CN111615403A - 包含胶态分散体和治疗剂的药物组合物及其方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含已经吸附银离子的二氧化硅颗粒与治疗活性剂的组合的胶态分散体的药物组合物。本发明还涉及包含所述药物组合物或所述药物组合物的组分的多部分试剂盒、用途和治疗的医学方法。本发明提供了用于细菌感染的替代治疗策略的方法，以减少对传统抗生素的需要。

Description

包含胶态分散体和治疗剂的药物组合物及其方法和用途
技术领域
本发明涉及药物组合物领域，所述药物组合物包含与治疗活性剂组合的银离子已经吸附至其颗粒的二氧化硅颗粒的胶态分散体。本发明还涉及包含所述药物组合物的多部分试剂盒、用途和治疗的医学方法。
背景技术
纳米技术是在原子尺度上操纵物质的科学和商业。借助于各种纳米技术生产的材料开始用于日常生活的许多领域，例如医药、化妆品、服装织物、运动器材、油漆、包装、食品等，并且已经在许多重要的工业过程中用作例如催化剂有一段时间了。总的来讲我们将来将毫无疑问地看到纳米材料的更多应用，特别是涉及贵金属的纳米材料的更多应用。
过渡金属离子和铜离子，单独或在铜络合物中，尤其已经用于消毒液体、固体和人体组织达几个世纪。如今，铜被用作净水剂、除藻剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂以及抗菌剂和防污剂。铜还显示出强效的抗病毒活性。二价过渡金属如Ni (II)、Co (II)、Cu(II)和Zn (II)以及镧系元素离子与席夫碱配体的络合物已显示具有杀菌和/或杀真菌活性。
现有技术描述了胶体形式的过渡金属，例如胶体银和铜，在各种应用中作为杀生物剂的制备和用途。粒度和粒度分布通常被描述为这样的胶态分散体的重要性质，尽管它们的值很少被规定。在一些现有技术中，据称至少50%的颗粒具有小于15纳米的粒度是理想的。当贵金属的纳米颗粒用作杀生物剂或用于提供其它功能时，仅颗粒表面处的金属原子能够与不同种类的微生物或与反应物接触并相互作用，以提供抗微生物作用或例如促进产物的形成。颗粒内部的金属原子不能进入颗粒外部的环境，并因此不具有杀生物活性或其它活性。令ns和nt分别表示表面原子的数量和原子例如贵金属原子的总数。ns/nt比被称为贵金属的分散度，并且是贵金属在应用中的非常重要的性质，例如，在许多催化应用或杀生物应用中，贵金属的性能取决于它们暴露于其环境的原子数。分散度随粒度迅速降低。例如，在银纳米颗粒的情况下，当粒度从1纳米增长到5纳米时，分散度因此从约85%降低到约30%。15纳米颗粒的分散度小于10%，表明大于90%的金属在颗粒内部是惰性的。
人们努力将具有比离子银持续更长时间的抗微生物作用的银纳米颗粒掺入到各种医疗装置中，包括但不限于骨接合剂、外科器械、外科口罩、伤口敷料。
WO 2008/079149 A1描述了一种用于牙科应用的抗微生物制剂，其包括约0.01-2%的胶体银和约0.05-10%的胶体铜。
WO 2008/024422 A2公开了在组合物中掺入胶体银，用于部分或完全净化已被化学或生物战剂污染的表面，以及用于治疗病毒感染、细菌感染、真菌感染和癌组织的方法。
在WO 2008/147427 A2中，公开了包含银颗粒和水的无色组合物。所述颗粒具有元素银的内部和离子氧化银的外部，其中银颗粒以约5-40 ppm的水平存在于水中。本发明的优选实施方案是一种包含银颗粒的银组合物，其中超过50%的颗粒的尺寸小于0.015微米，并且颗粒以胶体形式悬浮于水中。该组合物表现出显著的抗病毒性质，并有效抵抗禽流感病毒。描述了该组合物的使用方法。
WO 2009/036714 A1公开了一种用于治疗伤口的组合物，其含有透明质酸、尿素和胶体银。
WO2011037523描述了其上吸附有银离子的二氧化硅颗粒的杀生物胶态分散体，其可用作杀生物剂。
然而，一直需要具有抗生素活性的改进的和/或替代的药物组合物，以减少传统抗生素的广泛使用。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。
在另一方面，本文还提供了一种多部分试剂盒，所述试剂盒包含包括抗生素剂的药物制剂，其任选与药学上可接受的赋形剂混合，以及银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。
在又一方面，提供了银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体，所述胶态分散体用于通过与抗生素剂组合给药来治疗细菌感染的方法。
在又一方面，提供了一种通过与银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体组合给药，用于治疗细菌感染的方法中的抗生素剂。
在又一方面，提供了一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括将治疗上有效量的抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体给予需要其的受试者。
附图说明
图1：实施例1的高度敏感竞争实验，分别用抗生素剂链霉素单独或与AgSol (AgNano)或AgNO3 (Ag)组合(图1A和图1B)，对鼠伤寒(Typhimurium)肠道沙门氏菌(Salmonella enterica (S. enterica))LT2进行。
图2A至图2F：对鼠伤寒肠道沙门氏菌LT2进行的AgSol-抗生素协同筛选测定(实施例2)。图2A至图2C：AgSol (1000-5-5，300-5-5)和AgNO3分别与链霉素组合；图2D-F：AgSol(1000-5-5，300-5-5)和AgNO3分别与利福平组合。
图3：对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)) PA01进行的AgSol-抗生素协同筛选测定，分别用抗生素剂庆大霉素(GEN)与AgSol (1000-5-5)和AgNO3组合(实施例4)。
图4：对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus (S.aureus)) USA300 JE2进行的AgSol-抗生素协同筛选测定，用夫西地酸(FUS)与AgSol (1000-5-5)组合(实施例4)。
图5：对金黄色葡萄球菌USA300 JE2进行的AgSol-抗生素协同筛选测定，并将莫匹罗星(MUP)与AgSol (1000-5-5)组合(实施例4)。
图6：改变AgSol的含量(AgSol的MIC(最小抑制浓度)的含量改变为银的MIC的0%、10%、25%和50%，且链霉素是恒定的（大肠杆菌(Escherichia coli (E.coli)) MG1655）(实施例5)。
图7："时间杀伤(time kill)"测试，使用金黄色葡萄球菌USA300 JE2和夫西地酸(FUS)或莫匹罗星(MUP)，与AgSol组合(分别为图7A和图7B)。
图8：铜绿假单胞菌(PAO1)，用庆大霉素(GEN)与AgSol或AgNO3组合，较低的接种物(图8A)和较高的接种物(图8B)。
图9：对庆大霉素抗性铜绿假单胞菌分离物DA60255的AgSol-抗生素协同筛选测定，用抗生素剂庆大霉素(GEN)与AgSol组合(1000-5-5)。
具体实施方式
胶体二氧化硅
