CN111643058A - 比率型近红外ii区荧光探针、其构建方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种比率型近红外II区荧光探针、其构建方法及应用。所述比率型近红外II区荧光探针包括作为乳腺癌特异性miRNA识别及信号放大单元的DNA发卡结构；作为信号报告单元修饰于所述DNA发卡结构上的荧光供体及荧光受体，所述荧光供体包括发射波长在近红外II区波段的双发射量子点；装载于所述DNA发卡结构上的药物分子；以及，作为靶向递送载体的生物细胞来源的细胞囊膜。通过本发明的比率型荧光纳米探针，可以实现原位、实时、高灵敏、高特异性乳腺癌分期、分型评估。
Description
技术领域
本发明涉及一种近红外II区荧光探针，具体涉及一种用于乳腺癌分期、分型的比率型近红外II区荧光探针及其构建方法与应用，并属于生物医学技术领域。
背景技术
乳腺肿瘤的患者在中国仍至全球女性恶性肿瘤中位居首位，发病率正以每年2％-3％的速度递增，且呈现年轻化趋势，极大威胁女性身心健康。乳腺癌的治疗无论是传统的手术治疗、化疗和放疗，还是内分泌治疗和靶向治疗，临床分期、分型至关重要。组织活检和病理学分析在肿瘤分期、分型的研究及临床实践中一直具有不可替代的重要作用。
TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，T代表肿瘤的大小和生长浸润范围，N代表区域淋巴结转移程度，M代表远位脏器有无血性转移。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2019年版)将乳腺癌前哨淋巴结活检(SLNB)作为乳腺癌分期、判断预后和指导辅助治疗选择的最重要指标。SLNB也已作为乳腺癌分期的金标准写入美国国立综合癌症网络(NCCN)临床实践指南。
临床常根据病理类型将乳腺癌进行分型，根据不同类型进行对症治疗：受体阳性的乳腺癌以内分泌治疗为主，HER2过表达型采取曲妥珠单抗辅助靶向治疗；三阴性乳腺癌(TNBC)主要进行化疗。
SLNB和临床病理检测存在以下问题：1)有创检测，导致潜在的转移、感染等风险；2)病理样品制备、读取过程耗时耗力，且主观影响大；3)肿瘤具异质性，有限的穿刺不能获得完整的立体组织病理信息，易造成漏检。因此，发展一种精准的乳腺癌分期、分型活体成像技术将对指导乳腺癌临床治疗具有重大意义。
活体荧光成像技术具有图像直观、灵敏度高、成本低、绿色安全等一系列优势，已经成为生物医学研究和临床实践的重要影像技术手段。特别是波长位于1000-1700nm的近红外II区，几乎无自发荧光干扰，活体组织对该波段光子的组织吸收和散射显著降低，使其具有更高的组织穿透深度和空间分辨率，被视为最具潜力的下一代活体荧光影像技术。而近红外II区荧光量子点因其优越的光学性能(量子产率高、宽吸收窄发射、光稳定性好等)，可实现高组织穿透深度、高时空分辨、多通道成像，是乳腺癌分期、分型活体成像较为理想的荧光材料。
在分子水平针对肿瘤生物标志物的鉴别是实现早期诊断的关键。研究证实，基于miRNA表达谱(如miR-424、miR-125a-5P、mi-627等)，TNBC可以分为至少六个不同的分子亚型。因此，miRNA可为乳腺癌的早期检测及组织分型提供精准分子靶标。
基于此，如何将荧光活体影像技术与分子诊断相结合，以实现乳腺癌原位、实时、精准分期及分型，仍是临床亟待解决的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于解决现有技术中的以上问题，提供一种用于乳腺癌分期、分型的比率型近红外II区荧光探针，以克服现有技术中的不足。
本发明的另一目的还在于提供所述比率型近红外II区荧光探针的构建方法及应用。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种比率型近红外II区荧光探针，其包括：
作为乳腺癌特异性miRNA识别及信号放大单元的DNA发卡结构；
作为信号报告单元修饰于所述DNA发卡结构上的荧光供体及荧光受体，所述荧光供体包括发射波长在近红外II区波段的双发射量子点；
装载于所述DNA发卡结构上的药物分子；以及，
作为靶向递送载体的生物细胞来源的细胞囊膜。
在一些实施例中，所述DNA发卡结构包括通过自身互补形成的茎环结构，在肿瘤特异性miRNA存在的情况下，分所述DNA发卡结构可被特异性的识别并打开，继而诱发杂交链式反应。
在一些实施例中，所述细胞囊膜来源于干细胞质膜、红细胞质膜、白细胞质膜、血小板质膜等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
本发明实施例还提供了一种比率型近红外II区荧光探针的构建方法，其包括：
提供DNA发卡结构；
通过化学偶联将双发射量子点、淬灭剂分别修饰到所述DNA发卡结构的两端；
