CN111655234A - 用于减轻阴道干燥感的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种减轻阴道干燥感的方法。所述方法包括患有阴道干燥的女性使用者将阴道护理组合物给药至她的阴道区域，优选阴道口和/或阴道外组织。所述阴道护理组合物可包含水包油乳液，按所述阴道护理组合物的重量计约60％至约95％的水，选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐以及它们的组合的防腐剂，以及防腐剂增强剂。所述防腐剂增强剂可包含脱水山梨糖醇辛酸酯。所述阴道护理组合物可具有约4.0至约5.5的pH。

Description

用于减轻阴道干燥感的方法和组合物
技术领域
本文描述了用于减轻阴道干燥感的方法和组合物。
背景技术
估计到2030年，世界上将有约12亿绝经期女性和绝经后女性。鉴于出现绝经期的平均年龄已保持不变，并且女性的预期寿命普遍提高，因此预计绝经后女性的数目将增长。因此，人们越来越关注围绝经期、绝经期、绝经后女性经历的病症和症状，因此对治疗的需要也在增长。
绝经通常被定义为女性最后一次月经后12个月。然而，导致绝经的过程(通常称为围绝经期)可为渐进过程。众所周知，围绝经期和绝经期可伴有潮热、盗汗、情绪变化、压力、疲劳、易怒和记忆困难。此外，绝经与雌激素的产生降低有关。雌激素水平降低可导致内部生殖器和外部生殖器两者的变化，包括阴道萎缩以及阴道和尿道粘膜的变薄、阴道弹性的损失以及腺体分泌的减少，这可能伴随着组织水合作用的降低。有人估计，多达57％的围绝经期女性和绝经后女性患有阴道萎缩。阴道萎缩可有利于泌尿生殖器感染，并且也可导致阴道刺激、灼热、干燥、瘙痒、异味、和性交过程中的疼痛(性感不快)，因此极大地影响女性的生活质量。例如，女性可因此体验到孤独、恐惧、厌世、愤怒、以及性欲和亲密感丧失的感觉。除了绝经之外，妇女还可能在哺乳期间、乳腺癌激素治疗期间、以及卵巢切除术、癌症的盆腔放疗和化疗后经历雌激素水平下降或激素波动。
已提出多种技术手段来解决上述阴道病症和症状。基于处方的治疗方案包括激素替代疗法，其可包括在阴道腔深处给药具有或不具有孕酮的雌激素补充剂。虽然激素疗法在阴道萎缩的治疗中表现出积极效果，但一些女性继续经历绝经期症状，并且对于许多女性，事实证明此类治疗费用太高。激素替代疗法通常受到消费者恐惧和禁忌症诸如癌症和血栓栓塞病史的限制。此外，由于病症的特性，女性在讨论上述症状时可能感觉不舒服和/或尴尬并且可能避免寻求医生咨询。此外，很多女性不再每年去看妇科医生，使得他们的初级护理家庭医生成为主要的潜在治疗资源，而初级护理医生通常无法解决或治疗绝经期症状，因为绝经被认为是衰老的“自然”部分。
目前缓解阴道干燥的非处方途径包括施用用于减轻性行为期间的不适感的性润滑剂(例如，雷波伦
Figure BDA0002598339050000021
丝滑人体润滑剂以及艾丝兰
Figure BDA0002598339050000022
Figure BDA0002598339050000023
凝胶和润滑剂)或阴道保湿剂(例如，
Figure BDA0002598339050000024
长效保湿剂和
Figure BDA0002598339050000025
保湿外用舒适凝胶，或者HyaloGyn/HyaloFemme，获自菲迪亚药业公司(Fidia Farmaceutici SpA)并且两者均提供有用于放置在阴道腔内的一次性施用装置)。
尽管前述非处方技术手段可能有用，但一些形式可能没有优先考虑女性的性健康或使用体验。例如，通常，保湿剂令干燥的阴道上皮组织再次水合并且被吸收到上皮细胞中，但不提供所希望的润滑性，而且，润滑剂通常迅速作用以提供从阴道干燥和相关的性行为过程疼痛中的短期缓解，并且可能不具有长期的保湿效果。此外，施用方法(例如，用手指)和营销美学(例如，作为性行为助剂)也可成为女性寻求治疗的阻碍。最终，用于递送组合物至阴道腔深处的柱塞型装置可能是额外的机械刺激物，可能看起来吓人，并且可能损害脆弱的组织。因此，对于改善的用于减轻阴道干燥的方法和组合物仍有需求。然而，难以配制具有所希望的保湿和润滑有益效果的阴道组合物，所述组合物符合防腐剂体系功效要求并且同时对于阴道上皮细胞是温和的。
防腐剂发挥抑制微生物生长的作用并且可延长产品保质期，但已知往往造成对人上皮组织的刺激。阴道组合物尤其是水包油乳液的防腐具有挑战性，部分原因是包括以下项的问题：原料质量控制；成分相容性和在制剂中的稳定性；分配、消费者使用和/或存储过程中在各种温度和湿度条件下的稳定性；包装相容性；制造工艺和材料；成分的调节性和/或安全性考量；刺激性/敏感性考量；以及公众对于哪种类型的防腐体系可用于阴道组合物中的感知限制。阴道组合物的防腐可能也需要抑制细菌和真菌两者，这很有挑战性，因为这些微生物可能对不同的防腐剂产生不同的应答。通常，成功的防腐需要考虑可能影响防腐剂稳定性和功效的多种因素，包括制剂考虑因素(pH、水活度、成分相互作用、物理形式等)、工艺考虑因素(制造参数、工艺参数、消费者使用等)和包装考虑因素(材料、使用期限、体积等)。
由于外阴和阴道组织上皮结构的生理学原因，对刺激的敏感性增加导致阴道组合物的防腐更为复杂。与身体其他部位的角质化复层鳞状上皮相比，阴道口(或阴道前庭)的上皮缺少角蛋白并且与阴道粘膜的结构更高度相似。此外，阴道前庭的内上皮层的细胞也比复层角质化“身体”皮肤更为松散堆积，并且缺少角质化的角化细胞、角质层和颗粒层的紧密堆积层。不受理论的限制，据信，外阴和阴道组织上皮结构的这些解剖学特征可令其比角质化的“身体”皮肤更易接触阴道组合物中的化合物并且对于刺激更为敏感。基底膜和上皮下组织也更接近外阴和阴道上皮的浅表面，使得化学刺激物更容易渗透皮肤层并且到达神经元和其他感觉结构诸如瞬时感受器电位(TRP)通道。TRP通道担任机械和疼痛传感器角色并在感觉的神经传递中发挥作用。据信，外阴/阴道口比身体的其他部位更敏感，因此使用可与阴道上皮相容的成分设计阴道组合物可能非常重要。然而，难以预测哪些成分对阴道上皮无刺激。
此外，据信，与“身体”皮肤相比，阴唇组织中的血液流动、刺激物反应的频率和强度、以及经表皮水分流失增加。这表明阴唇和外阴组织比其他类型的身体皮肤对外部因素更敏感，因此已知用于身体其他部位上的护肤产品和/或成分可能不适合阴道使用。
因此，需要改善的阴道护理组合物，所述组合物很好地防止细菌和真菌生长，可提供阴道健康有益效果诸如舒缓、滋润、愈合、修复、保护和/或润滑以减轻阴道干燥，同时对于阴道上皮温和无刺激。还期望提供一种减轻阴道干燥的方法，所述方法包括将阴道护理组合物施用到阴道口和任选地阴道外组织诸如外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇或外泌尿生殖道，但不施用到阴道腔深处。
发明内容
一种减轻阴道干燥感的方法，所述方法包括将阴道护理组合物给药至对其有需要的女性使用者；其中所述阴道护理组合物包含：(a)水包油乳液；(b)按所述阴道护理组合物的重量计，约60％至约95％的水；(c)防腐剂，所述防腐剂选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合；和(d)防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯，并且所述防腐剂增强剂基本上不含二醇；其中所述阴道护理组合物具有约4.0至约5.5的pH。
一种恢复阴道水分和润滑的方法，所述方法包括向对其有需要的女性使用者给药阴道护理组合物，其中所述女性使用者为围绝经期、绝经期、绝经后，患有阴道萎缩，或患有雌激素水平降低；其中所述阴道护理组合物包含：(a)水包油乳液；(b)按所述阴道护理组合物的重量计，约60％至约95％的水；(c)有机酸防腐剂和所述有机酸防腐剂的盐；和(d)约0.05％至约0.3％的防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂基本上不含二醇。
一种用于减轻阴道干燥感的套件，所述套件包括：阴道护理组合物，和用于将所述阴道护理组合物施用到阴道口并且任选地施用到阴道外组织的施用装置；其中所述阴道护理组合物包含：(a)水包油乳液；(b)防腐剂，所述防腐剂选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合；和(c)防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂基本上不含二醇；其中所述阴道护理组合物具有约4.0至约5.5的pH。
附图说明
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求书作出结论，但据信通过以下说明结合附图可更好地理解本发明，其中：
图1为套件的一个实施例的前视图，所述套件包括小袋、阴道护理组合物的分配器、和施用装置；
图2是图1的施用装置的透视顶视图；以及
图3为竖立搁置在表面上的图1的施用装置的前视图。
具体实施方式
治疗阴道干燥症状的常规方法一般包括每2-3天例如使用柱塞型装置将阴道产品放入阴道腔深处，这可能是消费者不希望的和/或可造成对阴道组织的附加刺激。然而，目前已经发现，可以减轻阴道干燥而无需将相对长效的阴道产品施用到阴道深处，从而避免常规治疗的一些不可取的缺点。已经发现，改善的减轻阴道干燥感的方法可通过使用阴道护理组合物治疗阴道口和任选地阴道外组织诸如外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇或外泌尿生殖道来提供，所述组合物可提供保湿和润滑有益效果，同时仍符合防腐剂体系功效要求并且对于阴道上皮温和无刺激。此外，已经发现，使用设计为在阴道口和阴道外组织上使用的施用装置可向消费者提供较佳体验(例如，保持使用者手指清洁、减少对自身触碰的需要)并且帮助女性使用者将阴道护理组合物施用到所期望的组织。
本文描述一种阴道护理组合物，所述组合物包含水包油乳液、防腐剂和防腐剂增强剂，所述组合物可施用到阴道口和任选地外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇和/或外泌尿生殖道，以减轻阴道干燥感。本文还描述一种套件，所述套件包括阴道护理组合物和用于施用所述阴道护理组合物的递送装置诸如施用装置。