本发明的二氧化硅颗粒的适宜来源是商业二氧化硅溶胶。这样的溶胶是二氧化硅颗粒的水分散体，且颗粒是均匀的二氧化硅球体，其不具有内表面积或可检测的结晶度。它们通常分散在碱性介质中，碱性介质与二氧化硅表面反应以产生负电荷。由于负电荷，颗粒彼此排斥，产生稳定的产物。
在一些商业产品中，颗粒表面用铝硅酸盐离子改性，以便为表面提供固定的、pH非依赖性负电荷，这将使产品比从其制备它们的溶胶对胶凝更稳定。三价铝原子已经取代了颗粒表面中的部分四价硅原子，产生了不依赖于pH的固定负电荷。Al的表面覆盖度远小于对应于Langmuir单层的覆盖度。
也有商业二氧化硅溶胶，其中颗粒具有正电荷并分散在酸性溶液中。负表面电荷已经通过八面体铝离子如存在于碱性氯化铝中的那些的吸附而被反转。
固体含量取决于粒度，并且从对于3 nm的最小颗粒的小于10重量%的二氧化硅到对于＞20 nm的较大颗粒的约50重量%的二氧化硅变化。水性二氧化硅溶胶中的颗粒表面覆盖有表面羟基、硅烷醇基。商业二氧化硅溶胶的粒度通常在3-100 nm范围内。比表面积(例如通过SEARS滴定或BET)通常为25-1000 m2/g，例如30-800 m2/g，更优选100-600 m2/g，甚至更优选200-600 m2/g，且最优选200-550 m2/g。
商业二氧化硅溶胶的稳定化通过加入碱，通常是氢氧化钠溶液，将溶胶的pH调节到8.0-10.0来实现。溶胶还含有少量的其它电解质，例如氯化钠和硫酸钠。高度浓缩的二氧化硅溶胶的稳定性对电解质的存在非常敏感。通过使用离子交换树脂，可以将电解质浓度降至最低。
可用于本发明的语境的商业二氧化硅溶胶的实例是由Akzo Nobel AB出售的Bindzil®系列。
二氧化硅和"AgSol"的颗粒
本文所述的二氧化硅颗粒(包括命名为"AgSol"的颗粒)的胶态分散体包含粒度为3 nm至100 nm的颗粒，并在所述颗粒的至少一部分表面上包含银离子。这样的胶态分散体可通过将胶体二氧化硅与硝酸银(AgNO3)在水中的溶液接触而制备。然而，值得注意的是，大多数可溶性银盐可用于制备本文呈现的分散体。
本发明的颗粒的粒度为3 nm至100 nm，例如3-75 nm、3-50 nm、3-25 nm、3-10 nm或3-5 nm。
溶液(通常是水溶液)中的金属离子的电荷通常为正。对于银来说就是这样的情况，银通常但不总是在水溶液中形成一价阳离子。为了实现金属离子在纳米尺寸载体颗粒表面上的强吸附，纳米尺寸载体颗粒的电荷应该高，但与金属离子的电荷相反。胶体二氧化硅中的颗粒或水性环境中的二氧化硅颗粒上的电荷随pH呈指数增加，在pH为约10和非常低的（通常10-4）电解质浓度下，每nm2颗粒表面几乎为0.5个负电荷单位。胶体二氧化硅在零电荷点处具有局部稳定性最大值，这发生在约pH 2.0。二氧化硅溶胶的稳定性先随pH降低，并在pH 6附近达到最小值，之后溶胶进入pH 8至pH 10.5之间的高稳定性区域。
二氧化硅以及许多其它金属氧化物的表面电荷可通过以不同方式改性表面而改变。在一种方法中，当二氧化硅溶胶的颗粒表面用铝硅酸盐离子改性(例如通过用铝酸钠溶液处理溶胶)以在颗粒表面上产生铝硅酸盐位点时，表面将具有固定的、pH-非依赖性负电荷，这将使溶胶在电解质存在下和在低pH例如pH 4至pH 5下比从其制备它们的溶胶对胶凝更稳定。因此，本文所述的二氧化硅颗粒可以在颗粒表面具有铝硅酸盐位点。
在胶体二氧化硅颗粒表面上引入硅铝酸盐位点的方便方法是使用弱酸阳离子树脂，以从二氧化硅溶胶-铝酸钠体系去除钠离子，并从而引起铝酸根离子与二氧化硅颗粒表面的反应。在该体系中，即使使用过量的弱酸阳离子交换树脂，pH通常也不会降至低于pH5。
将计算量的铝酸钠溶液简单地加入到胶体二氧化硅和树脂的浆体中，以得到每nm2颗粒表面所需数量的铝硅酸盐位点。在文献中也充分描述了在二氧化硅表面上铝硅酸盐位点的产生(例如在Iler，The Chemistry of Silica，1979，第407-409页)。这样的描述还表明，例如，每nm2二氧化硅表面，难以引入比约2个多得多的铝硅酸盐位点。包含在本文中优选的AgSol颗粒表面上的铝硅酸盐位点的浓度落在约0.20-2.0位点/nm2范围内，例如0.30-1.50，或0.3-1.25，或0.4-1.0位点/nm2，例如0.4-0.8位点/nm2。
铝硅酸盐位点携带负电荷，其必须被抗衡离子中和，最常见的是Na+离子。用铝酸钠改性二氧化硅表面将表面转化为阳离子交换剂。
尽管金属阳离子在铝硅酸盐改性的二氧化硅溶胶上的吸附可以在宽的pH范围内进行，但是优选在二氧化硅溶胶最稳定的pH范围内进行吸附；即碱性范围，例如在pH范围为约8至约10.5。然而，金属阳离子在铝硅酸盐改性的二氧化硅溶胶上的吸附可以在宽的pH范围内进行，例如从约3的pH到约12的pH，例如从约4的pH到约11.5的pH，或者从约5的pH到约11的pH，例如从约6的pH到约10.5的pH。
pH可以在制备复合溶胶的方法的不同步骤中控制。在如下文所述的大多数实施例中，将二氧化硅溶胶加入到过渡金属盐溶液中，然后通过将1M的NaOH溶液加入到含金属的二氧化硅溶胶中，将pH调节到10-11。或者，可以在将所述溶胶加入金属盐溶液之前或在将金属盐溶液加入所述溶胶之前，将碱加入二氧化硅溶胶。
可将银盐溶液加入到二氧化硅溶胶中而不使溶胶不稳定所在的速率取决于制备中所用的条件。只要加入的盐的增量实质上瞬间分散在整个溶胶中并在那里迅速吸附至二氧化硅颗粒上，加入的速率就可以快。在许多小规模制备中，实际上可以在非常短的时间内，例如10-15秒内，将0.1 M的AgNO3溶液注入磁力搅拌的二氧化硅溶胶中，而不使溶胶不稳定。然而，在大多数小规模实验室制备中，例如含有约500 ppm金属的溶胶的制备中，使用较长的0.1摩尔银盐溶液的加入时间（通常为2-3分钟），以便在对胶凝或聚集具有良好稳定性方面处于安全的一边。银含量较高的溶胶可能需要较长的加入时间。因此，含有1500 ppm银的溶胶可能需要约12分钟的加入0.1摩尔银溶液的时间。类似的时间尺度将应用于较大规模的制备，条件是搅动或搅拌与小规模制备中一样有效。
给定浓度的银的溶胶可以以不同的方式制备。在各种制备和方法中使用的反应物和产物属于胶体和胶体化学领域，并且必须适当注意反应物和产物的浓度，保持胶体颗粒上的高电荷，使用优质的水（优选去离子水），观察适当的组分加入速率和加入顺序，在保守但现实的温度范围内工作，并且提供足够的搅动和搅拌以保持对反应物和产物对胶凝或聚集的稳定性。根据本说明书和具体实例，上述类型的选择和优化条件被认为在本领域普通技术人员的能力范围内。
在一种方法中，将一定量的硝酸银溶液加入到具有特定的二氧化硅粒度和浓度值的二氧化硅溶胶中。在另一种方法中，将相同量的硝酸银溶液加入到具有相同粒度但更高(例如四倍高)浓度的二氧化硅的溶胶中。两种溶胶中银的总浓度相同，但是前一种溶胶的颗粒表面上的银浓度高于后一种溶胶的颗粒表面上的银浓度（四倍高）。因此，本文呈现的具有给定总银浓度和给定粒度的胶态分散体可通过将高浓度的颗粒(即高浓度的二氧化硅)与颗粒表面上的低浓度的银组合或通过将高表面浓度的银与低二氧化硅浓度组合而获得。
本文所用溶胶中二氧化硅的浓度可以如下变化：从小于0.1%的SiO2到50%的SiO2，优选0.5-30%的SiO2，或更优选1-25%的SiO2，且最优选2-10重量%的SiO2，其余部分(合计高达100%)包含例如银离子(物质)和水。
复合溶胶的SiO2浓度也可如下变化：从约0.5重量%，或约1重量%，或约2重量%，至约25重量%，或约20重量%，或约15重量%，或约10重量%的SiO2，或约8重量%，或约5重量%，其余部分(合计高达100%)通常包含所选一种或多种金属离子和水。本发明的复合溶胶的SiO2浓度也可在约0.005重量%至约15重量%范围，例如约0.1重量%至约10重量%，或约0.5重量%至约5重量%。
