-O-、-S-和–NR15-。-L2-可能是-O-。在这些实施方案中，R14可能独立地选自:C1-C8-烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R16。R16可能选自C3-C6-环烷基和苯基。R16可能是苯基。R16可能是C3-C6-环烷基。R14可能独立地选自:C1-C8-烷基和C0-C3-亚烷基-R16，其中R16选自苯基和C3-C6-环烷基。R14可能独立地选自:C1-C8-烷基和C0-C3-亚烷基-R16，其中R16是C3-C6-环烷基。所述R14和R16基团可以是未取代的。R14可能是C1-C8-烷基。R14可能是C3-C8-烷基。
R4每次出现可能独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；R4每次出现可能独立地选自H、F、Me、CF3和Et。R4每次出现可能各自独立地选自H和Me。R4每次出现可能为H。
可能当R14是-CR17R17L3R18时，-L2-不存在。
R2可以是在环中具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元杂芳基。R2可以是在环中具有1、2、3或4个氮原子的5-元杂芳基。R2可以是在环中具有1个或2个氮原子的6-元杂芳基。
R2可能在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代，其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。R2可能是在环中具有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元杂芳基，所述杂芳基在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代。R2可能是在环中具有1、2、3或4个氮原子的5-元杂芳基，所述杂芳基在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代。R2可能是在环中具有1或2个氮原子的6-元杂芳基，所述杂芳基在R2与分子其余部分的连接点的邻位被R8b基团取代。
R2可能是四唑环。所述四唑环被单个R8a基团取代；其中R8a独立地选自:H、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。所述四唑通常经由四唑环的碳原子连接到分子的其余部分。R8a可能连接到与所述碳原子相邻的氮原子上。因此，R2可能是:
R8a优选选自C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。R8a可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。R8a可能是C1-C4-烷基，例如甲基。
因此，R2可能是:
/>
R2可能选自异噁唑、吡唑或异噻唑。因此，R2可能是:
其中Z1选自O、S和NR8a；其中R8a独立地选自:H、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且其中R8c选自H和R8。R2可能是:
其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且其中R8c选自H和R8。Z1可能是S。Z1可能是O。Z1可能是NR8a。
可选地，R2可能是:
其中Z2选自O、S和NR8a；其中R8a独立地选自:H、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且其中R8c选自H和R8。R2可能是:
其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且其中R8c选自H和R8。Z2可能是S。Z2可能是O。Z2可能是NR8a。
R2的说明性实例包括：
R2可能是6元杂芳环。R2可能是吡啶。R2可能是2-吡啶。R2可能是吡嗪。R2可能是哒嗪。
R2可能是:
其中Z3和Z4各自独立地选自氮或碳；并且u是从0到4的整数。毫无疑问，当Z3和/或Z4是碳时，所述碳可能被R8基团取代。/>
R2可能是其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基；并且其中u是从0到4的整数。
Z3可能是碳。Z3可能是氮。Z4可能是碳。Z4可能是氮。可能Z3和Z4中的一个是氮。可能Z3和Z4都是碳。可能Z3是碳，Z4是氮。可能Z4是碳，Z3是氮。
R2的说明性实例包括：
R8a可能独立地选自:H、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基和C3-C4-炔基。R8a可能独立地选自:H和C1-C4-烷基。R8a可能独立地选自:C1-C4-烷基、C3-C4-烯基和C3-C4-炔基。R8a可能是H。R8a可能是C1-C4-烷基，例如甲基。
R8b可能选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和C3-C6-环烷基。R8a可能是C1-C4-烷基，例如甲基。
R8c所有出现可能都是H。
u可能是1或2。u可能是0。
R8每次出现独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OS(O)2OR10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R8每次出现可能独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、OS(O)2OR10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R8每次出现可能独立地选自卤素、氰基、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基。R8每次出现可能独立地选自:卤素、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
y可能是0。可选地，y可能是1或2。R3每次出现可能独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。
X1可能是CR3a，其中R3a选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。
因此，可能是/>其中R3a选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基；并且y2是独立选自0、1、2和3的整数。/>
可能是/>其中R3a选自卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基；并且y2是独立选自0、1、2和3的整数。
R3a可能选自氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、苯基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R3a可能选自氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R3a可能选自氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、O-C1-C4-烷基和O-C1-C4-卤代烷基。R3a可能是氯或溴。R3a可能是氯。R3a可能是溴。R3a可能是氟。R11每次出现可能独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基。R11每次出现可能独立地选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。R11每次出现可能独立地选自H和C1-C6-烷基。
式(I)的化合物可以是选自以下的化合物：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
式(I)的化合物可以如以下编号的段落中所述：
1.式(I)的化合物或其农学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-L1-独立地是-(CR4R4)n-O-C(R4R4)n-；
其中X1、X2、X3和X4各自选自碳和氮；其中X1、X2、X3和X4中不超过三个是氮；
选自双键或单键；
X6独立地选自氮和碳；其中当X6是N时，X6连接的键是单键，X5连接的/>键是双键，并且X5选自N和CR5a；或者当X6是C时，X6连接的/>键是双键，X5连接的/>键是单键，并且X5是NR5b。
R1是独立选自噻唑和6-元杂芳基的杂芳基，其中所述杂芳基任选被单个R6基团和/或1-4个R7基团取代；
R2独立地选自5-或6-元杂芳基，任选进一步被1-4个R8基团取代；
R3、R7和R8每次出现各自独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基，和-O-C1-C4-卤代烷基；
R4独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
或者两个连接到相同碳上的R4基团，与它们所连接的碳一起形成C3-C5-环烷基；
R5a独立地选自H、卤素和C1-C4-烷基；
R5b独立地选自H和C1-C4-烷基；
R6是NR12R13；
R9每次出现时独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR10R10和S(O)2-C1-C6烷基；
R10、R12、R15和R19每次出现各自独立地选自H、C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；或者当两个R10基团连接到相同的氮原子上时，两个R10基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基环；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成4-至7-元杂环烷基环；
R11每次出现独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C0-C3-亚烷基-R11a；其中R11a独立地选自C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基；
R13独立地选自:H、C1-C6烷基、苯基、4-至7-元杂环烷基、5-、6-、9-或10-元杂芳基、C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14；
-L2-不存在或独立选自-O-、-S-和-NR15-；
R14独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基、C0-C3-亚烷基-R16；和–CR17R17L3R18；
-L3-独立地选自-O-、-S-和-NR19-；
R17每次出现时独立地选自F、H和C1-C4-烷基；
R18独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20；
R16和R20每次出现时各自独立地选自C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和苯基；
y是选自0、1、2、3和4的整数；
n每次出现独立地选自0、1、2和3；
条件是其中-L1-是-O–(CR4R4)-，R1不被R6取代，并且R7每次出现独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR10R10、NR10S(O)2R10 OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基和–O-C1-C4-卤代烷基；
其中当任何R1-R20基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基时，所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基在化学上可能情况下任选被1-5个取代基取代，所述取代基每次出现各自独立地选自:氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRb、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra每次出现独立地选自H、C1-C4-烷基；并且Rb每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基；
条件为所述化合物不是：
2.段落1的化合物，其中X5和X6各自是N。
3.段落1或段落2的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是碳。
4.段落1至3中任一项的化合物，其中L1是-O-CR4R4-。
5.段落4的化合物，其中-L1-是-O-CH2-。
6.前述任一段落的化合物，其中R1在所述环中具有氮原子，所述氮原子直接连接至碳原子，R1与所述碳原子连接至分子的其余部分。
7.段落6的化合物，其中R1是6-元杂芳基。
8.段落7的化合物，其中R1具有以下结构：
其中x是选自0、1、2、3和4的整数。
9.段落8的化合物，其中R1具有以下结构：
其中R11a独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；并且z是选自0、1、2和3的整数。
10.段落6的化合物，其中R1具有以下结构：
其中w是选自0、1和2的整数。
11.前述任一段落的化合物，其中R2在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代，其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
12.前述任一段落的化合物，其中R2具有以下结构:
其中R8a独立地选自C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
13.式(Ib)的化合物或其农学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-L1-独立地是-(CR4R4)n-O-C(R4R4)n-；
其中X1、X2、X3和X4各自选自碳和氮；其中X1、X2、X3和X4中不超过三个是氮；
选自双键或单键；
X6独立地选自氮和碳；其中当X6是N时，X6连接的键是单键，X5连接的/>键是双键，并且X5选自N和CR5a；或者当X6是C时，X6连接的/>键是双键，X5连接的/>键是单键，并且X5是NR5b。
R1可能是独立选自噻唑和6-元杂芳基的杂芳基，其中所述杂芳基任选被单个R6基团和/或1-4个R7基团取代；其中R1在所述环中具有氮原子，所述氮原子直接连接至碳原子，R1与所述碳原子连接至分子的其余部分。
R2独立地选自5-或6-元杂芳基，任选进一步被1-4个R8基团取代；
R3、R7和R8每次出现各自独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基，和-O-C1-C6-卤代烷基；
R4独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
或者两个连接到相同碳上的R4基团，与它们所连接的碳一起形成C3-C5-环烷基；R5a独立地选自H、卤素和C1-C4-烷基；
R5b独立地选自H和C1-C4-烷基；
R6独立地选自H和NHR13；
R9每次出现时独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR10R10和S(O)2-C1-C6烷基；
R10、R15和R19各自独立地选自H、C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
或者当两个R10基团连接到相同的氮原子上时，所述两个R10基团可与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基环；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成4-至7-元杂环烷基环；
R11每次出现独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C0-C3-亚烷基-R11a；其中R11a独立地选自C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基；