除非另外特别说明，否则所有百分比均按所述阴道护理组合物的重量计。除非另外特别说明，否则所有比率均为重量比。所有范围是包括端值在内的较窄范围并且是可组合的。所描述的范围上限和下限是可互换的，以进一步形成没有明确描述的范围。有效数字的数表示既不表达对所示量的限制，也不表达对测量精确性的限制。所有数值应理解为被词“约”修饰，除非另外特别指明。除非另外指明，否则所有测量均被理解为是在大约25℃和环境条件下进行的，其中“环境条件”是指在约1个大气压和约50％的相对湿度下的条件。
本公开的组合物可包含本文所述的组分以及任选的成分，基本上由其组成或由其组成。如本文所用，“基本上由…组成”是指施用装置、组合物或组分可包含附加成分或特征，但仅在附加成分或特征不在本质上改变受权利要求书保护的施用装置、组合物或方法的基本特征和新颖特征的前提下。如说明书和权利要求书中所用，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该(所述)”旨在也包括复数形式。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。
如本文所用，“芳族醇防腐剂”包括以下分子，所述分子含有至少一个苄基部分、单个羟基部分，并且不含羧酸根。羟基部分直接键合到苄基部分或位于侧链上。
如本文所用，“雌激素剂”意为任何天然或合成雌性激素(例如，雌激素、雌二醇和雌三醇)、雌性激素的代谢物、雌性激素的酯、雌性激素的类似物、植物雌激素(例如，异黄酮、香豆雌酚、异戊二烯基类黄酮)、雌激素前体(例如，脱氢表雄甾酮)和/或任何结合到雌激素受体或以其他方式表现出至少中等或弱的雌激素样效果的化合物，包括选择性雌激素受体调节剂(“SERM”)诸如，举例而言：阿非昔芬(4-羟基它莫西芬)、阿左昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬、氯米芬、非吗雷乐(femarelle)(DT56a)、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、它莫西芬、托瑞米芬、米非司酮(RU486)、VA2914、乌利司他(ulipristal)、普罗埃雷(Proellex)、阿索利尼(Asoprisnil)和CDB-4124。
如本文所用，“可抓握部分”意为具有可由人手的2根或更多根手指抓握以在使用中操纵所述施用装置的外部形状和尺寸的部分。
如本文所用，“阴道口”意为人的阴道开口，其从阴道腔的入口向阴道腔内延伸35毫米(mm)。
如本文所用，“防腐剂增强剂”意为下述的任何分子，其未经适合监管机构注册作为防腐剂用于化妆品组合物中，但在被包括在水包油阴道护理组合物中时表现抗细菌、抗微生物和/或抗真菌有益效果。
如本文所用，“黏膜粘着”是指其中施用到黏膜上皮的天然或合成物质粘附至黏膜层(通常生成新的界面)的现象。一般来讲，黏膜粘着可经由物理过程或化学过程或二者实现。
如本文所用，“围绝经期”女性是指，在不进行激素替代疗法或其他医疗的情况下，将会经历经间周期间隔改变并且具有雌激素缺乏的相关症状诸如血管舒缩性潮红、阴道干燥和/或日益严重的经前综合征的女性。也包括在不进行激素替代疗法或其他医疗的情况下将会经历少于12个月闭经的女性。
如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简称“有效量”意为组合物或其成分的有效产生所希望的药理学、治疗性或预防性结果的量。
如本文所用，“绝经后”女性是在不进行激素替代疗法或其他医疗的情况下将会经历至少12个月闭经的女性。
如本文所用，“孕酮剂”意为任何天然或合成孕酮激素、孕酮激素的代谢物、孕酮激素的类似物、孕酮前体和/或任何结合到孕酮受体或否则表现出至少中度或弱的孕酮样效果的化合物，包括选择性孕酮受体调节剂(“SPRM”)诸如，举例而言，特拉司酮(telapristone)。
如本文所用，“旋转对称”意为施用装置或其部分诸如插入部分或可抓握部分具有在围绕其纵向轴线旋转一定角度(例如，45°、90°、135°、180°、225°、270°、315°或360°)时看起来相同的整体形状。例如，具有在旋转45°时看起来相同的整体形状的施用装置视为旋转45°时旋转对称。同样，具有在旋转一圈时看起来相同的整体形状的施用装置视为360°旋转对称。除非另有说明，否则本文提到的旋转对称忽略表面特征诸如印刷物、着色、涂层、文字、图形、给药标志、插入标志、表面纹理和表面装饰。
如本文所用，“基本上不含”意为组分或材料以按阴道护理组合物的重量计少于约0.1％、0.05％、0.025％、0.01％或0.001％的量存在。
如本文所用，“锥形”意为朝一端变小。施用装置或其特征诸如插入部分可具有锥形，所述锥形是渐进的、实质的、间歇的、连续的、以及它们的组合。例如，仅当施用装置在尖端处的主体横截面积(例如，包括实体横截面积和空洞横截面积两者)小于在最大宽度处的主体横截面积时，视其为从最大宽度到尖端为锥形，即便例如主体横截面积在最大宽度和尖端之间可间歇地增加或保持恒定。
如本文所用，“治疗”是指解除或缓解。
如本文所用，“阴道区域”意为阴道腔和外阴(或外生殖器)，是在会阴区内可见的外部女性生殖器官的总称，包括阴门、阴道口、阴道前庭、大阴唇、小阴唇、外泌尿生殖道、尿道口、阴蒂和外阴皮肤，所述区域在纵向上以耻骨和肛门为界，在横向上以生殖器褶皱为界。
如本文所用，“阴道腔”是指靠近阴道口的组织。
如本文所用，“阴道护理组合物”意为任何适用于施用到阴道口和/或外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇和/或外泌尿生殖道中的一处或多处以及可用于治疗或减轻阴道干燥的组合物。
阴道护理组合物
本文所述的阴道护理组合物适用于施用到阴道口和任选地阴道外组织。阴道护理组合物优选无刺激并且基本上不含较不适用于施用到这些组织的成分。
在用于减轻阴道干燥感的水基组合物诸如水包油乳液中，控制微生物生长可能是有益的。防腐剂可理解为能帮助抑制微生物生长，因此在预期的产品使用中保护消费者和/或延长组合物保质期的化学或天然化合物(或化合物的组合)。
众所周知，当用于可能在皮肤上长时间保留的免洗型产品中时，防腐剂可能会有刺激性。为了减少刺激可能性，可使用低含量的防腐剂。然而，据信低含量的防腐剂可能不足以抑制微生物生长，尤其在水包油乳液如本文所述的阴道护理组合物中。可使用防腐剂增强剂来帮助改善抗微生物功效。因此，在包含防腐剂增强剂的阴道护理组合物中，可使用比当组合物包含防腐剂但不含防腐剂增强剂时所使用的更低含量的防腐剂。
发现防腐剂增强剂可与低含量的防腐剂合用，以抑制阴道护理组合物中的微生物生长。然而，令人惊讶的是，一些已知的可为免洗型皮肤产品(即，面霜)所接受的防腐剂增强剂用于阴道护理组合物中并被施用到阴道区域时具有刺激性。
所述阴道护理组合物可包含防腐剂体系，所述防腐剂体系包含一种或多种防腐剂和防腐剂增强剂。
在一个方面，所述防腐剂当被施用到阴道口或阴道外组织时可以是非刺激性的。所述防腐剂可选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合。
有机酸防腐剂是具有至少一个羧基的有机分子。有机酸防腐剂可能是可溶于水的，并且可具有至少0.1g/100ml水、或者至少0.5g/100ml水、或者至少1g/100ml水的环境条件下的水溶解度。有机酸防腐剂的非限制性示例可包括谷氨酸、丙二酸、邻苯二甲酸、富马酸、甲酸、苹果酸、庚酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚二酸、癸二酸、乙酸、碳酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、山梨酸、柠檬酸、4-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、十一碳烯酸、它们的盐、以及它们的混合物。有机酸防腐剂的盐可包括任何阳离子抗衡离子。有机酸防腐剂盐抗衡离子的非限制性示例可包括钠、铵、钙、镁、钾和银。在一个方面，所述有机酸防腐剂可选自水杨酸、苯甲酸、山梨酸、柠檬酸、丙酸、4-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、甲酸、十一碳烯酸、它们的盐、以及它们的混合物。在一个方面，所述有机酸防腐剂可选自苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、水杨酸钠、水杨酸、山梨酸、以及它们的混合物。在一个方法，可使用酸与相同有机酸防腐剂的盐的组合，诸如柠檬酸和柠檬酸钠。在一个方面，可使用两种或更多种有机酸防腐剂的组合，诸如柠檬酸和苯甲酸钠。不受理论的限制，据信，酸和相同有机酸防腐剂的盐形式的组合可使得阴道护理组合物为酸性的，同时仍提供缓冲体系。
所述防腐剂可以为芳族醇防腐剂。芳族醇防腐剂的非限制性示例可包括联苯-2-酚、4-羟基苯甲酸丁酯、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸甲酯、三氯生、氯二甲苯酚、邻甲基异丙苯-5-酚、苄氯酚、二氯苄醇、苯氧基乙醇、苄醇、苯氧基异丙醇、苄基半缩甲醛、以及它们的组合。在一个方面，所述芳族醇防腐剂可选自苄醇、苯氧基乙醇、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸乙酯、以及它们的组合。
所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，小于约3％，或者小于约2％，或者小于约1.8％，或者小于约1.6％的防腐剂。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.1％至约3％，或者约0.5％至约2％，或者约1.2％至约1.6％的防腐剂。
所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，小于约3％，或者小于约2％，或者小于约1.8％，或者小于约1.6％的防腐剂体系。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.1％至约3％，或者约0.5％至约2％，或者约1.2％至约1.6％的防腐剂体系。