本文呈现的胶态分散体的实例包含已经吸附银离子的二氧化硅颗粒，其中银离子以胶态分散体重量的0.05 ppm至10000 ppm，例如胶态分散体重量的0.05-500 ppm、0.05-200 ppm、0.05-100 ppm、0.05-50 ppm、0.05-10 ppm或0.05-5 ppm的量存在。银离子也可以以胶态分散体重量的0.1-500 ppm、0.1-200 ppm、0.1-100 ppm、0.1-50 ppm、0.1-10 ppm或0.1-5 ppm的量存在。
银离子也可以以胶态分散体重量的0.2-500 ppm、0.2-200 ppm、0.2-100 ppm、0.2-50 ppm、0.2-10 ppm或0.2-5 ppm，或胶态分散体重量的0.3-500 ppm、0.3-200 ppm、0.3-100 ppm、0.3-50 ppm、0.3-10 ppm或0.3-5 ppm，或胶态分散体重量的0.4-500 ppm、0.4-200 ppm、0.4-100 ppm、0.4-50 ppm、0.4-10 ppm或0.4-5 ppm的量存在。
银离子也可以以胶态分散体重量的0.5-500 ppm、0.5-200 ppm、0.5-100 ppm、0.5-50 ppm、0.5-10 ppm或0.5-5 ppm，或胶态分散体重量的1-5000 ppm、1-3000 ppm、1-2000 ppm、1-500 ppm、1-200 ppm、1-100 ppm、1-50 ppm、1-10 ppm或1-5 ppm，或胶态分散体重量的5 ppm至10000 ppm，例如胶态分散体重量的5 ppm至10000 ppm、5 ppm至5000 ppm或100 ppm至5000 ppm的量存在。
颗粒表面上的银群体
已知在溶胶中银的浓度、银的原子量、二氧化硅颗粒的比表面积和二氧化硅的浓度(以重量百分比计)，每nm2的SiO2颗粒表面的银原子(离子)的表面浓度Cs可根据等式(1)计算：
Cs = 60M1/(MmetAK) = (60/AK) (M1/Mmet)　　　　　　(1)
其中
M1是在溶胶中银的浓度，以ppm计，
Mmet是银的原子量，以g计，
A是溶胶颗粒的比表面积，以m2/g计，和
K是二氧化硅浓度，以重量百分比计。
在包含本文所用材料的优选颗粒表面上的银离子浓度落在约0.0005 (0.005)至多于5个银离子/nm2范围内，或约0.01个银离子/nm2至多于5个银离子/nm2，或约0.01个银离子/nm2至约2个银离子/nm2的范围内，例如约0.01至约1个银离子/nm2，或约0.05至约1个银离子/nm2，更优选约0.1至约0.8个银离子/nm2。优选地，浓度为0.20-2.0个离子(物质)/nm2，更优选0.50-1.50个离子(物质)/nm2，且甚至更优选0.70-1.25个离子(物质)/nm2。
在表面具有铝硅酸盐位点的二氧化硅颗粒的情况下，通常，一个银离子吸附在一个带电的Al-Si位点上，但不是所有的Al-Si位点都具有吸附在它们上的银物质。银离子和Al-Si位点之间的数量比可以在0.01-1.0内变化，但优选在0.05-0.8之间，例如在0.1-0.6之间。
银离子相对于二氧化硅颗粒的负载量可以表示为每单位二氧化硅颗粒表面积的银阳离子的数量。这是"比银负载量"或银阳离子的表面浓度cs。
复合溶胶中银离子相对于二氧化硅颗粒的负载量也可表示为每个二氧化硅颗粒的银离子的数量nm。然而，对于非常低的银负载量，将二氧化硅溶胶中的银离子的数量和颗粒的数量之间的关系表示为每个二氧化硅颗粒的银离子的数量的倒数，即nm -1，可能更有意义。
nm -1和cs之间的关系由等式(2)给出：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
nm是复合溶胶中每个二氧化硅颗粒的银离子的数量，
Ap是复合溶胶中一个二氧化硅颗粒的表面积，和
cs是二氧化硅颗粒表面处的银离子的表面浓度。
等式(2)表明nm -1与颗粒的表面积Ap和二氧化硅颗粒表面处的银离子的表面浓度cs成反比。
对于cs = 0.0005个离子/nm2，表1说明nm -1，即每个离子的二氧化硅颗粒的数量，如何作为二氧化硅粒径的函数而变化。
表1.作为复合溶胶中粒径的函数的每个银离子的二氧化硅颗粒数，cs = 0.0005个离子/nm2
粒径(nm) 每个离子的颗粒数
5 25
7 13
12 4.4
22 1.3
从表1可以看出，在cs = 0.0005个离子/nm2并且粒径为5 nm时，本发明的复合溶胶中，100个二氧化硅颗粒中有4个携带银阳离子，即在复合溶胶中每个银离子存在25个颗粒。
换言之，本发明的复合溶胶中，银离子与二氧化硅颗粒之间的数量比可从高值变化至低值，在高值下，对于每个二氧化硅纳米颗粒存在多于一个银离子，例如对于每个二氧化硅纳米颗粒存在多于10个银离子，在低值下，对于每个银离子存在多于一个二氧化硅纳米颗粒，例如对于每个银离子存在多于10个二氧化硅纳米颗粒。
稳定性
在一些方面，本文所用的术语稳定的是指产品对于胶凝应该是稳定的，这意味着在约两个月的时间内，相对粘度不应增加超过100% (例如5-10 mPas)。该术语还可以表示对于沉淀的稳定性；即没有固体含量的显著沉淀，其特征在于，如果在正常(例如环境或任选地避光)条件下储存两个月的时间，不超过20%的固体材料已在底部沉淀并沉降为淤泥。
如上所述，尽管二氧化硅溶胶在宽的pH范围内是稳定的，但优选在8-12，更特别地9-11的pH范围内制备本发明的胶态分散体，在该pH范围内二氧化硅溶胶最稳定。
本发明的其它方面
如本文所述，持续需要改进的对细菌感染的治疗，以及可用作替代物或至少用于减少传统抗生素使用的治疗。
因此，本发明涉及一种药物组合物，所述组合物包含抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。与包含本文所述的二氧化硅颗粒的胶态分散体组合的抗生素剂显示对多种不同细菌提供协同抗菌作用。如本文进一步解释的，抗生素剂和胶态分散体可存在于相同的药物组合物中，或者它们可作为单独的组合物给药。
颗粒的粒度可以为3 nm至25 nm、3 nm至10 nm，例如3 nm至5 nm。银离子可以以分散体重量的0.05 ppm至50 ppm的量存在，例如胶态分散体重量的0.05 ppm至5 ppm，或如本文另外定义的。
"吸附"是指金属离子附着到表面上，无论是通过静电或离子键合还是任何其它类型的键合，例如部分共价键合。金属离子在二氧化硅颗粒表面上的吸附可以通过测量胶体溶胶的Zeta电位来监测。
术语"抗生素剂"在本文中可以与术语"抗菌剂"互换使用，并且可以定义为对细菌的生长和/或存活具有抑制或预防作用的试剂。因此，抗菌剂或抗生素剂可以是抑菌的和/或杀菌的。
"银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体"的表达在本文中有时也称为"胶态分散体"、"含银的胶态分散体"或"含银离子的胶态分散体"等。有时，在本文中也简称为"二氧化硅溶胶"、"复合溶胶"或"溶胶"。
所述抗生素剂可选自被称为氨基糖苷的抗生素。氨基糖苷是本领域熟知的，并包括氨基糖的亚结构，并通常对革兰氏阴性需氧细菌呈现杀菌活性。本文所用的氨基糖苷的实例包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、新霉素和卡那霉素，或其组合。本文中特别有用的是庆大霉素和妥布霉素。
