CN111629719A - 色甘酸组合物及其方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了将色甘酸递送至有需要的患者的方法,治疗与淀粉样蛋白相关的病症和炎性或过敏性肺部疾病的方法,以及包含色甘酸的包装和药盒。
Description
发明领域
本发明一般涉及色甘酸组合物及其方法。具体地,本发明涉及将色甘酸颗粒有效地递送至需要其的患者以治疗各种疾病。
背景技术
色甘酸已被批准用于哮喘。其批准形式为二钠盐形式,色甘酸钠(也称为色甘酸二钠或DSCG)。色甘酸的口服吸收不良。已经证明,至少部分地由于色甘酸钠的吸湿性,通过吸入递送色甘酸的效率低下且困难。例如,含有色甘酸钠颗粒的微粉会自发吸收水,形成团块,从而损害色甘酸粉末的有效递送。参见Keller等人,Expert Opin.Drug Deliv.8,1-17(2011)。此外,以前使用的吸入器的性能和效率在很大程度上取决于患者的吸气流速,从而导致向患者递送的色甘酸钠的量存在很大差异。参见Richards等人,Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,241,1028-1032(1987)。
本发明提供了改进的组合物以及在一定的吸气流速范围内有效且一致地通过吸入递送色甘酸的方法。
发明概述
本发明涉及将色甘酸递送至有需要的患者的方法。这类患者包括需要将色甘酸全身性递送至例如脑或其他非肺组织的患者。在示例性实施方式中,患者患有淀粉样蛋白相关病症。需要色甘酸的患者还包括针对肺部或气道相关病症需要色甘酸的肺部递送的患者。在示例性实施方式中,患者患有炎性或过敏性肺病,例如哮喘。
该方法包括通过口服吸入向患者给予色甘酸的药学上可接受的盐或酯,所述色甘酸的药学上可接受的盐或酯为包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末形式。大多数颗粒的直径可以为约2-5微米。粉末通过采用装置进行给药,该装置以例如20-90L/分钟的流速将(a)至少1.5mg和(b)至少20重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量沉积到“下一代药物冲击器(Next Generation Pharmaceutical Impactor,NGI)”级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
在相关方法中,本发明还提供了将色甘酸递送至有需要的患者的方法,所述方法包括在以下条件下通过口服吸入向患者给予粉末形式的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,其中所述条件使得(a)至少1.5mg和(b)至少20重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量被递送至患者的下呼吸道。如本文所用,术语“下呼吸道”是指对应于下一代药物冲击器(NGI)级联冲击器装置的阶段4和更高阶段的气道/肺部区域。
本发明还提供了将色甘酸递送至有需要的患者的方法,所述方法包括使用干粉吸入器(DPI)装置,通过口服吸入向患者给予粉末形式的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,该粉末包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒,所述干粉吸入器(DPI)装置包括腔室和气流通道,所述腔室包括用于使粉末解聚的压电振动器或超声振动器,在所述气流通道中收集解聚的粉末并输送给患者进行口服吸入。大部分色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的直径可为约2-5微米。
在各种实施方式中,向患者给予约3mg至约20mg(例如,约16.1mg至约19.9mg)的色甘酸的药学上可接受的盐或酯。任选地,将色甘酸的药学上可接受的盐或酯与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起给予。在各种实施方式中,粉末包含约0.1重量%至约80重量%,例如约40重量%至约80重量%的赋形剂。在各种实施方式中,赋形剂是单糖,二糖,寡糖,多糖或多元醇,例如乳糖,甘露醇或山梨糖醇。
另外,本发明提供了一种在有需要的患者中治疗淀粉样蛋白相关病症的方法。该方法包括使用一种装置,通过口服吸入向患者给予一定量的通过肺部递送的包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末,大部分的颗粒的直径约为2-5微米,所述装置以例如20-90L/分钟的流速(例如,持续约4秒)将(a)至少1.5mg和(b)至少20重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量沉积到“下一代药物冲击器(Next GenerationPharmaceutical Impactor,NGI)”级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
本发明进一步提供了一种在有需要的患者中治疗炎性或过敏性肺部疾病的方法。该方法包括通过口服吸入向患者给予一定量的包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末,大部分的颗粒的直径为约2-5微米,每天1次或2次的频率,每次剂量包含约3mg至约20mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯。与常规的剂量和频率相比,根据这种方法的递送的剂量和/或频率降低。
在本发明的各个方面中,使用主动式干粉吸入器,例如干粉吸入器,向患者给予包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末,所述吸入器包括腔室和气流通道,所述腔室包括用于使干粉解聚的压电振动器或超声振动器,在所述气流通道中收集解聚的粉末并输送给患者进行口服吸入。
在各个方面,本发明涉及一种在有需要的患者中治疗与淀粉样蛋白相关的病症的方法,该方法包括使用雾化器通过口服吸入向患者给予一定量的包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的溶液的液体颗粒。所述颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5-15微米。在一些实施方式中,大部分的颗粒的直径为约2-5微米。
本发明进一步包括色甘酸的药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗有需要的患者的炎性或过敏性肺部疾病的药物中的用途,用量为约3mg至约20mg(例如,约16.1mg至约19.9mg)。所述药物以每天1或2次的频率经口服吸入给药,色甘酸的药学上可接受的盐或酯为包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末形式,任选地直径为约0.5-15微米,优选平均粒径为约5微米或更小。本发明还考虑了色甘酸的药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗有此需要的患者的淀粉样蛋白相关病症的药物中的用途。该药物通过肺部递送或口服吸入给予患者。在一些实施方式中,色甘酸的药学上可接受的盐或酯为包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末形式,其中大部分的颗粒的直径为约2-5微米。任选使用本文所述的干粉吸入器装置来递送药物。或者,可将色甘酸的药学上可接受的盐或酯溶解在溶液中,并使用雾化器给药。
另外,本发明提供了一种用于将色甘酸递送至需要其的患者的泡罩包装。泡罩包装包括含有约3mg至约20mg(例如约16.1mg至约19.9mg)的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的泡罩。本发明还涉及一种药盒,该药盒包括本文所述的泡罩包装和干粉吸入器(DPI)装置。在一些实施方式中,该装置是主动式干粉吸入器,例如干粉吸入器装置,其包括腔室和气流通道,所述腔室包括用于使干粉解聚的压电振动器,在所述气流通道中收集解聚的粉末并输送给患者进行口服吸入。在一些实施方式中,所述药盒进一步包含布洛芬片剂。
