CN111606928A - 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法 - Google Patents

一种氮杂环二酮化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111606928A
CN111606928A CN201910132596.3A CN201910132596A CN111606928A CN 111606928 A CN111606928 A CN 111606928A CN 201910132596 A CN201910132596 A CN 201910132596A CN 111606928 A CN111606928 A CN 111606928A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
added
reaction
optionally substituted
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910132596.3A
Other languages
English (en)
Inventor
沈旺
党奎峰
刘劲强
蔡雨婷
陈春明
韩巧
靡佳晨
沈家磊
孙亚波
王鑫
张超
马随军
赖新忠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Weiqing Biotechnology Shanghai Co ltd
Original Assignee
Weiqing Biotechnology Shanghai Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Weiqing Biotechnology Shanghai Co ltd filed Critical Weiqing Biotechnology Shanghai Co ltd
Priority to CN201910132596.3A priority Critical patent/CN111606928A/zh
Publication of CN111606928A publication Critical patent/CN111606928A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：

Description

一种氮杂环二酮化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种对流行性感冒(流感)病毒增殖有抑制活性的化合物，特别地，是对流感相关的帽依 赖性核酸内切酶的抑制达到抑制流感病毒增殖，进而治疗或预防流感。特别地，是对帽依赖性核酸内切酶 有抑制活性的被取代的多环吡啶并哒嗪二酮衍生物、和含有它们的药物组合物。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)家族的病毒，为负义单链RNA病毒。流感病毒已知有三 种：流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C。流感病毒的感染会引起的急性呼吸道感染病，同时可引发其他 呼吸道病毒感染，包括上呼吸道和下呼吸道病毒感染。上呼吸道病毒性感染涉及鼻、鼻窦、咽和/或喉。 下呼吸道病毒性感染涉及声带以下的呼吸系统，包括气管、主/支气管和肺。流感病毒的感染造成每年数 百万人死亡。在婴幼儿、老年人等高风险人群中流感是特别重要的疾病。老年人流感引起的肺炎并发率高， 因流感而死亡的人数的老年人占了大多数。
人类感染的流感是由流感亚型A和亚型B引起。而流感病毒亚型A感染又占感染的大多数，病患的病 情也对比流感亚型B感染更为严重。流感病毒A具有源自宿主细胞的脂质膜，其包含从病毒表面突出的血 凝素、神经氨酸酶和M2蛋白质。根据血凝素(H或HA)和神经氨酸酶(N)抗原类型，流感病毒A可以进一步 分类。现在已经知道有16种H抗原(H1至H16)和9种N抗原(NI至N9)。流感病毒A根据H和N抗原的结 合，区分成若干亚型。现在已经发现存在的亚型包括H1N1、H1N2、H2N2、H3N1、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、 H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7。流感病毒聚合酶是由3个 亚基组成的异三聚体：聚合酶酸(PA)、聚合酶碱1(PB1)和聚合酶碱2(PB2)。在受感染细胞的细胞核中， 流感病毒聚合酶负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基包含核酸内切酶活性部位。PA的核酸内切酶切割宿主细胞的mRNA，随后细胞mRNA被PB1亚基用作引物用于病毒mRNA合成。
通过与流感患者的分泌物，或与被污染的物体表面或物体的直接接触，流感病毒可在人与人之间传播。 流感病毒感染的并发症包括肺炎、支气管炎、脱水以及鼻窦和耳部感染。
已经被批准的抗流感药物有两大类：(1)抑制病毒的脱壳过程，药物有兴梅屈尔(Symmetrel，商品名： 金刚烷胺(Amantadine)，和盐酸金刚乙胺(Flumadine，商品名：金刚乙胺(Rimantadine))；(2)抑制病毒 自细胞中出芽/释放的作为的神经氨酸酶抑制剂，奥塞米韦(Oseltamivir，商品名：达菲Tamiflu)，扎那 米韦(Zanamivir，商品名：瑞乐沙Relenza)，帕拉米韦(permivir),辛酸拉尼米韦(laninamivir octanoate)。
尽管这些已有的药物有很好的效果，治疗流感依然有很多问题需要克服，如：现有药物的使用已经引 起耐药流感病毒株的出现；这些药物有相当大的毒副作用；可能出现病原性或致死性高的新型流感病毒的 大流行。因此开发出新型机理的抗流感药物仍然有必要性和迫切性。
帽依赖性核酸内切酶是源自流感病毒的酶、在病毒增殖中起关键作用，而且具有宿主所没有的病毒特 异性的酶活性，因此帽依赖性核酸内切酶是开发新型抗流感药物的优异的好靶点。帽依赖性核酸内切酶的 活性是：以宿主mRNA前体为底物、生成包含帽结构的9～13个碱基(帽结构的碱基不包含在该数目中)的 片段。该片段发挥病毒RNA聚合酶的引物的功能，用于编码病毒蛋白的mRNA的合成。即，抑制帽依赖性 核酸内切酶的物质是通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白的合成，达到抑制病毒增殖。
已报道的抑制帽依赖性核酸酶内切酶的物质有：Favipiravir(日本2014年批准，Furuta Y,et al， Antiviral Res.2013；100(2):446-54；Vanderlinden E,et al,Antimicrob Agents Chemother.2016； 60(11):6679-6691)或4-取代2，4-二氧代丁酸及类似物(Credille,C Y,et al,J.Med.Chem.,2016, 59(13),pp 6444–6454；Parkes,K E B,etal,J.Med.Chem.,2003,46(7),pp 1153–1164)等， 但尚未在临床上作为抗流感药物使用。另外，与本发明化合物具有类似结构的化合物,作为HIV抗病毒和 流感抗病毒也在专利和文献中有所报道(Raheem,I T,et al,J.Med.Chem.,2015,58(20),pp 8154 –8165；WO2017072341,WO2017153919,US2016221963,US20150111854,WO2017104691)。最近，核酸酶 内切酶抑制剂baloxavir marboxil(Xofluza)在日本获批(Hayden FG,et al,“Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents.”NEngl J Med.2018；379(10):913-923)。 但流感病毒抗药性不可避免的会出现，针对同一靶点不同化学结构的小分子有可能会有不同的抗药性，因 此发展新的流感病毒核酸酶内切酶抑制剂依然很有必要。
发明内容
本发明提供了一种氮杂环二酮化合物的化合物及其前药。
本发明提供了一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001975911990000021
其中，
R1选自氢、卤素、氰基、任取代的烷基、氨基、任取代的胺基、任取代的烷氧基；
R2选自氢、-C(＝O)RA,-C(＝O)ORA,-CH2OC(＝O)RA,-CH2OC(＝O)ORA,-CH(Me)OC(＝O)RA,-CH(Me)OC(＝O)ORA； RA选自烷基、取代的烷基；
RA选自烷基、取代的烷基；
X选自NR4,CR5R6；
R4选自氢，烷基、取代的烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基；
R5和R6相同或不相同，独立的选自氢，烷基、取代的烷基；
或R5和R6在一起形成任选取代的环烷基，或任选取代的杂环基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基；
或R3和R4在一起形成任选取代的杂环基；
或R3和R5在一起形成任选取代的环烷基，或任选取代的杂环基；
A选自下列的三环杂环基，或四环杂环基
Figure BDA0001975911990000022
Y选自S,S(O),O,N,CR8R9；
环B选自任选取代的单环或双环的杂芳基；
环C选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
环D选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5形成一个任取代的五元芳香杂环基E；
Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5相同或不相同，独立的选自C、N、O、S；
R7为氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、胺基、酰胺基；
R8和R9独立的任选自氢，烷基、取代的烷基。
n为R7在三环杂环基，或四环杂环基上的取代基的数量。最优选为0-6个。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：所述Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5中的两个或 以上为氮原子。可以形成如下类似的结构。
Figure BDA0001975911990000031
上述结构中，该五元环上的碳原子或N原子所接连的氢，还可以为烷基、烷氧基、酰基等基团所取代。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001975911990000041
其中，R1，R2，R3，环A如通式I所示；
m为0，1，2，3，4；即、三元、四元、五元、六元、七元环。
R4为多元环上任取代的氢，烷基、取代的烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基。
上述饱和/不饱和的环状结构指环上具有一个或多个不饱和双键。例如为如下结构所示的形式或其类 似的结构：
Figure BDA0001975911990000042
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001975911990000043
其中，X，Y，R2，R3，R7，n，环C如通式I所示；
R71与R72形成五元芳香杂环；或R73与R72形成五元芳香杂环。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001975911990000044
或
Figure BDA0001975911990000045
其中，A、B、C、D、E、F选自氮、硫和氧；
R’为五元芳香杂环上任一或任几取代的氢、烷基、卤素。
上述五元芳香环可以为如下示例所示的结构及其类似结构：
Figure BDA0001975911990000051
或
Figure BDA0001975911990000052
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure BDA0001975911990000053
其中，X，Y，R2，R3，R7，n，环C如通式I所示；
环B为三元、四元、五元、六元或七元芳香环。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：B环上的一个碳原子为羰基、肟基所 取代。
即为如下形式所示的结构或其类似结构：
Figure BDA0001975911990000054
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：所述任取代的烷基指烷基碳链上的氢 原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代 的芳基所取代，或烷基碳链上的碳原子为氧、硫、氮、羰基所取代；
所述任取代的胺基指氨基上的氢为氢、烷基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的烷氧基指烷氧基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、 酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的环烷基指烷基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺 基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的杂环基指杂环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、 任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任选取代的芳基指芳基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺 基所取代，或芳基环上的碳原子为羰基所取代；
所述任选取代的杂芳基指杂芳环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰 胺基所取代，或杂芳环上的碳原子为羰基所取代。
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：所述氮杂环二酮化合物上的一个或多 个氢原子为氢的同位素所替代；
和/或
所述氮杂环二酮化合物上的一个或多个碳原子为碳的同位素所替代；
进一步地，本发明提供的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：应用于抑制帽依赖性核酸内切酶的活 性。
具体实施方式
在下述实施例中进一步详细公开了一些实施方案，这些实施例并不以任何方式限制所述权利要求的 范围。
一、中间物的合成
中间物A:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000061
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000062
步骤A:3-(3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙醛(化合物A.1)
将3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲醛(10g,43mmol)溶于100mL四氢呋喃中，在室温下加 入的吡咯烷(0.35mL,17.5mmol),冰醋酸(3.73mL,97mmol)和异丁醛(4.3g,60mmol)，搅拌2小时。把反 应液直接旋干，柱层析纯化得到产物A.1(9g，产率：68.5％)。LCMS ESI(+)m/z:303.1(M+1).
步骤B:5-(苄氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-3H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-6(4H)-酮(化合物A.2)
将化合物A.1(13g,43mmol)溶于200mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入盐酸肼(30g,430mmol)， 在80摄氏度搅拌2小时。将反应液倒入1L的水中，用500mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和 食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干,柱层析纯化得产物A.2(5g，产率：38.8％)。LCMS ESI(+) m/z:299.1(M+1).
步骤C:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-4,6-二氢-3H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4-基碳酸叔丁酯(化 合物A.3)
将化合物A.2(12.5g,41mmol),三乙胺(6.35g,62.9mmol)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(512mg， 4.1mmol)溶入200mL的四氢呋喃中，在零度下将含有二碳酸二叔丁酯(13.8g,63mmol)的50mL四氢呋喃溶 液缓慢滴入，在室温搅拌1小时。反应液中加入500mL的水，用250mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相， 用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干，纯化得产物A.3(12.5g,产率：74.9％，油状物)。 LCMS ESI(+)m/z:399.1(M+1).
步骤D:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4-基碳酸叔丁 酯(化合物A.4)
将化合物A.3(12.5g,31.3mmol)溶于200mL的四氢呋喃溶液中，在冰浴下分批加入硼氢化钠 (2.2g,58.1mmol)，搅拌30分钟。用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用250mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，柱层析纯化得产物A.4(12g,产率：95.5％)。 LCMS ESI(+)m/z:401.1(M+1).
步骤E:(苄基氧基)-4-((叔丁氧基羰基)氧基)-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶 并(9H-芴-9-基)并[1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A.5)
将化合物A.4(5g,12.5mmol)溶于50mL四氢呋喃溶液中，冰浴下加入芴甲氧羰酰氯(3.9g， 15.1mmol)和碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)，升到室温搅拌0.5小时。加150mL水淬灭反应，用100mL乙 酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，纯化 得到产物A.5(7.9g，产率：67％)。LCMS ESI(+)m/z:622.2(M+1).
步骤F:(9H-芴-9-基)甲基5-(苄氧基)-4-羟基-3,3-二甲基-6-氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并 [1,2-b]哒嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物A.6)
将化合物A.5(7.9g,12.7mmol)溶于40mL二氯甲烷溶液中，冰浴下滴加三氟乙酸(20mL)，缓慢升 至室温并搅拌30分钟。将反应液直接旋干得到产物A.6(6g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:523.2(M+1).
步骤G:(9H-芴-9-基)甲基5-(苄氧基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b] 啶-1-羧酸(化合物A.7)
将化合物A.6(6g,11.5mmol)溶于200mL二氯甲烷溶液中，冷却至0摄氏度，缓慢加入9.8g戴斯- 马丁氧化剂，升至室温后搅拌1小时。加入碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用200mL二氯甲烷分 三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤、旋干，纯化得到产物 A.7(5.5g，产率：98％)。LCMS ESI(+)m/z:521.2(M+1).
步骤H:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(中间物A)
将化合物A.7(5.5g,10.6mmol)溶于55mL二氯甲烷溶液中，加入5.5mL哌啶，在室温下搅拌1小 时，加水淬灭反应，用200mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，用无水硫酸钠 干燥有机相。过滤、旋干，柱层析纯化得到中间物A(2.8g，产率：94％)。LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.41(m,2H),7.35(dd,J＝8.5, 3.6Hz,3H),7.01(t,J＝7.1Hz,1H),6.23(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(s,2H),3.20(d,J＝7.1 Hz,2H),1.11(s,6H).
合成中间物A的方法被用来合成中间物B和中间物C
中间物B:5'-(苄氧基)-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
Figure BDA0001975911990000081
LCMS ESI(+)m/z:311.1(M+1).
中间物C:5'-(苄氧基)-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
Figure BDA0001975911990000082
LCMS ESI(+)m/z:325.1(M+1).
中间物D:(R)-7-(苄氧基基)-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]吡喃并[4,3-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-6,8(1H，3H)-二酮
Figure BDA0001975911990000083
中间物D的合成方法参考专利JP5971830,2016,B1.LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1).
中间物E:(R)-5-(苄氧基)-3-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4] 三嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000084
中间物E的合成方法参考专利US2013/197219,2013,A1.LCMS ESI(+)m/z:368.1(M+1).
中间物F:5-(苄氧基)-3-异丙基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000085
二、目标化合物的合成
实施例1(2103)
Figure BDA0001975911990000086
1-(6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd,g]-薁-6-基-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,22-b] 哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000091
步骤A：2-(苄基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物1.1)
称取1-氟-2硝基-苯甲酸甲酯(500mg，2.5mmol)，溶解于8mL的N,N-二甲基甲酰胺中,加入二异 丙基乙胺(650mg，5.1mmol)和苄氨(323mg，3.0mmol)，氮气保护下，在80度反应12小时。向反应液 中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(20mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，剩余物 用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物1.1(700mg，产率：97％，黄色固体)。LCMS ESI(+) m/z:287.1(M+1).
步骤B：3-氨基-2-(苄基氨基)苯甲酸甲酯(化合物1.2)
将化合物1.1(700mg，2.45mmol)溶于15mL醋酸中，氮气保护下，分批加入铁粉(1.37g，24.5mmol)， 在25度搅拌0.5小时，然后升温至75度搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL) 和水(40mL)，用硅藻土过滤，滤液用碳酸氢钠调pH至8。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤2次，无水 硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得产物1.2(570mg， 黄色油状物，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z:257.1(M+1).
步骤C：1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸甲酯(化合物1.3)
将化合物1.2(570mg，2.22mmol)溶于18mL醋酸中，室温下加入亚硝酸钠(169mg，2.44mmol)，反 应液于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)，用碳酸氢钠溶液调节pH 至8。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石 油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得产物1.3(580mg，白色固体，产率：97％)。LCMS ESI(+)m/z:268.1(M+1).
步骤D：1-苄基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸(化合物1.4)
将化合物1.3(580mg，2.2mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入含氢氧化锂一水合物(273mg，6.5mmol) 的水溶液3mL。反应液于常温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水15mL，加入饱和 柠檬酸溶液调pH至5，用乙酸乙酯(40mLX2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤、减压浓缩得到产物1.4(500mg，产率：90％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:254.1(M+1).
步骤E：1,2,11a三氮杂苯并[cd,g]薁-6-(11H)-酮(化合物1.5)
将化合物1.4(500mg，1.97mmol)加入到5mL多聚磷酸中，氮气保护下，加热到120度搅拌4小时。 向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，用饱和食盐水 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到粗品产物1.5(400mg，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:236.1(M+1)
步骤F：6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-醇(化合物1.6)
将化合物1.5(400mg，1.7mmol)溶于8mL四氢呋喃中，在0度下，加入硼氢化钠(193mg，5.1mmol)。 反应液升温至室温搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL)萃 取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚： 乙酸乙酯＝1：1)纯化得黄色固体产物1.6(250mg，产率：62％)。LCMS ESI(+)m/z:238.1(M+1).