所述抗生素剂也可以选自被称为beta-内酰胺(β-内酰胺)的抗生素。β-内酰胺是一类广谱抗生素，包括在其结构中含有β-内酰胺环的杀菌抗生素剂，并且也是众所周知的。用于本文的β-内酰胺的实例包括氨苄西林和头孢噻肟或其组合。所述抗生素剂还可以选自类固醇抗生素，例如夫西地酸和/或莫匹罗星，但不限于此。
此外，所述抗生素剂可以是四环素，例如四环素、土霉素、强力霉素和替加环素。
抗生素剂的其它实例包括利福平、奇霉素、氯霉素和红霉素。抗生素剂的其它实例包括万古霉素和头孢唑啉。
本文还提供了包含如本文进一步定义的药物制剂的多部分试剂盒，所述试剂盒包括任选地与药学上可接受的赋形剂混合的抗生素剂；和银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3-100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。合适的药学上可接受的赋形剂的实例在本文别处描述。所述药物制剂可以包含多于一种药物赋形剂。所述试剂盒中使用的抗生素剂可以选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类，其实例先前已经在本文中提及并且其也可以适用于本文所述的多部分试剂盒。
无论何时本文在不同的语境中提及一种或多种抗生素剂、胶态分散体或药物组合物，当所述组分存在于多部分试剂盒中或旨在用于如本文别处解释的治疗细菌感染的方法中时，这也包括本发明的一个方面。
在另一方面，提供了一种胶态分散体，其银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3nm至100 nm的二氧化硅颗粒，所述胶态分散体通过与抗生素剂组合给药用于治疗细菌感染的方法中。采用相同的方式，提供了用于治疗细菌感染的方法，其中所述方法包括将药学上有效量的本文呈现的胶态分散体连同药学上有效量的抗生素剂给予需要其的受试者。
还提供了一种用于治疗细菌感染的方法中的抗生素剂，所述方法通过与银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体组合，给药所述抗生素剂。采用相同的方式，提供了用于治疗细菌感染的方法，其中所述方法包括与本文呈现的胶态分散体组合，给药治疗上有效量的所述抗生素剂。
因此，如本文其它地方所述，抗生素剂和包含二氧化硅颗粒的胶态分散体可以作为单独的组合物分开给药，或者它们可以存在于相同的药物组合物中。
本文呈现的与胶态分散体组合的抗生素剂的治疗上有效量或药学上有效量取决于例如哺乳动物的物种（例如人或动物），体重，年龄，个体状况，个体药代动力学数据，待治疗的疾病和给药模式。
本文所述的胶态分散体的任何用途包括至少在人药和兽药应用中的用途。
同样，当所述胶态分散体与抗生素剂一起用于细菌感染的治疗方法时，或者当所述抗生素剂与胶态分散体组合用于治疗方法时，所述抗生素剂可选自氨基糖苷、β-内酰胺、四环素类或类固醇抗生素，其更具体的实例先前已在本文其它地方进行了示例。
细菌感染可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌的感染。革兰氏阳性细菌的实例包括金黄色葡萄球菌。革兰氏阴性细菌的实例包括铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌、大肠杆菌和鲍曼不动杆菌。
因此，细菌感染可以是金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌、大肠杆菌和/或鲍曼不动杆菌的感染，但不限于此。
细菌可以是对抗生素剂敏感或不敏感(即抗性的)。
金黄色葡萄球菌是皮肤、鼻和呼吸道菌群的一部分。它可以引起从轻度皮肤感染到肺炎、脑膜炎和败血症的一系列疾病。铜绿假单胞菌是机会致病菌，且它可以在例如囊性纤维化和创伤性烧伤患者中引起感染。
优选地，用本文提供的药物组合物或用本文呈现的胶态分散体与抗生素剂的组合治疗的细菌感染为金黄色葡萄球菌和/或铜绿假单胞菌的细菌感染。
值得注意的是，当本文提及细菌感染的治疗时，这样的治疗包括例如皮肤或任何粘膜表面的细菌感染的治疗。
本文所述的胶态分散体和抗生素剂或药物组合物的给药可通过局部或全身给药来实现。全身给药可以例如通过口服、肠胃外、直肠或肺途径实现。局部给药可以例如通过局部、口服、直肠或肺途径实现。特别地，本文设想了对肠和直肠区域的局部给药。此外，还特别设想了对皮肤的局部给药。
所述给药包括给药治疗上有效量的胶态分散体和抗生素剂，或任选地与(即一种或多种)药学上可接受的赋形剂(例如药学上可接受的载体)结合的药物组合物。
对于肠内例如口服给药，药物组合物可以配制成各种剂型。药学上可接受的载体可以是固体、半固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要的粘结能力的载体以合适的比率混合，并压制成所需的形状和大小。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。制剂可以包含包封材料作为载体，其提供胶囊，其中胶态分散体和抗生素剂，有或没有载体，被与其结合的载体包围。
其它适于口服给药的形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液剂、水混悬剂，或固体形式制剂，意图为其在使用前不久转化为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料例如天然胶或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分之外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
胶态分散体和抗生素剂或药物组合物还可以肠胃外给药，例如通过注射或输注，例如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、脑内、脑室内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、瘤内、皮内和皮下注射或输注。
因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注制剂的形式，例如作为无菌水性或油性混悬剂。该混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬剂。例如，药物组合物可以是1,3-丁二醇溶液。可用于本发明组合物的可接受的载体和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物，以及天然的药学上可接受的油（例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化形式），可用于可注射剂的制备。这些油溶液或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
肠胃外使用的溶液剂还可以含有合适的稳定剂，并且如果需要，还可以含有缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，单独或组合，柠檬酸及其盐和EDTA钠。肠胃外溶液剂还可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