所述阴道护理组合物可包含防腐剂增强剂。所述防腐剂增强剂可包含脱水山梨糖醇辛酸酯。在一个方面，所述防腐剂增强剂基本上由脱水山梨糖醇辛酸酯组成。示例性脱水山梨糖醇辛酸酯由瑞士穆顿兹的科莱恩公司(Clariant(Muttenz,Switzerland))以
Figure BDA0002598339050000091
SC为名制造。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.01％至约3％，或者约0.01％至约0.8％，或者约0.05％至约0.3％的防腐剂增强剂。
在一个方面，所述防腐剂增强剂可基本上不含二醇。不受理论的限制，据信一定含量的二醇可能具有对阴道口的刺激性。
所述防腐剂体系也可包括附加化合物，例如，螯合剂诸如乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐、或二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其盐。
在一个方面，所述阴道护理组合物可具有约4.0至约5.5，优选约4.3至约5.0，更优选约4.4至约4.8的pH。使用这一范围内的pH的一个优点是，所述阴道护理组合物的pH将接近阴道口的pH。据信，如果pH低于这一范围，则所述组合物将具有对阴道口/阴道外组织的刺激性。据信，如果pH高于这一范围，则防腐剂体系可能不够有效，并且可能需要更高含量的防腐剂体系和/或附加防腐剂或防腐剂增强剂来防止微生物生长。
阴道护理组合物可提供为例如可涂抹凝胶、浆液、洗液、糊或霜的形式。在一个方面，所述阴道护理组合物可以为水包油乳液的形式。水包油乳液可提供轻薄而不油腻的感知感觉，但仍递送保湿和润滑性，而不存在美学负面效果如通常与油基组合物和/或黏膜粘着剂相关的粘滞或重残留。再者，所述阴道护理组合物还可包含一种或多种阴道护理剂。所述阴道护理组合物可包含一种或多种水溶性成分。
所述阴道护理组合物可包含水、一种或多种油、和任选地一种或多种维生素和/或前维生素(例如，可通过新陈代谢过程转化为维生素的物质)、一种或多种增稠剂、一种或多种乳化剂、一种或多种湿润剂、一种或多种润滑剂(其也可以为油的形式)、一种或多种保湿剂(其也可以为油的形式)、一种或多种感觉修饰剂(例如，颗粒、粉末和成膜剂)。所述阴道护理组合物优选提供合适的粘度、干燥感、保湿/滋润有益效果、合适的润滑性、和/或阴道健康有益效果。
所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，大于约50％，或大于约60％，或约50％至约95％，或约60％至约90％，或约65％至约80％的量的水。水可提供用于水溶性成分的载体以及保湿有益效果。
阴道护理组合物可包含一种或多种滋润剂。滋润剂可帮助皮肤保持柔软、光滑的外观。滋润剂可沉积在皮肤上并作为薄保护层保留在其表面上，提供保湿和/或润滑有益效果。滋润剂的非限制性示例可包括植物油、烃油、脂肪酸、一元和/或二元和/或三元和/或多元羧酸与一元和多元醇的酯、聚氧乙烯、聚氧丙烯、脂肪醇的聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚的混合物、以及它们的混合物。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，小于约30％，或约1％至约20％，或约5％至约15％，或约10％至约15％的滋润剂。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.05％至约5％，或者约0.1％至约2％，或者约0.2％至约1％的滋润剂。
在一个方面，所述植物油可源自一种或多种植物来源材料，诸如植物的叶、根、皮、茎、花或种子。所述植物油可以为种子油、果壳油、花油或叶油。所述植物油可包含多不饱和脂肪酸，优选ω-3(例如，α-亚麻油酸)和/或ω-6脂肪酸。所述植物油可以为椰子油、月见草油、葵花籽油、红花油、以及它们的组合，其含有ω-3和/或ω-6脂肪酸。合适的植物油材料的其他非限制性示例可包括油酸菜籽(oleic canola)油(白菜型油菜(Brassicacampestris)、甘蓝型油菜(B.napus)、芜菁(B.rapa)；其特征在于具有大于70％的油酸含量，例如高油酸菜籽油、非常高油酸菜籽油、或部分氢化的菜籽油)、马鲁拉果仁油(伯尔硬胡桃(Sclerocarya birrea))、棕榈油(油棕(Elaeis Guineensis)油)、棕榈油精、棕榈油硬脂、棕榈超级液油、山核桃油、南瓜籽油、芝麻油(芝麻(Sesamum indicum)、腊麻(S.oreintale))、大豆油(大豆(Glycine max)，例如高油酸大豆油、低亚麻油酸大豆油、部分氢化大豆油)、以及它们的混合物。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.05％至约5％，或者约0.1％至约2％，或者约0.2％至约1％的植物油。
阴道护理组合物还可包含一种或多种硅油。硅油是包含一种或多种聚合硅氧烷或硅酮聚合物(例如，聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、以及它们的组合)的液体。所述硅油可包含聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇(高分子量硅酮生胶)、以及它们的组合，一个示例是道康宁(Dow
Figure BDA0002598339050000111
)1503流体(可获自道康宁公司(Dow Corning Corp.))，其包含聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷醇的组合。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.1％至约4％，或者约0.5％至约3％，或者约1％至约3％的硅油。包括硅油的一个优点是它可提供润滑有益效果。这可能很重要，因为硅油可在性行为期间赋予急性有益效果，而没有润滑组分时，所述性行为可能产生疼痛。硅油也可在施用过程中和施用后赋予急性有益效果；所述润滑有益效果使得产品在施用期间容易滑动和涂抹，并且在日常活动诸如行走或锻炼期间润滑生殖器组织。
所述阴道护理组合物可包含一种或多种维生素和/或前维生素来提供阴道健康有益效果。一些非限制性示例包括烟酰胺、泛醇、维生素B3、维生素B5、维生素E以及它们的衍生物。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.1％至约7％，或者约0.5％至约6％，或者约2％至约5％的维生素和/或前维生素。
阴道护理组合物可包含一种或多种湿润剂诸如甘油。湿润剂可以按所述阴道护理组合物的重量计约0.1％至约20％、或约1％至约15％，或约8％至约12％的量提供。另选地，湿润剂可以按所述阴道护理组合物的重量计约0.1％至约5％、或者约0.5％至约1％的量提供。可提供的其他湿润剂包括其他多羟基醇聚乙二醇、任何形式的芦荟胶、透明质酸或其盐、以及它们的组合。所述湿润剂可提供保湿有益效果。不受理论的限制，据信这一保湿有益效果在阴道使用情况下可能很重要，因为阴道组织中的水分必须整日保留，即使在排尿和擦拭之后。
所述阴道护理组合物还可包含一种或多种硅酮颗粒，以赋予所述阴道护理组合物以所希望的感觉特征。所述阴道护理组合物可包含硅氧烷颗粒(例如，聚甲基倍半硅氧烷)，所述颗粒的平均粒径为约1μm至约15μm，或者约2μm至约10μm，或者约4μm至约8μm。所述颗粒可呈单分散微球的形式。聚甲基倍半硅氧烷颗粒有时也称为硅酮树脂。聚甲基倍半硅氧烷的一些非限制性示例包括来自纽约州沃特福德的迈图高新材料集团(MomentivePerformance Materials,Inc.(Waterford,NY))的
Figure BDA0002598339050000125
系列，包括
Figure BDA0002598339050000121
2000、
Figure BDA0002598339050000122
145、
Figure BDA0002598339050000123
150、
Figure BDA0002598339050000124
1320等。包括硅酮颗粒的一个优点是，所述颗粒的粒径和特性可在施用时赋予干燥感。不受理论的限制，据信所述硅酮颗粒也可有助于易于将所述阴道护理组合物涂抹、揉擦或以其他方式施用到阴道区域。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.01％至约3％，或者约0.1％至约1.25％，或者约0.2％至约0.75％的硅酮颗粒。
阴道护理组合物还可包含硅蜡。硅蜡是含有至少一个硅原子的材料，其在室温下为固体或半固体。在一个方面，所述硅蜡可具有约24℃至约105℃，或者约25℃至约40℃，或者约28℃至35℃范围内的熔融温度。硅蜡的熔融温度可根据ASTM D127(2015年1月1日)的滴熔点方法测量。
在一个方面，所述硅酮可以为具有下式(I)的有机聚硅氧烷：
Figure BDA0002598339050000131
其中：
R9、R11和R12彼此独立地选自(C1-C30)烷基部分、(C1-C30)烷氧基部分和(C6-C30)芳基部分，
R10选自(C2-C36)烷基部分、(C2-C36)烷氧基部分、酯基取代的(C2-C36)烷基部分和(C2-C36)烷氧基部分，当Z为(C2-C30)烷基部分、(C2-C30)烷氧基部分和(C2-C30)酯时，R10也可能为甲基部分，
Z选自(C1-C30)烷基部分、(C1-C30)烷氧基部分、(C6-C30)芳基部分和(C1-C30)酯，
u为0或介于1和100之间的整数，并且
v为介于3和100之间的整数。
合适硅蜡的非限制性示例包括得自德国埃森的赢创工业集团(EvonikIndustries AG(Essen,Germany))的
Figure BDA0002598339050000132
Wax系列烷基硅酮，包括ABIL Wax 2434(硬脂氧基聚二甲基硅氧烷)、