步骤G：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物1.7)
将化合物1.6(130mg，0.55mmol)和5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6- 二酮(136mg，0.45mmol)溶于2mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺(50％)。反应液于110度和氮气 保护下，搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相用饱和食 盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1) 纯化得白色固体产物1.7(130mg，产率：55％)。LCMS ESI(+)m/z:518.2(M+1).
步骤H：1-(6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例1)
将化合物1.7(130mg，0.25mmol)溶于4mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(532mg，12.6mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌5小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物实施例1 (47mg，淡黄色固体，产率：44％)。LCMS ESI(+)m/z:428.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d, J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.40(m,2H), 7.15(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.05(d,J＝6.8Hz,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝ 14.4Hz,1H),6.12(d,J＝14.4Hz,1H),5.49(s,1H),5.42(d,J＝7.6Hz,1H),3.58(d,J＝14.8 Hz,1H),3.28(d,J＝14.8Hz,1H),1.47(s,3H),1.10(s,3H).
参考实施例1，将中间物A换成中间物B和C，经两步合成得到实施例2和实施例3
实施例2(2180)
Figure BDA0001975911990000101
1”-(6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶 并并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:440.2(M+1).
实施例3(2181)
Figure BDA0001975911990000102
1”-(6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-二氢 吡啶并并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:454.2(M+1).
实施例4(2114)
Figure BDA0001975911990000103
5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-2,6-二氢苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-c,d]吲唑-6-基)-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000111
步骤A：1H-吲唑-4-羧酸甲酯(化合物4.1)
称取2-甲基-3-氨基-苯甲酸甲酯(5g，30.3mmol)溶解于40mL醋酸中，加入亚硝酸钠(2.3g， 33.3mmol)。在25度和氮气保护下反应1小时。将反应液减压浓缩除去醋酸，向剩余物中加入乙酸乙酯 (80mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH为8，用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减 压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到产物4.1(2.4g，黄色固体，产率：45％。 LCMS ESI(+)m/z:177.1(M+1).
步骤B：3-溴-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(化合物4.2)
将化合物4.1(2.4g，13.6mmol)溶于40mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾(3.1g，54.5mmol) 和N-溴代丁二酰亚胺(4.9g，27.2mmol)，在25度和氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)， 用乙酸乙酯(60mL)萃取3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗2次，饱和食盐水溶液(30mL) 洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得产物 4.2(2.3g，黄色油状物，产率：66％)。LCMS ESI(+)m/z:255.0,257.0(M+1).
步骤C：3-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(化合物4.3)
将化合物4.2(2g，7.8mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0度下加入氢化钠(627mg，15.7mmol)， 反应液于0度搅拌0.5小时，然后缓慢滴加碘甲烷(2.23g，15.7mmol)。反应液于室温搅拌2小时。向反 应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取2次(60mL)。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗3次，无水硫 酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得产物4.3(2.2g，黄色 油状物，产率：95％)。LCMS ESI(+)m/z:269.0,271.0(M+1).
步骤D：1-甲基-3-(苯硫基)-1H-吲唑-4-羧酸(化合物4.4)
将化合物4.3(2.2g，8.2mmol)溶于30mL异丙醇和10mL乙二醇中，加入碳酸钾(2.3g，16.4mmol)， 苯硫酚(1.8g，16.4mmol)和碘化亚铜(778mg，4.1mmol)。反应液在100度和氮气保护下搅拌12小时。 向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。水相用乙酸乙酯(40mL)洗2次，用饱和柠檬酸调节pH 至4。用乙酸乙酯(60mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、 减压浓缩得到产物4.4(1.8g，黄色固体，产率：77％)。LCMS ESI(-)m/z:283.1(M-1).
步骤E：2-甲基苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-cd]吲唑-6-(2H)-酮(化合物4.5)
将化合物4.4(1.8g，6.33mmol)加入到8mL多聚磷酸中，于120度和氮气保护下搅拌2小时。冷却 后，向反应液中加入30mL水和30mL乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH至9，用饱和食盐水 (20mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到粗品产物4.5(960mg，黄色固体)。LCMS ESI (+)m/z:267.1(M+1)
步骤F：2-甲基-2,6-二氢苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-cd]吲唑-6-醇(化合物4.6)
将化合物4.5(960mg，3.6mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在0度下，加入硼氢化钠(409mg，10.8mmol)。 反应液于0度搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL)萃 取2次，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石 油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得产物4.6(320mg，黄色固体，产率：33％)。LCMS ESI(+)m/z:269.1(M+1).
步骤G：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-2,6-二氢苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-cd]吲唑-6-基) -2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物4.7)
将化合物4.6(50mg，0.17mmol)和5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒 嗪-4,6-二酮(54mg，0.21mmol)溶于3mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺(50％)。反应液于100度 和氮气保护下，搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并的有机相 用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1) 纯化得产物4.7(47mg，白色固体，产率：51％)。LCMS ESI(+)m/z:549.2(M+1).
步骤H：5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-2,6-二氢苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-cd吲唑-6-基)-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例4)
将化合物4.7(47mg，0.09mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(115mg，2.6mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌1小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物实施例 4(7mg，黄色固体，产率：18％)。LCMS ESI(+)m/z:459.1(M+1).
实施例5:(2131)
Figure BDA0001975911990000121
5-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基-6,12-二氢-1H-苯并[6'，7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-d] 咪唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
步骤A：4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(化合物5.1)
称取2-硝基-3-甲基-4-溴-苯胺(2.6g，11.3mmol)，溶解于30mL乙醇和15mL水中，加入氯化铵 (6g，112.5mmol)，然后分批加入铁粉(2.5g，45.0mmol)，在90度和氮气保护下反应1小时。将反应液 冷却至室温，用硅藻土过滤。向滤液中加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL)洗2次，无水硫酸 钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到产物5.1(2g，黄色油状 物，产率：88％)。LCMS ESI(+)m/z:201.0,203.0(M+1).
步骤B：6-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物5.2)
将化合物5.1(2g，10.0mmol)溶于20mL醋酸中，在0度和氮气保护下搅拌12小时。将反应液 减压浓缩，向剩余物中加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，用乙酸乙酯(60mL)萃取2次，合并有机相,用饱 和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得粗品产物5.2(2.1g，黄色固体)。LCMS ESI(+) m/z:210.0,212.0(M+1).
步骤C：6-溴-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(化合物5.3)
将化合物5.2(2.1g，9.9mmol)溶于25mLN,N-二甲基甲酰胺中，在0度加入钠氢(796mg，19.9 mmol)。反应液于0度和氮气保护下，搅拌0.5小时。然后慢慢滴加碘甲烷(2.82g，19.9mmol)。反应液 于室温搅拌2小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食 盐水(20mL)洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1) 纯化得产物5.3(1.6g，黄色油状物，产率：71％)。LCMS ESI(+)m/z:225.0,227.0(M+1).
步骤D：甲基-1,7-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物5.4)
将化合物5.3(1.4g，6.22mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺，20mL甲醇和6mL三乙胺中，加入 1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(700mg，0.95mmol)和八羰基二钴(1.4g，4.09mmol)。反应液于80度 和氮气保护下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将剩余物用乙酸乙酯(100mL)溶解， 用饱和食盐水(30mL)洗涤3次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙 酯＝10:1)纯化得产物5.4(1g，棕色油状物，产率：78％)。LCMS ESI(+)m/z:205.1(M+1).
步骤E：7-(溴甲基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物5.5)
将化合物5.4(1g，4.9mmol)加入到25mL四氯化碳中，随后加入N-溴代丁二酰亚胺(915mg， 5.1mmol)和过氧化苯甲酰(316mg，0.98mmol)。反应液于78度和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中 加入二氯甲烷(50mL)和水(30mL)。有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减 压浓缩剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得产物5.5(380mg，黄色固体，产率：27％)。LCMS ESI(+)m/z:283.0,285.0(M+1)
步骤F：1-甲基-7-((苯硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯(化合物5.6)
将化合物5.5(380mg，1.3mmol)溶于8mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯硫酚(178mg，1.6mmol) 和碳酸钾(370mg，2.7mmol)。反应液于室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL) 萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥.过滤、减压浓缩得到粗品产物 5.6(420mg，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:313.1(M+1).
步骤G：1-甲基-7-((苯硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物5.7)
将化合物5.6(420mg，1.3mmol)溶于6mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(226mg，2.4mmol)的水溶液 (3mL)。反应液于50度，搅拌12小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水30mL，用乙酸乙酯(15mL) 洗2次。水相用饱和柠檬酸调节pH至5，用乙酸乙酯(40mL)萃取2次。合并的有机相用饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到产物5.7(150mg，白色固体，产率：37％)。LCMS ESI(-)m/z: 297.1(M-1).
步骤H：1-甲基-1H-苯并[6'，7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6-(12H)-酮(化合 物5.8)
将化合物5.7(150mg，0.5mmol)加入到4mL多聚磷酸中，于120度和氮气保护下搅拌1小时。 向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH至9，用饱和食盐 水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到粗品产物5.8(120mg，棕色固体)。LCMS ESI(+)m/z:281.1(M+1).
步骤I：1-甲基-6,12-二氢-1H-苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6-醇(化合 物5.9)
将化合物5.8(120mg，0.4mmol)溶于4mL四氢呋喃和2mL甲醇中，在0度下，加入硼氢化钠(100mg， 2.6mmol)。反应液于室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(40mL) 萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚: 乙酸乙酯＝0:1)纯化得产物5.9(59mg，黄色固体，产率：49％)。LCMS ESI(+)m/z:283.1(M+1).
步骤J：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(1-甲基-6,12-二氢-1H-苯并[6'，7']硫杂七环[3',4'： 3,4]苯并[1,2，2-d]咪唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物5.10)
将化合物5.9(57mg，0.20mmol)和5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6- 二酮(50mg，0.17mmol)溶于2mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺(50％)。反应液于100度和氮气保 护下，搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食 盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥.过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得 产物5.10(100mg，黄色固体，粗品)。LCMSESI(+)m/z:563.2(M+1).
步骤K：5-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基-6,12-二氢-1H-苯并[6'，7']硫杂七环[3',4'：3,4] 苯并[1,2-d]咪唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例5)
将化合物5.10(100mg，0.18mmol)溶于4mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(150mg，7.2mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备,纯化得产物实施例5 (50mg，黄色固体，产率：59％)。LCMS ESI(+)m/z:473.2(M+1).1H NMR(400MHz,MeODL-d4)δ9.21(s, 1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,11.6Hz,2H),7.18-7.04(m,2H),6.96-6.80(m, 2H),6.07-5.90(m,2H),5.52(s,1H),4.42(d,J＝13.6Hz,1H),4.14-4.01(m,3H),3.79(d, J＝15.2Hz,1H),3.56-3.46(m,1H),1.57(s,3H),1.21(s,3H)
实施例6(2132)
Figure BDA0001975911990000141
1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]噻二唑-6-基)-5-羟基 -3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000142
步骤A：5-溴-4-甲基苯并[d][1,2,5]噻二唑(化合6.1)
称取4-溴-3-甲基-苯二胺(2.0g，9.9mmol)，溶解于25mL氯仿中，加入三乙胺(4g，39.8mmol)， 然后滴加二氯亚砜(3.55g，29.9mmol)，在60度和氮气保护下反应12小时。将反应液减压浓缩，向剩 余物中加入乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)。有机相用饱和食盐水(30mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过 滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得到白色固体产物6.1(2g,产率87％)。
步骤B：甲基4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物6.2)
将化合物6.1(1.9g，8.3mmol)溶于6mL的N,N-二甲基甲酰胺，20mL甲醇，6mL三乙胺中，加入1,1- 双二苯基膦二茂铁二氯化钯(1g，1.36mmol)和八羰基二钴(1.6g，4.7mmol)。反应液于80度和氮气保 护下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将剩余物用乙酸乙酯(120mL)溶解，用饱和 食盐水(30mL)洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1) 纯化得产物6.2(1.3g，黄色固体，产率：75％)。
步骤C：4-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物6.3)
将化合物6.2(1.3g，6.2mmol)加入到30mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.31g，6.9mmol) 和过氧化苯甲酰(431mg，1.2mmol)。反应液于78度和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中加入二氯甲 烷(50mL)和水(30mL)。有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩剩余 物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得产物6.3(1.5g，黄色固体，产率：84％)。
步骤D：((苯硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物6.4)
将化合物6.3(1.5g，5.2mmol)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯硫酚(690mg，6.3mmol) 和碳酸钾(1.44g，10.4mmol)。反应液于室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL) 萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得产物6.4(1.8g， 黄色油状物，粗品)。
步骤E：4-((苯硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸(化合物6.5)
将化合物6.4(1.8g，5.7mmol)溶于20mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(716mg，17.1mmol)的水 溶液(10mL)。反应液于25度，搅拌12小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水30mL，用乙酸乙 酯(15mL)洗2次。水相用饱和柠檬酸调节pH至5，用乙酸乙酯(40mL)萃取2次。合并的有机相用饱和 食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩得到产物6.5(630mg，黄色固体，产率：36％)。LCMS ESI(-)m/z:301.0(M-1).
步骤F：苯并[6'，7']硫杂七环[3'，4'：3,4]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6-(12H)-酮(化合 物6.6)
将化合物6.5(200mg，0.66mmol)加入到3mL多聚磷酸中，于120度和氮气保护下搅拌0.5小 时。向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH至9，用饱和 食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物6.6(190mg，棕色固体，粗品。)
步骤G：6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]噻二唑-6-醇(化合物 6.7)
将化合物6.6(190mg，0.66mmol)溶于4mL四氢呋喃中，在0度，加入硼氢化钠(70mg，1.98mmol) 和甲醇1mL。反应液于室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(40＝mL) 萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚: 乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物6.7(160mg，黄色固体，产率：83％)。
步骤H：5-(苄氧基)-1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3'，4'：3,4]苯并[1,2-c][1,2,5] 噻二唑-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物6.8)
将化合物6.7(58mg，0.20mmol)和化合物5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b] 哒嗪-4,6-二酮(50mg，0.17mmol)溶于2mL的1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基甲酰胺(50％)。反应液于100 度和氮气保护下，搅拌0.5小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并的有 机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝ 1:1)纯化得产物6.8(50mg，黄色固体，产率：52％)。LCMS ESI(+)m/z:567.1(M+1).
步骤I：1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6-基)-5- 羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例6)
将化合物6.8(50mg，0.09mmol)溶于3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(200mg，4.76mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物实施例 6(11mg，黄色固体，产率：26％)。LCMS ESI(+)m/z:477.1(M+1).
实施例7(2134)
Figure BDA0001975911990000151
(11AS)-11-(6,12-二氢苯并[6'，7']硫杂七环[3'，4':3,4]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6-基) -6-羟基甲基-4,4a，11,11A-四氢吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-b]哒嗪-5,7(1H，3H)-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000161
步骤A：(11AS)-6-(苄基氧基)-11-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-c][1,2， 5]噻二唑-6-基基)-4,4a，11,11a-四氢吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-b]哒嗪-5,7(1H，3H)-二酮(化合物7.1)
将化合物6.7(50mg，0.17mmol)和中间物D(50mg，0.16mmol)溶于2mL的1-丙基磷酸酐(50％ in DMF)。反应液于100度和氮气保护下，搅拌0.5小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL) 萃取2次。合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物用柱层 析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到产物7.1(30mg，黄色固体，产率：30％)。LCMS ESI(+)m/z: 595.1(M+1).
步骤B：(11AS)-11-(6,12-二氢苯并[6'，7']硫杂七环[3'，4':3,4]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-6- 基)-6-羟基甲基-4,4a,11,11A-四氢吡喃并[4,3-e]吡啶并[1,2-b]哒嗪-5,7(1H，3H)-二酮(化合物7)
将化合物7.1(30mg，0.05mmol)溶于3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(200mg，4.76mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物实施例7 (2mg，黄色固体，产率：8％)。LCMS ESI(+)m/z:505.0(M+1).
实施例8(2166)
Figure BDA0001975911990000162
1-(5,11-二氢苯并[6'，7']硫杂七环[3',4'：4,5]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-11-基)-5-羟 基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000163
步骤A：5-溴-6-甲基苯并[d][1,2,5]噻二唑(化合物8.1)
称取4-溴-5-甲基苯-1,2-二胺(1.0g，5.0mmol)，溶解于12mL氯仿中，加入三乙胺(2g，19.9 mmol)，然后滴加二氯亚砜(1.8g，15.99mmol)，在60度和氮气保护下反应12小时。将反应液减压浓 缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)。有机相用饱和食盐水(30mL)洗2次，无水硫酸 钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得到产物8.1(890mg， 白色固体，产率：90％)。
步骤B：甲基6-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物8.2)
将化合物8.1(890mg，3.89mmol)溶于3mLN,N-二甲基甲酰胺，20mL甲醇和3mL三乙胺中， 然后加入1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(500mg，0.68mmol)和八羰基二钴(800mg，2.33mmol)。 反应液于80度和氮气保护下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，将剩余物用乙酸乙酯 (60mL)溶解，用饱和食盐水(30mL)洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石 油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化得产物8.2(200mg，黄色固体，产率：25％)。
步骤C：6-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物8.3)
将化合物8.2(200mg，1mmol)加入到10mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺(190mg， 1.1mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)。反应液于78度和氮气保护下搅拌12小时。向反应液中 加入二氯甲烷(20mL)和水(10mL)。有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤， 减压浓缩剩余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化得产物8.3(150mg，黄色固体，产率：51％)。
步骤D：6-((苯硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸甲酯(化合物8.4)
将化合物8.3(150mg，0.51mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入苯硫酚(68mg，0.62 mmol)和碳酸钾(140mg，1.02mmol)。反应液于室温下搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙 酸乙酯(20mL)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压 浓缩得产物8.4(150mg，黄色油状物，粗品)。
步骤E：6-((苯硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-羧酸(化合物8.5)
将化合物8.4(150mg，0.5mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(60mg，1.5mmol) 的水溶液(3mL)。反应液于25度，搅拌12小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水15mL，用乙 酸乙酯(10mL)洗2次。水相用饱和柠檬酸调节pH至5，用乙酸乙酯(20mL)萃取2次。合并的有机相 用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到产物8.5(120mg，黄色固体，产率： 38％)。LCMS ESI(-)m/z:301.0(M-1).
