CN111630386A - 糖尿病并发症用标志物 - Google Patents
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Abstract
本发明的问题在于提供一种能检查糖尿病并发症的标志物。本发明提供一种糖尿病并发症的检查用标志物，其包括下述式(1)所示的化合物或其盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖尿病并发症用标志物、以该标志物为指标的糖尿病并发症的检查方法等。
背景技术
众所周知，作为由蛋白质与还原糖的反应生成的各种晚期糖基化终末产物的AGEs(Advanced Glycation End-products)的生物体内蓄积量特别是在生活习惯病中增加(非专利文献1)。
其中，Nε(carboxymethyl)lysine(羧甲基赖氨酸；CML)作为由葡萄糖生成的主要的抗原性AGEs结构被报道，并且测定也容易，因此自1990年代起作为药物开发的目标受到关注(非专利文献2)。
如此，利用AGEs特异性单克隆抗体(非专利文献3)或者液相色谱三重四极杆质谱分析装置(LC-MS/MS)对包括CML的各种AGEs结构进行测定，持续进行了确定参与生活习惯病的AGEs结构的尝试，但在糖尿病中尚未发现生物体含量的变动显著大的AGEs结构。
竹内等(专利文献1)对果糖修饰蛋白进行免疫而得到抗AGEs抗体，并叙述了该抗体所识别的抗原在糖尿病中增加，但抗原的AGEs结构不清楚，尚未达到实用化。
作为其他糖尿病标志物的例子，已知：血红蛋白A1c(HbA1c)作为过去1-2个月的血糖变动标志物，糖化白蛋白作为过去2-3周的血糖变动标志物。然而，这两个均是糖尿病的血糖变动的标志物，而不是糖尿病的并发症的标志物。
另一方面，葡萄糖赖氨酸(Glucoselysine)是已知结构，但尚未调查病态下的量的变化。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2004-323515
非专利文献
非专利文献1：Nagai R，Shirakawa J，Fujiwara Y，Ohno R，Moroishi N，SakataN，Nagai M.Detection of AGEs as markers for carbohydrate metabolism andprotein denaturation.J Clin Biochem Nutr.55(1)：1-6，2014
非专利文献2：Reddy S，Bichler J，Wells-Knecht KJ，Thorpe SR，Baynes JW.Nepsilon-(carboxymethyl)lysine is a dominant advanced glycation end product(AGE)antigen in tissue proteins.Biochemistry.34(34)：10872-10878，1995
非专利文献3：Nagai R，Shirakawa JI，Ohno RI，Hatano K，Sugawa H，Arakawa S，Ichimaru K，Kinoshita S，Sakata N，Nagai M.Antibody-based detection of advancedglycation end-products:promises vs.limitations.Glycoconj J.33(4)：545-552，2016
发明内容
发明所要解决的问题
如上所述，作为晚期糖基化终末产物的AGEs以前就被暗示了与糖尿病及其并发症的关连性，但在研究水平上尚未成为实用的临床标志物。其理由是因为：虽然存在各种各样的生物体AGEs，但(1)其测定困难，(2)尚未发现与健康相比在糖尿病并发症中显著增加的AGEs。
例如，自1990年代起测定比较容易的CML等AGEs结构作为药物开发的目标受到注目。但是，尚未发现在生物体内充分发挥效果并被实用化的成分。其原因在于，虽然测定容易但不是在病态下显著增加的结构的AGEs一直被用作搜索标志物。
此外，糖尿病(血糖变动)的标志物有HbA1c、糖化白蛋白，已经在世界范围内进行了测定，但尚不存在并发症的标志物。