Figure BDA0002598339050000133
Wax 2440(二十二烷氧基聚二甲基硅氧烷)和
Figure BDA0002598339050000134
Wax9810P(C24-28烷基聚二甲基硅氧烷)。合适的硅蜡的附加示例包括均来自肯塔基州卡罗顿的道康宁公司(Dow Corning Corp.(Carrollton,KY))的Dow
Figure BDA0002598339050000135
2503蜡(硬脂基聚二甲基硅氧烷和十八烯)、Dow
Figure BDA0002598339050000136
SW-8005C30树脂蜡(C30-45烷基二甲基甲硅烷基聚丙基倍半硅氧烷)和Dow
Figure BDA0002598339050000137
580蜡(硬脂氧基三甲基硅烷和硬脂醇)，来自德国慕尼黑的瓦克化学公司(Wacker Chemie AG(Munich,Germany))的VP1622(硬脂氧基聚二甲基硅氧烷)。优选的硅蜡包括半固体蜡诸如
Figure BDA0002598339050000138
L118(硬脂基聚二甲基硅氧烷)，可获自加拿大多伦多安大略的斯泰化学公司(Siltech(Toronto,Ontario,Canada))，具有约30℃的熔融温度。
在一个方面，可选择所述硅蜡以在最初触碰时赋予干燥感并在使用中赋予润滑感(即，当熔融时)。可能优选的是，使用在室温下为固体或半固体但在施用到身体尤其是阴道区域时熔融的硅蜡，被遮蔽(例如，在衣服下)时的阴道区域的温度通常比暴露的皮肤如手和脸更温热。所述硅蜡在熔融时也可能有助于易于将所述阴道护理组合物涂抹、揉擦或以其他方式施用到阴道组织。使用此类硅蜡的一个优点是，由于在施用过程中软化或熔融，它们提供独特且较佳的感觉有益效果。不受理论的限制，据信在施用过程中，所述硅蜡可在施用后熔融，形成一层提供平滑、光滑感觉的硅酮层。
所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0％至约20％，或者约0.1％至约10％，或者约0.5％至约5％的硅蜡。
阴道护理组合物还可包含一种或多种乳化剂。乳化剂的一些非限制性示例可包括阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、聚乙二醇、聚乙二醇、聚丙烯共聚物、烷基葡糖苷、乙氧基化的脂肪酸、以及它们的组合。所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.005％至约5％，或者约0.01％至约3％，或者约0.1％至约1％的乳化剂。在一个方面，所述乳化剂可以为聚乙二醇(PEG)100硬脂酸酯、鲸蜡硬脂基葡糖苷、以及它们的组合。
阴道护理组合物可包含一种或多种增稠剂。所述增稠剂可以有利于实现所期望的粘度的量与其他成分组合提供。增稠剂可以按所述阴道护理组合物的重量计约0.5％至约10％、或者约1％至约8％，或者约1.5％至约5％的量提供。包括这一含量的增稠剂的一个优点是，它可能帮助提供足够的粘度，允许所述阴道护理组合物被施用到递送装置诸如施用装置的外表面的一部分，并且给药至阴道口和任选地阴道外组织。如果粘度过低，则所述阴道护理组合物可能难以施用到递送装置和/或给药至身体，造成手上和台面上的脏乱，这可能不为消费者所接受。不受理论的限制，还据信，具有这一含量的增稠剂的阴道护理组合物将会保留在组织上，因此提供更长期的保湿有益效果。具有更低含量增稠剂的阴道护理组合物被认为可能在施用后过快地干燥，从而妨碍所述阴道护理组合物提供所期望的阴道健康有益效果的能力。具有更高含量增稠剂的阴道护理组合物可能难以从包装中排出，难以用最小的力涂抹，或可能难以从递送装置表面和/或手上洗去或移除。
在一些情况下，可能期望本文的阴道护理组合物不包括增稠剂和/或其他具有羟基或羧基官能部分的材料，当被施用到阴唇和/或阴道口时，它们可能赋予不期望的感觉性质(例如，粘滞、重残留感、不润滑感)。据此，可能期望将本文的阴道护理组合物配制为基本上不含此类材料。本文可能不期望使用的黏膜粘着材料的一些非限制性示例可包括聚丙烯酸酯(例如，来自Kobo的Makimousse-21和-25品牌聚丙烯酸钠淀粉)、卡波姆(例如，来自Lubrizol的
Figure BDA0002598339050000151
)、聚卡波非(例如，来自Lubrizol的
Figure BDA0002598339050000152
)、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)共聚物、酸性合成改性的天然聚合物(例如，羧甲基纤维素)、碱性荷胺聚合物(例如，脱乙酰壳多糖)；可从天然来源获得的酸性聚合物(例如，藻酸、果胶、黄蓍胶和刺梧桐树胶)；以及中性合成聚合物(例如，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮)。
另选地，在一些情况下，所述阴道护理组合物可包含增稠剂诸如聚丙烯酸酯、聚卡波非或卡波姆。
在一个方面，增稠剂可以为非黏膜粘着的。
在一个方面，所述增稠剂可选自聚丙烯酰胺聚合物、脂肪醇、以及它们的混合物。在一个方面，所述增稠剂可包含聚丙烯酰胺聚合物和脂肪醇。
如本文所用，“聚丙烯酰胺聚合物”是指衍生自至少一种丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基丙烯酰胺或烷基甲基丙烯酰胺单体的聚合物。所述聚丙烯酰胺聚合物可以为均聚物或共聚物并且是直链的、支链的或交联的。适用于合成聚丙烯酰胺聚合物的单体可包括丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基丙烯酰胺、烷基甲基丙烯酰胺、阴离子丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、以及它们的混合物。可能优选的是，所述聚丙烯酰胺聚合物是从至少约50wt％，或至少约70wt％，或至少约90wt％丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、以及它们的混合物合成的。
烷基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酰胺是其中酰胺氮被一个C1至C20烷基或两个C1至C8烷基(优选甲基、乙基或丙基)取代的单体，包括N-甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、N-异丙基甲基丙烯酰胺、N-辛基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-苯基丙烯酰胺、N-仲丁基丙烯酰胺、N,N-二甲基甲基丙烯酰胺和N,N-二甲基丙烯酰胺。所述聚丙烯酰胺聚合物可使用约0wt％至约25wt％，或者约0.1wt％至约15wt％，或者约0.5wt％至约10wt％的烷基丙烯酰胺或烷基甲基丙烯酰胺单体合成。
阴离子丙烯酸单体可包括丙烯酰胺基烷基磺酸及其盐。优选的示例为2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸及其盐。所述聚丙烯酰胺聚合物可使用约0wt％至约10wt％，或者约0.1wt％至约5wt％，或者约0.25wt％至约2wt％的丙烯酰胺基烷基磺酸单体或其盐合成。
所述聚丙烯酰胺聚合物可使用少于约10wt％或者少于约5wt％的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酸酐和/或醋酸乙烯酯单体合成，或者基本上不含前述单体。所述聚合物合成更优选不含丙烯酸和甲基丙烯酸单体。不受理论的限制，具有强氢键合基团如–COOH、–COOH的盐和–OH的聚合物可能造成所述聚合物表现为黏膜粘着。丙烯酸和甲基丙烯酸含有–COOH部分，而丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、马来酸酐和醋酸乙烯酯单体当水解时也将含有这些氢键合部分。
聚丙烯酰胺聚合物还可包含交联剂。合适的交联剂为具有两个或更多个，优选两个至四个乙烯基部分的分子。合适的交联剂可包括N,N'-亚甲基-双丙烯酰胺、二乙烯基苯、三烯丙基胺、三甲代烯丙基胺、烯丙基二甲代烯丙基胺、二烯丙基甲代烯丙基胺、丁二烯、1,7-辛二烯、烯丙基-丙烯酰胺、烯丙基-甲基丙烯酰胺、双丙烯酰胺基醋酸、它们的盐、以及它们的混合物。一种优选的交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。在一个方面，所述交联剂可以约25至约250,000ppm，或者约50至约100,000ppm，或者约100至约50,000ppm的含量存在。
所述聚丙烯酰胺聚合物可具有大于约1,000,000g/mol，优选大于约1,5000,000g/mol，并且可至多约30,000,000g/mol范围内的重均分子量。
合适的聚丙烯酰胺聚合物可包括
Figure BDA0002598339050000161
EZ 7和
Figure BDA0002598339050000162
EZ PFC(可获自法国德勒塞德斯的创新公司(The Innovation Company,Dreux Cedex,France))、
Figure BDA0002598339050000163
E-5和
Figure BDA0002598339050000164
305(可获自加利福尼亚州圣克莱门特的定制材料公司(CustomIngredients,Inc.,San Clemente,CA))、
Figure BDA0002598339050000165
ETP305和
Figure BDA0002598339050000166