步骤F：苯并[6'，7']硫杂七环[3'，4'：4,5]苯并[1,2-C][1,2,5]噻二唑11(5H)-酮(化合物 8.6)
将化合物8.5(120mg，0.39mmol)加入到3mL多聚磷酸中，于120度和氮气保护下搅拌0.5小 时。向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH至9，用饱 和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到产物8.6(60mg，棕色固体，粗品)。
步骤G：5,11-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3'，4'：4,5]苯并[1,2-c][1,2,5]噻二唑-11-醇(化 合物8.7)
将化合物8.6(60mg，0.21mmol)溶于4mL四氢呋喃中，在零度下，加入硼氢化钠(16mg，0.42 mmol)和甲醇1mL。反应液于室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯 (40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得产物8.7(60mg，黄色固体，产率：99％)。
步骤H：5-(苄氧基)-1-(5,11-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3'，4'：4,5]苯并[1,2-c][1,2,5] 噻二唑-11-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物8.8)
将化合物8.7(50mg，0.171mmol)和中间物A(50mg，0.17mmol)溶于2mL1-丙基磷酸酐(50％ in DMF)。反应液于100度和氮气保护下，搅拌0.5小时。向反应液中加入水(10mL)。用乙酸乙酯(30mL) 萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物用柱层 析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物8.8(30mg，黄色固体，产率：31％)。LCMS ESI(+)m/z:567.1 (M+1).
步骤I：1-(5,11-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3'，4'：4,5]苯并[1,2-c]
[1,2,5]噻二唑-11-基-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例8)
将化合物8.8(30mg，0.05mmol)溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(200mg， 4.76mmol)。反应液于100度和氮气保护下，搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得
实施例8(4mg，黄色固体，产率：17％)。LCMS ESI(+)m/z:477.1(M+1).
实施例9：(2147)
Figure BDA0001975911990000181
1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]恶二唑-6-基)-5-羟基 -3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000182
步骤A：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(化合物9.1)
在常温下，将4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸(2.5g，13.0mmol)缓慢溶于18mL浓硫酸中，在冰浴下， 将浓硝酸(0.55mL)和浓硫酸(1.3mL)的混合液滴入到反应液中，继续在常温搅拌过夜。LCMS监测原料 反应完。将水(40mL)加入到反应液中，有黄色固体析出，过滤并干燥后得到粗品产物9.1(1.12g，产率： 44.8％，黄色固体)。LCMS ESI(-)m/z:195.1(M-1).
步骤B：6-羧基-7-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑1-氧化物(化合物9.2)
将粗品原料9.1(1.12g，5.7mmol)溶于乙醇(15mL)中，然后加入氢氧化钾(638mg，5.7mmol)， 水(1mL)到反应瓶中。在冰浴条件下，将7.5％的次氯酸钠(10.4g，10.6mmol)慢慢的滴入到反应液中， 反应于常温继续搅拌0.5小时，LCMS监测原料反应完全，反应液减压浓缩后加入水(35mL)将残余物溶 解，用乙酸乙酯(15mL)洗涤2遍，弃掉有机相。用盐酸将水相酸化(pH＝4)，用乙酸乙酯(15mL)萃 取3遍。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物用硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)， 得到目标产物9.2(650mg，暗黄色固体，产率：59.1％)。LCMS ESI(-)m/z:193.0(M-1)。
步骤C：4-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸(化合物9.3)
将化合物9.2(650mg，3.4mmol)溶于10mL乙醇中，然后加入三苯基膦(1.75g，6.7mmol)到反 应液中，在氮气氛围下，将反应加热至85℃并搅拌2小时。LC-MS监测原料反应完全。减压浓缩后将剩余 物置于水(25mL)中，水相用稀的氢氧化钠溶液调至pH到9，用乙酸乙酯(15mL)洗涤2遍，弃掉乙酸乙 酯相。将水相用盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯(15mL)萃取3遍，合并有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤， 旋干得到目标产物9.3(275mg，产率：46.1％)。LCMS ESI(-)m/z:177.0(M-1)。
步骤D：4-甲基苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸甲酯(化合物9.4)
将化合物9.3(275mg，1.5mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，零度下缓慢加入氢化钠(92.4mg， 2.3mmol)，搅拌30分钟，慢慢滴入碘甲烷(263mg，1.9mmol)，在常温下搅拌30分钟。通过TLC监测原 料反应完全。加入氯化铵饱和溶液(3mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，合并有机相无水硫 酸钠干燥.过滤、旋干，通过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝6:1)得到目标产物9.4(210mg，产率：70.8％)。
步骤E：4-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-甲酸甲酯(化合物9.5)
将原料9.4(210mg，1.14mmol)溶解于四氯化碳(5mL)中，然后依次加入N-溴代丁二酰亚胺(223mg， 1.25mmol)和过氧化苯甲酰(11mg，0.05mmol)。在氮气的保护下，加热至85℃反应过夜。反应结束后， 将反应液用硅藻土过滤，滤饼用四氯化碳(12mL)洗2遍，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(15mLX2)，饱和食 盐水(20mL)洗涤。干燥后得到粗品产物9.5(220mg，淡黄色油状，产率：74.3％)。
步骤F：4-((苯基硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸甲酯(化合物9.6)
称取化合物9.5(220mg，0.81mmol)溶于6mL N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0度，加入碳酸钾 (224mg，1.62mmol)和苯硫酚(89mg，0.81mmol)，继续在冰浴下搅拌1小时。通过TLC监测反应完全。 将水(25mL)加入到反应瓶中，用乙酸乙酯(12mL)萃取3遍，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。无水 硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩后得到目标产物9.6(200mg，淡黄色油状，产率：90.5％，)。
步骤G：4-((苯硫基)甲基)苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-羧酸(化合物9.7)
将化合物9.6(200mg，0.67mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入氢氧化钠溶液(2mL， 4M)，在80℃下搅拌1小时。反应完毕后浓缩除去大部分有机溶剂，剩余物溶解25mL水中，用盐酸调节 pH＝3，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到粗品产物9.7(185mg，棕色油状 物，产率：97％，)。LCMS ESI(-)m/z:258.0(M-1).
步骤H：苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]恶二唑-6(12H)-酮(化合物9.8)
将化合物9.7(185mg，0.65mmol)溶于5mL多聚磷酸中，加热至120℃搅拌4小时。TLC监测反 应完全。加水(25mL)到反应液中，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。无水硫酸 钠干燥。过滤、旋干得到粗品9.8(65mg，产率：37.6％，黄色固体)。
步骤H：苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]恶二唑-6(12H)-醇(化合物9.9)
在冰浴条件下，将化合物9.8(65mg，0.24mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化 钠(9.2mg，0.24mmol)，常温下继续搅拌0.5小时。通过TLC监测原料反应完全。加入饱和的氯化铵溶液 (2.5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(12mLX2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤、 浓缩，得到目标产物9.9(64mg，黄色固体，产率：97.7％)。
步骤I：5-(苄氧基)-1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3'，4':3,4]苯并[1,2-C][1,2,5] 恶二唑-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物9.10)
将中间物A(50mg，0.168mmol)溶于3.5mL1-丙基磷酸酐(50％in DMF)中，加入化合物9.9(54.4mg， 0.2mmol)，反应液在氮气保护下，加热至100℃搅拌1.5小时。LCMS监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠 溶液(5mL)淬灭反应，水相再用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经柱层析(二 氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化后得到目标产物9.10(30mg，产率：32.6％，淡黄色油状)。LCMS ESI(+)m/z: 550.2(M+1).
J：1-(6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]恶二唑-6-基)-5-羟 基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例9)
将化合物9.10(30mg，0.06mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(231mg，5.5mmol) 到反应液中，加热100℃搅拌5小时。LCMS监测原料反应完全。反应液直接旋干，剩余物用反向制备纯化 得到实施例9(3.5mg，产率：14％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:460.1(M+1).
实施例10:(2111)
Figure BDA0001975911990000201
5-羟基-3,3-二甲基-1-(4-氧代-4,6,7,12四氢苯并[d]吡啶并[1,2-a]氮杂-12-基)-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000202
步骤A：6-羟基吡啶甲酸甲酯(化合物10.1)
将6-羟基吡啶甲酸(5g,36mmol)溶于10mL的甲醇中，加入30mL盐酸甲醇溶液(4M)，在40度 下搅拌过夜。反应液旋干得到产物10.1(5g，产率：90％)。LCMS ESI(+)m/z:154.1(M+1).
步骤B：6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(化合物10.2)
将化合物10.1(1.5g,9.8mmol)溶于50mL的甲苯和0.5mL的水中，加入(2-溴乙基)苯 (2.72g,15mmol)，碳酸钾(2.7g,19.6)，溴化锂(2.13g,24.5mmol)和四丁基溴化铵(316mg,0.98mmol)， 在100度搅拌过夜。向反应液中加入150mL的水，用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食盐 水(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物10.2(100mg，产率：4％)。 LCMS ESI(+)m/z:258.1(M+1)。
步骤C：6-氧代-1-苯乙基-1,6-二氢吡啶-2-羧酸((化合物10.3)
将化合物10.2(100mg，0.39mmol)溶于5mL的甲醇溶液中，加入的3mL氢氧化钠水溶液(6M)， 加热至90度，搅拌1小时。加入盐酸溶液将反应液调至pH＝4。用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，合并有 机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到产物10.3(80mg，产率：84.6％)。 LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1).
步骤D：6,7-二氢苯并[d]吡啶并[1,2-a]氮杂-4,12-二酮(化合物10.4)
将化合物10.3(80mg,0.33mmol)加入5mL的多聚磷酸中，120度下搅拌反应2小时。待反应液 冷却至室温，缓慢加入碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，合并有机相，加入50mL 饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，过柱纯化得到产物10.4(50mg，产率：67.8％)。 LCMS ESI(+)m/z:226.1(M+1)。
步骤E：12-羟基-6,7-二氢苯并[d]吡啶并[1,2-a]氮杂-4(12H)-酮(化合物10.5)
将化合物10.4(50mg，0.22mmol)溶于2mL四氢呋喃中，在0度下加入硼氢化钠(10mg,0.26mmol)， 升至室温搅拌30分钟。加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(5mLX3)萃取，合并有机相，用饱和食 盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到产物10.5(47mg，产率：93％)。LCMS ESI(+) m/z:221(M+1).
步骤F：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(4-氧代-4,6,7,12四氢苯并[d]吡啶并[1,2-a]氮杂-12- 基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物10.6)
将中间物A(60mg,0.2mmol)溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入化合物10.5(48mg，0.21mmol) 和3mL的1-丙基磷酸酐溶液(50％in DMF)到反应液中，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠 溶液(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到产物10.6 (8mg，产率：7.5％)。LCMS ESI(+)m/z:508.2(M+1)
步骤G：5-羟基-3,3-二甲基-1-(4-氧代-4,6,7,12-四氢苯并[d]吡啶并[1,2-a]氮杂-12-基)-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例10)
将化合物10.6(8mg，0.02mmol)溶于2mL的甲醇溶液中，在氢气保护下加入催化量的钯碳。在 室温下搅拌30分钟，反应液过滤、旋干，经反相制备得到产物实施例10(3mg,产率：45.6％)。LCMS ESI(+) m/z:418.2(M+1).
实施例11(2139)
Figure BDA0001975911990000211
1-(5,10-二氢苯并[5,6]硫杂七环[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶 并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000212
步骤A:2-(苄硫基)烟酸甲酯(化合物11.1)
将化合物2-氟烟酸甲酯(1g，6.5mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，在室温下加入苄硫醇 (850mg，7.74mmol)和碳酸钾(1.8g，12.9mmol)，搅拌2小时。加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(30mLX3) 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物11.1 (800mg，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z:260.1(M+1).
步骤B：2-(苄硫基)烟酸(化合物11.2)
将化合物11.1(800mg，3.1mmol)溶于15mL的甲醇溶液中，加入5mL氢氧化钠溶液(4M)，在室 温下搅拌8小时。将反应液直接旋干，纯化得粗产物11.2(800mg,产率：93％)。LCMS ESI(+)m/z:246.1 (M+1).
步骤C：苯并[5,6]硫杂七环[2,3-b]吡啶-5(10H)-酮(化合物11.3)
将化合物11.2(800mg，3.3mmol)的加入到5mL多聚磷酸中，加热至120摄氏度搅拌2小时。冷却 至室温加20mL水稀释，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗 涤有机相，用无水硫酸钠干燥.过滤、旋干，过柱纯化得到产物11.3(50mg，产率：7％)。LCMS ESI(+)m/z:228.0 (M+1).
步骤D：5,10-二氢-苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-醇(化合物11.4)
将化合物11.3(50mg，0.22mmol)的溶于5mL四氢呋喃溶液中，在0度下分批加入硼氢化钠(17mg， 0.44mmol)，反应在室温下搅拌30分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，合并 有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物11.4(45mg，产率：91％)。LCMS ESI(+)m/z:230.1(M+1).
步骤E：5-(苄氧基)-1-(5,10-二氢苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-基)1,2-b]哒嗪-4,6- 二酮(化合物11.5)
将中间物A(45mg，0.20mmol)和化合物11.4(45mg，0.20mmol)溶于5mL的1-丙基磷酸酐(50％ in EA)溶液中，加热至100摄氏度，搅拌1小时。待反应液冷却后加10mL水稀释，用乙酸乙酯(20mLX3) 萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化得到产物11.5(15mg， 产率：15％)。LCMS ESI(+)m/z:510.2(M+1).
步骤F：1-(5,10-二氢苯并[5,6]噻庚英并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例11)
将化合物11.5(15mg，0.03mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(60mg，1.4mmol)， 在100摄氏度下搅拌30分钟。反应液直接旋干，剩余物溶于3mL甲醇。过滤，滤液经反相制备得到产物 实施例11(6mg，产率：48％)。LCMS ESI(+)m/z:420.1(M+1).
实施例12(2102)
Figure BDA0001975911990000221
5-羟基-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3-二 氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000222
步骤A：2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶(化合物12.1)
将化合物2-甲氧基-6-甲基吡啶(2g，16.3mmol)溶解于30mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰 亚胺(3.18g，17.9mmol)和过氧化苯甲酰(118mg，0.5mmol)，在氮气的保护下，85oC反应过夜。反应完 毕后，将反应液用硅藻土过滤，滤饼用四氯化碳(15mLX2)洗，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(20mLX2)和 饱和食盐水(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物12.1(1.68g，产率：51.2％)。
步骤B：2-((6-甲氧基吡啶-2-甲基)硫基)苯甲酸甲酯(化合物12.2)
冰浴下，将化合物12.1(1.68g，8.3mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾(2.3g， 16.6mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(1.68g，10.0mmol)，继续在冰浴下搅拌1小时。通过TLC监测反应完全。 加水(45mL)到反应液中，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。 过滤，旋干，经硅胶柱纯化后得到产物12.2(2.2g，产率：91.7％)。LCMS ESI(+)m/z:290.1(M+1).
步骤C：2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物12.3)
将化合物12.2(2.2g，7.6mmol)溶于15mL四氢呋喃和5mL甲醇中，然后加入4mL氢氧化钠溶液 (4M)，在80℃下搅拌1小时。反应完后将反应液减压浓缩，剩余物加水(30mL)溶解，将反应液用盐酸 调节pH＝3，水相用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标 产物12.3(2g，产率：95.6％，白色固体)。LCMS ESI(-)m/z:274.1(M-1)。
步骤D：2-(((6-羟基吡啶-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物12.4)
称取化合物12.3(1.1g，4mmol)溶于12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入氯化锂(1g， 24mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.56g，24mmol)，反应在120℃下搅拌2.5小时。反应完全后加水(30mL) 稀释，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，饱和食盐水(25mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得 到产物12.4(940mg，产率：90％)。LCMS ESI(-)m/z:260.1(M-1).
步骤E：2-羟基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物12.5)
将化合物12.4(940mg，3.6mmol)溶于5mL的多聚磷酸中，加热到120℃搅拌反应4小时。TLC 监测反应完全。冷却至室温后加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液 (20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品12.5(810mg，产率：92.6％)。LCMS ESI(+) m/z:244.0(M+1).
步骤F：2-甲氧基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物12.6)
将化合物12.5(810mg，3.33mmol)溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下,依次加入碳酸铯(1.63g， 4.99mmol),溴化锂(724mg，8.33mmol)和碘甲烷(520mg，3.66mmol)，反应混合物搅拌反应1小时。通 过TLC监测反应完全，加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取。合并有机相，用无水硫酸 钠干燥。过滤、旋干后用硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到目标产物12.6(130mg，产率：15.2％， 白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:258.1(M+1).
步骤G：2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物12.7)
冰浴条件下，将化合物12.6(130mg，0.51mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化 钠(29mg，0.77mmol)，零度下继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液(2.5mL)淬灭反应，用乙酸乙 酯(15mLX2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后得到产物12.7 (130mg，产率：99.2％，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:260.1(M+1).