对于吸入(肺或鼻给药)，合适的药物制剂是颗粒剂、气雾剂、散剂、雾剂或液滴，例如平均尺寸为直径为约10μm或更小。例如，用于吸入的组合物或制剂可以制备为盐水溶液，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。
本发明的药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂和二氧化硅颗粒的胶态分散体也可局部给药至皮肤或粘膜。对于局部应用，药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂和胶态分散体可以是例如洗剂、霜剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、喷雾剂或用于经粘膜递送的凝胶。药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂和胶态分散体可以是溶液或混悬剂的形式。组合物或作为单独组合物的抗生素剂和胶态分散体可用含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏剂配制。本发明的药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂或胶态分散体的局部给药用载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂和胶态分散体可配制为含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物或作为单独组合物的抗生素剂和胶态分散体也可通过直肠栓剂制剂或以合适的灌肠制剂局部应用于下肠道。
合适的药物赋形剂，例如载体，以及制备药物剂型的方法描述于Remington'sPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company，为药物制剂领域的标准参考文本。
通常，药物组合物或胶态分散体和抗生素剂将以通过用于类似用途的药剂的任何可接受的给药模式以治疗上有效量或药学上有效量给药。合适的日剂量通常在1-1500 mg范围，例如1-500 mg/天，或1-50 mg/天，但也将取决于许多因素，例如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、以及给药所针对的适应症等。治疗这样的疾病的本领域普通技术人员将能够确定对于给定疾病的本文呈现的药物组合物或胶态分散体和抗生素剂的治疗上有效量，而无需过多的实验并依赖于个人知识和本申请的公开内容。作为一个实例，设想胶态分散体可以以约0.1-0.5 MIC Ag的量给药。设想当抗生素剂与本文呈现的胶态分散体组合给药时，抗生素剂的剂量降低。
特别地，设想通过局部途径，例如以糊剂、洗剂、霜剂、喷雾剂或软膏剂的形式进行给药。给药也可以通过贴剂等来实现，其中已经吸收了药学上有效量的本文所述的胶态分散体和抗生素剂或药物组合物。此外，适合口服给药本文所述的胶态分散体和抗生素剂或药物组合物，或甚至更优选通过肺途径(例如通过吸入)，例如通过使用肺药物递送平台，例如加压定量吸入器(pMDI)、干粉吸入器(DPI)、水性定量吸入器(MDI)/小容量喷雾器、软雾吸入器等，或通过雾化给予，例如通过使用吸入装置的鼻喷雾给予。
特别地，例如由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和/或鲍曼不动杆菌引起的伤口、损伤或疮如糖尿病伤口和烧伤等的细菌感染可以有利地通过局部途径治疗，例如通过使用包含药物组合物或与如本文提供的抗生素剂组合的胶态分散体的糊剂、霜剂、洗剂或软膏剂，或通过使用喷雾剂使得可以部分或完全覆盖伤口以防止细菌感染扩散。
在特定方面，提供了药物组合物或与抗生素剂组合的本文所述的胶态分散体，其用于治疗铜绿假单胞菌的细菌感染，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，例如链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星或卡那霉素，或其组合。在一个方面，庆大霉素和/或妥布霉素与本文公开的包含银离子的药物组合物或胶态分散体组合使用。
特别地，当氨基糖苷(例如链霉素)用作抗生素剂与包含银离子的胶态分散体结合时，在肠道沙门氏菌培养物上显示出抗菌协同作用(参见图1和图2)。该数据支持氨基糖苷和包含银离子的胶态分散体对革兰氏阴性细菌的协同抗菌作用。
因此，目的是提供与本文所示例的抗生素剂组合的银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的药物组合物或胶态分散体，其中所述组合能够提供协同抗菌作用，导致改善的抗菌作用。
然而，本发明的目的还在于提供一种药物组合物或与抗生素剂组合的本文呈现的胶态分散体，所述组合能够提供协同抗菌作用。作为实例，当通过所述胶态分散体与抗生素剂的组合实现时，药物组合物或与本文所提供的抗生素剂组合的胶态分散体令人惊讶地促进减少量的抗生素剂的使用。
如前所述，一直需要鉴定可用作传统抗生素的替代物的药物组合物。令人惊奇的是，在这样的情况下，与抗生素剂组合的胶态分散体本身被证明是传统抗生素的非常有用的替代物。
在更具体的方面，所述抗生素剂为氨基糖苷，例如链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星或卡那霉素或其组合，更具体地为庆大霉素和/或妥布霉素，并且细菌感染为革兰氏阴性(需氧)细菌感染。在又一更具体的方面，革兰氏阴性(需氧)细菌感染为铜绿假单胞菌感染。
显示使用本文呈现的胶态分散体与氨基糖苷组合对革兰氏阴性细菌获得强协同抗菌作用。这在实施例3中描述并示于表6。因此，在一个更具体的方面，本文提供了一种用于治疗革兰氏阴性细菌如铜绿假单胞菌或大肠杆菌的细菌感染的药物组合物，该组合物包含与胶态分散体组合的氨基糖苷如庆大霉素和/或妥布霉素。重要的且令人惊讶地，当使用妥布霉素或庆大霉素时，观察到15-17倍的作用增加。这样的作用增加意味着或表明，与仅使用抗生素剂时相比，当这样的抗生素剂与本文所述的胶态分散体组合时，可以使用较低剂量的抗生素剂来实现抗菌作用。
使用本文呈现的胶态分散体与氨基糖苷(庆大霉素)的组合获得了对铜绿假单胞菌的协同抗菌作用。结果进一步示于实施例4和实施例6以及图3、图8和图9中。因此，本文特别提供了一种与氨基糖苷(例如庆大霉素和/或妥布霉素)组合的本文所述的含有银离子的药物组合物或胶态分散体，用于治疗铜绿假单胞菌的细菌感染。优选地，所述治疗通过局部给药实现。本文先前已经呈现了局部给药模式的实例。
在另一方面，所述抗生素剂为类固醇抗生素，例如夫西地酸(FUS)和/或莫匹罗星(MUP)，并且所述细菌感染为金黄色葡萄球菌的感染。使用与类固醇抗生素(例如夫西地酸(FUS)和/或莫匹罗星(MUP))组合的本文呈现的胶态分散体显示对金黄色葡萄球菌的协同抗菌作用。所获得的效果在实施例4中进一步描述，并且结果在图4和图5中说明。因此，本文特别提供了与类固醇抗生素(例如夫西地酸(FUS)和/或莫匹罗星(MUP))组合的药物组合物或胶态分散体，其用于治疗金黄色葡萄球菌的感染。特别设想通过局部给药药物组合物来治疗金黄色葡萄球菌感染。进一步设想治疗为皮肤感染的治疗。夫西地酸(FUS)可以鼻内给药。