R13独立地选自:H、S(O)2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-亚烷基-R13a、苯基、4-至7-元杂环烷基、5-、6-、9-或10-元杂芳基、C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14；其中R13a独立地选自:C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、-O-C0-C3-亚烷基-C3-C6-环烷基和-O-C1-C4-烷基；
-L2-不存在或独立选自-O-、-S-和-NR15-；
R14独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基、C0-C3-亚烷基-R16；和–CR17R17L3R18；
-L3-独立地选自-O-、-S-和-NR19-；
R17每次出现时独立地选自F、H和C1-C4-烷基；
R18独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20；
R16和R20每次出现时各自独立地选自C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和苯基；
y是选自0、1、2、3和4的整数；
n每次出现独立地选自0、1、2和3；
条件是其中-L1-是-O–(CR4R4)-，R1不被R6取代，并且R7每次出现独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR10R10、NR10S(O)2R10 OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基和–O-C1-C6-卤代烷基；
其中当任何R1-R20基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基时，所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选在化学上可能的情况下被1-5个取代基取代，所述取代基每次出现各自独立地选自:氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRb、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra每次出现独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基；
条件为所述化合物不是：
14.段落13的化合物，其中X5和X6各自是N。
15.段落13或段落14的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是碳。
16.段落13至15中任一项的化合物，其中L1是-O-CR4R4-。
17.段落16的化合物，其中-L1-是-O-CH2-。
18.段落13至17中任一项的化合物，其中R1具有以下结构：
其中X7、X8和X9各自选自碳和氮；X10独立地选自氮和CR6；条件是X7、X8、X9和X10中不超过一个是氮；并且其中x是选自0、1、2和3的整数。
19.段落18的化合物，其中R1具有以下结构：
20.段落19的化合物，其中R1具有以下结构：
其中R11a独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；并且z是选自0、1和2的整数。
21.段落13至17中任一项的化合物，其中R1具有以下结构：
其中w是选自0、1和2的整数。
22.段落13至21中任一项的化合物，其中R6是H。
23.段落13至21中任一项的化合物，其中R6是NHR13。
24.段落23的化合物，其中R13可能独立地选自:C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C4-亚烷基-R13a。
25.段落13至24中任一项的化合物，其中R2在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代，其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
26.段落13至25中任一项的化合物，其中R2具有以下结构：
其中R8a独立地选自C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
27.一种用于控制真菌疾病的方法，所述方法包括向植物的种子、植物本身或植物将要生长的区域施用农学上有效的且基本上无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自段落1至26中任一项的化合物、和
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
28.化合物用于控制真菌疾病的用途；其中所述化合物选自段落1至26中任一项的化合物、和
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
29.一种杀真菌组合物，其包含有效的且无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自段落1至26中任一项的化合物、和
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
30.式(Ic)的化合物或其农学上可接受的盐或N-氧化物：
其中-L1-独立地是-(CR4R4)n-O-C(R4R4)n-；
其中X1、X2、X3和X4各自选自碳和氮；其中X1、X2、X3和X4中不超过三个是氮；
选自双键或单键；
X6独立地选自氮和碳；其中当X6是N时，X6连接的键是单键，X5连接的/>键是双键，并且X5选自N和CR5a；或者当X6是C时，X6连接的/>键是双键，X5连接的/>键是单键，并且X5是NR5b。
R1是独立地选自噻唑和6-、9-或10-元杂芳基的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被单个R6基团和/或1-4个R7基团取代；其中R1在环中有一个氮原子，R1通过该氮原子连接到分子的其余部分，所述氮原子直接连接到碳原子，R1通过所述碳原子连接到分子的其余部分；
R2独立地选自5-或6-元杂芳基，任选进一步被1-4个R8基团取代；
R3、R7和R8每次出现各自独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR9R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基，和-O-C1-C6-卤代烷基；
R4独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
或者两个连接到相同碳上的R4基团，与它们所连接的碳一起形成C3-C5-环烷基；
R5a独立地选自H、卤素和C1-C4-烷基；
R5b独立地选自H和C1-C4-烷基；
R6独立地选自H和NHR13；
R9每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)O-C1-C6-烷基、C(O)NR10R10和S(O)2-C1-C6烷基；
R10、R15和R19各自独立地选自H、C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
或者当两个R10基团连接到相同的氮原子上时，所述两个R10基团与它们所连接的氮原子一起可能形成4-至7-元杂环烷基环；
或者R9和R10与它们所连接的氮一起形成4-至7-元杂环烷基环；
R11每次出现独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C0-C3-亚烷基-R11a；其中R11a独立地选自C3-C6-环烷基和3-至6-元杂环烷基；
R13独立地选自:H、S(O)2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C4-亚烷基-R13a、苯基、4-至7-元杂环烷基、5-、6-、9-或10-元杂芳基、C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14；其中R13a独立地选自:C3-C6-环烷基、4-至7-元杂环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基、-O-C0-C3-亚烷基-C3-C6-环烷基，-O-C0-C3-亚烷基-苯基和-O-C1-C4-烷基；
-L2-不存在或独立选自-O-、-S-和-NR15-；
R14独立地选自C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基、C0-C3-亚烷基-R16；和–CR17R17L3R18；
-L3-独立地选自-O-、-S-和-NR19-；
R17每次出现独立地选自F、H和C1-C4-烷基；
R18独立地选自H、C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基、C3-C8-烯基、C3-C8-炔基和C0-C3-亚烷基-R20；
R16和R20每次出现各自独立地选自C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和苯基；
y是选自0、1、2、3和4的整数；
n每次出现独立地选自0、1、2和3；
条件是其中-L1-是-O-(CR4R4)-，R13不选自C(S)-L2-R14和C(O)-L2-R14，并且R7每次出现独立地选自:卤素、硝基、氰基、NR10R10、NR10S(O)2R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基和–O-C1-C6-卤代烷基；
其中当任何R1-R20基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基时，所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基在化学上可能情况下任选被1-5个取代基取代，所述取代基每次出现各自独立地选自:氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRb、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra每次出现独立地选自H和C1-C4-烷基；并且Rb每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基；
条件是所述化合物不选自：
31.段落30的化合物，其中X5和X6各自是N。
32.段落30或段落31的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是碳。
33.段落30至32中任一项的化合物，其中L1是-O-CR4R4-。
34.段落33的化合物，其中-L1-是-O-CH2-。
35.段落30至34中任一项的化合物，其中R1具有以下结构：
其中X7、X8和X9各自选自碳和氮；X10独立地选自氮和CR6；条件是X7、X8、X9和X10中不超过一个是氮；并且其中x是选自0、1、2和3的整数。
36.段落35的化合物，其中R1具有以下结构：
37.段落36的化合物，其中R1具有以下结构：
其中R11a独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；并且z是选自0、1和2的整数。
38.段落30至34中任一项的化合物，其中R1具有以下结构：
其中w是选自0、1和2的整数。
39.段落30至37中任一项的化合物，其中R6是H。
40.段落30至39中任一项的化合物，其中R6是NHR13。
41.段落40的化合物，其中R13可能独立地选自:C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C4-亚烷基-R13a。
42.段落30至41中任一项的化合物，其中R2在邻近R2与分子其余部分的连接点的位置被R8b基团取代，其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
43.段落30至42中任一项的化合物，其中R2具有以下结构：
其中R8a独立地选自C1-C4-烷基、C3-C4-烯基、C3-C4-炔基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-或6-元杂芳基和C1-C4-卤代烷基。
44.一种用于控制真菌疾病的方法，所述方法包括向植物的种子、植物本身或植物将要生长的区域施用农学上有效的且基本上无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自段落30至43中任一项的化合物，和
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
45.化合物用于控制真菌疾病的用途；其中所述化合物选自段落30至43中任一项的化合物、
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
46.一种杀真菌组合物，其包含有效的且无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自段落30至43中任一项的化合物、
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。/>
具体实施方式
术语Cm-Cn是指具有m至n个碳原子的基团。
术语“烷基”是指单价直链或支链的饱和烃链。例如，“C1-C6烷基”可以指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个烷基的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。
术语“亚烷基”是指二价直链饱和烃链。例如，“C1-C3-亚烷基”可能指亚甲基、亚乙基或亚丙基。亚烷基可能是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个亚烷基的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。
术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的烃链，所述卤素原子每次出现独立地选自:氟、氯、溴和碘。所述卤素原子可以存在于烃链的任何位置。例如，“C1-C6-卤代烷基”可能指氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基(例如1-氯甲基和2-氯乙基)、三氯乙基(例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基)、氟乙基(例如1-氟乙基和2-氟乙基)、三氟乙基(例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基)、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。卤代烷基可以是氟烷基，即被至少一个氟原子取代的烃链。因此，卤代烷基可以具有任意数量的卤素取代基。所述基团可含有单个卤素取代基，其可具有两个或三个卤素取代基，或其可被卤素取代基饱和。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链烃链。所述双键可以作为E或Z异构体存在。所述双键可以在烃链的任何可能位置。例如，“C2-C6-烯基”可以指乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。所述烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在每个烯基中任何饱和碳原子的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链的烃链。所述三键可以在烃链的任何可能位置。例如，“C2-C6-炔基”可以指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。所述炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在每个炔基中任何饱和碳原子的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。