ETP505(可获自加利福尼亚州普莱森蒂亚的西南海岸公司(Coast Southwest Inc.,Placentia,CA))、来自法国SNF S.A.S.的FlocareTMT 920GC(France)、来自伊利诺伊州芝加哥的赫斯达公司(TheHallstar Company(Chicago,IL))的HallGelTM305、以及来自新泽西州费尔菲尔德的赛比克公司(Seppic Corporation(Fairfield,N.J.))的SepigelTM305和SepigelTM501。这些聚丙烯酰胺聚合物中最优选的是给出CTFA名称聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂基聚氧乙烯醚-7的聚合物，可以商品名SepigelTM305获自赛比克公司(Seppic Corporation)，该聚合物使用丙烯酰胺、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸合成并与N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联。
所述增稠剂可为脂肪醇。在一个方面，脂肪醇可具有大于30℃，或者大于约37℃，或者大于约50℃的熔融温度。脂肪醇的熔融温度可根据ASTM D127(2015年1月1日)的滴熔点方法测量。脂肪醇的非限制性示例可包括硬脂醇、鲸蜡醇、二十二醇、硬脂酸、棕榈酸、具有平均约1至约5个亚乙基氧单元的硬脂醇聚乙二醇醚、具有平均约1至约5个亚乙基氧单元的鲸蜡醇聚乙二醇醚、以及它们的混合物。在一个方面，所述阴道护理组合物可包含选自下列的脂肪醇：硬脂醇、鲸蜡醇、二十二醇、具有平均约2个亚乙基氧单元的硬脂醇聚乙二醇醚(硬脂基聚氧乙烯醚-2)、具有平均约2个亚乙基氧单元的鲸蜡醇聚乙二醇醚、以及它们的混合物。甚至更优选的，所述阴道护理组合物可包含选自下列的脂肪醇：硬脂醇、鲸蜡醇、二十二醇、以及它们的混合物。另选地，所述脂肪醇可选自饱和C16至C30脂肪醇、含有约1摩尔至约5摩尔亚乙基氧的饱和C16至C30乙氧基化的脂肪醇、饱和C16至C30二醇、饱和C16至C30单甘油醚、饱和C16至C30羟基脂肪酸、以及它们的混合物，具有至少约45℃的熔融温度。在一个方面，所述阴道护理组合物可包含两种或更多种脂肪醇的混合物。
所述阴道护理组合物可包含，按所述阴道护理组合物的重量计，约0.1％至约5％，或者约0.5％至约2.5％，或者约0.75％至约2％的脂肪醇。不受理论的约束，据信这些脂肪醇可帮助组合物流变学特性的形成，这可能有助于组合物的物理稳定性。据信，脂肪醇可增加所述阴道护理组合物在室温下的粘度，允许所述阴道护理组合物被施用到递送装置并给药至身体。
所述阴道护理组合物可基本上不含视黄醇、视黄基酯、视黄醛、肽、乙醇、遮光剂、对羟基苯甲酸酯和/或感觉剂诸如温热剂或凉爽剂。所述阴道护理组合物可基本上不含香料、风味剂和/或颜料。所述阴道护理组合物可基本上不含雌激素剂和/或孕酮剂。所述阴道护理组合物可基本上不含用于去角质的颗粒。在此类示例中，所不包含的颗粒具有约125微米至约700微米或更大的平均粒度。此类颗粒的示例包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)微珠、粉碎的杏核壳、盐晶体、糖晶体、以及粉碎的火山岩。据信前述成分在阴道护理组合物中或是刺激性的或呈现不令人满意的使用体验。所述阴道护理组合物可基本上不含卡波姆与卡波非的组合以及其他黏膜粘着成分。
所述阴道护理组合物可优选地具有适用于分配所述组合物的粘度，而不在使用者将所述阴道护理组合物涂抹到阴道口周围和/或阴道外组织上时滴落或流淌。所述阴道护理组合物也可具有对在不过度努力的情况下使用递送装置涂抹到感兴趣的阴道组织上有益的粘度。所述阴道护理组合物可表现出约2,000cps至约200,000cps，或者约5,000cps至约150,000cps，或者约20,000cps至约90,000cps，或约2,000cps至约200,000cps或由任何前述值形成的任何范围内的任何整数值的粘度。另选地，所述阴道护理组合物可具有约20,000cps至约200,000cps，或者约40,000cps至约100,000cps，或者约55,000cps至约80,000cps的粘度。所述阴道护理组合物的粘度可根据后文所述的粘度测试方法测量。
应当理解，任何给定材料可在所述阴道护理组合物中用于多种目的。例如，聚乙二醇可用作湿润剂和/或乳化剂。
实施例和数据
提供下列数据和实施例(包括比较例)来帮助例证本文所述的阴道护理组合物。示例的组合物仅为了例证目的而给出并且不可被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的情况下可以有许多变型。除非另外指明，否则本文中所有份数、百分比和比率均按重量计。
制备制剂以评估防腐剂和防腐剂增强剂对施用到阴道组织后的刺激性的影响。如后文所述制备实施例1-6。实施例1-3为含有防腐剂和二醇防腐剂增强剂(乙基己基甘油)的比较例。实施例4-6例证了含有防腐剂和脱水山梨糖醇辛酸酯防腐剂增强剂的阴道护理组合物。
实施例1-6根据表1中的以下配方制备。
表1：
Figure BDA0002598339050000181
Figure BDA0002598339050000191
Figure BDA0002598339050000192
1可作为生物透明质酸钠粉(Bio-Sodium Hyaluronate Powder)从韩国的百朗德公司(SK Bioland(South Korea))获得。
2可作为
Figure BDA0002598339050000201
Na2-S从伊利诺伊州芝加哥的诺贝尔功能化学品公司(AkzoNobel Functional Chemicals(Chicago,IL))获得。
3可作为
Figure BDA0002598339050000202
68从德国霍尔茨明登的德之馨公司(Symrise AG(Holzminden,Germany))获得。
4可作为
Figure BDA0002598339050000203
SL-205从比利时蒙-圣吉贝尔的味之素公司(Ajinomoto OmniChem(Mont-Saint-Guibert,Belgium))获得。
5可作为Lipex Omega 3/6TM从瑞典卡尔斯港的AAK AB个人护理用品公司(AAK ABPersonal Care(Karlshamn,Sweden))获得。
6可作为
Figure BDA0002598339050000204
D118从加拿大安大略多伦多的斯泰克公司(Siltech(Toronto,Ontario,Canada))获得。
7可作为
Figure BDA0002598339050000205
PL68/50从俄亥俄州辛辛提那的巴斯夫公司(BASF(Cincinnati,OH))获得。
8可作为CF600从纽约州沃特福德的迈图高新材料集团(Momentive PerformanceMaterials(Waterford,NY))获得。
9可作为
Figure BDA0002598339050000206
100-S从新泽西州沃伦的莱宝康化学品公司(Lipo Chemicals(Warren Township,NJ))获得。
10可作为SepigelTM305从新泽西州费尔菲尔德的赛比克公司(Seppic(Fairfield,N.J.))获得。
11可作为DC 1503从肯塔基州卡罗尔顿的道康宁公司(Dow
Figure BDA0002598339050000207
Corp.(Carrollton,KY))获得。
12可作为
Figure BDA0002598339050000208
SC从瑞士穆滕茨的克莱恩公司(Clariant(Muttenz,Switzerland))获得。
在一系列独立的使用研究中，执行专门小组成员测试以评估感官体验。尽管专门小组成员测试通过不同的女性专门小组成员在不同的时间完成，但为了便于比较，数据显示在一起。需要说明的是，并非所有专门小组成员均测试了表2中的每一个样品。此外，一些专门小组成员可能已经测试了不含防腐剂增强剂的其他样品。表2中不包括这些样品。
作为专门小组成员使用测试的一部分，记录了专门小组成员的自愿和主动评论。当专门小组成员提及灼热、刺痛、温热等感觉时，关注评论的发生率和严重性。为了在专门小组成员测试中比较，统计提及灼热、刺痛或温热感觉的专门小组成员的百分比。此外，关注感觉的强度/严重性并归类为短暂(持续数秒到5分钟，但随后消失)或持久(持续超过5分钟，或者在更长的每日使用持续时间中的每次单次施用过程中均注意到)。潜在的假设是，短暂的灼热、刺痛或温热感觉是由于干燥、被刺激的阴道组织与任何类型的水基配方产品接触所致。一旦被刺激的组织开始愈合并自我恢复，该短暂的感觉将消失。然而，据推测，更持久或强烈的灼热感觉是由于所述防腐剂体系(刺激物)的组合物所致，而非仅是干燥、被刺激的阴道组织对于水基配方产品的自然响应。通常，如果短暂灼热、温热、刺痛评论的发生率低(通常<25％)，则将制剂归类为“良好”；如果持久灼热、温热、刺痛评论的发生率高(通常>25％)，则将制剂归类为“差”。
使用研究实施如下：
使用测试
对15位女性专门小组成员实施测试。专门小组成员被要求每天使用所述产品，方法是用大约1g的产品填充注射器样施用装置，插入阴道内，并施用到内部。每天使用，4周后随访并收集调查问卷，其中包括关于感官观测结果的自愿评论。调查问卷允许专门小组成员对她们使用样品的体验发表主动评论。发表灼热/刺痛/温热感觉的评论的专门小组成员的人数记录在表2中。
专家小组测试
对8位女性专门小组成员实施测试。专门小组成员被要求每天使用所述产品，方法是使用她们的手指将大约1g的产品施用到阴道口区域。在每个样品试用10分钟之后，专门小组成员完成问卷调查。调查问卷允许专门小组成员对她们使用样品的体验发表主动评论。发表灼热/刺痛/温热感觉的评论的专门小组成员的人数记录在表2中。
团队测试
对3位女性专门小组成员实施测试。每位专门小组成员使用她们的手指将大约1g的样品施用到阴道口区域。在每个样品试用10分钟之后，专门小组成员完成问卷调查。调查问卷允许专门小组成员对她们使用样品的体验发表主动评论。发表灼热/刺痛/温热感觉的评论的专门小组成员的百分比记录在表2中。
急性研究
对15位女性专门小组成员实施测试。每位专门小组成员使用她们的手指将大约1g的每种样品施用到阴道口区域。每位专门小组成员每天测试一个样品。在每个样品试用15分钟之后，专门小组成员完成问卷调查。调查问卷允许专门小组成员对她们使用样品的体验发表主动评论。发表灼热/刺痛/温热感觉的评论的专门小组成员的百分比记录在表2中。
表2.