步骤H：5-(苄氧基)-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3- 二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物12.8)
将中间物A(100mg，0.34mmol)溶于8mL的1,2-二氯乙烷中，加入化合物12.7(130mg，0.5mmol) 和二氯乙酸(2滴)，反应液在85℃下搅拌2小时。通过LCMS监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL) 淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物用硅胶柱(二氯甲烷:甲 醇＝10:1)纯化后得到产物12.8(90mg，淡黄色油状，产率：50％)。LCMS ESI(+)m/z:540.2(M+1).
步骤I：5-羟基-1-(2-甲氧基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基 -2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例12)
将化合物12.8(90mg，0.17mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(350mg，8.34mmol)， 反应液在100℃下搅拌5小时。通过LCMS监测到反应完全。反应液直接旋干，剩余物用反向制备纯化，得 到产物实施例12(36mg，产率：48％，淡黄色固体)。LCMSESI(+)m/z:450.1(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO) δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.07(m,3H),6.85(d,J＝2.4Hz, 2H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(d,J＝7.6Hz,2H),5.20(s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,2H), 1.38(s,3H),1.08(s,3H).
实施例13：(2141)
Figure BDA0001975911990000231
1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000241
步骤A:2-氯苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物13.1)
将化合物12.5(60mg，0.25mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，零度下慢慢滴加二氯亚 砜(59.5mg，0.5mmol)。然后加热至70oC反应1h。冷却，加入水和乙酸乙酯各10mL，搅拌分层，水层以 乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 经硅胶柱纯化得到产物13.1(58mg，产率：89.8％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:262.0；264.0(M+1).
步骤B：苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物13.2)
将化合物13.1(58mg，0.22mmol)溶于10mL甲醇中，加入Pd/C(5mg),反应体系用氢气球置换 三次，加热回流80℃反应12h。冷却，用硅藻土过滤，旋干，经硅胶柱纯化得到产物13.2(45mg，产率： 93.8％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:228.0(M+1).
步骤C：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮化合物(13.3)
将化合物13.2(45mg，0.20mmol)溶于10mL四氢呋喃溶液中，冰浴下加入硼氢化钠(15.2mg， 0.40mmol)，升至常温反应1h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌后静置分层。水相 用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 剩余物经硅胶柱纯化，得到产物13.3(42mg，产率：92.7％，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:230.1(M+1).
步骤D：5-(苄氧基)-1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物13.4)
将中间物A(50mg，0.17mmol)和化合物13.3(45.9mg，0.2mmol)加入到5mL的1-丙基磷酸酐 (50％in DMF)中，加热至100℃反应1h。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和二氯甲烷(10mL)， 搅拌后静置分层。水相用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫 酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化，得产到物13.4(37mg，产率：43.3％，黄色油状物)，LCMS ESI(+)m/z:510.2(M+1).
步骤E:1-(5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例13)
将化合物13.4(37mg，0.07mmol)溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(0.15g，3.6mmol)， 加热至100℃反应3h。加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层。用饱和食盐 水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例13(11mg， 产率：36％，淡黄色固体)，LCMS ESI(+)m/z:420.2(M+1).
实施例14：(2143)
Figure BDA0001975911990000242
1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000251
步骤A：2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物14.1)
将化合物13.1(310mg，1.2mmol)溶解于20mL的四氢呋喃中，冰浴下加入硼氢化钠(91.2mg， 2.4mmol)，常温下搅拌1h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取， 合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到产物 14.1(290mg，产率：92.8％，黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:264.0(M+1).
步骤B:5-(苄氧基)-1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基 -2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物14.2)
将中间物A(50mg，0.17mmol)和化合物14.1(52.7mg，0.2mmol)，溶于5mL的1-丙基磷酸酐(50％ in DMF)，加热至100℃反应1h，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mLX3)萃取，合并有机 相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到产物14.2(40mg， 产率：43.9％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:543.2/545.2(M+1).
步骤C：1-(2-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物14)
将化合物14.2(40mg，0.07mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(0.16g，3.7mmol)， 加热至100℃搅拌3h。冷却至室温，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层， 用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后得到目标产 物实施例14(15mg，产率：45％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:454.2.
实施例15(2142)
Figure BDA0001975911990000252
5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-2,3-二 氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000253
步骤A：2-溴苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物15.1)
将化合物12.5(50mg，0.20mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下慢慢加入三溴化 磷(108mg，0.40mmol)。室温下搅拌10分钟，然后加热至110oC反应2h。冷却，加水(10mL)稀释，用 乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 剩余物经硅胶柱纯化得到产物15.1(60mg，产率：79.5％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:305.9； 307.9(M+1).
步骤B:2-甲基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物15.2)
将化合物15.1(60mg，0.20mmol)溶于10mL甲苯中，依次加入磷酸钾(212mg，1.0mmol)，甲基 硼酸(24mg，0.40mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(49mg，0.06mmol)，反应体系 用氮气置换3次，加热至110℃搅拌3h。加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层， 用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化得到15.2(30mg，产率： 63.4％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:242.1(M+1).
步骤C:2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物15.3)
将化合物15.2(30mg，0.12mmol)溶于10mL的四氢呋喃中，冰浴下加入硼氢化钠(9.1mg，0.24mmol)， 常温反应1h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，用乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水 (50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化得到产物15.3(26mg，产率：86.1％，黄色 固体)。LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1).
步骤D:5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5- 基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物15.4)
将中间物A(50mg，0.17mmol)和化合物15.3(48.7mg，0.2mmol)溶于5mL 1-丙基磷酸酐(50％ in DMF)，加热至100℃搅拌1h。冷却反应至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯 化得产物15.4(35mg，产率：39.9％，黄色油状物)。LCMS ESI(+)m/z:524.2(M+1).
步骤E:5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基) -2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例15)
将化合物15.4(35mg，0.07mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(0.14g，3.4mmol)， 加热至100℃反应3h。冷却至室温，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL X3)萃取，合并有机相，用饱 和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产物实施例15(10mg， 产率：34.5％,淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:434.2(M+1)
实施例16(2176)
Figure BDA0001975911990000261
2,2,2-三氟-N-(5-(5-羟基-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-B]哒嗪-1- 基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
具体反应例如下：
Figure BDA0001975911990000262
步骤A:2-氨基苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物16.1)
将化合物15.1(4.4g，14.4mmol)，氧化亚铜(0.1g，0.7mmol)，乙二醇(50mL)，氨水(50mL)， 加入到250mL单口烧瓶中。氮气保护下，加热至150℃回流过夜，反应完全后加入水100mL，乙酸乙酯100mL， 搅拌静置分层。水层以乙酸乙酯(100mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(150mL X 1)洗涤，无 水硫酸钠干燥。过滤，旋干经硅胶柱纯化，得黄色固体物16.1(2.3g，收率65.7％)。LCMS ESI(+) m/z:243(M+1).
步骤B：2,2,2-三氟-N-(5-氧代-5,11-二氢-苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(化 合物16.2)
将化合物16.1(300mg，1.24mmol)，三氟乙酸酐(390.6mg，1.86mmol)，二氯甲烷(10mL)，加 入到50mL单口烧瓶中，室温搅拌1小时，反应完全后加入水20mL稀释，水层以二氯甲烷(20mLX 3)萃 取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得黄 色油状物16.32(380mg，收率90.7％)。LCMS ESI(+)m/z:339(M+1)。
步骤C：2,2,2-三氟-N-(5-羟基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(化 合物16.3)
将化合物16.2(380mg，1.12mmol)溶解到10mL四氢呋喃，冰浴下慢慢加入硼氢化钠(63.8mg， 1.68mmol)，室温搅拌0.5小时，反应完全后加入饱和氯化铵20ml淬灭，水层以乙酸乙酯(20mL X 3)萃 取，合并有机层，用饱和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得淡 黄色固体产物16.3(80mg，收率20.9％)。LCMS ESI(+)m/z:341(M+1).
步骤D：N-(5-(5-(苄氧基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪 -1-基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(化合物16.4)
将中间物A(40mg，0.13mmol)和化合物16.3(45.6mg，0.13mmol)加入到10mL的1-丙基磷酸 酐(50％in DMF)溶液里，加热至100℃反应2h。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液和10mL二氯甲烷稀释，搅 拌后静置分层。水层以二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物16.4(40mg，收率48.0％)。LCMS ESI(+)m/z:621.2 (M+1).
步骤E：2,2,2-三氟-N-(5-(5-羟基-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-B] 哒嗪-1-基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(实施例16)
将化合物16.4(40mg，0.064mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺溶液，加入氯化锂(136mg，3.2mmol)， 加热至100℃反应3h，待反应完全后，冷却后加入水10mL和二氯甲烷10mL，搅拌后静置分层。水层用二 氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层。用饱和食盐水(50mL X 1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过 滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后得到产物16(10mg，淡黄色固体)。LCMS ESI(+)m/z:531.1(M+1).
实施例17(2177)
Figure BDA0001975911990000271
N-(5-(5-羟基-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-1-基)-5-，11- 二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺
具体反应步骤如下：
Figure BDA0001975911990000272
步骤A：2-氨基-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物17.1)
将化合物16.1(200mg，0.83mmol)加入10mL四氢呋喃里，冰浴下加入硼氢化钠(47.1mg，1.24mmol)， 升至室温搅拌0.5小时，反应完全后加入饱和氯化铵20ml淬灭。用乙酸乙酯(20ml X 3)萃取，合并有 机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得淡黄色固体17.1 (180mg，收率89.1％)。LCMS ESI(+)m/z:245.1(M+1)。
步骤B：2-乙酰氨基-5,11-二氢苯并[6,7]噻吩并[3,4-b]吡啶-5-基乙酸酯(化合物17.2)
将化合物17.1(180mg，0.74mmol)和三乙胺(373.7mg，3.7mmol)溶于10mL二氯甲烷里，在冰 浴下加入乙酰氯(232.4mg，2.96mmol)，室温搅拌1小时，反应完全后加入水20mL和二氯甲烷20mL稀释， 搅拌静置分层。水层以二氯甲烷(20mLX3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤、旋干，经硅胶柱纯化后得黄色油状物17.2(165mg，收率68.2％)。LCMS ESI(+)m/z:329.1(M+1).
步骤C：N-(5-(5-(苄氧基)-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪 -1-基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(化合物17.3)
将中间物A(30mg，0.10mmol)和化合物17.2(33mg，0.10mmol)溶于10mL 1-丙基磷酸酐(50％in DMF)溶液里，加热至100℃反应2h。待反应完全后，加入10mL饱和碳酸氢钠溶液稀释反应液。用二氯甲 烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶 柱纯化，得黄色油状物17.3(20mg，收率35.1％)。LCMS ESI(+)m/z:553.2(M+1).
步骤D：N-(5-(5-羟基-3,3-二甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-1-基) -5-，11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)乙酰胺(化合物17)
将化合物17.3(20mg，0.035mmol)溶于10mL的NN-二甲基甲酰胺里，加入氯化锂(74.4mg， 1.75mmol)，加热至100℃反应3h，加入水10mL稀释，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱 和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得产物17(155mg， 白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:477.1(M+1).
实施例18(2179)
Figure BDA0001975911990000281
1-(2-(二甲基氨基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基 -2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体合成方法如下：
Figure BDA0001975911990000282
步骤A：2-(二甲基氨基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物18.1)
将化合物16.1(100mg，0.41mmol)，多聚甲醛(200mg)溶解于10mL乙腈里，冰浴下滴加1mL乙 酸，搅拌5分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(260.8mg，1.23mmol)，室温搅拌过夜，反应完全后加入饱和 氯化铵20mL淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL X 1)洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得淡黄色固体产物18.1(40mg，收率35.6％)。LCMS ESI(+) m/z:273.1(M+1).
步骤B：5-(苄氧基)-1-(2-(二甲基氨基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5- 基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物18.2)
将中间物A(42mg，0.14mmol)和化合物18.1(38.1mg，0.14mmol)加入到10mL的1-丙基磷酸 酐的(50％in DMF)溶液里，加热至100℃反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液10ml，二氯甲烷10ml，搅拌 分层，水层以二氯甲烷(10ml X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mlX 1)洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物18.2(16mg，收率20.5％)。LCMS ESI(+)m/z:553.2(M+1).
步骤C：1-(2-(二甲基氨基)-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3- 二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物18)
将化合物18.2(16mg，0.029mmol)10mL的N，N-二甲基甲酰胺里，加入氯化锂(61.2mg，1.45mmol)， 加热至100℃反应3h，加入水10mL，二氯甲烷10mL，搅拌分层，水层用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合 并有机层，用饱和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干得的 产物18(白色固体，1mg)。LCMS ESI(+)m/z:463.2(M+1)。
实施例19(2188)
Figure BDA0001975911990000291
1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000292
步骤A：2-氟苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物19.1)
将化合物16.1(200mg，0.83mmol)溶于10mL氢氟酸吡啶，在冰浴下加入亚硝酸钠(62.8mg，0.92mmol)， 室温搅拌2小时。反应完全后缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液20mL，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机 层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化得到淡黄色油状物19.1 (190mg，收率94.1％)。LCMS ESI(+)m/z:246(M+1).
步骤B:2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物19.2)
将化合物19.1(190mg，0.78mmol)溶于10mL四氢呋喃，冰浴下加入硼氢化钠(44.5mg，1.17mmol)， 室温搅拌0.5小时，反应完全后加入饱和氯化铵20mL，用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，有机 相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得淡黄色固体产物19.2 (170mg，收率88.5％)。LCMS ESI(+)m/z:248.1(M+1).
步骤C：5-(苄氧基)-1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲 基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物19.3)
将中间物A(35mg，0.12mmol)和化合物19.2(29.6mg，0.12mmol)加入到10mL1-丙基磷酸酐的 (50％in DMF)溶液里，加热至100oC反应2h。待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL淬灭反应， 用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 经硅胶柱纯化得到产物19.3(黄色油状物23mg，收率37.1％)。LCMS ESI(+)m/z:528.2(M+1).
步骤D:1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物19)
将化合物19.3(23mg，0.044mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺里，加入氯化锂(93.5mg，2.2mmol)， 加热至100℃反应3h。加入水10mL稀释，用二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层。有机相用饱和食 盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得产物实施例19(白色固体， 9mg)。LCMS ESI(+)m/z:438.1(M+1).
参考实施例19的合成方法，将中间物A分别换成中间物B、C、D、E。与化合物19.2经过两步合 成得到实施例(20-23).
实施例20(2195)
Figure BDA0001975911990000301
1'-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷1， 3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:450.1(M+1).
实施例21(2196)
Figure BDA0001975911990000302
1'-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环-b]吡啶-5-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烷3'- 吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:464.1(M+1).
实施例22(2197)
Figure BDA0001975911990000303
(12AR)-12-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-7-羟基3,4,12,12a四 氢-1H-〔1,4〕恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-6,8-二酮
LCMS ESI(+)m/z:467.1(M+1).
实施例23(2301)
Figure BDA0001975911990000304
1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3-((R)-1,1,1-三氟丙吡 啶-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:507.1(M+1).
实施例24(2173)
Figure BDA0001975911990000311
1-(3-氯-5,11-二氢苯并[6,7]噻吩并[4,3-c]吡啶-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000312
步骤A:4-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(化合物24.1)
将(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(500mg，3.6mmol)溶于10mL的二氯甲烷，在冰浴下加入PBr3 (2mL)，并搅拌1小时。待反应完全后将溶剂旋干，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)中和反应液，用乙 酸乙酯萃取(10mLX3)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物柱层 析纯化得到无色透明液体化合物24.1(650mg,89％)。LCMS ESI(+)m/z:202.1(M+1)。
步骤B：2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)硫代)苯甲酸甲酯(化合物24.2)
将化合物24.1(650mg，3.2mmol)溶于10mL的NN-二甲基甲酰胺中，室温下加入2-巯基苯甲酸 甲酯(567mg，3.4mmol)和碳酸钾(662mg,4.8mmol)，在室温下搅拌2小时。然后将反应液倒入100mL的 水中，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物 用柱层析纯化得到无色油状化合物24.2(900mg，97.3％)。LCMS ESI(+)m/z:290.1(M+1).
步骤C:2-(((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物24.3)
将化合物24.2(900mg,3.1mmol)的溶于10mL的四氢呋喃溶液中，室温下加入一水合氢氧化锂 (391mg,16.3mmol)，在室温下搅拌18小时。反应液用浓盐酸中和至pH＝5，然后用20mL的乙酸乙酯萃取两 次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥.旋干过滤，旋干得到白色固体24.3(700mg，82.1％)。LCMS ESI(+)m/z:276.1(M+1).
步骤D:2-(((2-羟基吡啶-4-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物24.4)
将化合物24.3(700mg,2.5mmol)溶于20mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入LiCl(662mg， 15.8mmol)和TsOH(2.6g,15.1mmol)，然后加热到120度搅拌2小时。冷却到室温，将反应液倒入水中，用 乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到黄色固体 化合物24.4(750mg)。LCMS ESI(+)m/z:262.1(M+1).