术语“环烷基”是指含有3、4、5或6个碳原子的饱和烃环体系。例如，“C3-C6-环烷基”可以指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。所述环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。每个环烷基的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。术语“y-至z-元杂环烷基”可能指在环系统中具有y-z个原子并且在环系统中包含1或2个独立选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环系统的1或2个原子选自O、S和N)的单环或双环饱和或部分饱和基团。部分饱和是指所述环可以包含一个或两个双键。这尤其适用于具有5至6个成员的单环环。双键通常在两个碳原子之间，但也可以在碳原子和氮原子之间。杂环烷基可能指饱和的杂环烷基。杂环烷基的例子包括：哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、四氢吡喃、二氢吡喃、二噁烷、氮杂。杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。在每个杂环烷基中任何饱和碳原子的特定取代基独立地可能是氟、ORa或NHRa。
术语“氧代”是指经由双键与所指示的基团上的碳连接的氧原子。芳基可以是任何芳族碳环系统(即包含2(2n+1)π电子的环系统)。芳基在环系统中可以具有6至12个碳原子。芳基通常是苯基。芳基可以是萘基或联苯基。
在任何上述方面和实施方案中，杂芳基可以是任何芳族(即包含2(2n+1)π电子的环体系)5或6元环体系，其包含1至4个独立地选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环体系的1至4个原子选自O、S和N)。因此，任何杂芳基可以独立地选自：5元杂芳基，其中杂芳环被1-4个独立地选自O、S和N的杂原子取代；和6元杂芳基，其中杂芳环被1-3个(例如1-2个)氮原子取代的。具体地，杂芳基可以独立地选自：吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑；吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪。
可能当任何R1-R20基团是烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基时，所述烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、苯基或杂芳基任选在化学上可能的情况下被1-5个取代基取代，所述取代基每次出现各自独立地选自:氧代、＝NRa、＝NORa、卤素、硝基、氰基、NRaRb、NRaS(O)2Ra、NRaC(O)Ra、NRaCONRaRa、NRaCO2Ra、ORa、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)2NRaRa、CO2RaC(O)Ra、CONRaRa、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基和C1-C4-卤代烷基；其中Ra每次出现独立地选自H、C1-C4-烷基和C1-C4卤代烷基；并且Rb每次出现独立地选自H、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C(O)-C1-C4-烷基和S(O)2-C1-C4-烷基。
含有一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以两种或多种立体异构体存在。当本发明的化合物含有双键(例如C＝C或C＝N)基团时，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体通过低能屏障相互转化时，互变异构现象(“互变异构”)就会发生。这可以在本发明的含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采取质子互变异构的形式，或者在含有芳族部分的化合物中采取所谓的价互变异构的形式。由此可见，单一化合物可以表现出一种以上的异构现象。
本发明范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出一种以上类型的异构体的化合物，以及一种或多种异构体的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋盐，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
本发明的化合物可以以农学上可接受的盐的形式获得、储存和/或使用。合适的盐包括但不限于可接受的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸)的盐，或者农学上可接受的有机酸(例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸)的盐。合适的盐还包括无机和有机碱的盐，例如抗衡离子(如Na、Ca、K、Li、Mg、铵、三甲基锍)。这些化合物也可以以N-氧化物的形式获得、储存和/或使用。
顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。
必要时制备/分离单个对映体的常规技术包括由合适的光学纯的前体进行手性合成，或使用例如手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。因此，本发明的手性化合物(及其手性前体)可以使用色谱法，通常是HPLC，用流动相在不对称树脂上以对映体富集的形式获得，所述流动相由庚烷或己烷组成，含有0-50体积％的异丙醇(通常是2％-20％)的，并且对于具体的实例，含有0-5体积％的烷基胺(例如0.1％的二乙胺)。洗脱液的浓缩提供了富集的混合物。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在本发明的化合物包含酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸(如1-苯乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶分离，并且非对映异构体之一或两者可以通过技术人员熟知的方法转化成相应的纯对映体。
当任何外消旋晶体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋物)，其中产生一种含有等摩尔量的两种对映体的均匀形式的晶体。第二类是外消旋混合物或聚集物，其中以等摩尔量产生各自包含单一对映体的两种形式的晶体。
虽然外消旋混合物中存在的两种晶型具有相同的物理性质，但与真正的外消旋物相比，它们可以具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离，例如参见E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley,1994)。
本发明化合物的活性可以通过各种计算机内、体外和体内分析来评估。多种化合物的计算机分析已被证明可以预测最终的体外甚至体内活性。
本发明还包括所有环境可接受的同位素标记的式(I)至式(XII)的化合物及其合成，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢(例如2H和3H)、碳(例如11C、13C和14C)、氯(例如36Cl)、氟(例如18F)、碘(例如123I和125I)、氮(例如13N和15N)、氧(例如15O、17O和18O)、磷(例如32P)和硫(例如35S)同位素。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过类似于使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂所描述的方法制备。
在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”和“包含(contain)”以及词语的变体，例如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”，意思是“包括但不限于”，并且不打算(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整体或步骤。
在本说明书的说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，单数包含复数。特别地，除非上下文另有要求，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑了多个以及单数。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特点、整体、特征、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。
如果合适，本发明的化合物可在一定浓度或施用速率下用作杀真菌剂。
根据本发明的另一个方面，提供了一种控制植物、作物或种子真菌病害的方法，所述方法包括向植物种子、植物本身或植物将要生长的区域施用农学上有效的且基本上无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自第一方面的化合物，
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
根据本发明的另一方面，提供了一种化合物用于控制真菌疾病的用途；其中所述化合物选自第一方面的化合物，
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
可以将农药作为种子处理、叶面施用、茎施用、淋洒或滴灌施用(化学配施)应用到种子、植物或植物果实或土壤或惰性基质(例如无机基质(如沙子、岩棉、玻璃棉)；膨胀矿物(如珍珠岩、蛭石、沸石或膨胀粘土))、浮石、火山碎屑材料或物质、合成有机基质(如聚氨酯)、有机基质(如泥炭、堆肥、树木废物(如椰壳纤维、木质纤维或碎片、树皮))或液体基质(如漂浮水培系统、营养薄膜技术、气雾培)。
在进一步的方面，本发明还涉及杀真菌组合物，其包含有效的且无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自第一方面的化合物、
或其农学上可接受的盐或N-氧化物。
所述组合物还可以包含一种或多种另外的杀真菌剂。
术语“有效的且无植物毒性的量”是指根据本发明的农药的量，该量足以控制或破坏存在或容易出现在作物上的任何目标害虫，并且在没有目标生物的情况下，该量对作物没有任何显著的有害影响，或者确实对植物活力和产量有积极影响。所述量将根据待控制的害虫、作物类型、气候条件和农药组合物中包括的化合物而变化。该量可以通过系统的田间试验来确定，这在本领域技术人员的能力范围内。
根据其特定的物理和/或化学性质，本发明的活性化合物可以配制成聚合物中的溶液、乳液、悬浮液、粉末、泡沫、糊剂、颗粒、气溶胶、微胶囊，也可以配制成ULV冷雾和温雾制剂。
所述活性化合物可以纯的形式或以制剂(例如即用型溶液、乳液、水基或油基悬浮液、粉末、可湿性粉末、糊剂、可溶性粉末、粉尘、可溶性颗粒、撒播用颗粒、悬浮乳剂浓缩物、用活性化合物浸渍的天然物质、用活性化合物浸渍的合成物质、肥料以及聚合物中的微胶囊)的形式使用。施用可以通过例如浇水、喷雾、雾化、撒播、撒粉、发泡、扩散等来进行。也可以通过超低容量方法施用所述活性化合物，或者将活性化合物的制剂或活性化合物本身注射到土壤中。还可以处理植物的种子。
含有本发明化合物的制剂以已知方式生产，例如通过将化合物与增量剂(例如液体溶剂和/或固体载体)混合，任选地使用表面活性剂(例如乳化剂和/或分散剂和/或成泡剂)。制剂可以在工厂/生产车间制备，或者在施用前或施用过程中制备。所述制剂在工厂/生产车间或在应用之前或期间制备。
助剂是适于赋予组合物本身和/或由其衍生的制剂(例如喷洒液、种子敷料)特定性质(如某些技术性质和/或特定生物性质)的物质。典型的合适的助剂是：增量剂、溶剂和载体。
合适的增量剂是例如水、极性和非极性有机化学液体，例如来自芳香族和非芳香族烃类(例如链烷烃、烷基苯、烷基萘、氯苯)、醇和多元醇(如果合适的话，也可以被取代、醚化和/或酯化)、酮(例如丙酮、环己酮)、酯(包括脂肪和油)和(聚)醚、未取代和取代的胺、酰胺、内酰胺(例如N-烷基吡咯烷酮)和内酯、砜和亚砜(例如二甲基亚砜)。
如果所用的增量剂是水，也可以使用例如有机溶剂作为辅助溶剂。基本上，合适的液体溶剂是：芳烃(如二甲苯、甲苯或烷基萘)、氯化芳烃和氯化脂肪烃(如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷)、脂肪烃(如环己烷)或石蜡(例如石油馏分)、醇类(如丁醇或乙二醇，以及它们的醚和酯)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮)、强极性溶剂(如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜)。
合适的固体载体是：例如，铵盐和磨碎的天然矿物(如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、凹凸棒石、蒙脱石或硅藻土)，以及磨碎的合成矿物(如细碎的二氧化硅、氧化铝和硅酸盐)；用于颗粒的合适的固体载体是：例如，粉碎和分级的天然岩石(如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石)，以及无机和有机粉粉末合成颗粒，和有机材料(如纸、锯末、椰子壳、玉米芯和烟草杆)颗粒；合适的乳化剂和/或成泡剂是：例如，非离子和阴离子乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪酸酯)、聚氧乙烯脂肪醇醚(例如烷基芳基聚乙二醇醚)、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐以及蛋白质水解产物；合适的分散剂是非离子和/或离子物质(例如选自醇-POE和/或-POP醚、酸和/或POP-POE酯、烷基芳基和/或POP-POE醚、脂肪和/或POP-POE加合物、POE-和/或POP-多元醇衍生物、POE-和/或POP-脱水山梨糖醇-或-糖加合物、烷基或芳基硫酸盐、烷基-或芳基磺酸盐和烷基或芳基磷酸盐或相应的PO-醚加合物)。此外，合适的低聚物或聚合物，例如衍生自乙烯基单体、衍生自丙烯酸、衍生自单独的EO和/或PO或衍生自与例如(聚)醇或(聚)胺组合的EO和/或PO。也可以使用木质素及其磺酸衍生物、未改性和改性的纤维素、芳香族和/或脂肪族磺酸及其与甲醛的加合物。
增粘剂可用于制剂中，所述增粘剂如羧甲基纤维素和粉末、颗粒或胶乳形式的天然和合成聚合物(如阿拉伯树胶、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯)，以及天然磷脂(如脑磷脂和卵磷脂)，以及合成磷脂。
其它添加剂可以是矿物油和植物油。还可能添加着色剂，例如无机染料(例如铁氧化物、钛氧化物和普鲁士蓝)，以及有机染料(例如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料)，以及微量营养物(例如铁、锰、硼、铜、钴、钼和锌的盐)。其它可能的添加剂是香料、矿物或植物性的、任选地改性的油和蜡。
该制剂还可以包含稳定剂，例如低温稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、光稳定剂或其他提高化学和/或物理稳定性的试剂。
所述制剂通常包含0.01％-98重量％，优选0.1％-95重量％，特别优选0.5％-90重量％的活性化合物。
根据本发明的活性化合物还可以与其它已知杀真菌剂作为混合物使用，例如，以改善活性谱或减少或减缓抗性的发展。
与其它已知活性化合物(如杀线虫剂、杀螨剂、除草剂、杀虫剂、杀菌剂)、或其它杀真菌剂、或与肥料和生长调节剂、安全剂或化学信息剂的混合物也是可能的。
根据本发明的活性化合物的示例性施用率是：当处理叶子时：0.1至10 000g/ha，优选10至1000g/ha，特别优选50至300g/ha(当通过浇水或滴灌进行施用时，甚至可能降低施用率，特别是当使用惰性基质如岩棉或珍珠岩时)；当处理种子时:每100kg种子2-200g，优选每100kg种子2.5-150g，特别优选每100kg种子2.5-25g，非常特别优选每100kg种子2.5-12.5g；当处理土壤时：0.1至10000g/ha，优选1至5000g/ha。