本发明是鉴于以往的技术中的上述状况而完成的，其问题在于提供一种能检查糖尿病并发症的标志物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述的问题而进行了深入研究。其结果是，利用液相色谱三重四极杆质谱分析装置(LC-MS/MS)对与健康大鼠相比在糖尿病大鼠中增加的物质进行分析，确定能用作糖尿病并发症的标志物的葡萄糖赖氨酸的结构，从而完成了本发明。
除了本发明的标志物所具有的结构以外，在糖尿病中生物体含量的变动大的AGEs结构在世界范围内未发现例子。
此外，本结构自身不是新的，但没有作为糖尿病等的病态标志物被测定的报道。确认到葡萄糖赖氨酸在作为糖尿病并发症之一的白内障中显著增加，因此作为能以高概率评价有无糖尿病并发症的标志物是有效的。
即，本发明涉及以下内容。
〔1〕一种糖尿病并发症的检查用标志物，其包括下述式(1)所示的化合物或其盐。
〔2〕根据〔1〕所述的糖尿病并发症的检查用标志物，其中，式(1)所示的化合物是下述式(1a)或(1b)所示的化合物。
〔3〕一种糖尿病并发症的检查方法，其以〔1〕或〔2〕所述的标志物的量为指标，所述糖尿病并发症的检查方法包括：(A)工序，测定从被检对象采取到的试样中的〔1〕或〔2〕所述的标志物的量；以及(B)工序，基于在(A)工序中得到的标志物的量的测定结果，判定糖尿病并发症的发生的有无或发生的风险。
〔4〕根据〔3〕所述的糖尿病并发症的检查方法，其中，在液相中使用盐酸等酸对试样进行处理，并且将在液相中处理后的试样添加至强酸性阳离子交换树脂中，在非酸性条件下进行洗脱。
〔5〕根据〔4〕所述的糖尿病并发症的检查方法，其中，液相中的处理是在65～100℃下进行6～24小时的处理。
〔6〕根据〔4〕～〔5〕中任一项所述的糖尿病并发症的检查方法，其中，包括进一步对从强酸性阳离子交换树脂中洗脱出的洗脱液进行过滤处理。
〔7〕根据〔3〕～〔6〕中任一项所述的糖尿病并发症的检查方法，其中，包括对于标志物的量的测定进行液相色谱－质谱分析。
〔8〕根据〔7〕所述的糖尿病并发症的检查方法，其中，液相色谱－质谱分析是液相色谱－串联型质谱分析。
〔9〕式(1)所示的化合物或其盐作为糖尿病并发症的检查用标志物的应用。
〔10〕一种糖尿病并发症的检查用试剂，其检测式(1)所示的化合物或其盐。
〔11〕式(1)所示的化合物或其盐在制造检测式(1)所示的化合物或其盐的糖尿病并发症的检查用试剂中的应用。
〔12〕一种糖尿病并发症的治疗方法，其包括：通过〔3〕～〔8〕中任一项所述的糖尿病并发症的检查方法来检查糖尿病并发症；以及对被判定为糖尿病并发症的患者施用糖尿病并发症的治疗剂。
发明效果
本发明的标志物作为糖尿病并发症的检查用标志物是有用的。
作为生活习惯病之一的糖尿病的患者在日本当前如果也包括其后备军在内则达到2050万人，成为降低QOL(Quality of Life：生活质量)和增加国民总医疗费的紧急社会问题。
如果患上糖尿病，则会在5年至10年左右发生视网膜病、白内障、肾病、神经病等各种并发症。
但是，目前为止虽然有血糖值的标志物，但尚不存在并发症的标志物。糖尿病并发症的标志物关系到糖尿病并发症的早期发现，进而也关系到并发症的预防药(化学物质、食品、食品来源成分等)的开发，因此被认为像HbA1c那样在世界范围内被测定的可能性大。
附图说明
图1是表示通过LC-MS/MS解析对与健康大鼠相比在诱发了糖尿病的大鼠的晶状体中蓄积增加的物质进行了测定的结果的图。图1的A是表示健康大鼠的测定结果的图。图1的B是表示糖尿病大鼠的测定结果的图。
图2是表示使用了LC-MS/MS的生物体中(健康和糖尿病模型大鼠晶状体中)的葡萄糖赖氨酸的测定结果的图。
图3是表示使用了抗体的健康和糖尿病模型大鼠晶状体中的葡萄糖赖氨酸的测定结果的图。图3的A是表示使用了CML抗体的大鼠晶状体中的CML的测定结果的图。图3的B是表示使用了识别葡萄糖赖氨酸的抗体的大鼠晶状体中的葡萄糖赖氨酸的测定结果的图。
图4是表示健康和糖尿病模型鼠晶状体中的葡萄糖赖氨酸(GL)的测定结果的图。图4的A是表示健康鼠的晶状体中的GL的测定结果(上段为GL，下段为内标)的图。图4的B是表示健康和糖尿病模型鼠的测定结果的图。
图5是表示葡萄糖赖氨酸(GL)和果糖赖氨酸(FL)的相对于盐酸水解的稳定性试验的结果的图。图5的A是表示GL的试验结果的图。图5的B是表示FL的测定结果的图。