在实施例5中，将AgSol的含量改变为MIC (AgSol)的0%、10%、25%和50%，而链霉素的含量保持恒定。值得注意的是，在10%的AgSol的MIC时，已经观察到对革兰氏阴性细菌(大肠杆菌)的作用(图6)。因此，设想通过本文公开的药物组合物或组合，使用比单独使用抗生素剂时更少的抗生素剂，可以实现抗菌作用。在此语境中使用的抗生素剂的量将根据所使用的抗生素剂而变化。
本文还提供了用于治疗细菌感染的方法中的胶态分散体，或用于治疗细菌感染的方法中的抗生素剂，其中胶态分散体和抗生素剂按顺序或同时给药。
本文还提供了用于治疗细菌感染的方法中的抗生素剂，其中，所述治疗通过与银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体组合给药。如本文其它地方所述，抗生素剂可以选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类。细菌感染可以是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌的感染。革兰氏阴性细菌的实例包括铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌、大肠杆菌和鲍曼不动杆菌。
本文还提供了用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括将治疗上有效量的抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体给予需要其的受试者。抗生素剂和胶态分散体可以单独、同时或随后给药，或者可以一起存在于本文其它地方所述的药物组合物中。因此，所述药物组合物、抗生素剂和二氧化硅颗粒的胶态分散体可以如本文其它地方所述。
本文还提供了包含抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体的药物组合物在制备用于治疗和/或预防细菌感染的药物中的用途。本文还提供了包含与抗生素剂组合的二氧化硅颗粒的胶态分散体在制备用于治疗和/或预防细菌感染的药物中的用途，其中所述抗生素剂和胶态分散体可同时或随后给药。所述药物组合物、抗生素剂和二氧化硅颗粒的胶态分散体可以如本文其它地方所述。
现在将通过以下实验部分进一步说明和举例说明本发明，但本发明并不意图限于此。
实验部分
材料和方法
"高度敏感竞争实验"
最小抑制浓度
细菌对某种抗微生物剂的MIC (最小抑制浓度)给出了敏感性的定量估计。MIC定义为抑制生物体生长所需的抗微生物剂的最低浓度。原理简单：用细菌的标准化接种物接种具有两倍抗生素稀释液的琼脂板、管或微量滴定板，并在符合NCCLS指南的标准化条件下孵育。第二天，MIC记录为没有可见生长的抗微生物剂的最低浓度。MIC告知抗性的程度，并可能给出关于抗性机制和涉及的抗性基因的重要的信息。以琼脂稀释进行的MIC测定被认为是敏感性测试的金标准(来源：Global Salm-Surv，是世界卫生组织的全球沙门氏菌监视和实验室支持项目(第4版，2002年4月，2010年11月修改))。
通过在15 ml螺旋帽管中的无NaCl营养培养基(Sigma-Aldrich)中的两倍稀释系列确定纳米银(银)的最小抑制浓度(MIC)。将管在37℃下在黑暗中孵育过夜而不摇动。MIC确定为没有观察到可见生长的纳米银(银)的最低浓度。
竞争实验
竞争菌株为编码抗生素抗性的(对于利福平是rpoB S531L，以及对于链霉素是rpsL105)鼠伤寒肠道沙门氏菌LT2，所述抗生素抗性是针对缺乏抗性盒的同基因对应物，称为野生型。在0.25×MIC纳米银(银)下，在有和没有纳米银的情况下，在一系列亚抑制浓度的抗生素(利福平或链霉素)中进行竞争。为了跟踪这两个菌株，用黄色荧光蛋白(YFP)标记抗性菌株，并用蓝色荧光蛋白(BFP)标记野生型。还创建了具有相反标签配置的对。菌株在无NaCl的营养培养基(Sigma-Aldrich)中生长过夜。第二天，将抗性菌株和野生型以1:1的比率混合，并将106 CFU/ml加入两组管中：一种含有一系列亚抑制浓度的抗生素，而另一种含有除恒定浓度的纳米银(0.25×MIC纳米银(银))外的相同系列亚抑制抗生素浓度。在通气下于37℃孵育样品18-20小时。孵育后，将1 μl每种培养物(106 CFU)传代至1 ml新制备的溶液(1:1000稀释，对应于每十代)中。在传代的同时，通过使用流式细胞术(BD Biosciences; BDFACSAria IIu)计数105个细胞来测量抗性菌株与野生型的比率。使用Dykhuizen所述的回归模型s = [ln[R(t)/R(0)]]/t计算选择系数，其中R是抗性菌株与野生型的比率。
参考文献
Dykhuizen, Daniel E, Experimental Studies of Natural Selection in Bacteria, Annual Review of Ecology and Systematics, 第21卷 (1990), 第373-398 页
"AgSol-抗生素协同筛选测定"
在预热(37℃)的营养培养基(NB)中以2倍的步骤连续稀释抗生素储备溶液，以制备高于和低于抗生素的最小抑制浓度(MIC)的抗生素浓度梯度(表4)。将50μl制备的稀释液等分到96孔圆底板(Nunc, Thermo Fisher)中用于筛选测定。
将银制剂(AgSol1000 (每个二氧化硅颗粒具有19个Ag的颗粒)、AgSol300 (每个二氧化硅颗粒具有6个Ag的颗粒，AgNO3)、铝涂布的二氧化硅珠(159/500 (具有硅酸铝涂层的二氧化硅颗粒))和未涂布的二氧化硅珠(15/500)在预热的(37℃) NB中稀释。Bindzil® 15/500是未改性的二氧化硅溶胶，而Bindzil® 159/500是铝硅酸盐改性的二氧化硅溶胶。Bindzil®由Akzo Nobel AB出售。
表2. Bindzil®二氧化硅溶胶的表征
Figure 494152DEST_PATH_IMAGE002
表3. AgSol1000和AgSol300的表征(表中的值是近似的)
Figure DEST_PATH_IMAGE003
将40μl制备的稀释液加入到含有抗生素梯度的96孔板中，使最终银浓度达到1/4×MICAgSol (银) (对所用微生物是特异性的) (表5)。
将下列微生物大肠杆菌K-12 MG1655 (DA4201)、大肠杆菌K-12 MG1655 rpsLK42N (DA49828)、铜绿假单胞菌PAO1 (DA6215)或金黄色葡萄球菌USA300 JE2 (DA28823)的3个生物学复制品的过夜(16-20小时)培养物在NB中生长直至饱和(37℃孵育箱，190 rpm摇动)。将培养物在NB中稀释至107 CFU/ml，并将10μl稀释液加入含有抗生素梯度和银制剂或珠对照的96孔板中，以达到每孔100μl总体积中105 CFU/孔的终浓度。使用3个特定抗生素浓度的技术复制品(3孔)与银和微生物的组合。也总是包括含有仅与抗生素梯度混合的细菌细胞的对照板。
将制备的板在37℃孵育箱中在黑暗中不摇动地孵育16-20小时，并在读板器Multiscan FC (Thermo Fisher)中测量每个孔的光密度(OD620)。将3个生物学复制品的平均OD620和标准偏差作为用银处理或不用银处理的抗生素浓度梯度的函数作图，以确定向抗生素梯度中加入银是否对微生物的生长和抗生素MIC有影响。
"时间-杀伤测定"