根据本发明的组合物适用于保护任何用于农业、温室、森林或园艺的植物品种，特别是谷物(例如小麦、大麦、黑麦、小米和燕麦)、玉米、棉花、大豆、大米、土豆、向日葵、豆类、咖啡、甜菜(例如甜菜和饲料甜菜)、花生、蔬菜(例如番茄、黄瓜、洋葱和莴苣)、草坪、水果树和坚果树(例如苹果、梨、桃、油桃、杏、榛子、山核桃、澳洲坚果、开心果)、软果(如草莓、覆盆子、黑醋栗、红醋栗)、葡萄藤、香蕉、可可和观赏植物。
本发明的活性化合物，结合以良好的植物耐受性和对温血动物的有利毒性，并且被环境很好地耐受，适用于保护植物和植物器官，用于提高收获产量，用于改善收获材料的质量，和用于控制害虫(特别是真菌疾病，其在农业、园艺、畜牧业、森林、花园和休闲设施中遇到)，用于保护储存的产品和材料，以及用于卫生领域。它们可优选用作作物保护剂。
作为杀真菌剂的用途
本发明的化合物具有作为杀真菌剂的活性。
以下是可由杀真菌化合物控制的农业害虫的说明性实例:例如由白锈菌引起的白锈病；例如由莴苣霜霉引起的莴苣霜霉病；例如由豌豆霜霉或甘蓝霜霉引起的霜霉病；例如由致病疫霉引起的疫霉病；例如由葡萄霜霉病菌引起的葡萄霜霉病；例如由葎草霜霉病菌或黄瓜霜霉病菌引起的霜霉病；例如由终极腐霉引起的腐霉病；
本发明的化合物可能对广谱卵菌真菌疾病具有活性。可选地，它们可能对某些卵菌疾病具有特异性活性，但对其它疾病没有活性。
值得注意的卵菌真菌疾病是：
葡萄霜霉病菌
致病疫霉
终极腐霉
莴苣霜霉
豌豆霜霉
除了它们的杀真菌活性之外，本发明的化合物还可以具有对抗其它微生物(例如细菌)的活性。
本发明的杀真菌化合物还可用于治疗人类和动物(例如哺乳动物)的真菌疾病。同样，本发明的杀菌化合物可用于治疗人类和动物的细菌性疾病。因此，本发明包括治疗真菌或细菌性疾病的方法，所述方法包括向受试者(例如人类受试者)施用治疗量的本发明的抗真菌剂。所述化合物可能被配制成局部施用到身体的感染区域，或者其可能被配制成口服或肠胃外施用。
合成
本领域技术人员将理解，本领域已知方法的调整可以应用于本发明化合物的制造。
例如，技术人员将即刻熟悉标准教科书，如"Comprehensive OrganicTRansformations-A Guide to Functional Group TRansformations",RC Larock,Wiley-VCH(1999或之后的版本)；"March's Advanced Organic Chemistry-Reactions,Mechanisms and Structure”,MB Smith,J.March,Wiley,(第5版或之后的版本)；“Advanced Organic Chemistry,Part B,Reactions and Synthesis”,FA Carey,RJSundberg,Kluwer Academic/Plenum Publications,(2001或之后的版本)；"OrganicSynthesis-The Disconnection Approach",S Warren(Wiley),(1982或之后的版本)；"Designing Organic Syntheses"S Warren(Wiley)(1983或之后的版本)；“HeterocyclicChemistry”,J.Joule(Wiley 2010版或之后的版本)；"Guidebook To Organic Synthesis"RK Mackie和DM Smith(Longman)(1982或之后的版本)等，和其中的参考文献作为指南。
本领域技术人员熟悉一系列合成有机分子(特别是杂环分子)的策略，这些策略是教科书如Warren“Organic Synthesis：The Disconnection Approach”；Mackie和Smith“Guidebook to Organic Chemistry”；以及Clayden、Greeves、Warren和Wothers“OrganicChemistry”中阐述的常识。
熟练的化学家将运用他或她的判断和技能，确定合成给定目标化合物的最有效的反应顺序，并在必要时使用保护基团。这尤其取决于诸如特定底物中存在的其他官能团的性质等因素。显然，所涉及的化学类型将影响合成步骤中所用试剂的选择、所用保护基团的需要和类型以及完成保护/去保护步骤的顺序。通过参考标准教科书和本文提供的实施例，这些和其它反应参数对本领域技术人员来说是显而易见的。
在本发明化合物的合成过程中，可能需要保护和去保护敏感的官能团。这可以通过常规方法来实现，例如TW Greene和PGM Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley&Sons Inc(1999)及其参考文献中所述。
在本说明书中，这些缩写具有以下含义：
CDI–羰基二咪唑 DCM-二氯甲烷
DDQ-2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌 DIPEA–二异丙基乙胺
DMAP–N,N-二甲基-4-氨基吡啶 DMF-N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-二甲基亚砜 Im-咪唑
LDA-二异丙基氨基锂 mCPBA-间氯过氧苯甲酸
NBS-N-溴代琥珀酰亚胺 PE-石油醚
PMB-对甲氧基苯甲基 RT-室温
TBAF-四丁基氟化铵 Tf-三氟甲基磺酰基
THF-四氢呋喃 TMS-三甲基硅烷基
TCDI-硫代羰基二咪唑 TBSO-叔丁基二甲基硅烷氧基
HATU-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
LHMDS-双三甲基硅基胺基锂
本发明的某些化合物可根据以下一般合成方案制备。本发明的某些化合物可以根据或通过类似于实施例1-109中描述的方法来制备。
一般合成方案
方案A
本发明的某些化合物可以从邻-氟硝基苯a开始制备。在碱(例如，在DMF中的NaH)存在下用胺b处理可提供式c的硝基苯胺。将硝基还原成胺(例如，在乙醇中使用甲酸铵和钯碳)可提供二胺d。可能形成式e的化合物(例如，通过在室温下用在THF中的羰基二咪唑处理)。用三氯氧磷处理(例如在回流下)可能提供式f的氯代苯并咪唑。将式f的化合物与醇钠g反应(例如在室温下在DMF中)提供了式h的化合物——本发明化合物的子集(方案A)。
方案B
替代地，本发明的某些化合物可以从二胺d开始制备。可以形成式i的化合物(例如，通过用在THF中的TCDI处理)。与亲电试剂j(其中LG是离去基团，例如OTf、Cl、Br、I和Rx可能是任何方便的基团)的反应提供了式k的化合物。用mCPBA(例如在室温下在DCM中)处理可能得到式l的砜。与醇钠m(例如在室温下在DMF中)反应提供了式h的化合物——本发明化合物的子集(方案B)。
方案C
替代地，用式o的杂环(其中LG是离去基团，如F、Cl、Br、OTf、SO2Rx)处理式n的化合物(例如在100℃的温度下，在碱(如NaH)的存在下，在合适的溶剂(如DMF)中)，提供式h的化合物——本发明化合物的子集(方案C)。
方案D
作为另一选择，用溴化氰(例如在0℃在丙酮中)处理式n的化合物可能形成式p的化合物。与氯化铵反应，随后是叠氮化钠(例如在室温下在DMF中)，提供式q的四唑。用R8-LG(其中LG是离去基团，例如Cl、Br、I、OTf)(例如在40℃，在碱(如K2CO3)存在下，在溶剂(如DMF)中)进行烷基化，提供式r的化合物——本发明化合物的子集(方案D)。
方案E
本发明的某些化合物可能从式s的化合物开始制备，通过与氯乙酰氯反应(例如，在室温下在DCM中三乙胺的存在下)得到式t化合物。用三氯化铝处理(例如，在120℃下在NaCl的存在下)可能提供式u化合物。与亲电试剂v(其中LG是离去基团，例如Cl、Br、I、OTf)(例如，在室温下，与在DMF中的Cs2CO3)反应，提供式w的化合物——本发明化合物的子集(方案E)。
方案F
本发明的某些化合物可能从式x的化合物开始制备，通过与氯乙酰氯反应(例如，在室温下，在DCM中的三乙胺的存在下)得到式y的酰胺。与式z的硫代四唑反应(例如，在室温下，与在MeOH中的KOH)可能得到式aa的化合物。首先用mCPBA处理(例如在室温下在DCM中)，然后与氢氧化钾反应(例如在乙醇中回流过夜)，可能得到式bb的化合物。酰胺形成反应(例如在50℃下，与在水中的盐酸)提供式u的化合物(方案F)。如方案E中将式u的化合物反应，提供了式w的化合物——本发明化合物的子集。
分析步骤
使用Biotage IsoleRa 4进行Flash色谱，通过SNAP KP-Sil柱(其中装有50μm表面积为500m2/g的二氧化硅颗粒)或其它指定的柱(如Puriflash，由Interchim生产；Claricep，由Agela Technologies生产)。通过UV光(254nm)和通过用高锰酸钾、磷钼酸(PMA)或茚三酮溶液染色来进行可视化。
所有1H NMR光谱均在具有5mm QNP的Bruker AVIII 400或具有5mm QNP的BrukerAVI 500或Bruker DPX 300上获得。化学位移以百万分率(δ)表示，并以溶剂为基准。耦合常数J以赫兹(Hz)表示。
使用以下方法之一，在Waters Alliance ZQ MS(方法A-D)上或Waters AcquityUPLC-QDA UV-MS(方法E-F)上进行MS：
方法A(5分钟碱性pH)
色谱柱：YMC-Triart C18 50×2mm,5μm。流速：0.8mL/min。注射量：5μL。
流动相A H2O
B CH3CN
C 50％H2O/50％CH3CN+1.0％氨(35％aq.)
方法B(5分钟酸性pH)
色谱柱：YMC-Triart C18 50×2mm,5μm。流速：0.8mL/min。注射量：5μL。
流动相A H2O
B CH3CN
C 50％ H2O/50％ CH3CN+1.0％甲酸
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方法D(15分钟酸性pH)
色谱柱：YMC Triart-C18 50×2mm,5μm流速：0.8mL/min。注射量：5μL。
流动相A H2O
B CH3CN
C 50％ H2O/50％ CH3CN+1.0％甲酸
时间(min) A(％) B(％) C
0 95 0 5
2.0 95 0 5
12.0 0 95 5
14.0 0 95 5
14.2 95 0 5
方法E(3.5分钟碱性pH)
流动相：水(A)/乙腈(B)，均含有0.1％(v/v)氨
色谱柱：BEH C18 2.1×50mm,1.7μm@50℃
方法F(3.5分钟酸性pH)
流动相：水(A)/乙腈(B)，均含0.1％(v/v)甲酸
时间 ％A ％B 流速(mL/min)
初始 98 2 1.0
0.2 98 2 1.0
2.5 2 98 1.0
3.0 2 98 1.0
3.1 98 2 1.0
3.5 98 2 1.0
色谱柱：CSH C18 2.1×50mm,1.7μm@50℃
除非另有说明，所有试剂均从商业供应商处获得并按供应的使用。
所有实施例都使用ChemBioDraw Ultra 14.0命名。
除非另有说明，否则反应在环境温度(RT)下进行。
合成中间体
1-甲基-N-(2-硝基苯基)-1H-四唑-5-胺A
用氢化钠(5.04g，126mmol)处理5-氨基-1-甲基四唑(6.09g，61.5mmol)在无水DMF(50ml)中的搅拌的、冰冷的悬浮液，进一步搅拌10min，然后在约25min内滴加1-氟-2-硝基苯(6.48ml，61.5mmol)，以保持内部温度在15-20℃左右。然后移除冷浴，并且搅拌暗红色溶液，同时升温至室温1h，然后用水(250ml)小心稀释，并用Et2O(250ml)洗涤。水相用5M HCl(22ml)水溶液酸化。收集固体，用水洗涤(约3×20ml)并真空干燥，得到1-甲基-N-(2-硝基苯基)-1H-四唑-5-胺A(11.7g，86％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ10.59(s,1H),8.76(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),8.32(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.17(s,1H),4.06(s,3H)；LCMS(方法B):2.21min(221,MH+).
按照与合成中间体(“Int.”)A相同的步骤，用所需的邻氟硝基苯(任选被(R3)y取代)和/或氨基杂环(R2-NH2)代替1-氟-2-硝基苯和/或5-氨基-1-甲基四唑，并使用萃取处理(EtOAc)，其中酸化时没有得到固体，随后如果需要，在二氧化硅上进行色谱，由此得到以下中间体:
Int. (R3)y R2-NH2 产量 RTa MH+
A1 4-F 5-氨基-1-甲基四唑 57％ 2.32(B) 239.1
A2 y＝0 2-氨基-3-甲基吡啶 53％ 3.16(B) 230.1
A3 y＝0 2-氨基吡啶 94％b 2.57(B) 216.1
A4 4-Br 5-氨基-1-甲基四唑 80％ 2.70(A) 299.1
A5 6-Cl 5-氨基-1-甲基四唑 97％ 2.45(B) 255.1
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b使用水处理获得的产品，用EtOAc萃取，随后用二氧化硅色谱，用0-50％ EtOAc/PE洗脱。
N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B
在氮气氛围下，将1-甲基-N-(2-硝基苯基)-1H-四唑-5-胺A(11.1g，50.4mmol)在乙醇(400ml)中的搅拌悬浮液用10％钯活性炭(0.4g)处理，然后用甲酸铵(12.7g，201mmol)处理，并将混合物回流加热3.5h。将混合物稍微冷却并通过硅藻土过滤(同时仍然温热)。用EtOAc洗涤过滤器，并且滤液蒸发至干，得到粗制苯胺，N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B(9.95g，100％产量)，为栗色固体，直接用于下一步。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.15(br s,1H),7.19(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.74(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.56(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.05(s,2H),3.84(s,3H)；LCMS(方法A):1.38min(191,MH+).
按照与合成中间体(“Int.”)B相同的步骤，用所需的硝基芳基替代硝基芳基起始材料(“SM”)A，由此得到以下苯胺中间体：
SM (R3)y R2 苯胺 产量 RTa MH+
A1 4-F 1-甲基四唑-5-基 B1 100％ 1.12(B) 209.1
A2 y＝0 2-(3-甲基)吡啶基 B2 100％ 0.94(B) 200.1
A3 y＝0 2-吡啶基 B3 100％ 0.96(B) 186.2
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。
5-溴-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B4
将碳酸钾(1.39g，10.0mmol)和亚硫酸氢钠(1.75g，10.0mmol)在水中的混合物(6ml)滴加到含N-(5-溴-2-硝基苯基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺(500mg，1.67mmol)和1,1’-二-正辛基-4,4’-联吡啶二溴化物(32mg，0.084mmol)的1,2-二氯乙烷(48mL)中。混合物在60℃下搅拌40h。加入THF(10ml)，混合物在60℃下再搅拌24h。加入水(50ml)，混合物用柠檬酸中和，并萃取到DCM(2×50ml)中。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(25g Puriflash柱)上色谱，用0-10％ MeOH/DCM洗脱，得到橙色固体的5-溴-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B4(432mg，96％)。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.27(d,J＝9.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.74(s,3H)；LCMS(方法B):1.79min(271.1,MH+).