图6是表示使用了TOF-MS的健康和糖尿病患者血清中的CML和葡萄糖赖氨酸(GL)的测定结果的图。图6的A是表示CML的测定结果的图。图6的B是表示GL的测定结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。
(糖尿病并发症的检查用标志物)
本发明人等对与健康大鼠相比在诱发了糖尿病的大鼠的晶状体中蓄积增加的物质进行分离，利用LC-MS/MS解析和NMR对结构进行鉴定，其结果是，发现了葡萄糖赖氨酸这一结构。
本结构的化合物在诱发了糖尿病的大鼠的血清中也被检测到。即，本发明人等确定了此前结构不清楚且测定困难的AGEs，并且发现了病态下的变动显著的AGEs结构。
通过利用LC-MS/MS对血中葡萄糖赖氨酸进行测定，至今为止不可能的能评价糖尿病的并发症的进展的可能性高。此外，通过针对葡萄糖赖氨酸的单克隆抗体或者多克隆抗体，能更简便地评价生物体浓度。
由本发明人等作为糖尿病并发症的检查用标志物而鉴定出的化合物是具有以下的结构的葡萄糖赖氨酸，化学名为2-氨基-6-((2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)己酸。
作为本发明的糖尿病并发症的检查用标志物(以下，有时简称为“本发明的标志物”)的化合物优选为具有以下的结构和物性的α-葡萄糖赖氨酸(化学式名为2-氨基-6-(((2S，3R，4R，5S，6R)-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)己酸的化合物)、以及具有以下的结构和物性的β-葡萄糖赖氨酸(化学式名为2-氨基-6-(((2R，3R，4R，5S，6R)-2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)己酸的化合物)。
作为化合物(1)的盐，可列举出生理学上允许的盐。作为生理学上允许的盐，可列举出：与钠、钾等碱金属的盐；与镁等碱土金属的盐；与氨、乙醇胺、2－氨基－2－甲基－1－丙醇等胺的盐等。此外，只要是生理上允许的盐，盐的种类就不特别限定。
“糖尿病并发症的检查用标志物”可以作为判断糖尿病并发症(并不限定，例如与糖尿病相伴的肾病、眼疾病、心血管并发症、神经病等)的发生的有无、发生的风险的指标。此外，也能利用于糖尿病并发症的发生的有无和发生的风险的判定/诊断以及用于该判定/诊断的信息的提供、这些症状和疾病的预防和治疗法的开发。
需要说明的是，糖尿病并发症大致分为微血管病变(微血管障碍)和大血管病变(动脉硬化性疾病)，前者能在血糖控制中预防，因此期望能早期诊断。在微血管病变中，糖尿病性神经障碍、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病是代表性的，也被称为糖尿病的三大并发症。在耽搁了糖尿病的情况下，在出现并发症的初期主要是神经障碍的比例多，之后观察到单纯性视网膜病的发展。之后，会看到微量白蛋白尿、间歇的蛋白尿，导致失明/肾功能不全这样的重症化。本发明的检查用标志物是能预见糖尿病的所有并发症的标志物，如在后述的实施例中也示出的那样，是反映了眼球的异常的标志物，因此可以优选用作预见视网膜病的发展的标志物。此外，由于能预见视网膜病的发展，因此，作为本发明的一个方案，也可以用于预见向之后出现的肾病等并发症等的发展。
需要说明的是，本发明的“糖尿病并发症的检查用标志物”也能用作“糖尿病的检查用标志物”，那样的方式也包含于本发明。
(糖尿病并发症的检查方法)
此外，本发明涉及一种以本发明的标志物的量为指标的、糖尿病并发症的检查方法(以下，有时简称为“本发明的检查方法”)。本发明的检查方法至少包括以下的工序。
(A)工序，测定从被检对象采取到的试样中的、本发明的标志物的量；以及(B)工序，基于在(A)工序中得到的标志物的量的测定结果，判定糖尿病并发症的发生的有无或发生的风险。
在(A)工序中，测定从被检对象采取到的试样中的、本发明的标志物的量(浓度、与浓度对应的值等)。
作为本发明的检查方法的被检对象，可列举出期望糖尿病并发症的检查的(或者，检查被期望的)人或人以外的哺乳类。