步骤E:3羟基苯并[6,7]硫杂七环并[4,3-c]吡啶11(5H)-酮(化合物24.5A),1-羟基苯并[6,7]硫 杂七环并[4,3-c]吡啶11(5H)-酮(化合物24.5B)
在120℃的温度下，将化合物24.4(400mg,1.53mmol)溶于3g多聚磷酸中搅拌反应18小时。加 入水40mL稀释反应液，用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，有机相用碳酸氢钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。 过滤、旋干，剩余物柱层析得到白色固态化合物24.5A(56mg)和白色固体化合物24.5B(164mg)。
LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1)。(化合物24.5A)，LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1)。(化合物24.5)
步骤F:3-氯苯并[6,7]硫并[4,3-c]吡啶11(5H)-酮(化合物24.6)
将的化合物24.5A(72mg,0.3mmol)溶于2mL的三氯氧磷，加热到120度搅拌12小时。将溶剂旋 干，加入温水淬灭。用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 剩余物柱层析纯化得到白色固体化合物24.6(68mg,87.9％)。LCMSESI(+)m/z:262.2(M+1).
步骤G：3-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫[4,3-c]吡啶-11-醇(化合物24.7)
在冰浴条件下，将化合物24.6(70mg,0.27mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(3mL/0.5mL)中，然后加 入硼氢化钠(21mg,0.55mmol)，零度下继续搅拌1小时。加入饱和的氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙 酯(15mLX2)萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得到黄色固体化合物 24.7(80mg，)。LCMS ESI(+)m/z:264.1(M+1).
步骤H:5-(苄氧基)-1-(3-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫[4,3-c]吡啶-11-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物24.8)
将中间物A(80mg,0.27mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入化合物24.7(75mg,0.28mmol)和2mL的1-丙基磷酸酸酐(50％in DMF)溶液，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱 和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应，水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 纯化得到黄色固体化合物24.8(70mg，45.5％)。LCMS ESI(+)m/z:544.2(M+1)
步骤I:1-(3-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[4,3-c]吡啶-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例24)
将化合物24.8(35mg,0.064mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(30mg，0.71mmol)， 加热至100度反应1h。带反应完全后冷却，加入水10mL稀释，用乙酸乙酯(10mLX 3)萃取，合并有机 层，有机相用饱和食盐水(50mLX1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干 后得到黄色固体实施例24(6.5mg，22.2％)。LCMS ESI(+)m/z:454.1(M+1).
实施例25(2174)
Figure BDA0001975911990000321
1-(1-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[4,3-c]吡啶-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000322
步骤A:1-氯苯并[6,7]硫并[4,3-c]吡啶11(5H)-酮(化合物25.1)
将化合物24.5B(60mg，0.25mmol)溶于2mL的三氯氧磷,加热到120度搅拌12小时。将溶剂旋干， 加入温水淬灭。用乙酸乙酯(10mLX2)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩 余物过柱得到白色固体化合物25.1(12mg,18.6％)。LCMS ESI(+)m/z:262.2(M+1).
步骤B：1-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫[4,3-c]吡啶-11-醇(化合物25.2)
在冰浴条件下，将化合物25.1(12mg,0.046mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(2mL/0.5mL)中，然后加 入硼氢化钠(4mg,0.11mmol)，零度下继续搅拌1小时。加入饱和的氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯 (15mL)萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干得到黄色固体化合物25.2 (10mg)。LCMS ESI(+)m/z:264.1(M+1).
步骤C:5-(苄氧基)-1-(1-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫[4,3-c]吡啶-11-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物25.3)
将中间物A(18mg，0.06mmol)溶于1mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入化合物25.2(10mg)和1mL的1-丙基磷酸酐的(50％in DMF)，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭 反应，水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化得到化合物25.3(2.7mg, 黄色固体，13.3％)。LCMS ESI(+)m/z:544.2(M+1)
步骤D:1-(1-氯-5,11-二氢苯并[6,7]硫[4,3-c]吡啶-11-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物25.4)
将化合物25.3(2.7mg，0.005mmol)溶入2ml N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(30mg，0.71mmol)， 加热至100度反应1h，加入水5ml，乙酸乙酯5ml，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(5ml X 3)萃取，合并 有机层，用饱和食盐水(5mlX1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化，冻干后 得到黄色固体实施例25(0.5mg，22.2％)。LCMS ESI(+)m/z:454.1(M+1).
实施例26(2135)
Figure BDA0001975911990000331
1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并 [1,22-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000332
步骤A：2-(溴甲基)烟酸甲酯(化合物26.1)
将2-甲基烟酸甲酯(1g，6.62mmol)溶于15mL四氯化碳中，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.4g， 7.86mmol)和过氧化苯甲酰(30mg)，在氮气的保护下，85oC搅拌反应过夜。反应液用硅藻土过滤，滤饼 用四氯化碳(15mL)洗涤，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(20mLX2)，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠 干燥。过滤、旋干后得到目标产物26.1(640mg,产率：42％)。LCMS ESI(+)m/z:230.1，232.1(M+1)
步骤B：2-(苯氧基甲基)烟酸甲酯(化合物26.2)
将化合物26.1(640mg，2.78mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下，加入碳酸钾(2.3g， 16.6mmol)和苯酚(311mg,2.34mmol)，继续在冰浴下搅拌4小时。将水(45mL)加入到反应瓶中，用乙 酸乙酯(20mLX3)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，剩余物用柱层析 纯化后得到产物26.2(500mg,产率：73.9％)。LCMS ESI(+)m/z:244.1(M+1).
步骤C：2-(苯氧基甲基)烟酸(化合物26.3)
将化合物26.2(500mg，2.05mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入5mL氢氧化钠溶液(4M)， 在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩除去有机溶剂，加水(30mL)稀释，用盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯(20mLX3) 萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、纯化后得到产物26.3(350mg， 产率：83.9％)。LCMS ESI(-)m/z:230.1(M-1).
步骤D：苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮(化合物26.4)
将化合物26.3(350mg，1.53mmol)溶于5mL多聚磷酸中,加热120℃搅拌4小时。冷却至室温， 加水(30mL)稀释反应液。用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，合并有机相，用碳酸氢钠(20mL)洗涤，无水硫 酸钠干燥。过滤、旋干得到粗产品26.4(40mg)。LCMS ESI(+)m/z:212.1(M+1).
步骤E：5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-醇(化合物26.5)
冰浴下，将化合物26.4(40mg，0.19mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，加入硼氢化钠 (12mg,0.32mmol)，保持零度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液(2.5mL)淬灭，用乙酸乙酯(15mLX2) 萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩得到粗品产物26.5(60mg)。 LCMS ESI(+)m/z:214.1(M+1).
步骤F：5-(苄氧基)-1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物26.6)
将中间物A(60mg,0.20mmol)溶于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物26.5(60mg，0.28mmol) 和3mL的1-丙基磷酸酐(50％in DMF)溶液到反应瓶中，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶 液(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mLX2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干纯 化得到产物26.6(50mg，产率：36.2％)。LCMS ESI(+)m/z:494.2(M+1).
步骤G：1-(5,11-二氢苯并[6,7]氧杂并[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物26)
将化合物26.6(50mg,0.1mmol)溶于3mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(150mg，3.5mmol)， 反应液在100℃下搅拌1小时。反应完直接减压浓缩除去溶剂，残余物溶于2mL甲醇，用反相制备纯化， 得到目标产物实施例26(8mg，产率：19.6％)。LCMS ESI(+)m/z:404.1(M+1).
实施例27(2124)
Figure BDA0001975911990000341
5-羟基-3,3-二甲基-1-(3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6',7']硫杂七环[3’,4'：3,4]苯并[1,2-d] [1,2,3]三唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000342
步骤A：4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(化合物27.1)
将3-甲基-2-硝基苯胺(5.3g，34.9mmol)溶于45mL乙酸中，加入N-溴代丁二酰亚胺(6.8g，38.4mmol)。 在惰氮气保护下，将反应混合物加热至110oC搅拌2小时。LCMS监测反应完全，将反应液减压浓缩，加水 (60mL)稀释，用乙酸乙酯(30mLX3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到粗品产物 27.1(5.3g，产率：65.8％)。LCMS ESI(+)m/z:231.0；233.0(M+1)。
步骤B：4-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(化合物27.2)
将化合物27.1(5.3g，22.9mmol)溶解于80mL乙醇中，然后依次加入铁粉(7.7g，137.6mmol)， 氯化铵(12.4g，229.4mmol)和水(40mL)。在氮气保护下，将反应加热回流搅拌1小时。通过TLC监测 原料反应完全。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(15mL)洗涤，将滤液旋干得到粗品产物27.2(5.5g， 褐色固体)。LCMS ESI(+)m/z:201.1；203.1(M+1).
步骤C：5-溴-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(化合物27.3)
将化合物27.2(2g，9.95mmol)溶于90mL乙酸和45mL水中，慢慢滴加亚硝酸钠(686mg，9.95mmol) 的水(10mL)溶液，混合物在常温下继续搅拌0.5小时。LCMS监测原料反应完全，将反应液浓缩，残余 物加碳酸氢钠饱和溶液(30mL)，用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、旋 干得到粗品化合物27.3(1.7g，产率：80.9％)。LCMSESI(+)m/z:212.0；214.0(M+1).
步骤D：5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(化合物27.4)
在冰浴下，将化合物27.3(1.5g，7.1mmol)溶于12mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢分批加入氢 化钠(312mg，7.81mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(1.33g，9.37mmol)，升至室温继续搅拌30分钟。 TLC监测原料反应完全。加入氯化铵饱和溶液(6mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，合并有机相， 无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物用硅胶柱纯化后得到产物27.4(1.42g，产率：88.7％，产物为混合 物，共有3个异构体)。LCMS ESI(+)m/z:226.1；228.1(M+1)。
步骤E：1,4-二甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯(化合物27.5)
将化合物27.4(1.31g，5.79mmol)溶于30mL甲醇和10mL N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂中，加入 [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(946mg，1.16mmol)，三乙胺(12mL)和八羰基二 钴(1.38g，4.05mmol)，在氮气保护下，将反应加热到80℃搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇 (10mL)洗涤，滤液旋干，剩余物用硅胶柱纯化。最后得到产物27.5(755mg，产率：63.6％，LCMS显示 有3个紫外峰)。LCMS ESI(+)m/z:206.1(M+1).
步骤F：4-(溴甲基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯(化合物27.6)
将原料27.5(830mg，4.04mmol)溶解于15mL四氯化碳中，依次加入N-溴代丁二酰亚胺(791mg， 4.45mmol)和过氧化苯甲酰(29.3mg，0.12mmol)，在氮气保护下，85oC搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤， 滤饼用四氯化碳(15mLX2)洗涤，滤液依次用10％亚硫酸氢钠(20mLX2)，饱和食盐水(20mL)洗涤。无水 硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到目标产物27.6(1.08g，产率：93.9％)。
步骤G：1-甲基-4-((苯硫基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸甲酯(化合物27.7)
将化合物27.6(1.08g，3.8mmol)溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中。冰浴下，加入碳酸钾(1.05g， 7.6mmol)和苯硫酚(501mg，4.56mmol)，保持零度搅拌1小时。通过TLC监测原料反应完全。加水(35mL) 稀释，水相用乙酸乙酯(20mLX3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过 滤、旋干，剩余物用柱层析纯化后得到产物27.7(1.0g，产率：89.9％，混合物)。LCMS ESI(+)m/z: 314.1(M+1)。
步骤H：1-甲基-4-((苯硫基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-羧酸(化合物27.8)
将原料27.7(420mg，1.34mmol)溶于10mL四氢呋喃和2mL甲醇中，然后加入2mL氢氧化钠溶液(4M)， 在80oC下搅拌1小时。反应完毕后旋干反应液，加水(25mL)溶解剩余物，溶液用盐酸调至pH＝3，用 乙酸乙酯(15mLX3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干后得到产物27.8(980mg，产率： 97.3％，混合物)。LCMS ESI(-)m/z:298.1(M-1)。
步骤I：3-甲基-3H-苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-d][1,2,3]三唑-6-(12H)-酮 (化合物27.9)
将化合物27.8(390mg，1.3mmol)溶于5mL的多聚磷酸中,120oC下搅拌反应4小时。TLC监测 原料反应完全。冷却至室温，加水(25mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(15mLX3)萃取，有机相用饱和碳 酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到粗品(730mg，产率：68.2％，三个异构体的 混合物)。
步骤J：3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4]苯并[1,2-d][1,2,3]三唑-6- 醇(化合物27.10)
将化合物27.9(250mg，0.89mmol)溶于5mL四氢呋喃和1mL甲醇中，在冰浴下，加入硼氢化钠 (40.6mg，1.1mmol)，然后在常温下继续搅拌0.5小时。TLC监测原料反应完全。加入饱和的氯化铵溶液 (2.5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤、浓缩得过柱纯化得到产物27.10A(240mg，白色固体)；27.10B(400mg)；27.10C：(78mg)。 LCMS ESI(+)m/z:266.1(M-17).
步骤K：5-(苄氧基)-3,3-二甲基-1-(3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6',7']硫杂七环[3',4':3,4] 苯并[1,2,2-d][1,2,3]三唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物27.11)
将中间物A(50mg，0.168mmol)溶于5mL 1,2-二氯乙烷中，然后加入化合物27.10A(62mg，0.22mmol) 和二氯乙酸(2滴)到反应中，反应液在85℃下搅拌2小时。LCMS监测原料反应完全。用饱和碳酸氢钠溶 液(5mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(15mLx2)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩 余物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化后得到目标产物27.11(65mg，产率：68.7％，淡黄色油状)。 LCMS ESI(+)m/z:564.2(M+1).
步骤L：5-羟基-3,3-二甲基-1-(3-甲基-6,12-二氢-3H-苯并[6'，7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯 并[1,2-d][1,2,3]三唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例27)
将化合物27.11(65mg，0.12mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(242mg，5.75mmol)， 反应液在100℃下搅拌5小时。LCMS监测原料反应完全。反应液直接旋干，残余物溶于甲醇(3mL)后过 滤，滤液用反向制备纯化，冻干后得到目标产物实施例27(30mg，产率：54.8％，淡黄色固体)。LCMS ESI(+) m/z:474.2(M+1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H), 7.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.11–7.03(m,2H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),6.85(t,J＝7.0Hz, 1H),5.79(t,J＝10.8Hz,2H),5.40(s,1H),4.76(d,J＝13.0Hz,1H),4.30(s,3H),3.67(d, J＝15.0Hz,1H),3.33(d,J＝15.0Hz,1H),1.37(s,3H),1.06(s,3H).
实施例28(2123)
Figure BDA0001975911990000361
5-羟基-3,3-二甲基-1-(2-甲基-6,12-二氢-2H-苯并[6'，7‘]硫杂七环[3'，4'：3,4]苯并[1,2-d] [1,2,3]三唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
将实施例中27步骤K中的27.10A换成27.10B，经过两步合成得到目标产物。LCMSESI(+)m/z: 474.2(M+1).
实施例29(2124)
Figure BDA0001975911990000362
5-羟基-3,3-二甲基-1-(1-甲基-6,12-二氢-1H-苯并[6',7‘]硫杂七环[3'，4'：3,4]苯并[1,2-d] [1,2,3]三唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
将实施例中27步骤K中的27.10A换成27.10C，经过两步合成得到目标产物。LCMSESI(+)m/z: 474.2(M+1).
实施例30(2182)
Figure BDA0001975911990000371
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000372
步骤A：(E)-N'-羟基-N-(5-氧代-5,11-二氢-苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-2-基)甲脒(化 合物30.1)
将化合物16.1(200mg，0.83mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(147.6mg，1.24mmol)溶于 10mL异丙醇里。85℃搅拌1小时，降温至60℃，加入盐酸羟胺(86.2mg，1.24mmol)，搅拌1小时，反应 完全后加入水20mL，乙酸乙酯20mL，搅拌后静置分层。水层用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层， 用饱和食盐水(50mL X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化后得产物30.1(淡黄色固 体160mg，收率67.8％)。LCMS ESI(+)m/z:286.1(M+1).
步骤B：苯并[6,7]硫杂七环[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6(12H)-酮(化合物30.2)
将化合物30.1(160mg，0.56mmol)溶于10mL四氢呋喃中，加入三氟乙酸酐(176.4mg，0.84mmol), 室温搅拌过夜。反应完全后加入饱和碳酸氢钠20mL，乙酸乙酯20mL，搅拌分层，水层用乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得 黄色固体化合物30.2(95mg，收率63.3％)。LCMSESI(+)m/z:268.1(M+1).
步骤C：6,12-二氢苯并[6,7]硫杂七环[4,3-e][1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-醇(化合物30.3)
将化合物30.2(95mg，0.36mmol)溶于10mL四氢呋喃里，冰浴下，慢慢加入硼氢化钠(20.5mg， 0.54mmol)，室温搅拌0.5小时。反应完全后加入饱和氯化铵20m l，乙酸乙酯20ml，搅拌分层，水层以乙 酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经 硅胶柱纯化，得淡黄色固体物30.3(85mg，收率88.5％)。LCMSESI(+)m/z:270.1(M+1).
步骤D：5-(苄氧基)-1-(6,12-二氢苯并[6,7]硫杂七环[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶 -6-基)-3-，3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物30.4)
将中间物A(55mg，0.18mmol)和化合30.3(48.4mg，0.18mmol)溶于10mL1-丙基磷酸酐的(50％ in DMF)溶液，加热至100℃反应2h。待反应完全后冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，二氯甲烷10mL， 搅拌分层，水层以二氯甲烷(10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化，得黄色油状物30.4(25mg，收率24.8％)。LCMS ESI(+)m/z:550.2 (M+1).