Figure BDA0002598339050000221
令人惊讶的发现，测试比较例1和3(各自含有包含二醇的防腐剂增强剂)的专门小组成员大多数报告，在施用后感觉到令人不快的灼热/温热/刺痛感觉，并且这种感觉持续了一段时间。25％的专门小组成员报告，也含有包含二醇的防腐剂增强剂的实施例2在施用后具有灼热/刺激感觉。实施例4-6不含二醇防腐剂增强剂。实施例4-6含有脱水山梨糖醇辛酸酯防腐剂增强剂。对于实施例4和5，13％的专门小组成员报告了短暂的灼热/刺痛感觉。测试实施例6的专门小组成员中的7％报告了短暂的灼热/刺痛感觉。根据该领域中众所周知的防腐剂功效测试标准，发现实施例1和3-6也包含有效的防腐剂体系(即，防腐剂和防腐剂增强剂)。没有测试实施例2的防腐剂功效。
可根据下列程序重量计量地制造1.5千克批次的实施例1-6：
通过将所有成分在烧杯或釜中合并，在使用顶置式混合器搅拌下加热到约70℃至80℃，制备水相(A)。通过在独立的具有磁力搅拌棒的烧杯或釜中将油相(B)中的所有成分合并，在使用磁力搅拌盘搅拌下加热到约70℃至80℃，制备油相(B)。通过在又一个具有磁力搅拌棒的烧杯或釜中将所有成分合并，在使用磁力搅拌盘搅拌下加热到40℃，制备酸性水相(C)。
一旦油相(B)达到约70℃至80℃，将其倾倒入水相(A)中，并使用Tekmar混炼机以约5,000rpm至10,000rpm混炼5分钟，创建水包油乳液。混炼后，停止加热，并在使用顶置式混合器搅拌下令所述混合物冷却。当混合物达到60℃时，在使用顶置式混合器连续搅拌下加入SepigelTM305。当混合物达到50℃时，在使用顶置式混合器连续搅拌下加入酸性水相(C)。当混合物达到约40℃至45℃时，加入剩余的其他成分(D)，并使用Tekmar混炼机以约5,000rpm至10,000rpm将混合物混炼2分钟。将所得水包油乳液转移到存储容器中，并冷却至室温。
用于阴道护理组合物的递送装置
可通过已知用于施用此类产品的包括使用手指(即，使用手和/或手指)在内的任何合适手段和/或使用一次性或可重复使用的递送装置施用本文的阴道护理组合物。使用者可将阴道护理组合物分配到手指、手和/或递送装置上，随后将所述阴道护理组合物施用到目标阴道组织。此外或另选地，使用者可将阴道护理组合物直接分配到目标阴道组织，并使用手指、手和/或递送装置涂抹所述阴道护理组合物。分配阴道护理组合物可包括从容器(例如，管、广口瓶、瓶、喷瓶、气溶胶)倾倒、滴落、挤压和/或喷雾。用于施用阴道护理组合物的递送装置的非限制性示例可包括指套、拭子、擦拭物、海绵、柱塞型装置和施用装置。在一个方面，可能优选的是，使用递送装置递送阴道护理组合物，因为它可能帮助保持所述阴道护理组合物不与使用者的手接触。
用于将阴道护理组合物施用到阴道口和/或阴道外组织的优选递送装置为后文所述的蛋形施用装置。在一个方面，施用装置可与阴道护理组合物一起包装为套件并作为包装的单元销售。另选地，元件可单独地提供。
如图1中所示，套件110可包括施用装置100，施用装置包括具有近端114和插入部分116的细长主体，所述插入部分包括与近端114相对的尖端124。施用装置100也可包含与近端114相邻的可抓握部分118。套件110可包括可重复使用的单个施用装置或可提供多个施用装置。套件110还可包括分配器104或容器(未示出)。分配器104可包含阴道护理组合物可存储在其中的贮存器142，以及用于将所述阴道护理组合物从贮存器中抽出并从分配器104分配一定剂量的阴道护理组合物的手泵144。另选地，阴道护理组合物可存储在施用装置100内的腔室(未示出)中。套件110还可包括小袋106，施用装置100和/或分配器104在使用前和使用后可存储在小袋中。
现在参见图2-3，插入部分116的形状和大小可成型为适应阴道口的解剖学几何形状，并且用于将阴道护理组合物施用到阴道口。插入部分116可在与尖端124的纵向距离L2处终结，其中终结点在本文中称为插入部分116的基部125。尽管可出于讨论的目的在本文中将插入部分描述为在基部终结，但所述基部不必为及截然不同的物理结构(尽管在一些实施例中它可以是)，而是沿着由长度L2定义的纵向轴线A的一个位置。在一个方面，插入部分116在基部125处可具有通常为圆形的横截面。插入部分116优选地关于纵向轴线A旋转对称，而这一对称性可能有利于更易使用和女性使用者施用阴道护理组合物。在一个方面，插入部分116具有在通过围绕其纵向轴线部分地转动45°、90°、135°、180°、225°、270°或315°而进行角旋转之后看起来相同的整体形状。
在一个方面，所述插入部分可以是圆锥形的。插入部分116的尖端124可具有任何形状，包括但不限于，圆的、凹的、凸的、平的、锯齿状的、有角度的或尖的。尽管插入部分可提供为多种形状，但在一些实施例中，插入部分具有连续的锥形，具有圆的尖端，在基部的基本上圆形的横截面和从基部到圆的尖端轻度凸出的侧面或侧向表面。插入部分116的侧向外表面(例如，图3中的120)可以基本上是平滑的，以避免在操纵施用装置以将阴道护理组合物给药至感兴趣的阴道组织过程中对阴道组织的刺激。
插入部分116的尺寸和结构属性可以有利于其在上述阴道区域内使用。尽管阴道形状、轴线和尺寸可能在不同的女性之间存在相当大的变化，但插入部分的尺寸和结构属性可设计为适应阴道口，考虑到广泛的解剖学测量值同时也自我限制施用装置的插入深度。由于施用装置可能由正苦于阴道萎缩的女性使用，其大小和形状也应适应患有阴道萎缩时发生的解剖学改变。在一个方面，插入部分116的沿着纵向轴线A所取的长度L2，可以为约10mm至约25mm，或者约10mm至约20mm。在一个方面，基部125的宽度也可以是插入部分116的最大宽度，以便限制使用轻柔的手压力将施用装置100插入阴道口内(并且不经历不适)的距离，和/或以在使用过程中向使用者发送已经实现适当插入深度的信号。在一个方面，可能期望施用装置的尺寸设定为防止施用装置被过度插入到阴道腔内。例如，插入部分116或主体的其他部分还可表现出提供关于插入超出阴道下部区域的自我限制特征的尺寸，使得在一些实施例中，避免插入部分116接触阴道中部区域或上部区域(包括宫颈)。
施用装置100也可包含与近端114相邻的可抓握部分118。可抓握部分可由纹理或视觉标志界定。纹理可包括多个突起、多个凹陷、以及它们的组合。纹理可提供为多个棱脊、多个沟槽、以及前述的组合。另选地或此外，可抓握部分可提供有增强可抓握部分的可抓握性的表面装饰(例如，微纹理)或表面处理(例如，浸涂层、喷涂层、印刷物)。所述纹理、表面装饰或表面处理可部分或完全地环绕主体。纹理可提供为重复的(优选规则重复的)图案，但也可提供为随机图案或不规则图案。再者，纹理可提供为物体的形状，一些非限制性示例为叶形、花形、星形和几何形状。纹理也可提供为重复的封闭几何形状，一些非限制性示例为圆形、菱形、三角形、矩形、以及它们的组合。纹理、表面装饰或表面处理可从施用装置的近端延伸约10mm或更长。
近端114或它的一部分可以基本上是平的。如图3中的实施例所示，施用装置100的近端114包括平坦部分或底部，可允许使用者在使用前和使用后将施用装置100在一个表面上放置为竖立位置，使得施用装置以最小化或防止剩余表面与施用装置100的插入部分之间接触的方式被取向。
施用装置100的整体长度可在提供略微超出阴道口的适当插入深度的同时，最小化或防止女性使用者手指与上述阴道区域接触。施用装置的长度可以为约35mm至约85mm，或者约40mm至约70mm，或者约45mm至约65mm，或者约35mm至约85mm或者由任何前述值形成的任何范围的任何整数值。
尽管施用装置可提供为多种总体形状，但可能优选的是，施用装置在轮廓上是基本上卵形的或蛋形的，并且通过360°的角旋转而关于其纵向轴线A旋转对称。据信，对于将可涂抹的阴道护理组合物施用到阴道口和任选地外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇和/或外泌尿生殖道而言，这种几何形状可能是所期望的。考虑到使用者间这一阴道组织的形状和大小的差异性以及这些组织的敏感性差异，这种形状也可能在正苦于阴道萎缩的女性的情况下特别有用。还据信，这一形状可能有利于使用者抓握和操纵施用装置以在多种姿态下(例如，坐、站或躺)容易地施用阴道护理组合物，并且在使用过程中无需观察感兴趣的组织。
施用装置可能没有运动部件、电力元件(例如，马达、灯、电路、蜂鸣器、扬声器等)和/或电功率源(例如，电池)，以提供制造简单并且也容易浸泡在水中或用水冲洗进行清洁的施用装置。没有电池和/或电力元件(例如，马达、灯等)的施用装置称为非电力施用装置。至少60％、70％、80％、90％、95％或100％的堆积体积可以为固体体积。主体可能没有用于存储可流动组合物的腔室和/或用于将此类组合物递送到其外表面的通道、导管、管道和/或开口或孔。另选地，施用装置可包括用于存储可流动组合物的腔室和/或用于将此类组合物递送到其外表面(例如，插入部分或其尖端)的通道、导管、管道和/或开口或孔。在一个方面，施用装置包含与限定在插入部分或尖端上的开口流体连通的腔室。在一个方面，主体可能没有可用来将阴道护理组合物从施用装置主体排出的柱塞和其他结构。另选地，施用装置可包括可用来将阴道护理组合物从施用装置主体排出的柱塞或其他结构。在一个方面，施用装置的主体不是阴茎形状的。
施用装置和/或用来形成施用装置的材料可表现出一种或多种适用于将阴道护理组合物施用到阴道口和任选地阴道外组织的性质，这些性质中的一些可以为对于患有阴道萎缩的女性更柔和、敏感或脆弱。施用装置和/或用来形成施用装置的材料也可能有利于施用装置的可抓握性、可重复使用性和清洁度。合适材料的示例可包括热塑性弹性体、天然橡胶、合成橡胶(例如，硅酮弹性体/硅酮橡胶)、聚酯(例如，聚氨酯诸如可从Hapco,Inc.获得的
Figure BDA0002598339050000271
2021-5)和/或热塑性烯烃中的一种或多种。
施用装置还可包括一个或多个视觉标志，以向使用者指出，例如，握持施用装置的何处，施用装置的哪一端是“上”或“下”，和/或应该将阴道护理组合物施用到施用装置的哪些表面上。视觉标志可包括颜色、微纹理、图案、文字、图形、涂层、以及它们的组合。在一个方面，视觉标志可以是在视觉上向使用者指出将阴道护理组合物施用到其上的主体表面的给药标志，或是在视觉上向使用者指出应将主体插入阴道口内多远的插入标志。给药标志和/或插入标志可形成插入部分的一部分。预选的，给药标志在视觉上不同于插入标志。例如，给药标志可提供为第一颜色的形式，而插入标志可提供为不同于第一颜色的第二颜色。另选地，给药标志和插入标志可以是相同的视觉标志。视觉标志可印刷在主体上，与主体一起模制，或以涂层形式施加到主体。