通过结合所附权利要求书阅读以下详细描述,本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将变得显而易见。本发明容许各种形式的实施方式的同时,应理解在本公开为说明性的情况下,下文中描述的是本发明的具体实施方式,并且不旨在将本发明限制于本文所述的具体实施方式。整个文档旨在作为一个统一的公开内容进行关联,并且应该理解,即使在本文档的同一句子、段落或部分中未找到特征的组合,也可以考虑本文所述特征的所有组合。例如,在描述了与递送色甘酸的方法有关的实施方式的地方,特别考虑了涉及具有相同性质和特征的治疗方法,药盒等的实施方式,反之亦然。
除了前述内容之外,作为一个附加方面,本发明包括在任何方面都比上面具体提到的变型更窄的本发明的所有实施方式。关于被描述为类别的本发明的方面,所有单独的物质被单独地视为本发明的单独的方面。关于描述为在一个范围内的选择的元件,应当理解,在该范围内的所有离散的亚单元都被认为是本发明的实施方式。范围可以在本文中表示为从“大约”或“约”一个具体值和/或到“大约”或“约”另一具体值。当表达这样的范围时,根据本发明的另一实施方式包括自所述一个具体数值始和/或至所述另一具体数值止。类似地,当具体值被表示为近似值,但是使用诸如“大约”,“至少约”或“小于约”之类的先行词时,将理解的是,该具体值形成另一实施方式。
关于用“一个”或“一种”描述或要求保护的本发明的各方面,应该理解,除非上下文明确要求更严格的含义,否则这些术语表示“一个或多个”。除非上下文明确地另外要求,否则术语“或”应理解为替代地或一起地包括各项。如果本发明的各方面被描述为“包括”特征,则还可以考虑实施方式“由特征构成”或“基本上由特征构成”。
发明详述
本发明提供了改进的方法和组合物,用于通过吸入有效且一致地递送色甘酸。这样的方法优选地在宽范围的患者吸气流速上递送恒定量的药物。根据本发明方法的一些方面,将大部分给予的色甘酸的量递送至介导转运进入全身循环的肺部区域(例如支气管、细支气管和肺泡),例如下呼吸道。因此,本发明的方法可以提供一种有效的全身性地递送色甘酸进入血流(并且扩散到身体的其他非肺部区域,例如脑)的方式。与本发明方法相关的提高的递送效率允许给予较低剂量的色甘酸和/或较少频率地给予色甘酸,以在需要肺部递送或全身性递送的任何情况下实现所需的生物学反应。优点包括以常规剂量改善治疗效果,或以较低剂量和/或较低给药频率维持/改善治疗效果,从而提高了易用性,更高的患者依从性和改善的治疗益处,以及与减少药物用量相关的成本节省。另外,许多包含单独的递送单元的组的药品包装系统,例如泡罩包装或胶囊,存在单独的递送单元内包含的单剂量药物的最大容量。色甘酸的更有效递送还有利地促进了在每个单独的递送单元中包装治疗有效剂量的色甘酸的包装。优点包括每次单次给药递送更高的剂量,在多次给药方案中递送均一剂量(即,剂量之间的差异很小)和/或每次给药使用单个单独的递送单位而不是每次给药使用多个单独的递送单位。
下面进一步详细描述本发明。本节标题是为了方便阅读,并不旨在对其本身进行限制。
粉末给药
一方面,本发明提供了一种将色甘酸递送至需要其的患者的方法。所述患者包括需要肺部或全身性递送色甘酸的患者,并且包括患有淀粉样蛋白相关病症的患者以及患有炎性或过敏性肺部疾病例如哮喘的患者。在本文所述的任何实施方式中,色甘酸(也称为5,5’-(2-羟基丙-1,3-二基)双(氧基)双(4-氧代-4H-色烯)-2-羧酸))可以以包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末形式给予。
药学上可接受的盐是本领域技术人员众所周知的,包括药学上可接受的无机和有机碱加成盐,其可以与金属或胺例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。化合物的药学上可接受的盐也可以与药学上可接受的阳离子一起制备。这些盐可以在给药载剂或剂型制造过程中原位制备,也可以通过将游离酸形式的纯化化合物与合适的碱,例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物,碳酸盐或碳酸氢盐,与氨水,或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺分别反应进行制备。合适的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员众所周知的,包括碱金属,碱土金属,铵和季铵阳离子。用作阳离子的金属的实例是锂,钠,钾,镁,铵,钙,铝或铁等。合适的胺的实例包括:乙胺,二乙胺,哌嗪,异丙胺,三甲胺,组氨酸,N,N’-二苄基乙二胺,氯普鲁卡因,胆碱,乙醇胺,二乙醇胺,二环己胺,乙二胺,N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。色甘酸的合适酯包括但不限于:色甘酸的一种或两种羧酸的羧酸酯,例如脂族酯(例如,甲酯,乙酯,丙酯,丁酯(例如叔丁酯),和戊酯),芳族酯(例如苯基酯和苄基酯)及其组合。在一个实例中,色甘酸的药学上可接受的盐是色甘酸二钠。
色甘酸的药学上可接受的盐或酯是通过吸入给药的,通常是通过口服吸入给药的,但是,也可以使用鼻吸入或口服和鼻吸入的组合。当需要全身递送时,如本文所述通过吸入给药将色甘酸递送至患者的肺部,使色甘酸的药学上可接受的盐或酯沉积在肺表面上从而允许其吸收到血流中(例如,支气管,细支气管,和肺泡),例如下呼吸道。
在一个实施方式中,色甘酸的盐或酯的颗粒的中值粒径(D50)小于约5微米、小于约4.8微米、小于约4.5微米、小于约4.2微米、小于约4微米、小于约3.8微米、小于约3.5微米、小于约3.2微米、小于约3微米、小于约2.8微米、小于约2.5微米、小于约2微米、小于约1.8微米、小于约1.5微米、小于约1.2微米、小于约1微米、约0.1微米至约5微米、约0.5微米至约5微米、约0.8微米至约5微米、约1微米至约5微米、约1.2微米至约5微米、约1.5微米至约5微米、约1.8微米至约5微米、约2微米至约5微米、约1.2微米至约5微米、约2.5微米至约5微米、约2.8微米至约5微米、约3微米至约5微米、约3.2微米至约5微米、3.5微米至约5微米、约3.8微米至约5微米、约4微米至约5微米、约4.2微米至约5微米、4.5微米至约5微米、和/或约4.8至约5微米。色甘酸的盐或酯的颗粒的D90任选地小于15微米、小于14微米、小于13微米、小于12微米、小于11微米、小于10微米、小于9.5微米、小于9微米、小于8.5微米、小于8微米、小于7.5微米、小于7微米、小于6.5微米、小于6微米、小于5.5微米、小于5微米、小于4.5微米、小于4微米、小于3.9微米、小于3.8微米、小于3.7微米、小于3.6微米、约3微米至约15微米、约5微米至约13微米、约7微米至约11微米、和/或约9微米至约10微米。
如本文所用,术语D50是指样品质量的50%包含较小的颗粒的直径。如本文所用,术语D90是指样品质量的90%包含较小的颗粒的直径。D50也被称为“质量中值直径”,因为其按质量均等地划分了样品。
在另一个实施方式中,色甘酸的盐或酯的颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5至约15微米,约0.5至约10微米,约1至约5微米,约1至约4微米,约1至约3.5微米,约1至约3微米,约1至约2.5微米和/或约1至约2微米。所需尺寸的颗粒可通过任何方法获得,例如本领域技术人员已知的方法,包括微粉化或研磨。如本文所用,术语“空气动力学直径”是指在气流中达到与任意密度的非球形颗粒相同的速度的单位密度的球体的直径。如本文所用,术语“质量中值空气动力学直径”是指按质量计50%的颗粒较大且50%的颗粒较小的空气动力学直径。确定空气动力学直径的方法在本领域中是已知,参见例如,Chow等人,“用于肺部药物递送的颗粒工程”(Particle Engineering for Pulmonary Drug Delivery),Pharm.Res.,24(3),411-437(2007)。