步骤E：1-(6,12-二氢苯并[6,7]硫杂七环[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-5-羟基 -3,3--二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物30)
将化合物30.4(25mg，0.045mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(93.5mg，2.2mmol)，加热至100oC反应3h。待反应完全后冷却,加入水10mL，二氯甲烷10mL，搅拌分层，水层用 二氯甲烷10ml X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50ml X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干， 经反相制备纯化，冻干后得实施例30(10mg，白色固体)。LCMSESI(+)m/z:460.1(M+1).
实施例31(2170)
Figure BDA0001975911990000381
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000382
步骤A：吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(化合物31.1)
将1-氨基吡啶碘(2g，9mmol)和丙炔酸乙酯(0.88g，9mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺， 在冰浴下加入碳酸钾(1.86g，13.5mmol)，室温搅拌过夜，反应完全后加入水50mL稀释，用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化， 得红色油状物31.1(2g，收率50.0％)。LCMS ESI(+)m/z:191.1(M+1).
步骤B：吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(化合物31.2)
将化合物31.1(2g，10.53mmol)溶于20mL乙醇中，加入10ml氢氧化钠溶液(4M)，80℃回流2小时， 反应完全后加酸酸化，析出粉色固体，过滤，滤液用水洗涤2次，干燥后得到粉色固体31.2(1g，收率 58.8％)。LCMS ESI(-)m/z:161.0(M-1)。
步骤C：3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物31.3)
将化合物31.2(1g，6.17mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(1.21g，6.79mmol)，碳酸氢钠(1.55g，18.51mmol) 加入到20mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌过夜，反应完全后加入水20mL，乙酸乙酯20mL，搅拌分层， 水层用乙酸乙酯(30mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、 旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物31.3(0.8g，收率65.6％)。LCMS ESI(+)m/z:197.0/199.0(M+1).
步骤D：2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硫代)苯甲酸甲酯(化合物31.4)
将化合物31.3(0.8g，4.06mmol)，硫代水杨酸甲酯(1.71g，10.15mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯 (742mg，0.81mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(705mg，1.22mmol)N,N-二异丙基乙胺(1.57g， 12.18mmol)加入20mL到二氧六环中，氮气保护下105℃回流过夜，反应完全后加入水20mL，乙酸乙酯20mL， 搅拌分层，水层以乙酸乙酯(20mL X3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100ml X 1)洗涤，无水硫 酸钠干燥。过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物31.4(350mg,收率30.4％)。LCMS ESI(+) m/z:285.1(M+1)。
步骤E：2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基硫代)苯甲酸(化合物31.5)
将化合物31.4(350mg，1.23mmol)溶于10mL甲醇中，加入5mL氢氧化钠溶液(4M)，升至80℃ 回流2小时，反应完全后加酸酸化，析出黄色固体，过滤，滤液用水洗涤2次，干燥，得到粉色固体31.5 (270mg，收率81.1％)。LCMS ESI(+)m/z:271.0(M+1).
步骤F：6H-11硫杂2,2A-二苯并[cd，g]薁-6-酮(化合物31.6)
将化合物31.5(270mg，1mmol)加入到1g多聚磷酸中，于120℃搅拌2小时，反应完全后加入 水20mL，乙酸乙酯20mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL X 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干，经硅胶柱纯化，得黄色油状物31.6(90mg，收率35.7％)。LCMS ESI(+)m/z:253.0(M+1).
步骤G：6H-11硫杂2,2A-二苯并[cd，g]薁-6-醇(化合物31.7)
将化合物31.6(90mg，0.36mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴下加入硼氢化钠(20.5mg， 0.54mmol)，室温搅拌0.5小时。反应完全后加入饱和氯化铵10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙 酸乙酯(20mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经 硅胶柱纯化，得淡黄色固体31.7(86mg，收率94.8％)。LCMS ESI(+)m/z:237.0(M+1).
步骤H：1-(6H-11-硫杂2,2A-二苯并[cd，g]薁-6-基)-5-(苄氧基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物31.8)
将中间物A(56mg，0.19mmol)和化合物31.7(48.3mg，0.19mmol)溶于10mL的1-丙基磷酸酐 的(50％in DMF)溶液里，加热至100℃反应2h，加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，二氯甲烷10mL，搅拌分 层，水层以二氯甲烷(10ml X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤、旋干，剩余物经硅胶柱纯化，得黄色油状物31.8(45mg，收率45.0％)。LCMS ESI(+)m/z:535.2(M+1).
步骤I：1-(6H-11-硫杂2,2A-二苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮(化合物31)
将化合物31.8(45mg，0.084mmol)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(178.5mg， 4.2mmol)，加热至100℃反应3h，加入水10mL，二氯甲烷10mL，搅拌分层，水层以二氯甲烷(10mL X 3) 萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物经反相制备纯化， 冻干后得到实施例31(22mg，白色固体)。LCMS ESI(+)m/z:445.1(M+1).
实施例32(2171)
Figure BDA0001975911990000391
1-(3-氟-6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶 并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000392
步骤A：1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(化合物32.1)
称取2,6-二氟-硝基苯(2g，12.57mmol)，溶解于16mL硫酸中，再加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.41g， 15.09mmol)，在80度和氮气保护下反应3小时。将反应液冷却至0度，倒入冰水中，用乙酸乙酯(60mL) 萃取3次，合并的有机相用碳酸氢钠溶液(30mL)洗3次，饱和食盐水(30mL)洗2次，无水硫酸钠干 燥。过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚)纯化得到产物2.5g，黄色油状物，产率：83％。
步骤B：N-苄基-6-溴-3-氟-2-硝基苯胺(化合物32.2)
将化合物32.1(2.5g，10.50mmol)溶于40mL乙腈中，加入苄胺(1.13g，10.50mmol)和碳酸 钾(2.9g，21.01mmol)，在80度搅拌3小时。向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取 2次，合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗2次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得产物(2.5g，黄色油状物，产率：73％)。LCMS ESI(+)m/z: 325.0,327.0(M+1).
步骤C：N-苄基-6-溴-3-氟苯-1,2-二胺(化合物32.3)
将化合物32.2(2.5g，7.69mmol)溶于50mL醋酸中，氮气保护，分批加入铁粉(4.3g，76.9mmol)， 在25度搅拌0.5小时，然后在75度搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL) 和水(40mL)，用硅藻土过滤，滤液碳酸氢钠调节pH至8。有机相用饱和食盐水(20m l)洗2次，无水 硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化得产物32.3(1.8g，黄色 油状物，产率：79％)。LCMS ESI(+)m/z:295.0,297.0(M+1).
步骤D：1-苄基-7-溴-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(化合物32.4)
将化合物32.3(1.8g，6.10mmol)溶于20ml醋酸中，室温下加入亚硝酸钠(463mg，6.71mmol)， 反应液于室温搅拌1小时。将反应液冷却至0度，用碳酸氢钠溶液调节pH至9。用乙酸乙酯(100mL)萃 取2次，合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱 层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得产物32.4(940mg，黄色固体，产率：50％)。LCMS ESI(+)m/z: 306.0,308.0(M+1).
步骤E：1-苄基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸甲酯(化合物32.5)
将化合物32.4(400mg，1.31mmol)溶于7.5ml甲醇，2.5ml N,N-二甲基甲酰胺和2.5ml三乙胺 中，加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(200mg，0.25mmol)和八羰基二钴(400mg，1.20mmol)。 反应液于在80度和氮气保护下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(60 ml)，用水(20ml)洗2次，饱和食盐水(20ml)洗3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物 用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得产物32.5(150mg，产率：40％)。LCMS ESI(+)m/z:286.1(M+1).
步骤F：1-苄基-4-氟-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸(化合物32.6)
将化合物32.5(150mg，0.53mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入氢氧化锂一水合物(88mg，2.12mmol) 的水溶液3ml。反应液于在45度搅拌1小时。将反应液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水15ml，加入饱 和柠檬酸至pH至5，用乙酸乙酯(40ml)萃取2次。合并的有机相用饱和食盐水(20ml)洗，无水硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩得到产物32.6(108mg，黄色固体，产率：76％)。LCMS ESI(+)m/z:272.1(M+1).
步骤G：3-氟1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-(11H)-酮(化合物32.7)
将化合物32.6(100mg，0.37mmol)加入到5ml多聚磷酸中，于120度和氮气保护下搅拌2小时。 向反应液中加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH至9，用饱和食 盐水(20ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩,剩余物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得 产物32.7(50mg,黄色固体，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z:254.1(M+1)
步骤H：3-氟-6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-醇(化合物32.8)
将化合物32.7(50mg，0.20mmol)溶于8ml四氢呋喃中，在0度，加入硼氢化钠(30mg，0.60mmol)。 反应液于0度搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5ml)，用乙酸乙酯(40ml)萃取，有机 相用饱和食盐水(15ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1) 纯化得产物32.8(33mg，白色固体，产率：65％)。LCMSESI(+)m/z:256.1(M+1).
步骤I：5-(苄氧基)-1-(3-氟-6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物32.9)
将化合物中间物A(32mg，0.13mmol)和化合物32.9(33mg，0.15mmol)溶于3ml 1-丙基磷酸酐/ N,N-二甲基甲酰胺50％。反应液于100度和氮气保护下，搅拌1小时。向反应液中加入水(10ml)，用乙 酸乙酯(30ml)萃取2次，合并的有机相用饱和食盐水(15ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 剩余物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化得产物32.9(20mg，黄色固体，产率：30％)。LCMS ESI(+) m/z:536.2(M+1).
步骤J：1-(3-氟-6,11-二氢1,2,11a三氮杂苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物32)
将化合32.9(20mg，0.04mmol)溶于4ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(80mg，1.87mmol)。 反应液于100度和氮气保护下，搅拌6小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得产物32(9mg， 淡黄色固体，产率：54％)。LCMS ESI(+)m/z:446.1(M+1).
实施例33(2172)
Figure BDA0001975911990000411
1-(3-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000412
步骤A：(E)-N-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(肟基)乙酰胺(化合物A-2)(化合物33.1)
将称量好的无水硫酸钠(22.7g，160mmol)加入到装有65mL水的单口烧瓶中，把水合氯醛(2.9g， 17.6mmol)加入到混合液中，然后将3-氟-2-甲基苯胺(2g，16mmol)的1mol/L盐酸(19.2mL，19.2mmol) 溶液滴入到反应瓶中(此时，反应液变浑浊)。最后，将盐酸羟胺(4.45g，64mmol)加到反应瓶中，反应 液在80摄氏度的油浴下搅拌反应3小时。将反应冷却至常温，过滤，最终得到淡褐色固体粗产品33.1 (2.65g，收率：84.5％)。LCMS ESI(+)m/z:197.1(M+1).
步骤B：6-氟-7-甲基二氢吲哚-2,3-二酮(化合物33.2)
将化合物33.1(1.65g，8.42mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，然后混合液在80摄氏度的油浴中搅拌4 小时。将反应液倒入到冰水里，然后用乙酸乙酯(15mL)萃取，合并有机相的用无水硫酸钠干燥。过滤、 旋干，柱层析纯化得到产品33.2(950mg，收率：63.3％)。LCMS ESI(+)m/z:180.2(M+1).
步骤C：2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸(化合物33.3)的合成
将化合物33.2(950mg，5.31mmol)溶于25mL水中，在冰浴下，将氢氧化钾(327mg，5.84mmol)和 氯化钾(831mg，11.15mmol)加到反应液中。然后，将30％的双氧水(902.7mg，7.97mmol)慢慢滴入到反 应瓶里(滴入时间需大于30分钟)，最后反应常温搅拌过夜。用冰醋酸将反应液酸化到pH＝5，用乙酸乙酯 (15mL)萃取，分液合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到橙色固 体33.3(710mg，收率：79.15％)。LCMSESI(+)m/z:170.2(M+1).
步骤D：2-氨基-4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(化合物33.4)
将化合物33.3(710mg，4.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(12mL，5:1)中，在冰浴下，将三甲基硅基重 氮甲烷(3.15mL，6.3mmol)滴加到反应液中，然后反应在常温下搅拌1.5小时。用水对反应进行淬灭， 用二氯甲烷(12mL)萃取，分液合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，纯化，得到淡黄色液体33.4 (690mg，收率：89.8％)。LCMS ESI(+)m/z:184.2(M+1).
步骤E：4-氟-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(33.5)
将化合物33.4(690g，3.77mmol)溶于冰醋酸(20mL)中，先将亚硝酸钠(286mg，4.15mmol)溶于 水(1.5mL)中，然后再滴入到反应瓶中，反应在常温搅拌1.5小时。将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠溶 液碱化到pH＝7.用乙酸乙酯(15mL)萃取，分液合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，旋干，得到白色固体33.5(490mg，收率：67％)。LCMS ESI(+)m/z:195.2(M+1).
步骤F：1-苄基-4-氟-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物33.6)
将化合物33.5(490mg，2.53mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL，)中，紧接着将碳酸铯(1.24g， 3.8mmol)和溴化苄(520mg，3.04mmol)加到反应瓶中，然后反应在80摄氏度油浴下搅拌1小时。用水 对反应进行淬灭，然后用乙酸乙酯(12mL)萃取，分液合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，纯化， 得到无色液体33.6(430mg，收率：59.97％)。LCMS ESI(+)m/z:285.3(M+1).
步骤G：1-苄基-4-氟-1H-吲唑-7-羧酸(化合物33.7)
将化合物33.6(430mg，1.51mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(6mL，5:1)中，3mol/L的氢氧化钠溶液加 到反应瓶中，然后反应在60摄氏度油浴下搅拌1小时。将反应液浓缩后加入水(10mL)，然后用2mol/L 的盐酸溶液酸化到pH＝3-4，过滤，旋干，得到白色固体33.7(330mg，收率：80.72％)。LCMS ESI(+) m/z:271.3(M+1).
步骤H：3-氟苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-h i]吲唑-6(11H)-酮(化合物33.8)
将化合物33.7(330mg，1.22mmol)溶于多聚磷酸(5mL)中，将反应置于在120摄氏度油浴下搅拌2 小时。将冰水加入到反应瓶中后有白色固体，过滤，旋干，得到白色固体33.8(250mg，收率：81.17％)。 LCMS ESI(+)m/z:253.2(M+1).
步骤I：3-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-醇(化合物33.9)的合成
将化合物33.8(250mg，1mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(6mL，5:1)中，在冰浴下将硼氢化钠(38mg， 1mmol)加到反应瓶中，然后反应在常温搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液对反应进行淬灭后加入水(10mL) 将析出的盐溶解，然后用乙酸乙酯(12mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过 滤，旋干，纯化后得到淡黄色固体33.9(250mg，收率：99.2％)。LCMS ESI(+)m/z:255.3(M+1).
步骤J：5-(苄氧基)-1-(3-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮化合物()化合物33.10)
将中间物A(25mg，0.084mmol)和化合物33.9(28mg，0.11mmol)溶于3mL 1-丙基磷酸酐(50％i n DMF中，然后将反应置于100摄氏度的油浴中搅拌1.5小时。通过TLC(DCM:MeOH＝10:1)和LCMS确认反 应完全。水(12mL)被加入到反应瓶中，然后用乙酸乙酯(12mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤，经硅胶柱纯化后得到淡黄色油状产物33.10(30mg，收率：66.96％)。LCMS ESI(+)m/z:535.2(M+1).
步骤K：化合物33的合成
将化合物33.10(30mg，0.056mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后加入氯化锂(117.6mg， 2.8mmol)，将反应置于100摄氏度的油浴中搅拌4小时。待反应完全后，加入水(15mL)到反应液，然后 用乙酸乙酯(10mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，纯化后得到淡黄色固体实施 例33(17mg，收率：68.16％)。LCMS ESI(+)m/z:445.2(M+1).
实施例34(2187)
Figure BDA0001975911990000431
1'-(3-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'- 吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
参考实施例33的合成方法，用中间物B代替中间物A和化合物33.9经两步合成得到实施例34
LCMS ESI(+)m/z:457.2(M+1)。
实施例35(2155)
Figure BDA0001975911990000432
1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000433
步骤A:(5-氯噻吩-2-基)甲醇(化合物35.1)
将化合物5-氯噻吩-2-甲醛(2g,13.64mmol)溶解在15mL的四氢呋喃和2mL的甲醇混合溶剂中， 冰浴下分批加入硼氢化钠(773mg,20mmol)的固体，然后在室温下搅拌10分钟。待反应完全后，加入饱和 氯化铵水溶液淬灭，并分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸 钠干燥。过滤、旋干得到化合物35.1(1.91g，产率：94.2％)。LCMS ESI(+)m/z:149.1(M+1).
步骤B：2-(溴甲基)-5-氯噻吩(化合物35.2)
将化合物35.1(1.91g，12.85mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加三溴化磷 (3.5g,12.93mmol),并在冰浴下搅拌10分钟，然后加入水淬灭反应。用30mL的二氯甲烷萃取，合并有 机相，用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，旋干得到黄色油状物化合物35.2(2.26g，产率：83.15％)。 LCMS ESI(+)m/z:210.2(M+1).
步骤C：2-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)硫代)苯甲酸甲酯(化合物35.3)
将化合物35.2(1g,3.35mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯(960mg,6.15mmol)溶于5mL的N，N-二甲 基甲酰胺中，在冰浴下加入碳酸钾(990mg，7.17mmol),并搅拌30分钟。加入30mL的水稀释反应液，分别 用20mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥。过滤、旋 干溶剂得到粗产品化合物35.3(1.46g)。LCMS ESI(+)m/z:299.1(M+1)。
步骤D：2-(((5-氯噻吩-2-基)甲基)硫代)苯甲酸(化合物35.4)
将化合物35.3(1.46g,粗品)溶于15mL四氢呋喃和2mL甲醇中，然后加入氢氧化钠溶液(4M，5mL) 在室温下搅拌过夜。反应完毕后将反应液旋干，加入水(30mL)来溶解固体，用从盐酸酸化混合液(大约 pH＝3)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3遍，用饱和食盐水(30mL)洗涤1遍。干燥纯化后得到产物35.4(1.1g, 两步产率：85％)。LCMS ESI(+)m/z:285.1(M+1).