阴道护理组合物可存储在分配器或容器(未示出)中。容器可以是任何罐、碗、杯或多种合适容器中的任一种，其可采用螺纹固定盖或封盖。在此类实施例中，可将插入部分浸没在容器中以接触阴道护理组合物，从而将阴道护理组合物转移到施用装置的表面。
施用装置和存储阴道护理组合物的分配器可包装在一起，作为一个单元销售给消费者。一些合适的包装可包括盒、纸盒和由塑料和/或纸材形成的蛤壳式包装。所述套件还可包括用于在消费者多次使用之间存储一个或多个施用装置和任选地分配器的容器诸如，举例而言，拉绳小袋或包(例如，106)。然而，应当知晓，容器可以是用于存储与套件相关的一个或多个项目的多种合适容器中的任一种。在一些实施例中，所述容器可通过维持施用装置在多次使用之间的清洁而有利于卫生。
特别合适的施用装置在2018年1月26日提交的美国临时专利申请号62/622,298中进一步描述，该文献全文以引用方式并入本文。
使用方法
套件、递送装置和阴道护理组合物可以多种方式使用。在一个方面，可给药阴道护理组合物以减轻阴道干燥感。另选地，可给药阴道护理组合物以恢复阴道水分和润滑。
本文也描述提供一种或多种阴道健康有益效果的方法，所述方法包括给药阴道护理组合物到阴道口和任选地阴道外组织诸如外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇或外泌尿生殖道。所述一种或多种阴道健康有益效果可选自：提供自然水分；减轻阴道刺激和/或灼热；提供自然润滑；舒缓阴道干燥；向阴道补水；补充身体的自然润滑；提供全天阴道水分和/或润滑；减轻性行为过程中的疼痛；缓解与阴道干燥相关的不适；以及它们的组合。
本文也描述治疗阴道干燥和/或阴道萎缩的方法。
虽然例示了减轻阴道干燥感的方法，但应当理解，本文所述的方法也可用来恢复阴道水分和润滑，以提供一种或多种阴道健康有益效果、治疗阴道干燥、和/或治疗阴道萎缩。
在一个方面，用于减轻阴道干燥感的方法可包括女性使用者抓握递送装置，将一定量的阴道护理组合物沉积于递送装置的至少一部分上，操纵递送装置以使用递送装置将阴道护理组合物给药至她的阴道口和任选地外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇或外泌尿生殖道中的一处或多处，使得其上的所述阴道护理组合物中的至少一部分被转移到感兴趣的阴道组织。
在一个方面，用于减轻阴道干燥感的方法可包括，女性使用者抓握递送装置并操纵递送装置以将阴道护理组合物给药至她的阴道区域。
在一个方面，用于减轻阴道干燥感的方法可包括，女性使用者握持或抓握施用装置并将一定量的阴道护理组合物施用到施用装置的插入部分的至少一部分(优选为给药表面)，操纵施用装置以使用施用装置将阴道护理组合物给药至她的阴道口和任选地阴道外组织，使得其上的所述阴道护理组合物中的至少一部分被转移到感兴趣的阴道组织。
在其中施用装置包括给药标志和/或插入标志的一些实施例中，女性使用者可使用那些标志作为将阴道护理组合物沉积于施用装置上何处(例如，给药表面)或在使用过程中将主体插入她的阴道口内多远的指南。在一些实施例中，给药标志可向女性使用者提供两种视觉提示(即，对于女性使用者，同一视觉标志用作给药标志和插入标志两者)。
所述方法还可包括从分配器104分配阴道护理组合物。在此类实施例中，可将阴道护理组合物分配到插入部分上。分配器104可调节自其释放的阴道护理组合物的量。由分配器104释放的阴道护理组合物的量可以为足以覆盖插入部分的单剂或更少的量，使得需要多次(例如，2-4次)驱动分配器以提供合适的量。
另选地，所述方法可包括，女性使用者例如通过挤压或使用柱塞或泵从施用装置内的腔室分配阴道护理组合物，使得阴道护理组合物被提供在施用装置外表面的至少一部分上。
另选地，阴道护理组合物可存储在容器(未示出)诸如广口瓶或罐内。插入部分可浸没在容器内以接触阴道护理组合物，从而将所述阴道护理组合物施用到其上。尽管已经结合施用装置的使用描述了所述方法，但应当知晓，在一些实施例中，用于减轻阴道干燥感的方法可包括将阴道护理组合物施用到女性使用者的至少一根手指(例如，手指或拇指)，以及使用她的至少一根手指将阴道护理组合物给药至阴道口和任选地阴道外组织。
施用到插入部分表面的阴道护理组合物的量可能足够覆盖插入部分表面，但不多到造成阴道护理组合物从插入部分滴落。施用到插入部分的阴道护理组合物的量可为约0.1g至约2g，或者约0.2g至约1.5g，或者约0.5g至约1g。
女性使用者可以多种模式操纵施用装置。女性使用者可使用轻柔的手柄压力将插入部分插入她的阴道口内(例如，直到使用者注意到插入的轻微阻力为止)，以避免通过阴道口过度插入身体内。施用装置的主体优选地仅被插入足够治疗阴道口而不产生不适的距离。插入部分仅被插入感觉舒适的距离，以避免脆弱组织的疼痛或撕裂或流血。女性使用者可将主体插入阴道口内40mm、35mm、30mm、25mm或更短，或约30mm至约5mm，或约25mm至约10mm的距离。优选地，插入部分的尖端不被女性使用者插入阴道腔的中部或上部区域那么远。在一些实施例中，插入部分的尖端被插入不超过阴道腔的下部区域。据信至少一些女性使用者可发现这一方法较不吓人和/或更简单且便利，从而鼓励长期的习惯养成和遵守。随后可缩回施用装置的主体以将任何残留在其上的阴道护理组合物给药(和/或将施用到阴道口的一些阴道护理组合物涂抹)到阴道外组织诸如小阴唇、大阴唇、阴蒂、会阴、泌尿生殖道等。在一个方面，女性使用者可通过下述方法操纵施用装置：将施用装置的主体插入阴道口内并使用她的手腕旋转所述主体，将主体从阴道口缩回，以及随后沿着阴道外组织擦拭所述主体。
在一些实施例中，女性使用者可将阴道护理组合物给药至感兴趣的阴道组织，给药持续时间为约1秒至约40秒，或约1秒至约30秒，或约1秒至约15秒，或任何前述值形成的任何范围。就提供便利且快速完成的方法而言，短的给药时间是所期望的。
由于施用装置和阴道护理组合物的体验可能有助于鼓励女性使用者长期习惯养成以进行对阴道干燥和/或阴道萎缩的急性和慢性治疗，女性使用者可使用该施用装置定期施用阴道护理组合物，而不是仅仅作为性行为的前期准备。例如，可以在执行使用方法后不立即进行性行为。再者，由于阴道护理组合物的施用不必与性亲密行为关联，因此甚至可以在给药所述阴道护理组合物后6小时、12小时或24小时内不发生性行为。关于给药频次，在一些实施例中，所述方法可由女性使用者实施每周至少两次或每周三次、四次、五次、六次或更频繁，持续至少4周或8周或12周或更久。在其他情况下，所述方法可每天实施，持续至少4周或8周或12周或更久。在一些情况下，女性使用者可将所述方法实施6个月、8个月、10个月、12个月或更久。为了有利于习惯的养成和习惯的遵守，所述方法可由女性使用者每天在大约相同的时间实施，或在每天例行活动之后实施。例如，女性使用者可在早上作为惯例的一部分实施所述方法(例如，在淋浴后)。同样，女性使用者可在晚间上床之前或在女性使用者方便的任何其他时间实施所述方法。另选地，所述方法可每天实施多次或按需要实施。
所述方法也可包括清洁施用装置，使得施用装置可在晚些时间重复使用以重复阴道护理组合物的给药。在一些实施例中，施用装置可被冲洗、喷雾或浸泡在液体中和/或使用基片擦拭以移除任何残留的阴道护理组合物或体液。清洁液体可包含水和任选地一种或多种助剂诸如，举例而言，皂或其他表面活性剂。可将施用装置浸泡在含有清洁液的容器内，或仅例如使用自来水冲洗或浸泡。冲洗、喷雾或浸泡步骤之后，可使用基片或器具(例如，吹风机)干燥施用装置或将施用装置放置或空气干燥，并将施用装置存储在保护性可重复使用的容器/包装(例如，图1中示出的拉绳小袋)中以保持清洁，直至下次使用。清洁步骤可在将阴道护理组合物施用到施用装置上之前、将阴道护理组合物给药至所期望的阴道组织之后、或两者处实施。另选地，所述施用装置可以是一次性的或旨在单次使用。
本文所述的方法可针对正在经历阴道干燥和/或阴道萎缩和/或正苦于雌激素水平下降的女性和/或由这些女性实施。阴道干燥或刺激也可由于例如阴道炎、由于组织变薄和收缩所致的阴道组织炎症、性唤起障碍、绝经期、药(处方药或非处方药)源性阴道干燥、性感不快、性疼痛障碍、妊娠、哺乳、激素失衡、焦虑和糖尿病所致。此外，所述套件和阴道护理组合物可具有用于有阴道润滑需求的女性的非医疗用途。阴道萎缩(有时称为萎缩性阴道炎或阴道炎、外阴阴道萎缩或泌尿生殖道萎缩)的特征可能在于组织变薄和收缩以及润滑度降低，这种情况通常由雌激素减少所致，在围绝经期、绝经期和绝经后女性中自然地发生。症状可包括阴道酸痛、瘙痒和性交疼痛。在一些实施例中，女性使用者为30岁、40岁、45岁、50岁或55岁或更大年龄，正在经历雌激素水平的下降，正苦于阴道萎缩、阴道干燥，已经进行子宫切除，和/或是围绝经期、绝经期或绝经后的女性。据信，本文所述的使用施用装置和阴道护理组合物的方法的性能可向女性使用者提供以下项中一者或多者的急性和/或慢性减轻：阴道干燥、性交过程中的疼痛、阴道瘙痒和阴道刺激。
使用工具来施用阴道护理组合物的示例性方法在美国临时申请序列号62/622,298中公开，该临时申请全文以引用方式并入本文。
粘度测试方法
使用配备T-C型升降架T型转子的Brookfield RV粘度计测量样品的粘度。根据制造商的标准调平、设置和校准粘度计。选择粘度计速度(RPM)以确保所测量的粘度处于制造商建议的设定范围内。
样品存储在具有开口和至少40mm内直径的密封玻璃广口瓶内，并填充到至少50mm高度，谨慎地操作以避免夹带气泡。使用离心来帮助移除夹带的空气。在测量之前，将样本广口瓶在23℃±2℃和约50％±2℃的相对湿度下平衡至少24小时。
通过将未封盖的样品广口瓶置于粘度计下方并降低粘度计直到T型转子的尖端触碰样品表面为止，在23℃±2℃和约50％±2％的相对湿度下测量粘度。一旦T型转子触碰样品表面，就打开下行升降架并启动计时器。每10秒取一读数，持续1分钟。粘度是所记录粘度的算术平均值。谨慎地操作以确保T型转子不触碰玻璃广口瓶。
本公开的进一步的非限制性描述
以下编号的段落以适用于在后面期望的情况下附加到权利要求部分的形式构成对本公开的进一步的非限制性描述。
A.一种用于治疗阴道干燥的组合物，所述组合物包含水包油乳液，按所述组合物的重量计60％至95％的水，选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合的防腐剂，和防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯并且基本上不含二醇，其中所述组合物具有4.0至5.5，优选4.3至5.0的pH。