将药物分子装载于所述DNA发卡结构上；
以生物细胞来源的细胞囊膜对修饰后的DNA发卡结构进行包覆，获得所述比率型近红外II区荧光探针。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
1)相对传统的体外SLNB和临床病理检测，本发明基于荧光编码的比率型近红外II区荧光分子探针的活体成像将更全面、更直观的体现肿瘤内部的异质性，减少误差和漏检的比率；
2)本发明基于近红外II区荧光优异的光学性能和荧光信号激活及放大策略，实现高灵敏度检测；选用乳腺癌基因标志物为靶标，实现分子水平的肿瘤高特异性检测；
3)本发明基于近红外II区荧光优异的光学性能，可实现乳腺癌及转移淋巴结精准定位，且诊疗系统设计有内参荧光，可以实现肿瘤浸润的定量检测，为其分期提供重要依据；针对乳腺癌不同分子亚型miRNA，通过荧光编码可实现不同亚型乳腺癌的定性检测，为其分型提供重要依据，综上，通过本发明的比率型荧光纳米探针，可以实现原位、实时、高灵敏、高特异性乳腺癌分期、分型评估。
附图说明
为了更清楚的说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一典型实施例中比率型近红外II区荧光纳米探针的结构示意图及肿瘤检测示意图；
图2是本发明具体实施例1中比率型近红外II区荧光纳米探针的透射电镜照片；
图3是本发明具体实施例1中比率型近红外II区荧光纳米探针的发射光谱图；
图4是雌性小鼠乳腺原位接种MDA-MB-231肿瘤细胞3周，按照实施例1中制备的比率型近红外II区荧光纳米探针的淋巴结转移荧光成像图。
具体实施方式
下文将对本发明的技术方案作更为详尽的解释说明。但是，应当理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是：通过化学交联将双发射特性近红外量子点及淬灭剂连接到DNA发卡结构上，将药物分子装载于DNA发卡结构上，进一步利用细胞囊膜进行包覆组装成一个具有比率型近红外II区发射特性的纳米荧光探针。如下将结合附图对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
请参阅图1所示，本发明实施例的一个方面提供的一种比率型近红外II区荧光探针，其包括：
作为乳腺癌特异性miRNA识别及信号放大单元的DNA发卡结构；
作为信号报告单元修饰于所述DNA发卡结构上的荧光供体及荧光受体，所述荧光供体包括发射波长在近红外II区波段的双发射量子点；
装载于所述DNA发卡结构上的药物分子；以及，
作为靶向递送载体的生物细胞来源的细胞囊膜。
在一些实施例中，所述比率型近红外II区荧光探针包括：作为乳腺癌特异性miRNA识别及信号放大单元的DNA发卡结构、作为信号报告单元修饰于DNA发卡结构上的双发射量子点及其淬灭剂、装载于所述DNA发卡结构上的药物分子，以及，作为靶向递送载体的细胞囊膜。在所述比率型近红外II区荧光探针中，一个为参比波长(始终不变)，另一波长为检测波长会发生强度变化或发生位移变化。
在一些实施例中，所述DNA发卡结构包括两种或三种，其通过自身互补形成的茎环结构，在肿瘤特异性miRNA存在的情况下，所述DNA发卡结构(分子信标探针)可被特异性的识别并打开，继而诱发杂交链式反应(Hybridization Chain Reaction,HCR)。
进一步地，所述DNA发卡结构的种类为两种以上，例如可以是两种或三种。
在一些实施例中，所述荧光供体、荧光受体分别修饰于所述DNA发卡结构的两端。
进一步地，所述荧光供体及荧光受体在所述DNA发卡结构上的修饰量为1：80。
进一步地，所述药物分子在所述DNA发卡结构上的修饰量为1：100。
在一些实施例中，在上述的比率型近红外II区荧光探针中，所述双发射量子点为近红外量子点，选自Ag2Se、Ag2SxSe1-x、Ag2Te、PbS、InAsxP1-x、InSb、GaSb等中的任意一种或两种以上的组合，其中，0＜x＜1，但不限于此。在荧光报告基团方面，本发明中用的是比率型近红外II区探针，即有两个荧光发射波长，一个固定不变用作内参，一个待被检测物识别后发生荧光强度或波长位移用于检测。由于有内参存在，可实现定量检测。
进一步地，所述双发射量子点的发射波长为1000～1700nm。
在一些实施例中，所述荧光受体包括淬灭剂，所述淬灭剂包括A1094、IR26、CH1055、IR1061、FS、磷酞菁P-Pc等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
在一些实施例中，本发明在DNA发卡结构上增加了药物分子，这样在进行检测的同时，实现同步治疗。
进一步地，所述药物分子可以是顺铂、阿霉素、紫杉醇等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