步骤E：2-氯苯并[b]噻吩并[3,2-e]硫杂七环-4(10H)-酮(化合物35.5)
将化合物35.4(100mg,0.35mmol)溶于2g多聚磷酸和3mL环丁砜中，加热至100oC，搅拌反应 10分钟。加水(30mL)到反应液中，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。无水硫 酸钠干燥。过滤、旋干得到化合物35.5(68mg，产率：72.8％)。LCMS ESI(+)m/z:267.1(M+1)。
步骤F：2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-醇(化合物35.6)
在冰浴条件下，将化合物35.5(68mg,0.26mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入硼 氢化钠(15mg，0.40mmol)，维持温度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(15mL) 萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤1遍,有机相用无谁硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到粗品目标产物35.6 (68mg，产率：99.2％)。LCMS ESI(+)m/z:269.1(M+1).
步骤G：5-(苄氧基)-1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物35.7)
将中间物A(90mg，0.30mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入化合物106.6 (68mg,0.25mmol)和1-丙基磷酸酐/N，N二甲基甲酰胺溶液(50％,3mL)到反应瓶中，反应液在100oC下 搅拌0.5小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(15mLX2)萃取，合并有机相，用无水硫 酸钠干燥。过滤、旋干纯化得到产物35.7(61mg,产率：43.9％)。LCMS ESI(+)m/z:549.2(M+1).
步骤H：1-(2-氯-4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二 氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(实施例35)
将化合物35.7(61mg,0.11mmol)溶于4mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(100mg，2.38mmol)， 加热至100度反应1h，加入水10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取，合 并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干后得到产 物实施例35(2.4mg,产率：4.5％)。LCMS ESI(+)m/z:459.1(M+1).
实施例3692154)
Figure BDA0001975911990000441
1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并 [1,2b]哒嗪-4,6-二酮
具体反应方程式如下所示：
Figure BDA0001975911990000442
步骤A：2-甲酰基噻吩-3-羧酸(化合物36.1)
将原料噻吩-3-甲酸(3.48g,27.16mmol)溶于50mL的四氢呋喃中，在-78度氮气氛围下加入四甲 基乙二胺10mL，搅拌10分钟，然后滴加的正丁基锂(2.5M,27mL)，并搅拌一个小时，最后再滴加4.6mL的 N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟。反应液中加入稀盐酸溶液淬灭，分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合 并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得到产品36.1(4.17g，产率98.3％)。LCMS ESI(+) m/z:157.1(M+1)。
步骤B：2-甲酰基噻吩-3-羧酸乙酯(化合物36.2)
将化合物36.1(2.1g，13.45mmmol)溶于30mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，室温下加入碳酸 钾(3.54g,25.65mmol)的和碘乙烷(2.2g,14.10mmol)，升温至50度并搅拌3个小时。然后加水稀释，分别 用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干得到产品36.2(2.17g， 产率：87.6％)。LCMS ESI(+)m/z:185.1(M+1)。
步骤C:2-(羟基甲基)噻吩-3-羧酸乙酯(化合物36.3)
将化合物107.2(1g，5.43mmol)溶解在15mL的四氢呋喃和2mL的甲醇混合溶剂中，冰浴下分批 加入硼氢化钠(310mg,8.16mmol)固体，然后在室温下搅拌10分钟。待反应完全后，加入饱和氯化铵水 溶液淬灭，并分别用30mL的乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥， 旋干得到化合物36.3(1.01g,产率：99.8％)。LCMS ESI(+)m/z:187.1(M+1).
步骤D：2-(溴甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(化合物36.4)
将化合物36.3(1.01g,5.42mmol)溶于30mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加三溴化磷(484mg, 1.79mmol)并在冰浴下搅拌10分钟，然后加入水淬灭反应。分别加入30mL的二氯甲烷萃取，合并有机相， 用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，旋干得到化合物36.4(930mg,产率：68.9％)。LCMS ESI(+) m/z:249.2(M+1).
步骤E：2-((苯硫基)甲基)噻吩-3-甲酸乙酯(化合物107.5)
将化合物36.4(930mg,3.73mmol)和苯硫酚(453mg,4.11mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺 中，在冰浴中加入碳酸钾(776mg，5.62mmol),并搅拌30分钟。加入30mL水稀释反应液，分别用20mL的 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干溶剂得到 化合物36.5(900mg，产率：86.7％)。LCMS ESI(+)m/z:279.1(M+1).
步骤F：2-((苯硫基)甲基)噻吩-3-甲酸(化合物36.6)
将化合物36.5(900mg，3.23mmol)溶于10mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入4mL的氢氧化钠 溶液(4M)，在室温下搅拌过夜。反应完毕后将反应液旋干，加入水(30mL)来溶解固体，用从盐酸酸化 混合液(pH＝3)，用乙酸乙酯(20mL)萃取3遍，用饱和食盐水(30mL)洗涤。干燥纯化后得到产物36.6 (790mg，产率：97.7％)。LCMS ESI(+)m/z:251.1(M+1).
步骤G：苯并[b]噻吩并[3,2-E]硫杂七环-4(10H)-酮(化合物36.7)
在120oC的温度下，将化合物36.6(790mg，3.16mmol)溶于多聚磷酸(2g)和3mL的环丁砜中 搅拌反应10分钟。加水(30mL)到反应液中，用15mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用碳酸氢钠溶液 (20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、旋干得到产品36.7(210mg，产率：28.6％)。LCMS ESI(+) m/z:233.1(M+1)。
步骤H：4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-醇(化合物36.8)
在冰浴条件下，将化合物107.7(50mg,0.20mmol)溶于3mL四氢呋喃和1mL甲醇中，然后加入硼 氢化钠(15mg，0.395mmol)，维持温度继续搅拌0.5小时。加入饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(15mL) 萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤1遍。用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到目标产物36.8(50mg,产 率：99.5％)。LCMS ESI(+)m/z:235.1(M+1)。
步骤I：5-(苄氧基)-1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物36.9)
将中间物A(50mg,0.171mmol)溶于3mL N,N-二甲基酰胺中，然后加入化合物36.8(51mg， 0.198mmol)和1-丙基磷酸酐/N,N-二甲基酰胺溶液(50％,3mL)到反应瓶中，反应液在100oC下搅拌0.5 小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，水相再用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，无水硫酸钠干燥.过滤、旋 干，纯化得到产物36.9(10mg，产率：9.7％)。LCMS ESI(+)m/z:515.2(M+1).
步骤J：1-(4,10-二氢苯并[b]噻吩并[3,2-e]噻庚英-4-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮(实施例36)
将化合物36.9(60mg,0.116mmol)溶入4mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入氯化锂(60mg,0.353mmol)，加热至100度反应1h，加入水10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯 (10mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制 备纯化，冻干得到产物实施例36(20mg，产率：40.6％)。LCMS ESI(+)m/z:425.1(M+1).
实施例37(2168)
Figure BDA0001975911990000461
1-(6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-h i]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并 [1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000462
步骤A：甲基1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物37.1)
将2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(2g，12.18mmol)溶解在20mL醋酸溶液中，加入5mL水，慢慢加 入亚硝酸钠(1.25g，18.18mmol)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用100ml乙 酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物37.1(460mg，22％)。LCMS ESI(+)m/z：177.1(M+1)
步骤B：1-苄基-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物37.2)
将化合物37.1(460mg，2.6mmol)溶解在10mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入溴苄(670mg， 3.9mmol)、碳酸铯(1.3g，3.9mmol)，氮气保护，将反应液在80℃下搅拌2小时。加入水溶液淬灭反应，， 用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物37.2(360mg，52％)。LCMS ESI(+)m/z： 267.1(M+1)
步骤C：1-苄基-1H-吲唑-7-羧酸(化合物37.3)
将化合物37.2(360mg，1.35mmol)溶解在甲醇(10mL)、水(10ml)溶液中，加入氢氧化锂(155mg， 3.7mmol)，将反应液在室温下搅拌过夜。用HCl(2M)调节反应液PH值到5，固体析出，过滤，旋干固体， 得到产物37.3(300mg，88％)。LCMS ESI(+)m/z：253.1(M+1)
步骤D：苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6(11H)-酮(化合物37.4)
将化合物37.3(300mg，1.2mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加入PPA(15ml)，将反应液在120℃ 下搅拌3小时。冷却到室温，用50ml水淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干， 纯化得到产物37.4(160mg，57％)。LCMS ESI(+)m/z：235.1(M+1).
步骤E：6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6-醇(化合物37.5)
将化合物37.4(160mg，0.68mmol)溶解在10mL四氢呋喃和2mL甲醇溶液中，将反应液冷却到 0℃，分批加入硼氢化钠(32mg，0.82mmol)，在室温下搅拌0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 用100m l乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物37.5(120mg，74％)。LCMS ESI(+)m/z： 237.1(M+1).
步骤A：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物37.6)
将化合物37.5(60mg，0.25mmol)溶解在5ml N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入中间物A(63mg， 0.2mmol)和5mL 1-丙基磷酸酐50％N,N—二甲基甲酰胺溶液，将反应液在100℃下搅拌2小时。加入水(20ml) 淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物37.6(70mg，64％)。LCMS ESI(+)m/z：517.2(M+1)
步骤B：1-(6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-h i]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物37)
将化合物37.6(70mg，0.14mmol)溶解在N,N—二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入氯化锂(88mg， 2.1mmol)，将反应液在100℃下搅拌4小时，加入水(20ml)淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相，旋干，纯化得到实施例37(10mg，17％)。LCMS ESI(+)m/z：427.2(M+1)
实施例38(2186)
Figure BDA0001975911990000471
1'-(6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3' -吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
参考实施例37，用中间物B代替中间物A和化合物37.5反应，经两步合成得到化合物38
LCMS ESI(+)m/z：439.2(M+1).
实施例39(2169)
Figure BDA0001975911990000472
1-(6,11-二氢2,11a-二苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2b] 哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000481
步骤A：2-(苄基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(39.1)
将化合物2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2g，10.05mmol)溶解在20mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中， 加入苄氨(1.3g，12.06mmol)、碳酸钾(2.0g，15.07mmol)，氮气保护，将反应液在80摄氏度下搅拌2 小时。冷却到室温，加入水(80ml)淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化 得到产物39.1(2.2g，77％)。LCMS ESI(+)m/z：287.1(M+1)
步骤B：3-氨基-2-(苄氨基)苯甲酸甲酯(39.2)
将化合物39.1(2.2g，7.7mmol)溶解在甲醇(20ml)溶液中，加入钯碳(200mg，0.8mmol)，氢 气加压保护，在室温下搅拌5小时。过滤反应液，旋干溶剂，纯化得到产物39.2(670mg，34％)。LCMS ESI(+)m/z：257.1(M+1)
步骤C：1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯(化合物39.3)
将化合物39.2(670mg，2.6mmol)溶解在甲酸(10ml)溶液中，将反应液加热到90℃搅拌1小 时，旋干溶剂，加入水(40ml)，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物39.3 (700g，100％)。LCMS ESI(+)m/z：267.1(M+1)
步骤D：1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(化合物39.4)
将化合物39.3(700mg，2.6mmol)溶解在甲醇(10ml)、水(10ml)溶液中，加入氢氧化锂(310mg， 7.2mmol)，将反应液在室温下搅拌过夜。用HCl(2M)调节反应液PH值到5，固体析出，过滤，旋干固体， 得到产物39.4(590mg，43％)。LCMS ESI(+)m/z：253.1(M+1)
步骤E：2,11a-二苯并[CD，G]薁-6-(11H)-酮(化合物39.5)
将化合物39.4(590mg，2.3mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加入PPA(20ml)，将反应液在120℃ 下搅拌3小时。冷却到室温，用50ml水淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干， 纯化得到产物39.5(430mg，79％)。LCMS ESI(+)m/z：235.1(M+1)
步骤F：6,11-二氢2,11a-二苯并[cd，g]薁-6-醇(化合物39.6)
将化合物39.5(430，1.84mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)、甲醇(2ml)溶液中，将反应液冷却 到0℃，分批加入硼氢化钠(84mg，2.2mmol)，在室温下搅拌0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应， 用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物39.6(400mg，92％)。LCMS ESI(+)m/z： 237.1(M+1)
步骤G：5-(苄氧基)-1-(6,11-二氢2,11a-二苯并[cd，g]薁-6-基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,22-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物39.7)
将化合物39.6(83mg，0.35mmol)溶解在5mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入中间物A(70mg， 0.225mmol)，然后加5mL的1-丙基磷酸甘(50％in DMF)，将反应液在100℃下搅拌2小时。加入水(20mL) 淬灭反应，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物39.7(100mg，82.5％)。LCMS ESI(+)m/z：517.2(M+1).
步骤H：1-(6,11-二氢2,11a-二苯并[cd，g]薁-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶 并[1,2b]哒嗪-4,6-二酮(化合物39)
将化合物39.7(100mg，0.19mmol)溶解在10mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(147mg， 3.8mmol)，将反应液在100℃下搅拌4小时，加入水(20mL)淬灭反应，用100mL乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相，旋干，纯化得到实施例39(15mg，18％)。LCMS ESI(+)m/z：427.2(M+1).
实施例40(2178)
Figure BDA0001975911990000491
1'-(7,12-二氢-6H-4,5,5a三氮杂苯并[5,6]环辛并[1,2,3-]茚-12-基)-5'-羟基-1'，2'二氢螺 [环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
Figure BDA0001975911990000492
步骤A：2-(苄基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物40.1)
称取1-氟-2硝基-苯甲酸甲酯(1g，5.0mmol)，溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中,加入碳酸 钾(1.0g，7.5mmol)和苯乙氨(730mg，6.0mmol)，氮气保护下，在80℃下搅拌过夜。向反应液中加入 乙酸乙酯(60mL)，用饱和食盐水(20mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，剩余物用柱层 析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得到产物40.1(1.2mg，80％)。LCMS ESI(+)m/z:301.1(M+1).
步骤B：3-氨基-2-(苯乙基氨基)苯甲酸甲酯(化合物40.2)
将化合物40.1(1.2g，4.0mmol)溶于甲醇(15m l)溶液，加入钯碳(120mg，0.1mmol)，氢气加 压保护，在室温下搅拌5小时。过滤反应液，旋干溶剂，纯化得到产物40.2(600mg，56％)。LCMS ESI(+)m/z： 271.1(M+1)
步骤C：1-苯乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸甲酯(化合物40.3)
将化合物40.2(600mg，2.22mmol)溶于20mL醋酸中，室温下加入亚硝酸钠(184mg，2.66mmol)，反 应液于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)，用碳酸氢钠溶液调节pH 至8。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石 油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得产物40.3(550mg，88％)。LCMS ESI(+)m/z:282.1(M+1).
步骤D：1-苯乙基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-羧酸(化合物40.4)
将化合物40.3(550mg，1.96mmol)溶于10mL甲醇溶液，加入含氢氧化锂一水合物(200mg，7.8mmol) 的水溶液3mL。反应液于常温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩除去甲醇，加入水15mL，加入饱和柠檬 酸溶液调pH至5，固体析出，过滤，烘干后得到产物40.4(430mg，82％)。LCMS ESI(+)m/z：268.1(M+1)
步骤E：6H-4,5,5a三氮杂苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd]茚-12(7H)-酮(化合物40.5)
将化合物40.4(200mg，0.75mmol)加入到10mL多聚磷酸中，氮气保护下，加热到120度搅拌4小时。 冷却到室温，向反应液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。有机相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9， 用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩纯化得到产物40.5(170mg，91％)。LCMS ESI(+)m/z:250.1(M+1)
步骤F：6H-4,5,5a三氮杂苯并[5,6]环辛并[1,2,3-CD]茚-12(7H)-醇(化合物40.6)
将化合物40.5(170mg，0.68mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在0度下，加入硼氢化钠(31mg，0.89mmol)。 反应液升温至室温搅拌0.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL)萃 取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石油醚： 乙酸乙酯＝1：1)纯化得产物40.6(150mg，产率：88％)。LCMS ESI(+)m/z:252.1(M+1).
步骤G：5'-(苄氧基)-1'-(7,12-二氢-6H-4,5,5a三氮杂苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd]茚-12-基) -1'，2'-二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物40.7)
将化合物40.6(70mg，0.28mmol)和中间物B(60mg，0.18mmol)溶于5mL的1-丙基磷酸酐(50％in DMF)。反应液于100℃和氮气保护下，搅拌1小时。向反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取 2次，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，剩余物用柱层析(石 油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得到产物40.7(50mg，产率：33％)。LCMS ESI(+)m/z:544.2(M+1).
步骤H：1'-(7,12-二氢-6H-4,5,5a三氮杂苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd]茚-12-基)-5'-羟基-1'， 2'二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物40)
将化合物40.7(50mg，0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10m l)溶液中，加入氯化锂(120mg， 2.8mmol)。反应液于100度和氮气保护下，搅拌5小时。将反应液减压浓缩，剩余物用反相制备纯化得实 施例40(12mg，28％)。LCMS ESI(+)m/z:454.2(M+1).