色甘酸的盐或酯的颗粒的几何标准偏差(GSD)可以为约1.3至约2.5,约1.4至约2.4,约1.5至约2.3,约1.6至约2.2,约1.7至约2.1,和/约1.8至约2。如本文所用,术语“几何标准偏差”是指空气动力学粒度分布的扩展。GSD可以如下计算:GSD=(d84/d16)1/2,其中d84和d16分别代表84%和16%的气溶胶质量包含在小于这些直径的直径范围内的直径。
该粉末任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的赋形剂被肺组织很好地耐受,并且包括但不限于单糖,二糖,寡糖,多糖,多元醇及其组合。示例性的赋形剂包括但不限于乳糖,甘露醇,山梨糖醇及其组合。如果存在的话,药学上可接受的赋形剂以约0.1重量%至约80重量%,约1重量%至约80重量%,约5重量%至约80重量%,约10重量%至约80重量%,约15重量%至约80重量%,约20重量%至约80重量%,约25重量%至约80重量%,约30重量%至约80重量%,约35重量%至约80重量%,约40重量%至约80重量%,约20重量%至约75重量%,约20重量%至约70重量%,约20重量%至约65重量%,约20重量%至约60重量%,约25重量%至约55重量%,约30重量%至约50重量%,约35重量%至约45重量%,和/或约40重量%的总量包含在粉末中。药学上可接受的赋形剂可以以无水形式或作为水合物存在,例如一水合物或更高级的水合物。赋形剂任选地具有约250微米或更小,例如约10微米至约150微米的粒度,尽管在本发明的上下文中可以使用其他赋形剂粒度。
针对特定患者的具体给药方案将取决于几个因素,例如所治疗的疾病,所给予的联合疗法,患者的大小,给药频率等。在各种实施方式中,给予患者的粉末的量包含约3mg至约20mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,例如,约3mg至约19mg,约3mg至约18mg,约3mg至约17mg,约3mg至约16mg,约3mg至约15mg,约3mg至约14mg,约3mg至约13mg,约3mg至约12mg,约3mg至约11mg,约3mg至约10mg,约3mg至约9mg,约3mg至约8mg,约3mg至约7mg,约4mg至约20mg,约6mg至约19mg,约8mg至约18mg,约10mg至约18mg,约12mg至约18mg,约14mg至约18mg,约16mg至约18mg,约17mg至约18mg,约16.1mg至约19.9mg,或16.1mg至19.9mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯。粉末的量任选地以单剂量或单次给药给予,可以在单次给药的时程中以单次呼吸或跨多次呼吸进行吸入给药。任选地,单剂量或单次给药是从单个单独的递送单元例如单个泡罩或单个胶囊给予的。该单剂量(单次给药)可以在治疗期间内以任何间隔重复地给予患者。例如,在治疗期间,每天一次、一天两次或每天三次向患者给予单剂量的色甘酸的药学上可接受的盐或酯(例如,约16.1mg至约19.9mg)。治疗期的例子包括至少1、2、3、4、5、6或7天,或至少1、2、3或4周,或至少1、2、3、4、5或6个月或一年或更长时间。
通常,给予粉末包括将粉末悬浮在气体(例如空气或氧气)中,从而形成包含粉末和气体的气溶胶。在形成悬浮液的同时或之后,患者将粉末悬浮液吸入。在一些实施方式中,将粉末悬浮在患者吸入的气流中,因此给药包括将粉末悬浮在吸入的气流中。
可以通过包括振动的任何方式将粉末悬浮在气体(例如空气或氧气)中。使粉末振动通常使至少一部分粉末(即,至少约10%,至少约30%,至少约50%,至少约75%和/或至少约90%)雾化。例如,使粉末振动通常涉及将至少一部分粉末悬浮在紧邻粉末的气体中。另外,包含色甘酸颗粒和任选的药学上可接受的赋形剂颗粒的粉末可包括聚集体,例如,在两个或更多个色甘酸颗粒之间和/或色甘酸颗粒与赋形剂颗粒之间的聚集体。不受任何具体理论的束缚,振动粉末使颗粒聚集体解聚,有利地提供较小的颗粒,其更易于递送至肺部区域,从而允许转运至血流中(例如,支气管,细支气管和肺泡),例如下呼吸道。任选地,使振动器振动,使得产生的振动产生使粉末雾化和/或解聚的合成射流。例如在美国专利7,318,434中描述了形成合成射流的方法,该专利在此全文引入作为参考。优选地,给予粉末包括以高频率振动粉末,例如,约10kHz至约50kHz,约15kHz至约40kHz和/或约20kHz至约30kHz的频率。
在本发明的一些实施方式中,使用装置给予包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末的量,所述装置以例如20-90L/分钟的流速持续约1-10秒(例如,持续约4秒)将(a)至少1.5毫克和(b)至少20重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量沉积到“下一代药物冲击器(Next Generation Pharmaceutical Impactor,NGI)”级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。在示例性实施方式中,所述装置以例如20-90L/分钟的流速持续等于或小于约10秒,将(a)至少1mg,至少1.5mg,至少1.8mg,至少2mg,至少2.2mg,至少2.5mg,至少2.8mg,至少3mg,至少3.2mg,至少3.5mg,至少3.8mg,至少4mg,至少4.2mg,至少4.5mg,至少4.8mg,至少5mg,至少5.2mg,至少5.5mg,至少5.8mg,至少6mg,至少6.2mg,至少6.5mg,至少6.8mg,至少7mg,至少7.2mg,至少7.5mg,至少7.8mg,至少8mg,至少8.2mg,至少8.5mg,至少8.8mg,至少9mg,至少9.2mg,至少9.5mg,至少9.8mg,至少10mg,约1.3mg至约7mg,约1.5mg至约3mg,约1.5mg至约5mg,约1.5mg至约7mg,约1mg至约4mg,约1mg至约5mg,约1mg至约7mg,约1.8mg至约5.8mg,约1.5mg至约5.5mg和/或约2mg至约5mg和(b)至少10重量%,至少20重量%,至少30重量%,至少35重量%,至少40重量%,至少45重量%,约30重量%至约75重量%,约30重量%至约65重量%,约30重量%至约60重量%,约30重量%至约55重量%,和/或约30重量%至约50重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量沉积到NGI级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。如本文所用,短语“给予的量的重量%”中的术语“给予的量”是指连接至装置的单个递送单位(例如,泡罩或胶囊或其他单位剂量容器)中存在的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量。因此,在一个说明性实施方式中,装置将包含例如约17.1mg色甘酸的盐或酯(有或没有添加赋形剂)的胶囊或泡罩中的至少约4-5mg色甘酸的盐或酯递送至如本文所述的NGI级联冲击器的阶段4和更高阶段。NGI级联冲击器可用于研究气溶胶的空气动力学尺寸分布以及模拟向肺不同区域的递送。呼吸道形成颗粒尺寸选择性系统,其中逐渐细小的颗粒穿过口腔、喉和较大的气道而沉积到外周肺部(例如肺泡腔)中。类似地,级联冲击器包括几个“阶段”,允许逐渐细小的颗粒通过系统。载有颗粒的气溶胶流以恒定的空气流量(例如20-90L/分钟)通过每个阶段。空气动力学尺寸相似的颗粒在特定阶段沉积;较小的颗粒比较大的颗粒沉积在NGI级联冲击器的进一步的阶段。在一个实施例中,在70-90L/分钟的流速下(例如,持续约4秒的总促动),NGI级联冲击器的阶段4和更高阶段捕获等于或小于约5微米的质量中值空气动力学直径(MMAD)的颗粒。NGI级联冲击器通常在低相对湿度(例如20%相对湿度或更低)的条件下运行。肺的中央(支气管)区域中的沉积通常聚集有约4-6微米MMAD的颗粒,而肺的外周(肺泡)区域中的沉积通常聚集有约2-4微米MMAD的颗粒。参见Mitchell和Nagel,“来自医用吸入器的气溶胶的颗粒尺寸分析”(Particle Size Analysis of Aerosols from Medicinal Inhalers),KONA,22,32-65(2004)。因此,NGI级联冲击器的阶段4及更高阶段以70-90L/分钟的流速(例如,持续约4秒的总促动)模拟了肺部区域,提供药物进入血流的显著的全身性吸收。NGI级联冲击器装置可购自明尼苏达州维尤(Shoreview)的MSP公司。