在一些实施例中，所述细胞囊膜的取材来源于干细胞质膜、红细胞质膜、白细胞质膜、血小板质膜等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。本发明中的靶向递送载体为生物细胞来源的细胞囊膜，可通过基因工程在质膜结构上实现肿瘤靶向肽修饰，同时该生物来源的细胞囊膜载体具有低动物免疫原性，不容易被机体快速清除。
进一步地，所述细胞囊膜的直径为10～10000nm。
在一些实施例中，所述靶向递送载体上还结合有靶向肽，所述靶向肽能够与提供目标序列的目标细胞特异性结合。
相对传统的体外SLNB和临床病理检测，本发明基于荧光编码的比率型近红外II区荧光分子探针的活体成像将更全面、更直观的体现肿瘤内部的异质性，减少误差和漏检的几率。
本发明基于近红外II区荧光优异的光学性能和荧光信号激活及放大策略，实现高灵敏度检测；选用乳腺癌基因标志物为靶标，实现分子水平的肿瘤高特异性检测。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述比率型近红外II区荧光探针的构建方法，其包括：
提供DNA发卡结构；
通过化学偶联将双发射量子点、淬灭剂分别修饰到所述DNA发卡结构的两端；
将药物分子装载于所述DNA发卡结构上；
以生物细胞来源的细胞囊膜对修饰后的DNA发卡结构进行包覆，获得所述比率型近红外II区荧光探针。
在一些实施例中，所述的构建方法包括：通过化学键合、电荷吸附、疏水作用力等中的至少任一种方式将药物分子装载于所述DNA发卡结构上。
在一些实施例中，所述的构建方法包括：采用挤压法实现所述生物细胞来源的细胞囊膜对修饰后的DNA发卡结构的包覆。
在一些实施例中，所述的构建方法包括：将生物细胞来源的细胞囊膜包覆后的DNA发卡结构以5000～10000rpm进行超滤，再超声分散于PBS、生理盐水等中，获得所述比率型近红外II区荧光探针。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述比率型近红外II区荧光探针于制备具有乳腺癌肿瘤细胞检测功能的产品中的用途。
本发明实施例的另一个方面还提供了前述比率型近红外II区荧光探针于活体乳腺癌检测、乳腺癌分期或分型评估等领域中的用途。
相对传统的体外SLNB和临床病理检测，本发明基于荧光编码的比率型近红外II区荧光分子探针的活体成像将更全面、更直观的体现肿瘤内部的异质性，减少误差和漏检的几率。
本发明基于近红外II区荧光优异的光学性能和荧光信号激活及放大策略，实现高灵敏度检测；选用乳腺癌基因标志物为靶标，实现分子水平的肿瘤高特异性检测。
例如，本发明实施例的另一个方面还提供了一种产品，应用于目标细胞的检测方法，所述检测方法包括：
提供前述比率型近红外II区荧光探针；以及
将所述比率型近红外II区荧光探针注射入包含目标细胞的生物组织内，并观察生物组织内的近红外II区荧光信号变化，实现对所述目标细胞的检测。
进一步地，所述目标细胞包括乳腺癌肿瘤细胞，但不限于此。
综上所述，本发明基于近红外II区荧光优异的光学性能，可实现乳腺癌及转移淋巴结精准定位，且诊疗系统设计有内参荧光，可以实现肿瘤浸润的定量检测，为其分期提供重要依据；针对乳腺癌不同分子亚型miRNA，通过荧光编码可实现不同亚型乳腺癌的定性检测，为其分型提供重要依据，综上，通过本发明的比率型荧光纳米探针，可以实现原位、实时、高灵敏、高特异性乳腺癌分期、分型评估。
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。这些优选实施的示例在附图中进行了例示。附图中所示和根据附图描述的本发明的实施方式仅仅是示例性的，并且本发明并不限于这些实施方式。
在此，还需说明的是，为了避免因为不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与根据本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了本发明关系不大的其他细节。
以下实施例中采用的实施条件可以根据实际需要而做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
一、一种比率型近红外II区荧光纳米探针的制备
1)硫化铅量子点的制备：称取0.3mmol(0.834g)氯化铅和7.5mL(6.1g)油胺置于100mL三口烧瓶中，在室温、持续搅拌的情况下，用真空泵连续抽真空5min去除反应体系中部分氧气和水蒸气防止Pb2+在后续加热过程中被氧化，然后充入氮气，在氮气气氛保护下以5℃/min升温速度加热至100℃，保持该温度并连续抽真空10min以尽可能去除反应体系中的氧气和水蒸气，继续通入氮气，在氮气气氛的保护下升温至120℃并在此温度下保温30min，得到较粘稠的白色铅的前驱体。之后，在反应体系中快速注射2.25mL硫前驱体(OAm-S)，反应不同时间后停止加热并注射入10mL冷的正己烷，以快速停止反应，得到尺寸不同、荧光发射峰不同的PbS量子点。