3-氯-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B5
将N-(3-氯-2-硝基苯基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺A5(2.00g，7.85mmol)在MeOH(150ml)中的溶液以水(50ml)、铁粉(1.76g，32mmol)和氯化铵(2.5g，47mmol)处理，然后在回流下加热20h。将混合物冷却，通过硅藻土过滤(并将过滤器用MeOH洗涤)并浓缩。固体在EtOAc(100ml；不完全溶解)和水(100ml)之间分配，有机物进一步用水(100ml)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，得到栗色固体(0.98g)。倾析EtOAc溶液后，留在分液漏斗中的残留固体溶解在约20％的MeOH/DCM中，干燥(MgSO4)并浓缩，得到灰白色固体(0.74g)。合并，得到3-氯-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B5(1.72g，97％)；NMR显示两个样品完全相同。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.19(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.58(t,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,2H),3.86(s,3H)；LCMS(方法A):1.86min(225.1,MH+).
在随后的实验中，用更简单的程序代替萃取后处理：将基本上不含MeOH的部分浓缩的滤液过滤，并将固体用水洗涤并干燥，以90％的产量得到B5，含有痕量铁盐(NMR信号变宽)，但对于下一步足够纯。
1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C
将N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B(923mg，4.85mmol)在无水THF(25ml)中的悬浮液用TCDI(1.30g，7.29mmol)处理，在室温下在氮气气氛下搅拌75min。然后用水(100ml)稀释，用冰/水冷却。收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C(962mg，85％)，为浅粉色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.29-7.20(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(s,3H)；LCMS(方法B):1.96min(233.1,MH+).
按照与合成中间体C相同的方法，用合适的苯胺起始材料代替N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B，不同的是如果在用水稀释时没有得到固体，则进行萃取处理然后在二氧化硅上进行色谱，由此获得以下中间体：
Int. (R3)y R2 SM 产量 RTa MH+
C1 4-F 1-甲基四唑-5-基 B1 55％b 2.13(B) 251.1
C2 y＝0 2-(3-甲基)吡啶基 B2 76％ 2.01(B) 242.2
C3 y＝0 2-吡啶基 B3 47％b 1.99(B) 228.1
C5 6-Cl 1-甲基四唑-5-基 B5 58％b,c 1.45(F) 267.0
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b萃取处理，随后色谱；cDMF作为共溶剂添加，并加热至70℃持续68h。
6-溴-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C4
将乙基黄原酸钾盐(953mg，5.91mmol)加入到5-溴-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B4(530mg，1.97mmol)在EtOH(8ml)和水(0.4ml)的溶液中，将混合物回流加热60h，然后用水稀释，用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有机层，用水(3×20ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到粉红色固体形式的6-溴-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C4(493mg，80％)。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.21(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),6.94(s,1H),3.95(s,3H)；LCMS(方法B):2.52min(313.0,MH+).
1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D
将1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C(373mg，1.61mmol)在无水DMF(3ml)中的溶液用碘甲烷(0.113ml，1.82mmol)处理，然后用碳酸铯(740mg，2.27mmol)处理，并将混合物在环境温度下在氮气氛围下搅拌40min。溶液用水(20ml)稀释，并用EtOAc(25ml)萃取。用水(2×25ml)和盐水进一步洗涤有机物，干燥(MgSO4)，并在二氧化硅(25g Biotage KP-Sil柱)上色谱，用0-1％ MeOH/DCM洗脱，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D(341mg，86％)，为红色固体，NMR检测基本上纯。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,3H),2.81(s,3H)；LCMS(方法B)2.35min(247.1,MH+)
按照与合成中间体D相同的方法，用合适的起始材料代替1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-二氢-2H-苯并[D]咪唑-2-硫酮C，由此得到以下中间体：
Int. (R3)y Het- SM 产量 RTa MH+
D1 6-F 1-甲基四唑-5-基 C1 59％b 2.36(B) 265.1
D2 y＝0 2-(3-甲基)吡啶基- C2 68％b 2.33(B) 256.2
D3 y＝0 2-吡啶基- C3 70％b,c 2.35(B) 242.2
D4 6-Br 1-甲基四唑-5-基 C4 67％d 2.62(B) 325.0
D5 4-Cl 1-甲基四唑-5-基 C5 50％b 2.90(B) 281.2
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b用于色谱的洗脱液为0-100％EtOAc/PE；c包含DMF，但在下一步中直接使用；d无需色谱纯化。
替代地，中间体D是通过一锅环化烷基化(one-pot cyclisation-alkylation)步骤从中间体B制备的：
用硫代羰基二咪唑(10.6g，59.5mmol)处理N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B(9.98g，52.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液，并在室温下在氮气氛围下搅拌1h。用冰水冷却该溶液，然后加入碳酸铯(22.2g，68.2mmol)。在另外的10min后，小心地加入碘甲烷(4.08ml，65.6mmol)。移除冷浴，并继续搅拌35min。加入水(250ml)，搅拌混合物15min，然后用EtOAc(750ml)稀释。用水(3×750ml)和盐水洗涤有机物，并用EtOAc(750ml)反向萃取水溶液。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩，得到12.6g红色固体的粗产物。在二氧化硅上(220gPuriflash柱)色谱，用40-60％ EtOAc/PE洗脱，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D(11.2g，86％)，为灰白色固体。
1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D6
用叔丁醇钾(155mg，1.38mmol)处理4,5-二氯嘧啶(206mg，1.38mmol)和2-甲硫基苯并咪唑(227mg，1.38mmol)在无水DMF(1.5ml)中的搅拌溶液，得到橙色溶液，然后将其加热至50℃持续8h。冷却该溶液，用饱和氯化铵水溶液(至pH 6-7)猝灭，用水(30ml)稀释，用EtOAc(40ml)萃取。将有机物用水(2×30ml)和盐水洗涤，然后合并，干燥(MgSO4)，用DCM研磨，液体用20-50％ EtOAc/PE色谱洗脱，得到1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D6(193mg，50％)，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ9.20(s,1H),9.01(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.30(ddd,J＝8.1,7.4,1.1Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.4,7.4,1.1Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),2.79(s,3H)；LCMS(方法B):2.58min(277.0,MH+).
1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑E
用75％间氯过苯甲酸(10.6g，46.2mmol)处理1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D(4.55g，18.5mmol)在DCM(100ml)中的冰冷溶液，搅拌10min，然后移除冷浴。再过4h后，过滤混合物，用少量DCM洗涤固体。合并滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100ml)和盐水洗涤。用DCM(100ml)反向萃取水溶液。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(80g Claricep柱)上层析，用25-50％ EtOAc/PE洗脱，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑E(4.39g，85％)，为白色固体。
按照与合成中间体E相同的方法，用合适的起始材料代替1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D，由此得到以下中间体：
Int. (R3)y Het- SM 产量 RTa MH+
E1 6-F 1-甲基四唑-5-基- D1 76％ 2.25(B) 297.1
E2 y＝0 3-(2-甲基)吡啶基 D2 77％ 2.18(B) 288.1
E3 y＝0 2-吡啶基- D3 71％ 2.13(B) 274.2
E4 6-Br 1-甲基四唑-5-基- D4 49％ 2.62(B) 356.9
E5 4-Cl 1-甲基四唑-5-基- D5 79％ 2.71(B) 313.1
E6 y＝0 5-氯-嘧啶-4-基- D6 83％ 2.33(B) 309.1
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。
1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(苯硫基)-1H-苯并[d]咪唑F
将1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑E6(49.5mg，0.16mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液用90％硫代烯醇钠(24mg，0.16mmol)处理，并在室温下搅拌90min，然后用EtOAc(20ml)稀释，用水(3×20ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(12g Puriflash柱)上层析，用20-50％ EtOAc/PE洗脱，得到1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(苯硫基)-1H-苯并[d]咪唑F(43mg，79％)，为无色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ9.14(s,1H),8.91(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.18(m,7H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H)；LCMS(方法B):2.9min(339.1and341.0,MH+).
按照与合成中间体F相同的步骤，用适当的起始材料代替1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑E6，由此获得以下中间体Int.F1:
Int. (R3)y Het- SM 产量 RTa MH+
F1 y＝0 1-甲基四唑-5-基 E 97％ 2.77(B) 309.1
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。
替代地，中间体F可如下制备：
用氢化钠(75mg，1.9mmol)的60％矿物油分散体处理2-(苯硫基)-1H-苯并[d]咪唑(378mg，1.67mmol，TetRahedron，2006，62，4306中描述的一步制备)在干DMF(2ml)中的搅拌溶液，然后在5min后用4,5-二氯嘧啶(274mg，1.84mmol)在干DMF(2ml)中的溶液处理，然后加热至75℃持续2h。将混合物冷却，用饱和氯化铵水溶液(1mL，至pH7-8)淬灭，用EtOAc(50mL)萃取，用水(3X50mL)和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在二氧化硅(12g Claricep柱)上色谱，用0.5-1％ MeOH/DCM洗脱，得到1-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(苯硫基)-1H-苯并[d]咪唑F(420mg，74％)，为白色固体。
按照与合成中间体E相同的方法，用合适的PhS取代的起始材料代替1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D，由此得到以下PhSO2取代的中间体Int.G-G1：
Int. (R3)y Het- SM 产量 RTa MH+
G y＝0 5-氯嘧啶-4-基 F 79％ 2.77(B) 371.1
G1b y＝0 1-甲基四唑-5-基 F1 77％ 2.77(B) 341.1
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。b最初的反应时间是18h，然后加入更多的mCPBA(0.4当量)再反应5h。
1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑H
用浓盐酸(0.04ml,0.5mmol)处理N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B(1.72g，9.04mmol)在原甲酸三甲酯(15ml，137mmol)中的悬浮液，回流加热搅拌60min，冷却，然后蒸发至干，得到红色固体。在二氧化硅(25g Biotage Snap UltRa柱)上色谱，用40-80％ EtOAc/PE洗脱，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑H(1.43g，79％)，为浅粉色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ8.27(s,1H),7.97-7.92(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.48(ddd,J＝4.7,2.1,0.9Hz,2H),4.17(s,3H)；LCMS(方法B):1.67min(201.1,MH+).
2-溴-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑I
用N-溴代琥珀酰亚胺(0.40g，2.2mmol)处理1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑H(0.131g，0.654mmol)在无水DMF(4ml)中的溶液，并在氮气下于90℃搅拌55min。混合物用EtOAc(20ml)稀释，用水(3×20ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在二氧化硅(12gPuriflash柱)上层析，用12-100％ EtOAc/PE洗脱，得到2-溴-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑I(0.208g，60％)，为浅粉色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.85-7.81(m,1H),7.40(dtd,J＝16.7,7.5,1.2Hz,2H),7.12-7.09(m,1H),4.02(s,3H)；LCMS(方法A):2.37min(281.0,MH+).
N-(6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺J
在0℃下，将甲磺酰氯(0.026ml，0.34mmol)加入到6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺1(50mg，0.16mmol)和三乙胺(0.050ml，0.34mmol)在DCM(2ml)中的搅拌溶液中。让反应混合物在16小时内升温至室温，然后直接蒸发至二氧化硅上，并在二氧化硅(10g Biotage Kp-sil柱)上进行色谱，用50-100％ EtOAc/PE洗脱，得到N-(6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺J(61mg，82％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.93(dd,J＝7.58,7.2Hz,1H),7.36-7.23(m,1H),5.76(s,1H),4.02(s,3H)；LCMS(方法B):2.59min(479.0,MH+).
3-(5-氯嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮K
用2-羟吲哚(190mg，1.43mmol)处理60％氢化钠(118mg，2.95mmol)在矿物油中在无水DMF(2ml)中的冰冷悬浮液，并在N2下搅拌5min，得到橙色溶液，然后加入在无水DMF(1ml)中的4,5-二氯嘧啶(204mg，1.37mmol)。20min后,混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭至pH7。将产物萃取到EtOAc(50ml)中，并将有机物用水(3×50ml)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，装载到二氧化硅(2g)上，在二氧化硅(12g Claricep i-Series柱)上进行色谱，用1.5-5％ MeOH/DCM洗脱。用DCM研磨得到3-(5-氯嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮K(183mg，54％),为固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.20(s,1H),7.28(ddd,J＝7.8,4.4,3.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.01(td,J＝7.6,0.9Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),5.33(s,1H)；LCMS(方法B):1.82min(246.0,MH+).