有利地,本发明的用于递送色甘酸的方法允许在宽范围的流速上一致地递送活性剂。例如,以20-100L/分钟,或20-80L/分钟,20-60L/分钟,40-80L/分钟,60-80L/分钟,60-90L/分钟,70-90L/分钟或75-85L/分钟的吸入流速将恒定量的粉末递送给患者。“恒定量”是指患者接受的粉末量的相对标准偏差(RSD)为10%以下(例如5%以下,3%以下和/或2.5%以下)。
用于粉末给药的装置
本文所述的用于给予粉末的装置包括但不限于:干粉吸入器(DPI)装置,计量吸入器(MDI)装置和干粉雾化器(DPN)装置。合适的装置通常给予计量剂量或预定剂量。这样的剂量通常在设定的时间段或设定的空气量下给药。在各种实施方式中,装置的运行独立于患者的吸气流速。因此,例如,装置可以在宽的流速范围内递送恒定量的色甘酸,例如20-100L/分钟,或20-80L/分钟,20-60L/分钟,40-80L/分钟,60-80L/分钟,60-90L/分钟,70-90L/分钟或75-85L/分钟的吸入流速。在一个具体的实施方式中,装置以80L/分钟的吸入流速递送恒定量的色甘酸。
可选地,该装置是干粉吸入器,其包括与气流通道流体连通的腔室。腔室中包括振动器,例如压电振动器或超声振动器,其适合于雾化和/或使干粉解聚。吸入器可选地包括操纵杆,该操纵杆用于激活压电或超声振动器,并且用于与用于刺破泡罩的机构或用于打开泡罩的打开机构配合。
在一个实施方式中,通过在接近压电或超声振动器的工作位置接收包含粉末的包装(例如,胶囊或泡罩)而从吸入器递送粉末。患者将吸入器的嘴形件放到嘴里,用他/她的嘴唇围绕嘴形件形成密封,并在按下操纵杆的同时通过气流通道抽出空气。在通过操纵杆或其他触发事件激活后,包装破裂,压电或超声振动器被激活,解聚的粉末被集中到患者的吸气气流中,并通过气流通道输送给患者吸入。
吸入器可选地包括吸入流速检测器,其检测通过气流通道的空气的运动。在一些实施方式中,当吸入器包括吸入流速检测器时,触发粉末释放的事件包括空气通过气流通道的运动超过阈值速率。
在一些实施方式中,粉末在例如总吸入时间的大约一秒至大约五秒的时间段内,例如在大约一秒至大约两秒的时间段内进行递送。可以使用视觉指示器(例如,闪烁或改变发光二极管的颜色)或听觉指示器来监测吸入时间。
任选地,操纵杆、吸入流速以及压电或超声振动器功能进行监测,并将其记录在与吸入器直接接触或从吸入器中取出但与吸入器进行信号通信的存储器中,例如闪存驱动器或其他计算机存储器中。例如,装置的功能参数可以从装置传输到远程位置,记录在存储器中,并且可以经由有线或无线通信网络提供给医疗保健提供者。该信息还可以任选地传递到护理点设备以监视治疗。记录的性能信息使医疗保健从业人员可以监视设备的使用,当患者由于认知和/或身体健康状况下降而操作设备的能力下降时,这将特别有益。
装置也可参见美国专利6,026,809、7,318,434、7,334,577、7,779,837、8,322,338和8,371,294,美国专利申请公开2009/0090361、2010/0294278、2012/0077786,国际申请公开WO 2005/076872,欧洲专利0591136B1,其内容通过引用全部纳入本文。
使用雾化器进行溶液给予
在各种实施方式中,本发明还包括一种方法,该方法包括使用雾化器将色甘酸给予患者的方法,优选在有需要的患者中治疗淀粉样蛋白相关病症的方法中。该方法包括使用雾化器通过患者吸入(例如口服吸入)来给予包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的溶液的液体颗粒。这些溶液颗粒是溶液的液滴,其中溶解有色甘酸的药学上可接受的盐或酯和任何任选的赋形剂。色甘酸的药学上可接受的盐或酯可以约1mg/mL至约100mg/mL,例如约5mg/mL至约50mg/mL和/或约10mg/mL至20mg/mL的浓度存在于溶液中。如果包含,赋形剂可以约1mg/mL至约100mg/mL,例如约5mg/mL至约50mg/mL和/或约10mg/mL至20mg/mL的浓度存在于溶液中。溶液颗粒(即液滴)的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约1微米至约10微米,例如,约1微米至8微米,约1微米至4微米,约1微米至约3.5微米,约1微米至约3微米,约1微米至约2.5微米,约1微米至约2微米,约2微米至约4微米,和/或约2.5微米至约3.5微米。溶液颗粒(即,液滴)还任选地具有小于约2微米,小于约1.8微米,小于约1.5微米,小于约1.2微米,小于约1微米,约0.5微米至约2微米,约0.8微米至约2微米,约1微米至约2微米,约1.2微米至约2微米,约1.5微米至约2微米,和/或约1.8微米至约2微米的中值直径。上文描述了赋形剂,剂量,肺目标区域,递送量和效率以及估计递送至肺目标区域的方法。
用于给予溶液形式的色甘酸的合适的装置包括但不限于:喷射、超声或电子雾化器。这样的雾化器装置从药学上可接受的溶液(例如低渗或等渗溶液)中形成色甘酸(例如色甘酸的药学上可接受的盐或酯,例如色甘酸钠)的气雾化颗粒。雾化器装置任选地包括储液器,该储液器通过振动筛,压电元件或压缩气体雾化元件与嘴形件或面罩分开。在这样的配置中,在液体储存器中存在包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的溶液,并且该装置产生颗粒雾以用于口服吸入。当使用雾化器时,可在大约十分钟或更短的时间(例如两分钟)内通过吸入(口服,经鼻,或它们的组合)将色甘酸溶液任选地递送给患者。
雾化器可具有本文所述的干粉给药装置的任何特征。在示例性实施方式中,该装置以例如20-90L/分钟的流速持续等于或小于10秒,将至少1mg,至少1.5mg,至少1.8mg,至少2mg,至少2.2mg,至少2.5mg,至少2.8mg,至少3mg,至少3.2mg,至少3.5mg,至少3.8mg,至少4mg,至少4.2mg,至少4.5mg,至少4.8mg,至少5mg,至少5.2mg,至少5.5mg,5.8mg,至少6mg,至少6.2mg,至少6.5mg,至少7.8mg,至少7mg,至少7.2mg,至少7.5mg,7.8mg,至少8mg,至少8.2mg,至少8.5mg,至少8.8mg,至少9mg,至少9.2mg,至少9.5mg,至少9.8mg,至少10mg,约1.3mg至约7mg,约1.5mg至约3mg,约1.5mg至约5mg,约1.5mg至约7mg,约1mg至约4mg,约1mg至约5mg,约1mg至约7mg,约1.8mg至约5.8mg,约1.5mg至约5.5mg,和/或约2mg至约5mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯沉积/递送至NGI级联冲击器装置的阶段4及更高阶段。在示例性实施方式中,装置以例如约20-90L/分钟的流速(例如持续等于或小于约10秒),将按照重量计至少20%,至少30%,至少35%,至少40%,至少45%,约30%至约75%,约30%至约65%,约30%至约60%,约30%至约55%,和/或约30%至约50%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯(如上文定义)的量沉积/递送至NGI级联冲击器装置的阶段4及更高阶段。
雾化器也可参见美国专利8,263,645和美国专利申请公开2007/0193577、2009/0118249和2012/0118991,其全部内容被纳入本文作为参考。
淀粉样蛋白相关疾病
本文所述的任何方法都包括在有需要的患者中治疗淀粉样蛋白相关病症的方法。在各种示例性实施方式中,该方法包括通过吸入向患者给予一定量的粉末,该粉末包含如本文所述的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒。如上所述,在替代实施方式中,该方法包括使用雾化器通过吸入向患者给予一定量包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的溶液的颗粒。