2)银前驱体的制备：称取50mg(0.3mmol)醋酸银分散于10mL油胺中，超声5min溶液变为澄清、淡黄色，得到浓度为0.03M的银前驱体(OAm-Ag)。
3)硒前驱体的制备：称取188mg(2.4mmol)硒粉分散于2mL三丁基膦中，超声5min形成澄清透明溶液，进一步加入适量的油胺稀释至浓度为0.015M，得到硒前驱体(OAm-TBPSe)。
4)称取10mL氯仿，1g十二硫醇于三口烧瓶中，室温下抽真空除去反应体系的氧气和水蒸气并充入氮气气氛，在氮气气氛保护下，以5℃/min升温速度加热至45℃，依次注射入133μL(0.0015mmol)硒前驱体(OAm-TBPSe)、1mg PbS量子点反应5min后再注射入133μL(0.003mmol)银前驱体(OAm-Ag)反应30min后自然冷却至室温，加入过量的无水乙醇洗涤离心3次，将沉淀烘干得到PbS@Ag2Se核壳量子点。
5)针对乳腺癌miR155序列设计的两个核酸发卡结构HP1和HP2，通过化学偶连将双发射特性量子点PbS@Ag2Se与近红外吸收染料A1094修饰到DNA发卡结构，通过调控比例为1：80，实现量子其一发射峰为淬灭状态。
6)将1mg阿霉素与上述探针修饰的核酸发卡结构在水溶液中搅拌3h，通过阿霉素与碱基间的相互作用实现药物负载，进一步通过超滤实现过量阿霉素的去除。
7)制备间充质干细胞质膜，通过挤压法实现上述制备的比率型近红外II区探针修饰的DNA发卡结构的包覆。
将形成的囊膜置于300000超滤管中，以5000-10000rpm超滤20分钟，进一步超声分散到PBS中，得到本发明的比率型近红外II区荧光纳米探针。
结果：具体可参见图2、图3，从透射电镜中可以看出，该纳米探针尺寸相对均一，分散性好，光谱位于1300nm。
二、比率型近红外II区荧光纳米探针的活体成像
1)将人乳腺癌细胞MDA-MB-231在含10％胎牛血清的1640培养基中培养，2-3天进行传代；
2)将1×105的细胞通过注射器接种于雌性小鼠乳垫，待3周后，通过瘤旁注射比率型近红外II区荧光纳米探针；
3)利用近红外荧光活体成像系统进行观察。
结果：具体可参见图4，可以看出乳腺癌转移的前哨淋巴结可以清晰界定。
综上所述，本发明藉由上述技术方案，通过本发明的比率型荧光纳米探针，可以实现原位、实时、高灵敏、高特异性乳腺癌分期、分型评估。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明，本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下，所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
在本发明案中标题及章节的使用不意味着限制本发明；每一章节可应用于本发明的任何方面、实施例或特征。
在本发明案通篇中，在将组合物描述为具有、包含或包括特定组份之处或者在将过程描述为具有、包含或包括特定过程步骤之处，预期本发明教示的组合物也基本上由所叙述组份组成或由所叙述组份组成，且本发明教示的过程也基本上由所叙述过程步骤组成或由所叙述过程步骤组组成。
应理解，各步骤的次序或执行特定动作的次序并非十分重要，只要本发明教示保持可操作即可。此外，可同时进行两个或两个以上步骤或动作。
此外，本案发明人还利用前文所列出的其它工艺条件等替代实施例1中的相应工艺条件进行了相应试验，所需要验证的内容和与实施例1产品均接近。故而此处不对各个实施例的验证内容进行逐一说明，仅以实施例1作为代表说明本发明申请优异之处。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明，但所属领域的技术人员将理解，在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外，可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此，本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例，而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。
Claims (10)
1.一种比率型近红外II区荧光探针，其特征在于包括：
作为乳腺癌特异性miRNA识别及信号放大单元的DNA发卡结构；
作为信号报告单元修饰于所述DNA发卡结构上的荧光供体及荧光受体，所述荧光供体包括发射波长在近红外II区波段的双发射量子点；