2-氯-N-(2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氨基)苯基)乙酰胺L
将N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B(100mg，0.53mmol)在无水THF(3ml)中的溶液用三乙胺(0.08ml，0.6mmol)和氯乙酰氯(0.05ml，0.6mmol)处理，并在室温下搅拌3h。真空蒸发得到2-氯-N-(2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氨基)苯基)乙酰胺L(140mg，10％)，为粉色固体。
1H NMR(500MHz,d4-MeOH)δ7.55(td,J＝8.2,1.4Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.22(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),4.22(s,2H),3.90(s,3H)；LCMS(方法B):1.82min(267.1,MH+).
2-(氯甲基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑M
将2-氯-N-(2-((1-甲基-1H-四唑-5-基)氨基)苯基)乙酰胺L(140mg，0.53mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)在MeOH(3ml)中的溶液回流加热5h，然后蒸发至干。将残余物溶于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在二氧化硅(12g Claricep柱)上色谱，用0-100％EtOAc/PE洗脱，得到2-(氯甲基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑M(30mg，23％)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.93-7.88(m,1H),7.49-7.40(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.89(s,2H),3.97(s,3H)；LCMS(方法B):2.45min(249.1,MH+).
N-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺N
用HATU(957mg，2.52mmol)处理6-[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧甲基]吡啶-2-胺(400mg，1.68mmol)、4-甲基戊酸(0.253ml，2.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.15ml，6.71mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后用水稀释，并萃取至EtOAc(2x 30mL)中。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g Claricep柱)上色谱，用20-60％ EtOAc/PE洗脱，得到N-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺N(500mg，89％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),4.69(s,2H),2.43–2.30(m,2H),1.62(d,J＝6.2Hz,2H),1.28–1.14(m,1H),0.95(s,9H),0.92(d,J＝6.2Hz,6H),0.11(s,6H)；LCMS(方法A)4.32min(338.6,MH+).
N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺O
将N-(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊烷酰胺N(500mg，1.49mmol)在THF(6mL)中的冰冷的溶液用1M TBAF在THF(1.49mL,1.49mmol)中的溶液处理，并在0℃搅拌1h。用EtOAc(50mL)稀释混合物，用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，然后在二氧化硅(25g Claricep柱)上色谱，用50-100％ EtOAc/PE洗脱，得到N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺O(255mg，77％)，为淡黄色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),4.69(s,2H),3.39(s,1H),2.47–2.37(m,2H),1.68–1.60(m,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,6H)；LCMS(方法A)2.26min(223.4,MH+).
(6-((4-甲基戊基)氨基)吡啶-2-基)甲醇P
用N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基戊酰胺O(200mg，0.90mmol)在干THF(2mL)中的溶液滴加1M锂铝氢化物在干THF(2mL)中的冰冷溶液，在0℃下搅拌1h，然后冷却至室温2小时，然后用EtOAc(5mL)和Rochelle盐的水溶液(5mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，分离各层。将水层用EtOAc(15mL)进一步萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到(6-((4-甲基戊基)氨基)吡啶-2-基)甲醇P(187mg，100％)，为黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.41(t,J＝7.8Hz,1H),6.46(dd,J＝7.3,0.4Hz,1H),6.26(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(br s,1H),4.58(s,2H),3.25(dd,J＝12.9,7.1Hz,2H),1.66–1.55(m,3H),1.31–1.25(m,2H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(方法B):2.21min(209.6,MH+).
6-(异戊氧基)吡啶甲酸Q
将6-溴吡啶-2-羧酸(100mg，0.50mmol)和3-甲基-1-丁醇(0.054ml，0.50mmol)在无水THF(3ml)中的搅拌悬浮液用60％的氢化钠矿物油分散体(60mg，1.5mmol)处理，加热至60℃持续18h，然后用水猝灭，用1M HCl水溶液酸化，并提取到EtOAc(20ml)中。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物溶解在1,4-二噁烷(3ml)中，用叔丁醇钾(111mg，0.10mmol)处理，并加热至70℃持续18h。加入水，混合物用1M HCl水溶液酸化,并提取到EtOAc(20ml)中。有机层用盐水洗涤,并干燥(MgSO4)，得到6-(异戊氧基)吡啶甲酸Q(100mg，96％)，用于下一步无需进一步纯化。
1H NMR(500MHz,d4-MeOH)δ7.78(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,0.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.39(t,J＝6.7Hz,2H),1.80(tt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.65(q,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(方法B):3.22min(210.1,MH+).
(6-(异戊氧基)吡啶-2-基)甲醇R
将粗6-(异戊氧基)吡啶甲酸(100mg，0.478mmol)在THF(1ml)中的溶液加入到氢化锂铝(1M在THF中)(0.478ml，0.478mmol)在THF(1ml)中的冰冷溶液中，并在0℃下搅拌1.5h。加入Rochelle盐(5mL)和EtOAc(5mL)的水溶液，混合物在室温下搅拌1h。分离各层，水层用EtOAc(5mL)进一步萃取。将有机层合并，用盐水洗涤,并干燥(MgSO4)，得到(6-(异戊氧基)吡啶-2-基)甲醇R(28mg，30％)，为绿色胶状物，用于下一步无需进一步纯化。
LCMS(方法B)：3.30min(196.2，MH+)。
6-(甲硫基)吡啶甲酸甲酯S
将6-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(100mg，0.58mmol)在DMF(2mL)中的溶液用甲硫醇钠(41mg，0.58mmol)处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(3X10mL)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，得到6-(甲硫基)吡啶甲酸甲酯(110mg，72％)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.79(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.65–7.58(m,1H),7.34(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),3.97(s,3H),2.63(s,3H)；LCMS(方法B):2.45min(184.4,MH+).
(6-(甲硫基)吡啶-2-基)甲醇T
用硼氢化锂(0.61ml，1.2mmol)处理6-(甲硫基)吡啶甲酸甲酯S(150mg，0.82mmol)在无水THF(3ml)中的搅拌溶液，加热至40℃持续1h，然后加入水(15ml)，混合物用EtOAc(2×10ml)萃取。合并有机层，用水(10ml)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，得到(6-(甲硫基)吡啶-2-基)甲醇T(108mg，85％)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.5Hz,1H),4.73(s,2H),2.59(s,3H)；LCMS(方法B):1.64min(156.1,MH+).
遵循与合成中间体(“Int.”)A相同的步骤，用所需的邻氟硝基苯(任选被(R3)y取代)和/或氨基杂环(R2-NH2)代替1-氟-2-硝基苯和/或5-氨基-1-甲基四唑，并使用萃取后处理(EtOAc)，其中酸化时没有得到固体，随后如果需要，在二氧化硅上进行色谱，由此得到以下中间体:
Int. (R3)y R2-NH2 产量 RTa MH+
A6 6-F 5-氨基-1-甲基四唑 100％ 2.54(B) 239.1
A7 4-F-6-MeO 5-氨基-1-甲基四唑 97％ 2.62(B) 269.1
A8 4-Br 5-氨基-1-甲基四唑 99％ 2.73(B) 301.0b
aRT＝使用指定方法(A-D)的LCMS保留时间(min)；bBr同位素双离子中的一个。
按照与合成中间体(“Int.”)B相同的步骤，用所需的硝基芳基替代硝基芳基起始材料(“SM”)A，由此得到以下苯胺中间体(Int.B6-B7)：
SM (R3)y R2 苯胺 产量 RTa MH+
A6 6-F 1-甲基四唑-5-基 B6 100％ 1.77(B) 209.1
A7 4-F-6-MeO 1-甲基四唑-5-基 B7 47％b 1.72(B) 239.1
aRT＝使用指定方法(A-D)的LCMS保留时间(min)。b通过蒸发浓缩(温)过滤的反应混合物，直到发生结晶，然后冷却悬浮液，通过过滤收集固体(B7)。
3-溴-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B8
在约40℃，将N-(3-溴-2-硝基苯基)-1-甲基-1H-四唑-5-胺A8(4.4g，15mmol)在MeOH(300ml)中的溶液用水(75ml)、铁粉(3.3g，59mmol)和氯化铵(4.7g，88mmol)水溶液(25ml)处理，然后在剧烈搅拌下回流加热6h，然后(短暂冷却后)加入更多铁粉(2g，36mmol)和固体氯化铵(3g，56mmol)。再加热16h后，将混合物稍微冷却，然后趁热通过硅藻土过滤(约50℃)，并用热MeOH(45-50℃)洗涤过滤器。滤液浓缩至约100ml，然后在冰水中冷却。过滤收集固体，用水(3×20ml)和EtOAc(2×15ml，得到深红色滤液，弃去)洗涤，然后真空干燥，得到固体形式的3-溴-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B8(2.35g，59％)。在NMR谱中，由于残留铁盐的痕迹，NMR中光谱峰变宽，但材料对于后续反应足够纯。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.21(d,J＝4.2Hz,1H),6.54(s,1H),5.22(s,2H),3.86(s,3H)；LCMS(方法B):2.21min(271.1(MH+,Br同位素双峰中的一个))。
6-氟-4-甲氧基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C6
将5-氟-3-甲氧基-N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B7(830mg，3.48mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液用硫代羰基二咪唑(807mg，4.5mmol)处理，并在氮气下于90℃搅拌2h，然后冷却，用EtOAc(75ml)稀释，用水(3×75ml)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)得到6-氟-4-甲氧基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-硫酮C6(884mg，91％)，为橙棕色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.93(s,1H),6.98(dd,J＝11.9,2.2Hz,1H),6.67(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),4.05(s,3H),3.95(s,3H)；LCMS(方法B):2.42min(281.1,MH+).
按照与合成中间体D相同的方法，从用C6代替1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[D]咪唑-2-硫酮C起始，由此得到以下中间体(D7):
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。
按照与合成中间体D相同的替代方法，用合适的起始材料(SM)代替N1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯-1,2-二胺B，由此获得以下中间体(Int.D8-D9):
Int. (R)y SM 产量 RTa MH+
D8 4-F B6 75％b 2.92(B) 265.1
D9 4-Br B8 73％ 3.34(B) 327.0c
aRT＝使用指定方法(A-D)的LCMS保留时间(min)；b萃取处理，随后色谱；cBr同位素双离子中的一个。
按照与合成中间体E相同的方法，用合适的起始材料代替1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑D，由此得到以下中间体：
Int. (R3)y Het- SM 产量 RTa MH+
E7 6-F-4-MeO 1-甲基四唑-5-基 D7 75％ 2.63(B) 327.1
E8 4-F 1-甲基四唑-5-基 D8 83％ 2.80(B) 297.0
E9 4-Br 1-甲基四唑-5-基 D9 89％ 3.12(B) 359.0b
aRT＝使用指定方法(A-D)的LCMS保留时间(min)；b Br同位素双离子中的一个。
(6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基)甲醇U
用三乙胺(0.51ml，3.6mmol)处理(6-氨基吡啶-2-基)甲醇(200mg，1.6mmol)在DCM(8ml)中的溶液，然后用苯乙酰氯(0.47ml，3.5mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌24h，然后真空蒸发至干，得到粗(6-(2-苯基乙酰胺基)吡啶-2-基)甲基2-苯基乙酸酯，无需纯化直接使用。LCMS(方法B)：3.74min(361.3，MH+)。将在无水THF(5mL)中的1M氢化锂铝在THF(8.05mL，8.05mmol)中的冰冷溶液用粗(6-(2-苯基乙酰胺基)吡啶-2-基)甲基2-苯基乙酸酯(1.6mmol，假设定量转化)滴加处理，在0℃下搅拌1h，升温至室温2h，然后冷却至0℃，并用EtOAc(15ml)和Rochelle盐水溶液(15mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，分离各层。将水层用EtOAc(30mL)进一步萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到黄色油状物。在二氧化硅(20g Claricep柱)上色谱，用0-100％ EtOAc/PE洗脱，得到(6-(苯乙基氨基)吡啶-2-基)甲醇U(257mg，70％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.45–7.40(m,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.28–7.24(m,3H),6.50(d,J＝7.3Hz,1H),6.29(d,J＝8.2Hz,1H),4.69(br s,1H),4.61(s,2H),3.60(dd,J＝13.1,7.0Hz,2H),2.95(t,J＝7.1Hz,2H)；LCMS(方法B):2.27min(229.4,MH+).