不希望受具体理论的束缚,色甘酸二钠穿过血脑屏障以结合β-淀粉样肽并抑制淀粉样肽的缔合和/或聚合成低聚物和更高阶的聚集体。据信抑制β-淀粉样蛋白缔合和/或聚合可阻止淀粉样蛋白介导的神经元损伤,并可增强从大脑中去除低聚物和/或聚集体,从而减慢、停止或减少大脑中的淀粉样蛋白积聚。
“淀粉样蛋白相关病症”是指与异常淀粉样蛋白聚集和/或积聚有关的疾病或病理性疾病。参见Eisenberg和Jucker,Cell,148,1188-1203(2012)。淀粉样蛋白积聚与多种疾病有关,从神经变性疾病到全身性淀粉样变性到关节炎。淀粉样蛋白相关病症的例子包括但不限于:阿尔茨海默氏病(β淀粉样蛋白),痴呆,2型糖尿病(IAPP),帕金森病(α-突触核蛋白),特发性骨髓瘤,淀粉样蛋白多神经病,淀粉样蛋白性心肌病,全身性老年淀粉样变性病,可传播的海绵状脑病(例如Creutzfeldt–Jakob病)(PrPSc),唐氏综合症,亨廷顿病(Huntingtin),甲状腺髓样癌(降钙素),动脉粥样硬化(载脂蛋白),类风湿关节炎(血清淀粉样蛋白A),主动脉内侧淀粉样蛋白(Medin),催乳素瘤(prolactin),家族性淀粉样蛋白多发性神经病(FAP)(转甲状腺素蛋白),额叶大叶变性-tau(Tau),家族性英国和丹麦痴呆症(BriPP),遗传性非神经性系统性淀粉样变性病(溶菌酶),透析相关淀粉样变性病(β2微球蛋白),芬兰淀粉样变性病(Gelsolin),房性淀粉样变性病(心钠素),转甲状腺素蛋白家族性淀粉样变性病(TTR),遗传性纤维蛋白原α链淀粉样变性病(纤维蛋白原α链),运动神经元疾病,角膜晶状体营养不良(角膜上皮素),肌萎缩性侧索硬化症(SOD1)和脑淀粉样血管病(β淀粉样蛋白,胱抑素)。参见例如Koo等人,PNAS,96(18),9989-9990(1999);Eisenberg和Jucker,同上。淀粉样蛋白相关疾病的其他例子包括头部受伤(颅脑外伤);脑外伤后数小时内在患者中发现了淀粉样蛋白-β斑。参见Johnson等,Nature Reviews Neuroscience,11,361-370(2010)。
如本文所用,“治疗”和“处理”是指与疾病相关的征兆或症状的严重程度和/或发作的任何降低,所述疾病诸如淀粉样蛋白相关病症或炎性或过敏性肺病(如下所述)。因此,“治疗”和“处理”包括减少任何征兆或症状的治疗和预防措施。本领域普通技术人员将认识到,针对与淀粉样蛋白相关的病症或与之相关的症状的任何程度的保护或改善,对于诸如人类患者的对象而言是有益的。例如,减少征兆如可检测的淀粉样蛋白斑可能是有益的。在另一个实例中,脑脊液中可溶性淀粉样蛋白水平从异常低水平增加到正常的、适合年龄的水平也可能是有益的。通过在任何程度上降低对象中症状的严重程度和/或延迟症状的出现来改善患者的生活质量。因此,一方面,在已经确定对象处于淀粉样蛋白相关病症的风险之后或在淀粉样蛋白相关病症在对象中显现之后尽快地执行所述方法。例如,由于在颅脑外伤患者中淀粉样蛋白-β斑块的迅速发展,可以通过在发生头部外伤后尽快开始治疗来改善预后。
使用多种技术中的任何一种来检测淀粉样蛋白相关病症的风险、发作或存在。淀粉样蛋白沉积物可以使用例如荧光染料、圆二色性和X射线衍射进行离体检测。例如,当用刚果红染色并在偏光显微镜下观察时,活检组织中的淀粉样蛋白通常表现出绿色双折射。淀粉样蛋白斑可以使用例如磁共振成像(MRI)(参见例如Baltes等人,Methods Mol Biol.,711,511-33(2011))和正电子发射断层摄影术(PET)(Kepe等人,Methods Enzymol.,412,144-60(2006))进行体内检测。本文中提到的许多神经变性疾病也可以通过进行精神状态和神经心理学测试(评估,例如记忆和问题解决)和血液测试(例如,针对阿尔茨海默氏病生物标志物特征的血液测试)来进行诊断。参见Burnham等人,“基于血液的阿尔茨海默氏病新皮质Aβ负担的预测因子:AIBL研究的结果”(A blood-based predictor for neocorticalAβburden in Alzheimer’s disease:results from the AIBL study),《分子精神病学》(2013年4月)。
炎性或过敏性肺部疾病
本发明提供了在有需要的患者中治疗炎性或过敏性肺部疾病的方法,包括通过吸入向患者给予一定量的粉末,所述粉末包含如本文所述的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒。与常规的剂量和频率相比,根据这种方法的给药的剂量和/或频率降低。
炎性或过敏性肺部疾病包括:哮喘,慢性阻塞性肺病(COPD),急性呼吸窘迫综合征(ARDS),肺纤维化,囊性纤维化。例如,哮喘是与肺中气道炎症和气道高反应性(AHR)相关的疾病。哮喘也以过多的粘液产生为特征。症状的范围从轻微(例如轻微的呼吸急促)到严重(喘鸣,呼吸困难和/或胸闷),并且因人而异。在哮喘发作期间,呼吸道内膜会肿胀,从而限制通过通道并减少往返肺部的气流。哮喘是由例如感染,过敏原,化学物质和烟雾,污染物,药物,体力消耗,压力和食品添加剂引起或引发的。哮喘分为四大类:轻度间歇性(轻度症状,每周最多两天),轻度持续性(症状每周两次以上,但不是每天,每月一次或两次夜间发作),中度持续性(每天症状,每月3或4次夜间症状)和严重的持续性症状(白天大多有症状且在晚上经常有症状)。
如本文所述,“治疗”和“处理”是指与炎性或过敏性肺部疾病(例如哮喘)有关的症状的严重性和/或发作的任何减轻,并且因此包括治疗和预防措施。例如,治疗可导致倾向于过敏或气道高反应性的患者哮喘发作的数量和/或严重程度降低。一方面,在确定对象处于发炎或过敏性肺部疾病的风险之后(例如,诊断出过敏或气道高反应性),或在发炎或过敏性肺部疾病在对象中出现之后(例如哮喘)尽快进行所述方法。
联合治疗
色甘酸的药学上可接受的盐或酯任选地与一种或多种其他药物一起给予。例如对于淀粉样蛋白相关病症,可以给予另外的抗淀粉样蛋白试剂或抗炎剂。对于发炎或过敏性肺部疾病,可以给予另外的抗哮喘药或抗炎药,或用于治疗气道高反应性的其他药物。
可以以任何剂型提供另外的药物,包括固体剂型(例如,片剂,胶囊剂和粉末剂)和液体剂型(例如,溶液剂,混悬剂,乳剂,糖浆剂和酏剂)。可以通过任何已知的给药途径来给予另外的药物,包括口服(例如,摄入或吸入),注射(例如,静脉内,动脉内,肌内,皮下,真皮内,关节内,鞘内,硬膜外,脑内或腹膜内),含服,经直肠,局部,经皮,经鼻,经肺途径,经吸入或眼内。所述另外的药物可以与色甘酸的药学上可接受的盐或酯同时或相继(即之前或之后)给予。
另外的药物包括例如,左旋多巴(Sinemet),抗胆碱能药,咪多吡(Eldepryl),类固醇,抗组胺药,长效或短效β激动剂,免疫调节剂(例如奥马珠单抗)和茶碱。
在淀粉样蛋白相关疾病的情况下,另外的药物可以是胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐卡巴拉汀加兰他敏或他克林),NMDA受体拮抗剂(例如美金刚),γ分泌酶抑制剂(例如LY451039(Semagacestat,EliLily)),金属离子载体(例如PBT2(Prana)),他汀,和/或内源性大麻素(例如花生四烯酰乙醇胺,四氢大麻酚,2-花生四烯酰甘油,2-花生四烯酰甘油醚,N-花生四烯酰基-多巴胺或维洛胺(virodhamine))。非甾体抗炎药的实例包括但不限于:布洛芬,乙酰水杨酸,二氟尼沙尔,双水杨酸,右旋布洛芬,萘普生,非诺洛芬,酮洛芬,右酮洛芬,氟比洛芬,奥沙普嗪,洛索洛芬,吲哚美辛,托麦汀,舒林酸,依托度酸,酮咯酸,双氯芬酸,萘丁美酮,吡罗昔康,美洛昔康,替诺昔康,屈昔康,氯诺昔康,伊索昔康,甲芬那酸,甲氯芬那酸,氟芬那酸,托芬那酸,塞来昔布,利索非隆,贯叶金丝桃素(hyperforin)和玄参(figwort)。优选地,非甾体抗炎药经口服给予(通过摄入或吸入)。非甾体抗炎药(例如布洛芬)可以给予约5-80mg/天,例如约5mg-60mg/天,约5-50mg/天,约5-40mg/天,约5-30mg/天,约5-20mg/天,和/或约5-15mg/天的量。非甾体抗炎药(例如布洛芬)可以每天给药1-4次,例如每天1-2次。例如,布洛芬可以以约5mg至20mg的剂量每日一次剂量给药,优选以约10mg的剂量每日一次剂量给药。
泡罩包装和药盒