装载于所述DNA发卡结构上的药物分子；以及，
作为靶向递送载体的生物细胞来源的细胞囊膜。
2.根据权利要求1所述的比率型近红外II区荧光探针，其特征在于：所述DNA发卡结构包括通过自身互补形成的茎环结构，在肿瘤特异性miRNA存在的情况下，所述DNA发卡结构可被特异性的识别并打开，继而诱发杂交链式反应。
3.根据权利要求1所述的比率型近红外II区荧光探针，其特征在于：所述DNA发卡结构的种类为两种以上；和/或，所述荧光供体、荧光受体分别修饰于所述DNA发卡结构的两端。
4.根据权利要求1所述的比率型近红外II区荧光探针，其特征在于：所述双发射量子点包括Ag2Se、Ag2SxSe1-x、Ag2Te、PbS、InAsxP1-x、InSb、GaSb中的任意一种或两种以上的组合，其中，0＜x＜1；和/或，所述双发射量子点的发射波长为1000～1700nm；和/或，所述荧光受体包括淬灭剂，所述淬灭剂包括A1094、IR26、CH1055、IR1061、FS、磷酞菁P-Pc中的任意一种或两种以上的组合；和/或，所述药物分子包括顺铂、阿霉素、紫杉醇中的任意一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的比率型近红外II区荧光探针，其特征在于：所述细胞囊膜来源于干细胞质膜、红细胞质膜、白细胞质膜、血小板质膜中的任意一种或两种以上的组合；和/或，所述细胞囊膜的直径为10～10000nm；和/或，所述靶向递送载体上还结合有靶向肽，所述靶向肽能够与提供目标序列的目标细胞特异性结合。
6.如权利要求1-5中任一项所述比率型近红外II区荧光探针的构建方法，其特征在于包括：
提供DNA发卡结构；
通过化学偶联将双发射量子点、淬灭剂分别修饰到所述DNA发卡结构的两端；
将药物分子装载于所述DNA发卡结构上；
以生物细胞来源的细胞囊膜对修饰后的DNA发卡结构进行包覆，获得所述比率型近红外II区荧光探针。
7.根据权利要求6所述的构建方法，其特征在于包括：通过化学键合、电荷吸附、疏水作用力中的至少任一种方式将药物分子装载于所述DNA发卡结构上；
和/或，所述构建方法包括：采用挤压法实现所述生物细胞来源的细胞囊膜对修饰后的DNA发卡结构的包覆；
和/或，所述构建方法包括：将生物细胞来源的细胞囊膜包覆后的DNA发卡结构以5000～10000rpm进行超滤，再超声分散于PBS和/或生理盐水中，获得所述比率型近红外II区荧光探针。
8.权利要求1-5中任一项所述比率型近红外II区荧光探针于制备具有乳腺癌肿瘤细胞检测功能的产品中的用途。
9.权利要求1-5中任一项所述比率型近红外II区荧光探针于乳腺癌检测、分期或分型评估领域中的用途。
10.一种产品，应用于目标细胞的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括：
提供权利要求1-5中任一项所述比率型近红外II区荧光探针；以及
将所述比率型近红外II区荧光探针注射入包含目标细胞的生物组织内，并观察生物组织内的近红外II区荧光信号变化，实现对所述目标细胞的检测；
优选的，所述目标细胞包括乳腺癌肿瘤细胞。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113981004A (zh) * | 2021-11-01 | 2022-01-28 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 细胞膜电位检测的遗传编码纳米探针及其制备方法与应用 |
| CN113981004B (zh) * | 2021-11-01 | 2024-02-09 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 细胞膜电位检测的遗传编码纳米探针及其制备方法与应用 |
| CN114940669A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-08-26 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 单组分nir-ii区比率荧光纳米探针、制备方法及产品 |
| CN114940669B (zh) * | 2022-05-30 | 2024-04-12 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 单组分nir-ii区比率荧光纳米探针、制备方法及产品 |
| CN115207259A (zh) * | 2022-09-14 | 2022-10-18 | 上海南麟电子股份有限公司 | 基于量子点的单光子源及其制备方法 |
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