本发明的检查方法所使用的生物体试样是从期望糖尿病并发症的检查的(或者，检查被期望的)被检对象采取的试样。作为生物体试样，可列举出从生物体采取的所有细胞、组织以及体液，例如皮肤、肌肉、骨骼、脂肪组织、脑神经系统、感觉器官系统、心脏以及血管等循环器官系统、肺、肝脏、脾脏、胰脏、肾脏、消化器官系统、胸腺、淋巴、血液、全血、血清、血浆、淋巴液、唾液、尿、腹水、咳痰等；以及它们的培养物。其中，优选全血、血清、血浆、尿，更优选血清、血浆。生物体试样的制备和处理可以根据之后的测定方法基于常规方法来进行制备和处理，例如，作为试样的处理方法，优选的是，在液相中使用盐酸等酸对试样进行处理，并且将在液相中处理后的试样添加至强酸性阳离子交换树脂中，在非酸性条件下进行洗脱。
此外，进一步优选的是，液相中的处理是在65～100℃下进行6～24小时的处理。
此外，进一步优选的是，进一步对从强酸性阳离子交换树脂中洗脱出的洗脱液进行过滤处理。
标志物的量的测定方法并不特别限定。作为测定方法的例子，例如可列举出：毛细管电泳－质谱分析(CE-MS)法、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、芯片LC(chip LC：芯片液相色谱)、芯片CE(chip CE：芯片毛细管电泳)、其中组合有质谱分析仪(MS)的GC-MS法、液相色谱－质谱分析(LC-MS)法、LC-MS/MS法、LC-MS/MS/MS法等液相色谱－串联型质谱分析法、CE-MS法、飞行时间型质谱分析((Q)TOF-MS)法、单独的MS法、NMR法、通过使用了抗体的ELISA法等实现的免疫学测定法等。优选的是，作为测定方法，可列举出LC-MS法、LC-MS/MS法、LC-MS/MS/MS法。除了将测定对象设为本发明的标志物以外，可以基于各测定方法的常规方法来进行测定。
在(B)工序中，基于在(A)工序中得到的标志物的量的测定结果，判定糖尿病并发症的发生的有无或发生的风险。
用于判定的基准值、截止值可以考虑所使用的样品的种类和状态、检查对象、所要求的精度(可靠度)等来适当确定。例如，在判定糖尿病并发症的发生的有无的情况下，测定未发生糖尿病并发症的对象的血中的标志物的量，预先确定基准值。在被检对象的血中的标志物的量与该基准值显示出显著的差异时，可以判定为发生了糖尿病并发症。此外，例如，在判定糖尿病并发症的发生的风险的情况下，测定未发生糖尿病并发症的对象的血中的标志物的量，确定基准值，进一步测定发生了糖尿病并发症的对象的血中的标志物的量，确定基准值。将这些基准值之间的数值分为几个阶段，按各阶段确定例如“发生糖尿病并发症的风险高”、“发生糖尿病并发症的风险为中度”、“发生糖尿病并发症的风险低”等判定基准。可以根据被检对象的血中的标志物的量来判定发生糖尿病并发症的风险。
本发明的检查方法可以为测定上述化合物(1a)或(1b)的量的方法，但优选为测定化合物(1a)和(1b)、即化合物(1)的方法。作为检测式(1)所示的化合物或其盐的糖尿病并发症的检查用试剂，例如可列举出抗体等。
实施例
以下，列举实施例对本发明的详情进行说明，但本发明并不限定于以下的实施例。
＜实施例1＞
(通过LC-MS/MS实现的生物体(大鼠)中的葡萄糖赖氨酸的检测)
对与健康大鼠相比在诱发了糖尿病的大鼠的晶状体中蓄积增加的物质进行分离，利用LC-MS/MS解析(将结果示于图1)和1H-NMR对结构进行鉴定，其结果是，发现了具有以下的结构和物性的葡萄糖赖氨酸这一结构。
2-氨基-6-((2，4，5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)己酸
化学式：C12H24N2O7
精确质量：308.16
分子量：308.33
m/z：308.16(100.0％)，309.16(14.3％)，310.16(1.5％)
元素分析：C，46.75；H，7.85；N，9.09；O，36.32
通过LC-MS/MS对生物体中的葡萄糖赖氨酸进行分析。
即，向健康大鼠和糖尿病模型大鼠(N＝5)各自的晶状体破碎液200μg中加入1mL的6N的无铁盐酸，在100℃下加热18h，进行水解。水解后，将通过离心浓缩而干燥固化的样品溶解于1mL的蒸馏水中，使用作为阳离子交换柱的Strata-X-C柱(Phenomenex，Torrance，CA，USA)进行分级。