(6-((2-苯氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)甲醇U1
用N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-苯氧基乙酰胺(CAS148167-30-0)(95mg，0.37mmol)在无水THF(1ml)中的溶液滴加处理1M氢化锂铝在THF(1.10ml，1.10mmol)在无水THF(1ml)中的冰冷溶液，在0℃下搅拌1h，升温至室温2h，然后冷却至0℃，用EtOAc(5ml)和Rochelle盐水溶液(5mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，分离各层。将水层用EtOAc(30mL)进一步萃取，合并有机物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到暗黄色油状物。残留物在二氧化硅(4g Claricep柱)上色谱，用0-100％ EtOAc/PE洗脱，得到(6-((2-苯氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)甲醇U1(40mg，45％)，为黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.42(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.7,7.4Hz,2H),6.97(tt,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.8,1.0Hz,2H),6.50(dd,J＝7.3,0.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.1Hz,1H),5.09(br s,1H),4.61(s,2H),4.17(t,J＝5.2Hz,2H),3.78(q,J＝5.5Hz,2H)；LCMS(方法B):2.45min(245.3,MH+).
(4-吗啉代吡啶-2-基)甲醇V
将(4-氯吡啶-2-基)甲醇(200mg，1.4mmol)和对甲苯磺酸一水合物(27mg，0.14mmol)在吗啉(0.6ml，7.0mmol)中的搅拌混合物在微波中于150℃辐射45min，然后用EtOAc(10ml)稀释，用水(3×10ml)和盐水洗涤。水层用EtOAc(10mL)进一步萃取，并弃去合并的有机萃取物(不纯产物，35mg)。将水层合并，并用1M NaOH水溶液碱化至pH14，并进一步用EtOAc(2X40mL)萃取。用pH14的水和盐水洗涤这些有机提取物，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(4-吗啉代吡啶-2-基)甲醇V(76mg，28％)，为近无色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ8.21(d,J＝6.0Hz,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),4.64(s,2H),3.92–3.75(m,5H),3.34–3.23(m,4H)；LCMS(方法B):1.21min(195.1,MH+).
(4-乙氧基吡啶-2-基)甲醇W
(4-硝基吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.65mmol)在乙醇(4ml)中的溶液用乙醇钠在乙醇(21重量％，0.31ml，0.83mmol)中的溶液处理，反应混合物回流加热48h。加入水(10ml)，混合物用浓盐酸水溶液中和，并真空蒸发除去乙醇。加入更多的水(20ml)，并将混合物用DCM(4×30ml)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到(4-乙氧基吡啶-2-基)甲醇W(73mg，73％)，为红色油状物，使用无需纯化。
LCMS(方法A)：2.07(154.1，MH+)。
(4-丙氧基吡啶-2-基)甲醇W1
按照中间体W的步骤，除了使用六倍过量的2M丙醇钠在1-丙醇中的溶液(通过在室温下将NaH与过量的1-丙醇搅拌2h制备)代替乙醇钠作为SM，由此以73％的产率获得标题化合物W1(粗制)，为黄色油状物。
LCMS(方法A):2.43min(168.1,MH+)
N-(2-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)羟胺X
将碳酸钾(360mg，2.6mmol)和亚硫酸氢钠(454mg，2.6mmol)在水(6ml)中的溶液加入到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((4-硝基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑68(153mg，0.43mmol)和1,1’-二-正辛基-4,4’-联吡啶鎓二溴化物(8mg,0.02mmol)在DCM(6mL)中的混合物中,将混合物在39℃搅拌24h。加入水(50mL)，并用EtOAc(2X50mL)萃取混合物。有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，得到N-(2-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)羟胺X(146mg，99％)，为胶状物。
LCMS(方法B):2.78min(339.1,MH+)
示例性化合物
实施例1-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡 啶-2-胺1
用氢化钠(678mg，17.0mmol)的60％矿物油分散体处理(6-氨基吡啶-2-基)甲醇(2.05g，16.5mmol)在干DMF(20ml)中的冰冷溶液，并将混合物在0℃搅拌15min。加入1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑E(4.71g，16.9mmol)在干DMF(12ml)中的冰冷溶液，并在0℃继续搅拌30min。混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml，至pH 7)处理，用EtOAc(80ml)稀释，用水(3×120ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，然后从EtOAc/PE中重结晶，得到6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺1(4.0g，75％),为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.33-7.29(m,2H),7.27-7.22(m,1H),6.72(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.53(s,2H),4.64(s,2H),4.06(s,3H)；LCMS(方法B):1.68min(323.2,MH+).
按照实施例1的步骤，使用合适的起始材料(X是离去基团,例如卤素、甲基磺酰基、芳基磺酰基)，但通常在二氧化硅上的色谱法进行纯化而不是重结晶，由此获得以下实施例(Ex.2-30)：
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aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b色谱用稀释剂为0-10％ MeOH/DCM；c将氢氧化钠加入到Ar-X和RCH2OH在DMF中的冰冷溶液中；d将叔丁醇钾加入到Ar-X和RCH2OH在THF的溶液中，并将混合物在50℃下搅拌16h；e色谱在碱性二氧化硅柱上进行，用0-100％ EtOAc/PE洗脱。
实施例31-N-(6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲 基)吡啶-2-基)甲磺酰胺31
室温下，用1M氢氧化钠水溶液(0.084ml，0.084mmol)处理N-(6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺J(40mg，0.084mmol)在THF(2ml)中的溶液。将反应混合物搅拌16h，然后用柠檬酸酸化至pH4,并用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。用水(3×20ml)和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4),并在二氧化硅(12g Puriflash柱)上色谱，用10-100％ EtOAc/PE洗脱，得到N-(6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲磺酰胺31(12mg，36％)，为浑浊的白色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.27(d,J＝4.5Hz,2H),7.10(dd,J＝13.5,7.9Hz,2H),5.65(s,2H),4.06(s,3H),3.13(s,3H).LCMS(方法B):2.19min(401.1,MH+).
实施例32-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [d]咪唑32
用碳酸钠溶液(2M，0.233ml，0.466mmol)处理2-((6-溴吡啶-2-基)甲氧基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑17(45.0mg，0.117mmol)和苯基硼酸(17.1mg，0.140mmol)在1,4-二恶烷(1ml)中的溶液，并用氮气流脱氧5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(14mg，0.012mmol)，并将混合物加热至80℃，持续4.5h。将反应混合物在DCM和水之间分配。水层用DCM萃取，合并的有机物干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗物质通过柱色谱纯化(Puriflash 20g，0-40％乙酸乙酯/石油醚)，分离出黄色胶状产物1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((6-苯基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑32(7.5mg，17％)，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.96-7.92(m,2H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.42(m,4H),7.37-7.34(m,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,2H),5.80(s,2H),4.05(s,3H).LCMS(方法B):3.40min(384.3,MH+).
实施例33–3-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚33
用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(54mg，0.33mmol)和碳酸铯(260mg，0.80mmol)处理3-(5-氯嘧啶-4-基)吲哚啉-2-酮钾(74mg，0.30mmol)在无水DMF(1ml)中的溶液，并在N2下室温下搅拌2h，然后在80℃下搅拌90min。将混合物冷却，用饱和氯化铵水溶液(pH7)猝灭，用水(30ml)稀释，并萃取到EtOAc(30ml)中。将有机物用水(3×30ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(12g Puriflash柱)上色谱，用50-100％ EtOAc/PE洗脱，得到3-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚33(6.5mg，6％)，为浅橙色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ11.27(s,1H),9.09(s,1H),8.74(ddd,J＝4.9,1.6,0.9Hz,1H),8.70(s,1H),7.81(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(ddd,J＝5.8,5.1,1.9Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),5.39(s,2H)；LCMS(方法A):2.43min(337.1,MH+).
实施例34-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪 唑34
用碳酸铯(36mg，0.11mmol)处理吡啶-2-醇(11mg，0.11mmol)在干DMF(0.5ml)中的溶液，在室温下搅拌5min，然后加入2-(氯甲基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑M(25mg，0.10mmol)在干DMF(0.5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后用水(10ml)淬灭，并用EtOAc(2×10ml)萃取。合并有机提取物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(4g Claricep柱)上层析，用0-100％EtOAc:PE洗脱，得到1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((吡啶-2-基氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑34(4mg，13％)，为黄色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.98(ddd,J＝5.0,1.9,0.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.3,7.1,1.9Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.38(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(ddd,J＝7.0,5.1,0.8Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),5.66(s,2H),3.86(s,3H)；LCMS(方法B):2.69min(308.2,MH+).
实施例35-N-苄基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧 基)甲基)吡啶-2-胺35
用氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)和乙酸(1滴)处理实施例1(50mg，0.16mmol)和苯甲醛(0.016ml，0.16mmol)在MeOH(2ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌18h，然后加入饱和NH4Cl水溶液，并将产物萃取到DCM(15ml)中。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(4g Claricep柱)上色谱，用0-100％EtOAc/PE洗脱，然后用DCM/PE研磨，得到N-苄基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺35(28mg，44％)，为白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.34–7.26(m,7H),7.25–7.23(m,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(s,2H),4.50(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(s,3H)；LCMS(方法B):3.27min(413.3,MH+).
按照与实施例35相同的步骤，用适当的醛起始材料代替苯甲醛，由此获得以下实施例36-47：
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aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)。
实施例48-N-甲基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧 基)甲基)吡啶-2-胺48和
实施例49-N,N-二甲基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 氧基)甲基)吡啶-2-胺49
用氰基硼氢化钠(39mg，0.62mmol)和乙酸(1滴)处理实施例1(80mg，0.25mmol)和甲醛(37％水溶液)(41μL，0.56mmol)在MeOH(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h。加入饱和NH4Cl水溶液，将产物萃取到DCM(20ml)中，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(4g Claricep柱)上层析，用0-100％ EtOAc/PE洗脱，得到白色泡沫状的N-甲基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺48(24mg，23％)和N,N-二甲基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺49(36mg,41％)，为浅黄色胶状物。
Ex.48:1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.62(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(ddd,J＝7.9,7.1,1.6Hz,1H),7.29–7.27(m,1H),7.24(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),6.68(d,J＝7.2Hz,1H),6.45(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(s,2H),4.12(s,3H),2.92(d,J＝5.2Hz,3H)；LCMS(方法B):2.21min(337.3,MH+).
Ex.49:1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝14.4,7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(d,J＝7.1Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(s,2H),4.08(s,3H),3.05(s,6H)；LCMS(方法B):2.38min(351.3,MH+).