将抗生素储备溶液在预热(37℃)的营养培养基(NB)中稀释，以制备在15 ml管(Sarstedt)中的2 ml终体积的抗生素的2×MIC浓度(表4)。
将银制剂(AgSol1000，AgNO3)在预热(37℃)的NB中稀释，并加入到含有抗生素的管中，使最终银浓度达到1/4×MICAgSol (银) (表5)，最终体积为2 ml。
将以下微生物铜绿假单胞菌PAO1 (DA6215)或金黄色葡萄球菌USA300 JE2(DA28823)的2个生物学复制品的过夜(16-20小时)培养物在NB中生长至饱和(37℃孵育箱，190 rpm摇动)。将培养物在预热(37℃)的NB中稀释(1/100)，并在37℃孵育箱中以190 rpm摇动孵育直至它们达到指数生长阶段(OD600～0.2)。在总体积2 ml的抗生素和银制剂的混合物中使用终浓度为约106 CFU/ml的指数分裂细胞。还使用仅具有细菌细胞的对照管或仅与抗生素或仅与银制剂混合的细菌细胞。
所有管在37℃水浴中以150 rpm摇动孵育，并在预定时间点取出100μl样品用于存活计数(2个技术复制品)。CFU计数相对于0小时样品进行标准化，并作为时间(h)的函数作图。
表4. 用于96孔板中的抗生素梯度的MIC值。
Figure 411293DEST_PATH_IMAGE004
表5. 用于测定的SubMIC (1/4×MIC)银浓度。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
结果
实施例1
当进行"高度敏感竞争实验"时，即利用50%敏感(对链霉素非抗性)的鼠伤寒肠道沙门氏菌细菌和50%对链霉素抗性的细菌的混合物，当AgSol (AgNano)与链霉素组合使用时，存在协同作用(图1A)。此外，链霉素和AgSol (AgNano)的协同作用高于AgNO3和链霉素的协同作用(图1B)。
实施例2
当使用"AgSol-抗生素协同筛选测定"时，与具有硅酸铝涂层的二氧化硅颗粒和仅二氧化硅颗粒(分别为159/500和15/500)相比，当AgSol (1000-5-5和300-5-5；分别为每个二氧化硅具有19g Ag和每个二氧化硅颗粒具有6g Ag的纳米银)或AgNO3与两种不同的抗生素组合使用时，观察到对沙门氏菌的改善作用。参见图2A至图2F。链霉素(STR)与银组合观察到更强的协同作用，但利福平(RIF)也有明显的协同作用。AgSol与链霉素组合的协同作用比AgNO3更突出。根据这样的特定测定的敏感度，预期在AgSol和AgNO3与抗生素剂组合时不会观察到作用的差异。因此，这些结果为AgSol增加了额外的支持，当与抗生素剂组合提供时，至少当与氨基糖苷如链霉素组合使用时，与AgNO3相比，AgSol能够提供改善的协同作用。
实施例3 (Ag/抗生素筛选)
与仅使用抗生素时相比，AgSol (在二氧化硅颗粒表面上使用不同浓度的Ag)与抗生素组合对大肠杆菌(MG1655K-12)观察到协同抗菌作用(表6)。结果还显示AgSol与链霉素组合对大肠杆菌的协同作用显著改善。
对于卡那霉素、氨苄西林和头孢噻肟，与仅使用抗生素剂时相比，AgSol与抗生素剂组合作用时对大肠杆菌显示相似的协同作用。对于妥布霉素、庆大霉素和链霉素，作用分别增加16倍和17倍。
Figure 253347DEST_PATH_IMAGE006
表6：银/抗生素筛选
实施例4
用铜绿假单胞菌(PAO1)和抗生素剂庆大霉素(GEN)进行了测试。庆大霉素与AgSol的组合观察到协同作用(～50%) (图3)，尽管该作用不如大肠杆菌显著(表4)。有趣的观察结果是，在庆大霉素与银的有效浓度下，庆大霉素实际提供的作用非常小(参见例如0.19μg/ml下OD620的差异)。这意味着在较低浓度的庆大霉素下，例如在0.19μg/ml庆大霉素浓度下，与银的组合导致好得多的功效。用银/庆大霉素的组合完全杀死细菌，而OD620几乎没有发生降低。
对于金黄色葡萄球菌(USA300 JE2)，当加入AgSol时，夫西地酸(FUS)和莫匹罗星(MUP)具有作用(图4和图5)。然而，该作用比大肠杆菌更不突出。在夫西地酸和莫匹罗星与银的有效浓度下，仅有一小部分的作用是由抗生素剂提供的作用。这表明银的存在明显影响抗生素对细菌的作用。除了显示更大的作用之外，数据显示了与抗生素剂本身相比，对于银/抗生素剂组合，在较低的浓度下获得细菌的减少/杀灭的可能性。即减少抗生素负荷的可能性，以及因此减少患者/动物的剂量以减少副作用同时对减少细菌具有相同作用的可能性。
实施例5
AgSol的比率变化为AgSol MIC (最小抑制浓度)的0%、10%、25%和50%，而链霉素的比率恒定(+STR)。使用大肠杆菌(敏感，非抗性的)。与不加链霉素(-STR)的相同浓度的银相比，Agsol在10%的MIC时已经有明显的作用。在MIC 50%时，我们看到，如所预期的，几乎完全杀死细菌(图6)。数据提供了银本身和与抗生素剂组合提供的细菌减少作用的证据。数据提供了通过向抗生素中加入低浓度(10-50%) AgSol降低抗生素剂浓度(剂量)同时保持对细菌的作用的机会。
实施例6
用金黄色葡萄球菌USA3000 JE2、夫西地酸(FUS)和莫匹罗星(MUP)以及用铜绿假单胞菌(PAO1)和庆大霉素(GEN)进行"时间杀伤"测试。从具有在37℃下16小时受控生长的细菌的储备溶液，制备4个管：
—细菌细胞
—细菌细胞+AgSol
—细菌细胞+AgNO3；
—细菌细胞+AgSol+抗生素
—细菌细胞+AgNO3+抗生素
在37℃下0小时、4小时、8小时、24小时和48小时后取样(摇动孵育)。将样品铺板用于存活计数，CFU计数归一化为0h并作为时间的函数作图。
对于金黄色葡萄球菌USA3000 JE2和夫西地酸(FUS)和莫匹罗星，两种抗生素剂与AgSol组合起抑菌作用(停止生长)，参见图7A至图7B。
对于铜绿假单胞菌(PAO1)和庆大霉素(GEN)，对铜绿假单胞菌细胞有杀菌作用。当Agsol与GEN组合使用时，观察到甚至更强的杀菌作用。当使用较高接种物时，杀伤不太明显，并且细胞的再生长在48小时后发生。参见图8A和图8B。
对于AgSol，完全抑制或杀死细菌生长，当仅使用庆大霉素时情况并非如此。对于庆大霉素，显然在不存在银的情况下，没有完全抑制或杀死细菌生长。相反，我们看到细菌生长的增加(与先前的数据一致)。当加入抗生素剂时，存在杀菌作用。同样，当庆大霉素与AgSol组合使用时，在24小时内几乎完全杀死(杀菌作用)，并且在48小时内看不见细菌生长。相反，当仅使用庆大霉素时，在进行测量的48小时期间存在稳定的细菌生长。
实施例7.1
如实施例4所述，用抗生素剂庆大霉素(GEN)对铜绿假单胞菌的抗性菌株进行测试，并用抗生素剂庆大霉素(GEN)和AgSol对铜绿假单胞菌的抗性菌株进行测试，以证实抗生素剂庆大霉素和AgSol的组合对抗生素抗性的铜绿假单胞菌菌株(PAO1)的作用。
实施例7.2
如实施例7.1所述，如实施例4所述，用铜绿假单胞菌的庆大霉素抗性菌株(DA60255)进行测试，AgSol1000对DA60255的MIC约为1.6 ppm，并使用0.25×MIC的浓度评价其对庆大霉素抗性的影响。该测试证实了AgSol和庆大霉素(GEN)对抗生素抗性菌株的抗菌作用。结果示于图9中。
实施例8
通过改变组合物中银(AgSol)的量来进行测试，以测试对铜绿假单胞菌(敏感和抗性)的影响。
将测试以下内容：
-仅AgSol，其量为AgSol (Ag)的MIC (最小抑制浓度)的5%、10%或25%；
-仅庆大霉素(1/4)；