本发明进一步提供了一组单独的递送单元,例如,包含泡罩的泡罩包装,其包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯。泡罩包装在本领域中是已知的,并且通常包括固体支持物,该固体支持物包括多个间隔的气泡或孔(在本文中统称为“泡罩”),用于负载预定量的药物。薄膜或膜密封孔,并且易于刺穿或从固体支持物释放,从而使得药物可用于递送。泡罩包装和单独的泡罩的具体形状、比例和尺寸可以调节以用于特定的递送装置。例如,泡罩包装可任选地设置为盘管或圆形(例如,圆盘传送带)药筒,以插入干粉吸入器中,并且泡罩的形状为倒锥形或圆顶形。另外,泡罩的数量(对应于剂量的数量)可以变化。
泡罩包装由保护泡罩中的内容物免于暴露于环境的材料组成,并且与用于将色甘酸递送给患者的吸入装置兼容。合适的材料包括但不限于:PVC(聚氯乙烯),PVC/PVDC(聚偏二氯乙烯)共混物,PE(聚乙烯),PP(聚丙烯),聚苯乙烯,玻璃纸,聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯),纸,聚酰胺,PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯),COC(环状烯烃共聚物),金属(例如铝)箔,及其任何共混物。如果需要,可以将不同的材料分层以形成单独的泡罩或泡罩包装。泡罩包装进一步参见例如美国专利5,497,763;7,080,644;7,828,150;7,931,022;和8,291,900;以及国际专利公开WO1999/23180和WO 1989/01348(其全部通过引用纳入本文,特别是关于其对泡罩包装的描述)。
通常,泡罩具有约15至20mg的成分的最大容量,包括活性成分(即色甘酸或其药学上可接受的盐或酯)和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的上下文中,泡罩包装的泡罩包含约3mg至约20mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,例如3mg至约19mg,3mg至约18mg,3mg至约17mg,约3mg至约15mg,约3mg至约14mg,约3mg至约13mg,约3mg至约12mg,约3mg至约11mg,约3mg至约10mg,约3mg至约9mg,约3mg至约8mg,约3mg至约7mg,约4mg至约20mg,约6mg至约18mg,约8mg至约17.5mg,或约16.1mg至约19.9mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯。任选地,另外的量的药学上可接受的赋形剂包括在具有色甘酸的泡罩中。在一些实施方式中,使用胶囊代替泡罩。用于吸入器装置的胶囊在本领域中是众所周知的。
色甘酸的药学上可接受的盐或酯以固体剂型提供,优选地是包含本文所述的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末。所述粉末任选地包含一种或多种如上所述的药学上可接受的赋形剂。如果存在的话,药学上可接受的赋形剂以约0.1重量%至约80重量%,约1重量%至约80重量%,约5重量%至约80重量%,约10重量%至约80重量%,约15重量%至约80重量%,约20重量%至约80重量%,约25重量%至约80重量%,约30重量%至约80重量%,约35重量%至约80重量%,约40重量%至约80重量%,约20重量%至约75重量%,约20重量%至约70重量%,约20重量%至约65重量%,约20重量%至约60重量%,约25重量%至约55重量%,约30重量%至约50重量%,约35重量%至约45重量%,和/或约40重量%的总量包含在粉末中。
或者,在本文的一些实施方式中,以液体溶液形式提供色甘酸。
在一个实例中,本发明进一步提供了一种药盒,其包括泡罩包装,例如本文所述的泡罩包装,以及干粉吸入器(DPI)装置。在一些实施方式中,药盒包括胶囊包装和干粉吸入器(DPI)装置。在各种实施方式中,装置是主动式干粉吸入器装置,例如包括腔室和气流通道的干粉吸入器装置,所述腔室包括用于使干粉解聚的压电振动器,在所述气流通道中收集解聚的粉末并输送给患者进行吸入。药盒任选地包括一种或多种另外的药物,例如非甾体抗炎药(例如,布洛芬,乙酰水杨酸,二氟尼沙尔,双水杨酸,右旋布洛芬,萘普生,非诺洛芬,酮洛芬,右酮洛芬,氟比洛芬,奥沙普嗪,洛索洛芬,吲哚美辛,托麦汀,舒林酸,依托度酸,酮咯酸,双氯芬酸,萘丁美酮,吡罗昔康,美洛昔康,替诺昔康,屈昔康,氯诺昔康,伊索昔康,甲芬那酸,甲氯芬那酸,氟芬那酸,托芬那酸,塞来昔布,利索非隆,贯叶金丝桃素(hyperforin)和玄参(figwort))。这样的另外的药物可以以任何已知的剂型提供,包括固体剂型(例如,片剂,胶囊剂和粉末剂)和液体剂型(例如,溶液剂,混悬剂,乳剂,糖浆剂和酏剂)。
实施例
实施例1
使用下一代药物冲击器(NGI)级联冲击器装置(美国明尼苏达州维尤(Shoreview)的MSP公司)评估四种不同吸入器装置对色甘酸的递送。
评估了一次性使用的被动式干粉吸入器装置对色甘酸的递送情况。被动式吸入器装置包括主动颗粒分散机制(ACTIVEMESH,Aespira),该机制涉及包含待递送粉末的网状包装的呼吸驱动跳动。
通过在Alpine Picoline高剪切混合机(Picomix模块)(Hosokawa Alpine,德国奥格斯堡)中以4000rpm的速度混合3分钟,制备包含色甘酸二钠(DSCG)(Cambrex)和Lactohale LH300乳糖(Friesland Foods Domo)的共混物。共混物包含重量比80:20的DSCG:乳糖。也测试纯的DSCG。将样品(纯的色甘酸,或色甘酸:乳糖共混物)装入被动式干粉吸入器装置中,并使用NGI级联冲击器装置以约100L/分钟的流速测试2.4秒。
测试结果显示在表1中。被动式吸入器装置仅将纯的DSCG的初始剂量的3%和混合色甘酸的初始剂量的6%递送至NGI级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
评估了通过PROHALER预先计量的多剂量被动式干粉吸入器装置(Aptar)递送色甘酸。初始认为PROHALER吸入器能够更有效地递送色甘酸,因为该装置会产生快速波动的气流/剪切和湍流,从而在患者口服吸入之前使从泡罩射出的颗粒解聚。PROHALER吸入器还包括呼吸触发的剂量开口和泡罩药筒系统。
通过以90rpm的速度混合60分钟,制备了两种含有色甘酸二钠(DSCG)(Cambrex)和乳糖一水合物(DMV-Fonterra Excipients)(等级:lactohale 200,细粉含量为13%)的共混物。共混物的DSCG和乳糖的相对量不同,包含重量比50:50的DSCG:乳糖或重量比20:80的DSCG:乳糖。将共混物填充到泡罩条中,然后将其组装到PROHALER吸入器装置中,使用NGI装置以约35L/分钟的流速进行测试。
测试结果显示在表2中。发射剂量表示发射到冲击器中的DSCG总量。细粒分数计算如下:细粒分数=100%*细粒剂量/发射剂量。粒径小于3μm的细粒剂量大约相当于递送到NGI装置的阶段4及更高阶段的色甘酸的量。因此,PROHALER吸入器装置仅将混合的色甘酸(50:50共混物)的初始剂量的约4.4%,以及混合的色甘酸(20:80共混物)的初始剂量的约9.6%递送到NGI级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
另外,评估了通过TWISTER吸入器装置(Aptar)递送色甘酸。TWISTER吸入器装置是基于胶囊的干粉吸入器。与泡罩相比,胶囊通常具有明显更高的载药量。
制备了包含色甘酸二钠(DSCG)和乳糖的共混物。将共混物组装到TWISTER吸入器装置内,并使用NGI级联冲击器装置以约30L/分钟的流速进行测试。
测试结果显示在表3中。TWISTER吸入器装置仅将混合的色甘酸的初始剂量的约24%递送至NGI级联冲击器装置的阶段4及更高阶段。