对于柱，用1mL的MeOH清洗后，用1mL的蒸馏水进行平衡化后，使样品全部通过，用3mL的2％甲酸清洗，用3mL的7％氨进行洗脱。对洗脱出的级分进行干燥固化，用1mL的含有0.1％甲酸的20％乙腈溶解后，通过LC-MS/MS(TSQ Quantiva，Thermo Fisher)进行测定。
LC-MS/MS的柱使用ZIC(注册商标)-HILIC column(150×2.1mm，5μm)(MerckMillipore，Billerica，MA，USA)，流动相采用由含有0.1％甲酸的蒸馏水和含有0.1％甲酸的乙腈形成的梯度(gradient)。通过正模式(positive mode)的电喷雾电离法进行电离，葡萄糖赖氨酸以前体离子m/z309、产物离子m/z291(碰撞能量12V)测定出，作为内标的[13C6]葡萄糖赖氨酸以前体离子m/z315、产物离子m/z297测定出。
就洗脱位置而言，葡萄糖赖氨酸、内标均在14min附近。
结果以图表中的葡萄糖赖氨酸/赖氨酸的面积比来示出。将结果示于图2。显示出：相对于健康鼠，糖尿病模型大鼠的晶状体中的葡萄糖赖氨酸显著地增加。
＜实施例2＞
(通过抗体实现的生物体(大鼠)中的葡萄糖赖氨酸的检测)
使用识别葡萄糖赖氨酸的抗体和CML抗体(抗CML抗体克隆6D12，COSMO BIO)，测定出健康大鼠和糖尿病模型大鼠(N＝5)各自的晶状体中的葡萄糖赖氨酸和CML的含量。
将结果示于图3。就CML而言，对于健康鼠和糖尿病模型大鼠的晶状体中的量未观察到显著的差异。另一方面，就葡萄糖赖氨酸而言，对于健康鼠和糖尿病模型大鼠的晶状体中的量观察到显著的差异。
显然：在使用了生物体试样的检测中，葡萄糖赖氨酸对于糖尿病及其并发症的发生而言显著地增加。
＜实施例3＞
(通过LC-MS/MS实现的生物体(鼠)中的葡萄糖赖氨酸的检测)
对于健康鼠(N＝12)和糖尿病模型鼠(N＝20)，基于实施例1的方法，检测出晶状体中的葡萄糖赖氨酸。
将结果示于图4。就洗脱位置而言，葡萄糖赖氨酸、内标均在14min附近(图4的A)。显示出：相对于健康鼠，糖尿病模型鼠的晶状体中的葡萄糖赖氨酸显著地增加(图4的B)。
＜实施例4＞
(葡萄糖赖氨酸的稳定性的评价)
由果糖与赖氨酸的反应合成葡萄糖赖氨酸，由葡萄糖与赖氨酸的反应合成果糖赖氨酸(Fructoselysine)，并利用HPLC进行分离。除了变更处理时间以外，基于实施例1的方法，分别对葡萄糖赖氨酸和果糖赖氨酸进行盐酸水解。盐酸水解后，利用QTOF-MS(Bruker，compact)对各处理时间的样品中所包含的物质进行鉴定。
将结果示于图5。果糖赖氨酸是葡萄糖赖氨酸的异构体，与葡萄糖赖氨酸同样地确认到糖尿病模型鼠的晶状体中的增加，但果糖赖氨酸在盐酸水解处理的6小时后未能检测到。果糖赖氨酸因盐酸水解而转化为糠氨酸(Furosine)，该糠氨酸从盐酸水解处理的12小时后被检测到。相对于此，葡萄糖赖氨酸不会转化为糠氨酸，即使在盐酸水解处理的18小时后也能定量。显然葡萄糖赖氨酸相对于盐酸水解而言是稳定的。
＜实施例5＞
(通过TOF-MS实现的生物体(人)中的葡萄糖赖氨酸的检测)
从健康者(N＝3)和糖尿病患者(N＝11)采取血液，制备血清，通过QTOF-MS对血清中的葡萄糖赖氨酸进行分析。
将结果示于图6。就CML量而言，在健康者与糖尿病患者之间未观察到差异(图6的A)。就葡萄糖赖氨酸量而言，显示出在糖尿病患者血清中相对于健康者而言显著地增加(图6的B)。
产业上的可利用性
本发明能应用于糖尿病及其并发症的检查标志物、糖尿病及其并发症抑制补充剂、食品等。
Claims (3)
1.一种糖尿病并发症的检查用标志物，其包括下述式(1)所示的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的糖尿病并发症的检查用标志物，其中，
式(1)所示的化合物是下述式(1a)或(1b)所示的化合物。
3.一种糖尿病并发症的检查方法，其以权利要求1或2所述的标志物的量为指标，
所述糖尿病并发症的检查方法包括：
(A)工序，测定从被检对象采取到的试样中的权利要求1或2所述的标志物的量；以及
(B)工序，基于在(A)工序中得到的标志物的量的测定结果，判定糖尿病并发症的发生的有无或发生的风险。
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