-庆大霉素和AgSol的组合(以AgSol (银)的MIC (最小抑制浓度)的5%、10%或25%的不同量)。
进行实施例8的时间过程将为约3-4周。在实施例5中找到类似的实施例，从其中可以检索该实验的基础细节。

Claims (34)

1.药物组合物，所述组合物包含：
a)抗生素剂；以及
b)银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述抗生素剂选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述抗生素剂为氨基糖苷。
4.权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述二氧化硅颗粒的粒度为3-25 nm，例如3 nm至10 nm或3 nm至5 nm。
5.权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述银离子以所述分散体重量的0.05ppm至50 ppm，例如所述胶态分散体重量的0.05 ppm至5 ppm的量存在。
6.权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述银离子已经以0.0005至多于5个银离子/nm2的量吸附，例如约0.01个/nm2至多于5个/nm2，优选其中浓度为0.20-2.0个/nm2，更优选0.50-1.50个/nm2，甚至更优选0.70-1.25个离子/nm2。
7.多部分试剂盒，所述试剂盒包含：
a)包括抗生素剂的药物制剂，其任选与药学上可接受的赋形剂混合；以及
b)银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体。
8.权利要求7所述的试剂盒，其中所述抗生素剂选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类。
9.权利要求8所述的试剂盒，其中所述抗生素剂为氨基糖苷。
10.权利要求7-9中任一项所述的试剂盒，其中所述二氧化硅颗粒的粒度为3-25 nm，例如3 nm至10 nm或3 nm至5 nm。
11.权利要求7-10中任一项所述的试剂盒，其中所述银离子以所述分散体重量的0.05ppm至50 ppm，例如所述胶态分散体重量的0.05 ppm至5 ppm的量存在。
12.权利要求7-11中任一项所述的试剂盒，其中所述银离子已经以0.0005至多于5个银离子/nm2的量吸附，例如约0.01个/nm2至多于5个/nm2，优选其中浓度为0.20-2.0个/nm2，更优选0.50-1.50个/nm2，甚至更优选0.70-1.25个离子/nm2。
13.银离子已经吸附至其颗粒的包含粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体，所述胶态分散体用于通过将所述胶态分散体与抗生素剂组合给药来治疗细菌感染的方法。
14.权利要求13所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述抗生素剂选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类。
15.权利要求13-14中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述细菌感染为革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌引起的感染。
16.权利要求15所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述细菌感染为金黄色葡萄球菌(Staphylococcous aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、大肠杆菌(Escherichia coli)或鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的感染。
17.权利要求16所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，例如庆大霉素或妥布霉素，并且所述细菌感染为铜绿假单胞菌的感染。
18.权利要求16所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，例如庆大霉素或妥布霉素，并且所述细菌感染为大肠杆菌的感染。
19.权利要求13-16中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，并且所述细菌感染为肠道沙门氏菌的感染。
20.权利要求13-16中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述抗生素剂为类固醇抗生素，例如莫匹罗星或夫西地酸，并且所述细菌感染为金黄色葡萄球菌的感染。
21.权利要求13-20中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述给药为口服、直肠、局部、皮下、肌内或肺给药。
22.权利要求13-21中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其中所述胶态分散体和所述抗生素剂按顺序或同时给药。
23.权利要求13-22中任一项所述的用于所述用途的胶态分散体，其用于治疗皮肤或粘膜的细菌感染的方法中。
24.用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括将治疗上有效量的抗生素剂和银离子已经吸附至其颗粒的粒度为3 nm至100 nm的二氧化硅颗粒的胶态分散体给予需要其的受试者。
25.权利要求24所述的方法，其中所述抗生素剂选自氨基糖苷、β-内酰胺、类固醇抗生素和四环素类。
26.权利要求24或25所述的方法，其中所述细菌感染为革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌引起的感染。
27.权利要求24-26中任一项所述的方法，其中所述细菌感染为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠道沙门氏菌、大肠杆菌或鲍曼不动杆菌的感染。
28.权利要求24-27中任一项所述的方法，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，例如庆大霉素或妥布霉素，并且所述细菌感染为大肠杆菌的感染。
29.权利要求24-28中任一项所述的方法，其中所述抗生素剂为氨基糖苷，并且所述细菌感染为肠道沙门氏菌的感染。
30.权利要求24-29中任一项所述的方法，其中所述抗生素剂为类固醇抗生素，例如莫匹罗星或夫西地酸，并且所述细菌感染为金黄色葡萄球菌的感染。
31.权利要求24-30中任一项所述的方法，其中所述给药为口服、直肠、局部、皮下、肌内或肺给药。
32.权利要求24-31中任一项所述的方法，其中所述胶态分散体和所述抗生素剂按顺序或同时给药。
33.权利要求24-32中任一项所述的方法，其中所述抗生素剂和所述胶态分散体存在于相同的药物组合物中。
34.权利要求24-33中任一项所述的方法，其中所述治疗用于治疗皮肤或粘膜的细菌感染。
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