还评估了主动式干粉吸入器装置对色甘酸的递送。吸入器装置包括注塑塑料部件,电子器件,电池和填充药物的泡罩。吸入器包括操纵杆臂,驱动该操纵杆臂后,泡罩放置在与装置内的压电振动器接触的位置,然后被针刺穿。吸入器还包括气流传感器,该气流传感器在超过最小吸气流速后会自动打开压电振动器。压电振动器的激活使粉末颗粒解聚,使其从泡罩射出后雾化并进入吸气气流。吸入器包括给药开始时的视觉反馈,并作为给药成功完成的确认,从而有助于改善患者依从性。已经显示出类似的装置可以在20L/分钟至60L/分钟范围内的每种不同测试流速下递送稳定量的药物。
通过以150rpm的速度混合15分钟来制备包含色甘酸二钠(DSCG)(Cambrex)和乳糖一水合物(DFE Pharma)(等级:lactohale LH201)的共混物。共混物包含重量比60:40的DSCG:乳糖。也测试纯的DSCG。将样品(纯的色甘酸,或色甘酸:乳糖混合物)填充到泡罩中,然后组装到吸入器装置中,并使用NGI装置以约30L/分钟的流速测试2秒。
测试结果显示在表4中。细粒剂量是回收的直径在5μm以下的色甘酸的量。细粒分数<5μm是指从NGI级联冲击器装置中回收的色甘酸的量的百分比(即,递送剂量)。主动式吸入器装置将纯的DSCG的初始剂量的42%和混合色甘酸的初始剂量的43%递送至NGI级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。因此,与表1-3中提供的结果相反,主动式干粉吸入器装置的结果证明将超过1.5mg和超过30%的给药剂量递送至NGI级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
实施例2
色甘酸的药代动力学研究
材料和方法
给药途径.FDA批准的色甘酸的给药途径是使用基于胶囊的干粉吸入器进行口服吸入,每粒胶囊含20mg色甘酸。研究表明,在高吸气速率下,吸入的色甘酸被递送到人的肺部,吸入的药物递送剂量的10-15%被吸收到血液中。
色甘酸制备.色甘酸由Cambrex Proforma(意大利米兰)提供,使用吸入级赋形剂配制用于吸入的17.1mg剂量的色甘酸。
色甘酸在Cambrex进行了微粉化处理,以实现5微米或更小的平均粒径。重要的是,颗粒应小于10微米,而大多数颗粒应在2到5微米之间,因为这对于吸入后成功沉积到呼吸道的次级支气管是必不可少的。
用于吸入的色甘酸胶囊由Pharmaterials有限公司(英国雷丁)生产。所生产的色甘酸的初始表征是由Pharmaterials进行的,发现其是晶体和吸湿性材料,粒径分布适合吸入(d50<5μm且d90<10μm)。因此,需要在粉末制剂中使用疏水性赋形剂以改善产品性能和稳定性。疏水性赋形剂的添加提供了干粉吸入制剂对水分对此类制剂的负面影响的固有抵抗力。选择硬脂酸镁作为合适的疏水性赋形剂,因为它在干粉吸入器(DPI)产品中商业使用。此外,它的安全性得到了充分的研究,并证明可用于吸入产品。在这种情况下,乳糖一水合物还用作稀释剂。生产的每个ALZT-OP1a胶囊含17.1毫克的色甘酸。制剂(色甘酸和安慰剂)显示在表5中。
表5 ALZT-OP1a(色甘酸)制剂
USP:美国药典;NF:国家配方
a按无水计算,每个胶囊的色甘酸钠(USP)的重量为17.1毫克(按原样计算,每个胶囊为18.6毫克)。
b羟丙基甲基纤维素胶囊仅用于计量和通过干粉吸入器递送药物产品,在给药过程中不被摄入。
AZHALER.AZHALER DPI(239700001AB-Rs01)是由Plastiape S.p.a(意大利)生产的单剂量吸入器装置,与ALZT-OP1a(色甘酸)一起使用。它是一种单剂量装置,用于以气雾剂的形式将吸入粉剂递送到患者的肺部。吸入器由容器、阀门和嘴形件组成。在本研究中,使用了低阻力模型(80L气流阻力)。这些装置在c.80L/分钟时达到4kPa的压降,适用于广泛的患者群体,即包括老年人、儿童和严重呼吸障碍的患者。
剂量.使用AZHALER,结果显示每17.1mg API约有4-5mg色甘酸(全身性吸收所需的<3微米粒径颗粒的冲击器分数)(NGI阶段4-MOC,参见表1)。
·4-5ee-3g/512g/mol=7.8-9.8微摩尔的色甘酸血浆水平
假设0.2-1%来自血浆的被脑摄取=16-98纳摩尔除以/1.5L脑=脑中11-66nM色甘酸/L(每天)。因此,估计用AZHALER装置吸入的17.1mg色甘酸可导致脑中11-66nM浓度。
研究设计.I期开放标记研究的主要目的是在给予单次吸入剂量17.1mg的色甘酸后,测定血浆和CSF中色甘酸的PK。这项研究还评估了给予34.2mg色甘酸后(两次连续吸入剂量17.1mg,间隔不超过两分钟),血浆和CSF中色甘酸的PK。该研究的第二个目的是评估单剂量或双剂量色甘酸给药后的安全性和耐受性。研究人群由24名正常健康志愿者组成,年龄在55-75岁之间,身体健康状况良好,无呼吸系统疾病,已通过肺功能检查确认。
结果
结果表明,血浆中色甘酸的PK曲线表征具有快速吸收相,单剂量(17.1mg)吸入后在22.8±16.6分钟(范围6-60分钟)的平均Cmax为46.7±33.0ng/ml(范围14.0-133.0ng/ml),双剂量(34.2mg)吸入后在22.2±19.4分钟(范围6-60分钟)的平均Cmax为96.8±46.2ng/ml(范围36.1-236.0ng/ml)。单剂量(17.1mg)吸入后血浆中色甘酸的平均表观t1/2为1.75±0.9小时(范围0.6-3.7小时),双剂量(34.2mg)吸入后为1.91±0.7小时(范围0.7-3.8小时),表明中等清除。单剂量(17.1mg)和双剂量(34.2mg)吸入之后,血浆中色甘酸的平均AUC0-inf分别随剂量从195.71±97.33h*ng/ml(范围93.3-287.0h*ng/ml)增加至284.55±91.29h*ng/ml(范围154.8-443.3h*ng/ml)。
色甘酸血浆PK参数总结在表6中。
表6:色甘酸的血浆药代动力学参数
CSF中可检测到的色甘酸的含量表明药物已递送至大脑。在单剂量(17.1mg)吸入后,在最长达4小时的观察时间间隔期间,在3.72±0.704小时CSF中的平均Cmax为0.24±0.077ng/ml(范围0.2-0.4ng/ml),双剂量(34.2mg)吸入后在3.45±0.952小时的平均Cmax为0.34±0.171ng/ml(范围0.2-0.6ng/ml)。CSF样品的观察期(0-4小时)太短,无法确定t1/2。单剂量(17.1mg)和双剂量(34.2mg)吸入后2小时,血浆中色甘酸AUC分别比CSF高675倍和809倍,单剂量和双剂量吸入后4小时分别高232倍和299倍。
这些结果表明,吸入的色甘酸是通过深肺运输到血液,然后再运输到大脑和CSF。一直到腰穿4小时,CSF中的色甘酸浓度增加。
实施例3
在具有早期阿尔茨海默病迹象的对象中ALZT-OP1的III期安全性和有效性研究
研究设计.
研究对象.这项III期研究被设计为针对患有早期AD迹象的对象的随机,双盲,安慰剂对照研究。
对象将被随机分入吸入色甘酸的I组或吸入安慰剂的II组(安慰剂组)。
表7.–处理组
组 | 对象数量 | 处理 |
I | 150 | ALZT-OP1a(q.d.吸入活性剂色甘酸) |
II | 150 | q.d.吸入安慰剂 |
最少有200名可评估的对象将被随机分配以接受两种可能的包含活性研究药物或安慰剂的治疗方案中的一种。
考虑到对象退出的情况(估计退出率为30%),预计最多可以招募300名(或每个处理组150名对象)并随机分组,以使每个处理组至少获得100名可评估的对象。
剂量和制剂.研究药物在第1天,第12、24和48周,以12或24周的形式供应。将色甘酸粉末混合物或安慰剂装入胶囊,与AZHALER干粉吸入器装置一起使用。每个胶囊将包含17.1mg的活性产品成分(色甘酸)和吸入级乳糖一水合物以及硬脂酸镁作为赋形剂,或安慰剂(仅乳糖)。在这项研究中测试的每天一次色甘酸剂量约为每天四次批准用于治疗哮喘的剂量水平(每天总共80毫克色甘酸[17.1/80])的剂量的约21%。
研究方案.对象参与的总时间预计约为74周或7次访问。在开始治疗之前,所有对象都必须进行初筛访问(第-21天到第-1天)以确定资格,并进行基线访问(第1天)以确认资格,然后要求完成72周的每日给药,要求他们将在第4、12、24、48和72周返回诊所。
研究药物的依从性和伴随的药物使用将在整个研究期间的计划访问中进行评估。
研究目的.
·通过CDR-SB评估法评估与安慰剂相比,口服吸入色甘酸的治疗方案的疗效。
·确定这种治疗方案是否减慢、停止或逆转具有早期AD迹象的对象的认知和功能下降。
研究终点.