实施例50-N-异丙基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧 基)甲基)吡啶-2-胺50
/>
用氰基硼氢化钠(24mg，0.39mmol)和乙酸(1滴)处理实施例1(50mg，0.16mmol)和丙酮(14μL,0.19mmol)在MeOH(2ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18h。加入更多的丙酮(14μL,0.19mmol)和一些无水MgSO4，反应在室温下再搅拌60h，然后加入饱和NH4Cl水溶液，并将混合物用DCM(20ml)萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在二氧化硅(4gClaricep柱)上色谱，用0-100％ EtOAc/PE洗脱，得到N-异丙基-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-胺50(32mg，57％)，为白色胶状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.64–7.59(m,1H),7.50–7.41(m,1H),7.35–7.28(m,2H),7.25–7.22(m,1H),6.62(d,J＝7.1Hz,1H),6.38(br s,1H),5.52(s,2H),4.08(s,3H),3.83(dq,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H)；LCMS(方法B):2.29min(365.1,MH+).
实施例51-6-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)- N-(4-甲基戊基)吡啶-2-胺51
按照实施例1所述的方法，但使用中间体P代替(6-氨基吡啶-2-基)甲醇，由此以18％的产率获得了标题化合物，为粘稠的黄色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.63–7.60(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.31(dd,J＝7.4,6.9Hz,2H),7.24(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.63(d,J＝7.2Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s,2H),4.07(s,3H),3.20(dd,J＝12.8,7.1Hz,2H),1.64–1.52(m,3H),1.25(dd,J＝15.9,6.9Hz,2H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(方法B):3.67min(407.3,MH+).
按照实施例1的步骤，使用合适的起始材料(X是离去基团例如卤素、甲基磺酰基、芳基磺酰基)，但是在室温下将氢化钠加入到两种试剂在DMF中的溶液中，并且通过在二氧化硅上的色谱而不是重结晶来纯化，由此获得以下实施例(Ex.52-57)：
/>
/>
/>
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b按照J.Med.Chem.,1998,41(11),1777中的描述进行制备；c在0℃混合试剂；d将氢化钠加入到RCH2OH的溶液中，然后15min后加入Ar-X。
实施例58-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲氧基)- 1H-苯并[d]咪唑58
按照与合成中间体E相同的方法，但用实施例54代替硫化物D，用0-20％MeOH/DCM洗脱，然后用DCM/PE研磨，由此以100％的产率得到呈黄色固体形式的1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑58。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ8.08(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.04(t,J＝7.7Hz,1H),7.69(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.28(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),5.82(s,2H),4.13(s,3H),3.12(s,3H)；LCMS(方法B):2.53min(386.2,MH+).
实施例59-79
按照实施例1的方法，使用合适的起始材料(X是离去基团例如卤素、甲基磺酰基、芳基磺酰基)，但通常是通过将氢化钠加入到Ar-X和RCH2OH在DMF中的冰冷混合物中，而不是在添加Ar-X之前先向醇的溶液中添加醇钠，并且通常是用二氧化硅上的色谱进行纯化而不是重结晶，由此获得以下实施例(Ex.59-79)：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
aRT＝使用指定方法(A-D)的LCMS保留时间(min)；b无需纯化；c使用7倍过量的二醇和NaH；dCAS注册编号，化合物可以购买或按照TetRahedron:Asymmetry1999,10,243(J.Youet al.)中所述来制备；eCAS注册编号，按照WO2017/178819中所述制备苯砜。
实施例80-103
按照与实施例35相同的方法，用适当的醛或酮代替苯甲醛和用适当的起始材料(SM)代替实施例1，由此获得以下实施例80-103：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b1.3当量的醛和0.5当量的AcOH，在55℃下加热1h，然后室温放置18h；c使用过量的丙酮，并进一步等分AcOH，反应在50℃进行。
实施例104-106
按照实施例1的方法，使用合适的起始材料(X是离去基团例如卤素、甲基磺酰基、芳基磺酰基)，但通常是通过将氢化钠加入到Ar-X和RCH2OH在DMF中的冰冷混合物中，而不是在添加Ar-X之前先向醇的溶液中添加醇钠，并且通常是用二氧化硅上的色谱进行纯化而不是重结晶，由此获得以下实施例(Ex.104-106)：
/>
aRT＝使用指定方法(A-F)的LCMS保留时间(min)；b使用LHMDS(THF中1M)而不是NaH。
实施例108-2-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基) 吡啶-4-胺108
用铁粉(20mg，0.35mmol)、氯化铵(29mg，0.53mmol)和水(1ml)处理N-(2-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-4-基)羟胺X(40mg，0.12mmol)在MeOH(3ml)中的溶液，回流加热搅拌2h，然后通过硅藻土过滤。用更多的MeOH和DCM/MeOH洗涤过滤器。真空浓缩滤液，在EtOAc(25ml)和水(25ml)之间分配，水溶液层用更多EtOAc(25ml)提取。有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，得到不纯的产物(14mg，丢弃)。合并的水溶液层用1M NaOH水溶液碱化至pH>10，并如前进一步用EtOAc(2×40ml)萃取，然后用乙醚研磨，得到2-(((1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)甲基)吡啶-4-胺108(29mg，76％)，为米色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),7.30(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),6.20(s,2H),5.48(s,2H),4.11(s,3H)；LCMS(方法B):2.70min(323.1,MH+).
实施例109-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5- 基)-4-苯基-1H-苯并[d]咪唑109
用碳酸钾(50mg，0.36mmol)和水(0.5ml)处理4-溴-2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(53mg，0.12mmol)和苯硼酸(29mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的溶液，用氮气流脱氧5min，然后用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)处理，与二氯甲烷(10mg，0.012mmol)形成络合物，并在氮气下,在100℃的微波中辐照30分钟。用水(15ml)稀释，并用EtOAc(2×15ml)萃取。将有机物用水(2×15ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在二氧化硅(12g Claricep柱)上色谱，用20-35％EtOAc/DCM洗脱，得到2-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲氧基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-苯基-1H-苯并[d]咪唑109(15mg，29％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCL3)δ7.90–7.83(m,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.35–7.30(m,2H),7.21(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),5.91(s,2H),4.10(s,3H),3.86(s,3H)；LCMS(方法B):2.88min(437.2,MH+).
实施例110-测试本发明化合物的生物活性
本发明化合物的活性通过针对某些卵菌属植物病原体的测试来评估，代表性数据列于表1中。
改良琼脂试验
测试在马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)上进行，每种化合物以典型的20ppm或2ppm的测试浓度进行改良。将改良琼脂倒入3个重复的9cm培养皿中。每个重复的培养皿在中心用一个5mm的琼脂塞接种，该琼脂塞取自2-7天龄的培养物的前缘；培养物的年龄取决于被测病原体的生长速率。测试病原体为终极腐霉和樟疫霉。将平板在18℃下培养，在生长最快的平板上生长到平板边缘之前测量每个菌落的直径。这取决于测试病原体的生长速率，在2到7天之间变化。针对每种病原体计算相对于对照平板菌落生长的减少％。结果在表1中提供，其中D表示在该浓度下没有检测到控制；C表示大于50％的控制；B表示从50％到99％的控制；以及A表示大于99％的控制，即没有可检测的菌落生长。
替代地或另外地，以5倍稀释度(通常低至0.032ppm，有时低至0.00026ppm)的下降测试浓度进行相同的测定，并测定EC50(达到50％控制的浓度)。结果提供在表1中，其中G表示在20ppm处没有检测到控制，F表示≥20ppm的EC50，并且E表示小于20ppm的EC50。
96孔板测试
化合物在96孔板中筛选，每板10种化合物。使用改良至20、2、0.2和0.02ppm的琼脂筛选每种化合物，以50和10ppm的脯氨酸和0.2％的DMSO作为对照。每个测试浓度和标准在一个平板上重复两次。化合物是针对疫霉菌(PhytophthoRa cactorum)筛选的。测试中使用的琼脂是1％马铃薯葡萄糖琼脂。将1000个孢子/ml琼脂加入到适当的琼脂中。
对于每种剂量(即200、20、2和0.2ppm)，制备了在2％DMSO中的X10储备液，并将10μl的储备液添加到平板上的适当孔中。对照组加入等量的2％DMSO和500和100ppm的脯氨酸。向每个孔中加入90μL适当的琼脂孢子悬浮液以得到所需的最终孔浓度。将平板在室温(18℃)下培养，并在2至3天后进行评估。将每个孔中的病原体生长量与DMSO对照进行比较，并计算EC50浓度。在表1中提供了结果，其中H表示在20ppm时未检测到控制，G表示在2ppm时未检测到控制(在测定中最高测试浓度为2ppm)，F表示≥20ppm的EC50，E表示小于20ppm的EC50。
表1-％控制或EC50
/>
/>
/>
将化合物在96孔板测定中对疫霉菌进行了测试，或者在用*指示的地方，将它们在改良琼脂试验中对疫霉菌进行了测试。
因此，本发明的许多化合物显示出对测试的病原体的良好控制(例如实施例1、3、4、7、11、12、13、14、20、24、28、29、30、35-40、42-45、47、48、50、51、55、59-64、66、70、73、74、77和79-106)。

Claims (12)

1.式(I)的化合物或其农学上可接受的盐：
其中-L1-独立地是-O-CR4R4-；
X1、X2、X3和X4均为碳；
选自双键或单键；
X6独立地选自N和C；其中当X6是N时，X6连接的键是单键，X5连接的/>键是双键，并且X5选自N和CR5a；或者当X6是C时，X6连接的/>键是双键，X5连接的/>键是单键，并且X5是NR5b；
R1是独立地选自噻唑和6-元杂芳基的杂芳基，其中R1任选地被1-4个R7基团取代；其中R1在杂芳环中有将R1连接至L1的碳原子；并且其中R1在所述环中还有直接与环中所述将R1连接至L1的碳原子相连的氮原子；
R2独立地选自在环中有1、2、3或4个氮原子的5-或6-元杂芳基，其中在R2的环中与所述环中将R2连接至分子其余部分的原子直接连接的原子被R8b基团取代，其中R8b选自氯、溴、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基；
R3每次出现时各自独立地选自：卤素、OR11、SR10、S(O)R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基和-O-C1-C4-卤代烷基；
R4独立地选自H、F、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
R5a是H；
R5b独立地选自H和C1-C4-烷基；
R7每次出现时各自独立地选自：卤素、硝基、氰基、NR10R10、NR10S(O)2R10、OR11、SR10、S(O)R10、OS(O)2R10、S(O)2R10、S(O)2NR10R10、CO2R10、C(O)R10、CONR10R10、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-卤代烷基、苯基、C3-C6-环烷基、3-至6-元杂环烷基、5-至6-元杂芳基和–O-C1-C6-卤代烷基；
R10每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基；
或者当两个R10基团连接到相同的氮原子上时，所述两个R10基团与它们所连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环烷基环；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-烯基；和
y是选自0、1、2、3和4的整数；
条件是所述化合物不选自：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X5和X6各自是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中-L1-是-O-CH2-。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1-是6元杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1具有以下结构：
其中x是选自0、1、2、3和4的整数。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1具有以下结构：
其中R11a独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C6-环烷基；并且z是选自0、1、2和3的整数。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1具有以下结构：
其中w是选自0、1和2的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2具有以下结构：
其中R8a独立地选自C1-C4-烷基和C3-C4-烯基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是独立地选自以下的杂芳基：其中w是选自0、1和2的整数；任选地被1至4个R7基团取代的6元杂芳基，其中该6元杂芳基在杂芳基环中有一个碳原子，所述碳原子将该6元杂芳基连接至L1，并且其中该6元杂芳基在环中还有一个氮原子，所述氮原子直接连接至所述将该6元杂芳基连接至L1的碳原子。
10.选自以下的化合物：
11.一种用于控制植物或种子的真菌疾病的方法，所述方法包括向植物的种子、植物本身或植物将要生长的区域施用农学上有效的且无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自根据权利要求1所述的化合物和或其农学上可接受的盐。
12.一种杀真菌组合物，其包含有效的且无植物毒性的量的化合物；其中所述化合物选自根据权利要求1所述的化合物和或其农学上可接受的盐。
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