B.根据段落A所述的用于治疗阴道干燥的组合物，其中所述芳族醇防腐剂选自联苯-2-酚、4-羟基苯甲酸丁酯、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸甲酯、三氯生、氯二甲苯酚、邻甲基异丙苯-5-酚、苄氯酚、二氯苄醇、苯氧基乙醇、苄醇、苯氧基异丙醇、苄基半缩甲醛、以及它们的组合；和/或所述有机酸防腐剂选自苯甲酸、水杨酸、山梨酸、柠檬酸、它们的盐、以及它们的组合。
C.根据前述段落中任一项所述的用于治疗阴道干燥的组合物，其中所述组合物包含有机酸防腐剂和所述有机酸防腐剂的盐；和/或所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.5％至10％，优选1％至约8％，更优选1.5％至5％的增稠剂，其中所述增稠剂包含聚丙烯酰胺聚合物。
D.根据前述段落中任一项所述的用于治疗阴道干燥的组合物，其中所述组合物还包含具有约24℃至约50℃的熔点的硅蜡；优选地，所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.005％至5％，优选0.01％至3％，更优选0.1％至1％的乳化剂。
E.根据前述段落中任一项所述的用于治疗阴道干燥的组合物，其中所述防腐剂增强剂基本上由脱水山梨糖醇辛酸酯组成。
F.根据前述段落中任一项所述的用于治疗阴道干燥的组合物，其中所述组合物还包含选自椰子油、月见草油、葵花籽油、红花油、以及它们的组合的植物油。
G.组合物作为阴道护理组合物用于恢复阴道水分和/或润滑的用途，所述组合物包含水包油乳液，按所述组合物的重量计60％至95％的水，选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合的防腐剂，和防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯并且基本上不含二醇，其中所述组合物具有4.0至5.5，优选4.3至5.0的pH。
H.根据段落G所述的用途，其中所述芳族醇防腐剂选自联苯-2-酚、4-羟基苯甲酸丁酯、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸甲酯、三氯生、氯二甲苯酚、邻甲基异丙苯-5-酚、苄氯酚、二氯苄醇、苯氧基乙醇、苄醇、苯氧基异丙醇、苄基半缩甲醛、以及它们的组合；和/或所述有机酸防腐剂选自苯甲酸、水杨酸、山梨酸、柠檬酸、它们的盐、以及它们的组合。
I.根据段落G或H所述的用途，其中所述组合物包含有机酸防腐剂和所述有机酸防腐剂的盐；和/或所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.5％至10％，优选1％至约8％，更优选1.5％至5％的增稠剂，其中所述增稠剂包含聚丙烯酰胺聚合物。
J.根据权利要求G至I中任一项所述的用途，其中所述组合物还包含具有约24℃至约50℃的熔融温度的硅蜡；优选地，所述组合物还包含按所述阴道护理组合物的重量计0.005％至5％，优选0.01％至3％，更优选0.1％至1％的乳化剂。
K.根据权利要求G至J中任一项所述的用途，其中所述防腐剂增强剂基本上由脱水山梨糖醇辛酸酯组成。
L.根据权利要求G至K中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含选自椰子油、月见草油、葵花籽油、红花油、以及它们的组合的植物油。
M.一种减轻阴道干燥感的方法，所述方法包括以下步骤：将阴道护理组合物给药至对其有需要的女性使用者的阴道区域；其中所述阴道护理组合物包含水包油乳液，按所述阴道护理组合物的重量计60％至95％的水，选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合的防腐剂，和防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯并且基本上不含二醇，其中所述阴道护理组合物具有4.0至5.5，优选4.3至5.0的pH。
N.根据段落M所述的方法，包括以下步骤：将一定量的阴道护理组合物施用到施用装置的外表面的至少一部分，以及在抓握和操纵所述施用装置的同时将所述量的阴道护理组合物的至少一部分给药至阴道口以及任选地给药至外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇和/或外泌尿生殖道中的一处或多处，优选将所述施用装置的一部分插入阴道口内约35mm或更短的距离。
O.一种用于减轻阴道干燥感的套件，所述套件包括：
a.用于减轻阴道干燥感的施用装置，所述施用装置包括非电的细长主体，所述非电的细长主体包括具有尖端的锥形插入部分、与所述插入部分相对的近端、描画给药表面的给药标志、和邻近所述近端的可抓握部分；以及
b.阴道护理组合物，所述阴道护理组合物包含水包油乳液，按所述阴道护理组合物的重量计60％至95％的水，选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及它们的组合的防腐剂，和防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯并且基本上不含二醇，其中所述阴道护理组合物具有4.0至5.5，优选4.3至5.0的pH，优选地，所述阴道护理组合物基本上不含以下中的一者或多者：感觉剂、香料、风味剂、颜料、雌激素和孕酮。
除非明确排除或换句话讲有所限制，否则将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或申请，全文均以引用方式并入本文。对任何文献的引用不是对其作为与本发明的任何所公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何一个或多个参考文献的组合提出、建议或公开任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文献中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类变化和修改。

Claims (15)

1.一种减轻阴道干燥感的方法，所述方法包括：
向有需要的女性使用者给药阴道护理组合物；
其中所述阴道护理组合物包含：
a.水包油乳液；
b.按所述阴道护理组合物的重量计60％至95％的水；
c.防腐剂，所述防腐剂选自芳族醇防腐剂、有机酸防腐剂、它们的盐、以及上述的组合；以及
d.防腐剂增强剂，其中所述防腐剂增强剂包含脱水山梨糖醇辛酸酯，并且所述防腐剂增强剂基本上不含二醇；
其中所述阴道护理组合物具有4.0至5.5的pH。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述芳族醇防腐剂选自联苯-2-酚、4-羟基苯甲酸丁酯、4-羟基苯甲酸丙酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸甲酯、三氯生、氯二甲苯酚、邻甲基异丙苯-5-酚、苄氯酚、二氯苄醇、苯氧基乙醇、苄醇、苯氧基异丙醇、苄基半缩甲醛、以及它们的组合。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机酸防腐剂选自水杨酸、苯甲酸、山梨酸、柠檬酸、丙酸、4-羟基苯甲酸、脱氢乙酸、甲酸、十一碳烯酸、它们的盐、以及上述的组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物包含有机酸防腐剂和所述有机酸防腐剂的盐。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物还包含按所述阴道护理组合物的重量计0.5％至10％的增稠剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述增稠剂选自聚丙烯酰胺聚合物、脂肪醇、以及它们的组合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物还包含按所述阴道护理组合物的重量计0.005％至5％的乳化剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道干燥来自由以下组成的组中的一者或多者：阴道炎、由于组织变薄和收缩所致的阴道炎症、性唤起障碍、绝经期、药源性阴道干燥、性感不快、性交疼痛障碍、妊娠、激素失衡、焦虑、糖尿病、以及它们的组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括，所述女性使用者将一定量的所述阴道护理组合物提供于施用装置的外表面的至少一部分上，以及所述女性使用者在抓握和操纵所述施用装置的同时将所述量的所述阴道护理组合物的至少一部分给药至她的阴道口以及任选地给药至她的外阴、阴道前庭、大阴唇、小阴唇或外泌尿生殖道中的一处或多处。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中给药所述阴道护理组合物包括将所述施用装置的一部分插入所述阴道口内35mm或更短的距离。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物具有20,000cps至200,000cps的粘度。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述防腐剂增强剂基本上由脱水山梨糖醇辛酸酯组成。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述有机酸防腐剂选自苯甲酸、水杨酸、柠檬酸、山梨酸、以及它们的组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物还包含选自椰子油、月见草油、葵花籽油、红花油、以及它们的组合的植物油。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述阴道护理组合物具有4.3至5.0的pH。
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