这项研究的主要终点是,从基线到第72周,通过临床痴呆症评分测试(CDR-SB)来衡量,与安慰剂组相比,色甘酸治疗组的对象的认知和功能表现显著稳定/提高。
疗效评估
评估、记录和分析疗效参数的方法。主要疗效变量将使用重复测量的混合效应模型(MMRM)方法进行分析。该模型将包括固定效应治疗,访问,访问相互作用的治疗,区域(美国,欧洲,亚太地区)和协变量APOe4(一个或多个等位基因,无等位基因),抗痴呆药物使用(不使用,使用),基线CDR-SB和年龄(假设使用非结构化相关矩阵)。
临床痴呆评分(CDR)。CDR是痴呆症的临床分期工具。它表征了认知和功能表现的六个领域:记忆,方向,判断与解决问题,社区事务,家庭与嗜好以及个人护理。通过对患者进行半结构化访谈以及可靠的举报人或附带来源(例如家庭成员),可以获得进行每个评分的必要信息。CDR问卷提供了描述性锚点,可指导临床医生根据访谈数据和临床判断做出适当的评分。CDR在筛选以及第12、24、48和72周进行。
全球临床痴呆评分(CDR):疾病分期。华盛顿大学的全球CDR评分(5个阶段:0、0.5、1、2、3)将用作纳入标准,以筛选和选择与早期AD一致的对象人群。要求对象的总体CDR评分为0.5(轻度受损),记忆盒评分至少为0.5。每个总体评分将使用华盛顿大学在线算法进行计算。
临床痴呆等级-盒总和(CDR-SB):疾病严重程度。CDR-SB评分(分数范围0-18)将作为研究的主要终点,并将用于研究组比较,监测疾病进展以及评估活性剂组和安慰剂组之间的治疗效果。CDR-SB得分为0表示功能正常,得分为18表示严重损伤。总体而言,轻度痴呆患者的CDR-SB有望提供比总体CDR更详细的定量综合指标。CDR-SB在筛选以及第12、24、48和72周进行。
迷你精神状态检查(MMSE)。MMSE是一项简短的检查,旨在评估成年参与者的认知功能水平。该测试在以下领域进行:时间和地点的定向,学习和即时回忆,心理控制和集中力,短期回忆,命名能力,语言表达,口头理解,写作理解,写作能力和视觉空间协调。分数范围从0(最大认知障碍)到30(无认知障碍)。MMSE在筛选以及第12、24、48和72周进行。
Wechsler记忆量表-第三版(WMS-III):逻辑记忆II(LM II)。Wechsler记忆量表-第三版(WMS-III)是一种神经心理学测试,旨在测量不同的记忆功能。完整的WMS-III由11个子测试组成:
1)简短的认知状态检查(可选),
2)视觉再现I,
3)逻辑记忆I,
4)空间加法,
5)视觉再现II,
6)逻辑记忆II
7)语言配对联系I,
8)设计I,
9)符号跨度,
10)语言配对联系II,
11)设计II。
在当前的研究中,逻辑记忆II子测验将用于评估延迟记忆功能。WMS-III逻辑记忆I(立即再现)和逻辑记忆II(延迟再现)都将在筛选(仅)时进行给予,但只有逻辑记忆II分数将用作纳入标准。可接受纳入的LM II分数将根据对象的受教育年限进行分类。
逻辑记忆II将在给予逻辑记忆I后30分钟进行给予。
CSF生物标志物分析。进入研究所需的CSFAβ-42水平≥200pg/mL且≤600pg/mL。同意接受CSF收集手术后,符合所有其他研究准入要求的对象将在筛选(第-21天至第-1天)时接受腰穿以采集CSF,以验证研究资格。在自愿的基础上,对象还可以在研究结束时(第72周或第72周后的1周内)提供CSF样本,以进行随访和相对于基线的差异分析。重复的CSF样品将在筛选和研究结束时收集。将分析一份筛选的CSF样品以确认研究资格;备份的样品将冷冻保存在-20℃或-80℃下,直到研究完成,此时将样品用干冰运输到中央测试机构。研究结束时样品将被冷冻保存在-20℃或-80℃下进行后续分析。腰穿应根据临床现场规程进行,并遵循当前的CSF样品标准化方法。
每天向患有AD早期的患者给予17.1mg剂量的色甘酸单药疗法与色甘酸和布洛芬的联合疗法在稳定/改善认知和功能表现方面一样有效。
Claims (28)
1.一种用于口服吸入的粉末组合物,所述组合物包含:约16.1mg至约19.9mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,所述色甘酸的药学上可接受的盐或酯是包含色甘酸的药学上可接受的盐或酯的颗粒的粉末形式,大部分颗粒的直径为约2至约5微米,其中,所述组合物能够使用装置进行递送,所述装置以60-80L/分钟的流速将(a)至少3.0mg和(b)至少20重量%的给予的色甘酸的药学上可接受的盐或酯的量沉积到下一代药物冲击器(NGI)级联冲击器装置的阶段4和更高阶段。
2.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物包含约17.1mg色甘酸的药学上可接受的盐或酯。
3.如权利要求1所述的组合物,其中,所述装置选自下组:干粉吸入器(DPI)装置,计量吸入器(MDI)装置和干粉雾化器(DPN)装置。
4.如权利要求1所述的组合物,其中,所述装置是AZHALER干粉吸入器。
5.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
6.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物包含按重量计约50%至约60%的色甘酸的药学上可接受的盐或酯和约40%至约50%的一种或多种赋形剂。
7.如权利要求6所述的组合物,其中,所述赋形剂选自下组:单糖,二糖,寡糖,多糖,多元醇和乳糖。
8.如权利要求6所述的组合物,其中,所述赋形剂选自下组:乳糖,甘露醇和山梨糖醇。
9.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物用于单一疗法并且包含单一活性成分,所述活性成分为色甘酸的药学上可接受的盐或酯。
10.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物不包含非甾体抗炎药。
11.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物不包含布洛芬。
12.一种向有需要的患者递送色甘酸的方法,所述方法包括使用以60-80L/分钟的流速向次级支气管沉积约4-5mg色甘酸的装置,通过口服吸入向所述患者给予如权利要求1所述的粉末组合物,其中,所述粉末的颗粒的质量中值粒径(D50)小于约5微米。
13.如权利要求12所述的方法,其中,所述方法包括给予约17.1mg的色甘酸的药学上可接受的盐或酯,并且其中所述组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求12所述的方法,其中,所述装置选自下组:干粉吸入器(DPI)装置,计量吸入器(MDI)装置和干粉雾化器(DPN)装置。
15.如权利要求12所述的方法,其中,所述给予包括将粉末悬浮在吸入的气流中。
16.如权利要求12所述的方法,其中,所述给予包括在高频下使所述粉末振动。
17.如权利要求16所述的方法,其中,所述频率为约10kHz至约50kHz。
18.如权利要求14所述的方法,其中,所述装置是干粉吸入器,其包括腔室和气流通道,所述腔室包括用于使干粉解聚的压电振动器或超声振动器,在所述气流通道中收集解聚的粉末并输送给患者进行口服吸入。
19.如权利要求14所述的方法,其中,所述干粉吸入器装置是单剂量装置,其由容器、阀和嘴形件组成。
20.如权利要求14所述的方法,其中,所述干粉吸入器装置提供60-80L/分钟的流速。
21.如权利要求12所述的方法,其中,所述粉末包含约0.1重量%至约80重量%的赋形剂。
22.如权利要求12所述的方法,其中,所述粉末包含约40重量%至约80重量%的赋形剂。
23.如权利要求12所述的方法,其中,所述粉末包含约40重量%至约45重量%的赋形剂。
24.如权利要求21-23中任一项所述的方法,其中,所述赋形剂选自下组:单糖,二糖,寡糖,多糖和多元醇。
25.如权利要求21-23中任一项所述的方法,其中,所述赋形剂选自下组:乳糖,甘露醇和山梨糖醇。
26.如权利要求25所述的方法,其中,所述赋形剂进一步包含疏水盐。
27.如权利要求26所述的方法,其中,所述疏水盐包括硬脂酸盐。
28.如权利要求12所述的方法,其中,所述粉末组合物以每天一次或两次的频率给予。
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Citations (3)
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US20160166534A1 (en) * | 2012-10-25 | 2016-06-16 | The General Hospital Corporation | Combination Therapies for the Treatment of Alzheimer's Disease and Related Disorders |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160166534A1 (en) * | 2012-10-25 | 2016-06-16 | The General Hospital Corporation | Combination Therapies for the Treatment of Alzheimer's Disease and Related Disorders |
CN105377037A (zh) * | 2013-05-23 | 2016-03-02 | Az治疗公司 | 用于递送色甘酸的方法 |
WO2017027402A1 (en) * | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
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