实施例41(2185)
Figure BDA0001975911990000501
1-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H- 吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000502
步骤A：甲基1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物41.1)
将2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(2g，12.18mmol)溶解在20mL醋酸溶液中，加入5mL水，慢慢加 入亚硝酸钠(1.25g，18.18mmol)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用100mL乙 酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物41.1(640mg，30％)。LCMS ESI(+)m/z：177.1(M+1).
步骤B：1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物41.2)
将化合物41.1(640mg，3.6mmol)溶解于20mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入3-氟溴苄 (1.02g，5.4mmol)，碳酸铯(2.3g，7.23mmol)，氮气保护，将反应液在80℃下搅拌2小时。加入水溶液 淬灭反应，，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物41.2(700mg，68％)。LCMS ESI(+)m/z：285.1(M+1)
步骤C：1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-7-羧酸(化合物41.3)
将化合物41.2(700mg，2.5mmol)溶解于10mL甲醇和10mL水溶液中，加入氢氧化锂(310mg，7.4mmol)，将反应液在室温下搅拌过夜。用HCl(2M)调节反应液PH值到5，固体析出，过滤，旋干固体， 得到产物41.3(580mg，87％)。LCMS ESI(+)m/z：271.1(M+1)
步骤D：9氟苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6(11H)-酮(化合物41.4)
将化合物41.3(580mg，2.1mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，加入20mL PPA，将反应液在120℃ 下搅拌3小时。冷却到室温，用50ml水淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干， 纯化得到产物41.4(530mg，98％)。LCMS ESI(+)m/z：253.1(M+1).
步骤E：9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-醇(化合物41.5)
将化合物41.4(530mg，2.1mmol)溶解于10mL四氢呋喃和2mL甲醇溶液中，将反应液冷却到0℃， 分批加入硼氢化钠(100mg，2.5mmol)，在室温下搅拌0.5小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用100mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物41.5(400mg，75％)。LCMS ESI(+)m/z：255.1 (M+1).
步骤F：5-(苄氧基)-1-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
将化合物41.5(54mg，0.21mmol)溶解在5mL N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入中间物A(53mg， 0.18mmol)，然后加入5mL1-丙基磷酸甘(50％in DMF)溶液，将反应液在100℃下搅拌2小时。加入水(20ml) 淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物41.6(60mg，54％)。LCMS ESI(+)m/z：535.2(M+1)
步骤G：1-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二氢 -1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物41)
将化合物41.6(60mg，0.1mmol)溶解在10mL的N,N—二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(216mg， 5.6mmol)，将反应液在100℃下搅拌4小时，加入水(20mL)淬灭反应，用100ml乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相，旋干，纯化得到实施例41(27mg，54％)。LCMS ESI(+)m/z：445.2(M+1).
参考实施例41，将中间物A换成中间物B(C，D,E,F)，分别与化合物41.5反应，经过两步合 成得到实施例42-45
实施例42(2193)
Figure BDA0001975911990000511
1'-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环丁烷 -1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：457.2(M+1).
实施例43(2194)
Figure BDA0001975911990000512
1'-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环戊烷 -1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z：471.2(M+1).
实施例44(2197)
Figure BDA0001975911990000521
(12AR)-12-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-7-羟基3,4,12,12a- 四氢-1H-〔1,4〕恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-6,8-二酮
LCMS ESI(+)m/z：474.2(M+1).
实施例45(2199)
Figure BDA0001975911990000522
1-(9-氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3-((R)-1,1,1-三氟丙 -2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z：514.1(M+1).
实施例46(2303)
Figure BDA0001975911990000523
1'-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环 丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
具体反应方程式如下：
Figure BDA0001975911990000524
步骤A:1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物46.1)
将1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(1.6g，7.7mmol)溶于20mL的N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加 入化合物41.1(920mg,5.2mmol)和碳酸铯(3.4g,10.4mmol)，加热到60℃搅拌1小时。然后将反应液倒入 200mL的水中，用30mL的乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干， 剩余物过柱纯化得到化合物46.1(760mg，黄色固体，产率：48.1％)。LCMS ESI(+)m/z:303.1(M+1).
步骤B:1-(2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-7-羧酸(化合物46.2)
将化合物46.1(760mg，2.50mmol)溶于10mL的四氢呋喃溶液中，室温下加入10ml的的氢氧化 钠水溶液(3M)，加热到70度并搅拌过夜。反应液用浓盐酸中和至pH＝5，然后用20mL的乙酸乙酯萃取 两次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋干得到白色固体的化合物46.2(700mg，98％)。LCMS ESI(+)m/z:289.1(M+1).
步骤C:9,10-二氟苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-h i]吲唑-6(11H)-酮(化合物46.3)
在100℃的温度下，将化合物46.2(200mg,0.69mmol)溶于2mL多聚磷酸和4mL环丁砜中搅拌反应16 小时。水(40mL)被加入到反应液中，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，碳酸氢钠(20mL)洗涤1遍。无水 硫酸钠干燥、旋干，得到黄色固态化合物46.3(80mg，42.7％)。LCMSESI(+)m/z:267.1(M+1).
步骤D:9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6-醇(化合物46.4)
在冰浴条件下，将化合物46.3(80mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(5mL/1mL)中，然后加入硼 氢化钠(21mg,0.55mmol)，保持零度继续搅拌1小时。加入饱和的氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯 (15mL)萃取2遍，饱和食盐水(20mL)洗涤1遍。干燥浓缩，得到白色固体化合物46.4(80mg，99％)。 LCMS ESI(+)m/z:273.1(M+1).
步骤E:5'-(苄氧基)-1'-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-1'，2'- 二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物46.5)
将中间物B(130mg，0.42mmol)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入化合物46.4(40mg，0.15mmol) 和3mL的1-丙基磷酸酐(50％in DMF)溶液，反应液在100℃下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠溶液(5mL) 淬灭反应，水相用乙酸乙酯(15mL)萃取2遍，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，剩余物纯化得到化合物46.5 (47mg，黄色固体，41.8％)。LCMS ESI(+)m/z:565.2(M+1)
步骤F:1'-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'- 二氢螺[环丁烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮(化合物46)
将化合物46.5(47mg，0.083mmol)溶入3mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入氯化锂(30mg，0.71mmol)， 加热至100度反应1h。加入水10mL和乙酸乙酯10mL，搅拌分层，水层以乙酸乙酯(10mL X 3)萃取， 合并有机层，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，经反相制备纯化，冻干得到黄 色固体实施例46(21mg，26.3％)。LCMS ESI(+)m/z:475.2(M+1).
参考实施例46，将中间物B换成中间物A(C，D)，分别与化合物46.5反应，经过两步合成得到
实施例47-49
实施例47(2302)
Figure BDA0001975911990000531
1-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3-二 氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
LCMS ESI(+)m/z:463.2(M+1)
实施例48(2304)
Figure BDA0001975911990000532
1'-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5'-羟基-1'，2'-二氢螺[环 戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
LCMS ESI(+)m/z:489.2(M+1)
实施例49(2308)
Figure BDA0001975911990000541
(12AR)-12-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-喜]吲唑-6-基)-7-羟基3,4,12， 12a-四氢-1H-[1,4]恶嗪并[3,4-C]吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-6,8-二酮
LCMS ESI(+)m/z:492.1(M+1)
实施例50(2311)
Figure BDA0001975911990000542
(S)-1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000543
步骤A：(S)-5-(苄氧基)-1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-3,3-二甲 基-2，-1,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
将化合物19.3(200mg,0.38mmol)经过手性分离，得到化合物50.1(90mg，45％)。LCMS ESI(+)m/z: 528.2(M+1).
手性分离条件：
手性柱:ChiralCel OD-H(Daicel chemical Industries,Ltd,250*30mm I.D.,5um)；流动相A:超 临界CO2,流动相B:异丙醇(A:B＝60:40)；流速：50ml/min；柱温:38℃；检测波长:220nm
步骤B:(S)-1-(2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲基-2,3- 二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮(化合物50)
将化合物50.1(50mg,0.095mmol)溶解在NN-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，加入氯化锂(21mg, 0.48mmol)，在100℃下搅拌5小时。将溶液冷却到室温，直接经反相制备纯化，冻干后得到实施例50(22 mg,53％)。LCMS ESI(+)m/z:438.1(M+1).
参考实施例50分离方法，分离制备得到实施例51-60，如下表格所示:
Figure BDA0001975911990000551
Figure BDA0001975911990000561
实施例61(2115)：
Figure BDA0001975911990000562
5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-2,6-二氢苯并[6,7]硫杂七环[2,3,4-c,d]吲唑-6-基)-2,3-二氢-1H-吡 啶并[1,2-f][1,2,3]三嗪-4,6-二酮
参考实施例2，将中间物A换成中间物F，使用相同的步骤得到实施例61.LCMS ESI(+) m/z:474.2(M+1
实施例62(2133)：
Figure BDA0001975911990000563
1-(6,11-二氢-1,2,11a-三氮杂苯并[cd,g]-薁-6-基-5-羟基-3-((R)-1,1,1-三氟丙吡啶-2-基)-2,3- 二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
参考实施例1，将中间物A换成中间物E，使用相同的步骤得到实施例62.LCMS ESI(+)m/z:497.1 (M+1).
实施例63(2165)：
Figure BDA0001975911990000564
(R)-12-((S)-6,12-二氢苯并[6',7']硫杂七环[3',4'：3,4]苯并[1,2-C][1,2,5]噻二唑-6-基)-7-羟 基-3,4,12,12a-四氢-1H-[1,4]吡喃并[4,3-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8(1H，3H)-二酮
参考实施例6，将中间物A换成中间物D，使用相同的步骤得到实施例63.LCMS ESI(+) m/z:506.1(M+1)
实施例64
Figure BDA0001975911990000571
5-羟基-3-异丙基-1-(4-甲基-4,6,7,12四氢苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd]吲哚-12-基)-2,3- 二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
具体合成步骤如下：
Figure BDA0001975911990000572
步骤A：1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物64.1)
将化合物甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(4g，22.86mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液 中，在冰浴下慢慢加入钠氢(3.65g，91.43mmol)并搅拌30分钟，再加入碘甲烷(5.7ml，91.43mmol)， 在室温下搅拌两小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，旋 干，纯化得到产物64.1(4g，92％)。LCMS ESI(+)m/z：190(M+1).
步骤B：3-甲酰基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物64.2)
冰浴下,将三氯氧磷(2.4mL，25.40mmol)缓慢加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，将所 得混合物在零摄氏度下搅拌30分钟，向反应液加入化合物64.1(4g，21.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺 溶液，搅拌混合物6小时。将反应混合物倒入冰水混合物中，加入氢氧化钠溶液将PH调节至7。用100mL 乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相。旋干，纯化得到产物(4.2g，91％)。LCMS ESI(+)m/z：218(M+1).
步骤C：(Z)-1-甲基-3-苯乙烯基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物64.3)
将三苯基苄基溴化膦(19.6g，45.2mmol)溶解在25mL的四氢呋喃溶液中，氮气保护，零下78 摄氏度下滴加正丁基锂(27mL，67.74mmol)，反应液搅拌0.5小时。滴加化合物64.2(4.2g，19.35mmol) 的四氢呋喃溶液，将反应液升至室温后再搅拌两小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用100mL乙酸乙 酯分三次萃取，合并有机相。旋干，纯化得到产物64.3(3.6g，55％)。LCMS ESI(+)m/z：292(M+1).
步骤D：1-甲基-3-苯乙基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物64.4)
将化合物64.3(3.6g,12.54mmol)溶解在40mL的甲醇溶液中，加入钯碳(245mg)，在氢气下搅 拌反应4小时。硅藻土过滤，旋干有机相，纯化得到产物64.4(3.2g，88％)。LCMSESI(+)m/z：294(M+1).
步骤E：1-甲基-3-苯乙基-1H-吲哚-4-羧酸(化合物64.5)
将化合物64.4(3.2g，10.92mmol)溶解在20mL的甲醇溶液中，加入氢氧化钠水溶液(6M，10mL)， 室温下搅拌两小时。加入3M盐酸水溶液调节Ph到5，过滤固体，除去溶剂，得到产物64.5(2.5g，82％)。 LCMS ESI(+)m/z：280(M+1).
步骤F：4-甲基-6,7-二氢苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd〕吲哚12(4H)-酮(化合物64.6)
将化合物64.5(2.5g，8.96mmol)溶解在20mL的二氯甲烷溶液中，在零摄氏度下滴加草酰氯(1.9mL， 22.4mmol)，升至室温搅拌4小时，直接旋干溶剂，除去多余的草酰氯。溶解到二氯甲烷溶液中，在零摄 氏度下加入三氯化铝(3.6g，26.88mmol)，搅拌2小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，纯化得到产物64.6(350mg， 15％)。LCMS ESI(+)m/z：262(M+1).
步骤G：4-甲基4,6,7,12四氢苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd〕吲哚-12-醇(化合物64.7)
将化合物64.6(350mg，1.34mmol)溶解在10mL的甲醇溶液中，在零摄氏度下分批加入硼氢化钠 (61mg，1.61mmol)，在室温下搅拌两小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用30mL乙酸乙酯分三次萃 取，合并有机相，旋干，纯化得到产物64.7(350mg，98％)。LCMS ESI(+)m/z：264(M+1).
步骤H：5-(苄氧基)-3-异丙基-1-(4-甲基-4,6,7,12四氢苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd〕吲哚 -12-基)-2-1,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(化合物64.8)
将化合物64.7(150mg，0.57mmol)溶解在5mL的1,2-二氯乙烷溶液中，加入中间物F(214mg， 0.68mmol)和二氯乙酸(0.12mL，1.42mmol)，氮气保护下加热回流过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭 反应，用30mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，旋干，纯化得到产物64.8(150mg，47％)。LCMS ESI(+)m/z： 559(M+1).
步骤I：5-羟基-3-异丙基-1-(4-甲基-4,6,7,12四氢苯并[5,6]环辛并[1,2,3-cd〕吲哚-12-基) -2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(实施例64)
将化合物64.8(150mg，0.269mmol)溶解在5mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氯化锂(90mg， 2.2mmol)。氮气保护，将反应液在100摄氏度下搅拌6小时。加入20mL水，用30mL乙酸乙酯分三次萃取， 合并有机相，旋干，纯化得到产物实施例64(50mg，40％)。LCMS ESI(+)m/z:469.2(M+1).
实施例65
Figure BDA0001975911990000581
5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd〕吲哚-6-基)-2,3-二 氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000582
步骤A：化合物3-苄基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物65.1)
将称量好的化合物甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(525mg，3mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，然 后在冰浴下将苯甲醛(477mg，4.5mmol),三乙基硅烷(1.15g，9.9mmol)和三氟乙酸(787mg，6.9mmol) 依次加入，缓慢升至室温搅拌1小时。通过LCMS确认反应完全。用饱和的碳酸氢钠溶液(15mL)将反应 淬灭，分液，水相用二氯甲烷(12mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。 过滤、旋干，纯化后得到化合物65.1(590mg，收率：74.2％)。LCMS ESI(+)m/z:266.1(M+1).
步骤B：3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(化合物65.2)
在冰浴条件下，将化合物65.1(590mg，2.23mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，然后 将60％的氢化钠(134mg，3.35mmol)慢慢加入，继续搅拌30分钟，将碘甲烷(412mg，2.9mmol)加入到 反应瓶中，常温搅拌反应1小时。TLC和LCMS确认反应完全。用饱和的氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用 乙酸乙酯(12mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，纯化后得到 化合物65.2(500mg，收率：80.49％)。LCMS ESI(+)m/z:280.1(M+1).
步骤C：3-苄基-1H-吲哚-4-羧酸(化合物65.3)
将化合物65.2(500mg，1.79mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(10mL，5:1)中，氢氧化钠溶液(6M,2.5mL) 加到反应液中，升温到70摄氏度搅拌2小时。TLC和LCMS确认反应完全。将反应液浓缩后加入水(10mL)， 然后用2M的盐酸溶液酸化到pH＝3，过滤、旋干，得到白色固体65.3(450mg，收率：94.7％)。LCMS ESI(+) m/z:266.1(M+1).
步骤D：3-苄基-1-甲基-1H-吲哚-4-甲酰氯(化合物65.4)
在冰浴条件下，将化合物65.4(450mg，1.7mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(6mL)中，然后将草 酰氯(626mg，4.93mmol)慢慢滴入到反应瓶中，常温搅拌反应1小时。通过TLC确认反应完全。然后将 反应直接旋干得到粗品化合物65.4。
步骤E：2-甲基-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd〕吲哚-6(11H)-酮(化合物65.5)
在冰浴条件下，将三氯化铝(452mg，3.4mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(6mL)中，然后将化合 物65.4的二氯甲烷(6mL)溶液慢慢滴入到反应瓶中，升温至50摄氏度并搅拌反应30分钟。通过TLC确 认反应完全。常温下用水(10mL)淬灭反应，反应液用乙酸乙酯(12mL)萃取，合并的有机相用饱和食盐 水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，纯化后得到化合物65.5(250mg，收率：59.6％)。
步骤F：2-甲基-2H-苯并[5,6]环庚并[,2,3-cd]哚-6(11H)-醇(化合物65.6)
将化合物65.5(250mg，1.01mmol)溶于四氢呋喃/甲醇(10mL，5:1)中，在冰浴下将硼氢化钠 (46mg，1.21mmol)加到反应瓶中，然后反应在常温搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认反应完全。用饱 和的氯化铵溶液对反应进行淬灭后加入水(10mL)将析出的盐溶解，然后用乙酸乙酯(12mL)萃取，合并 有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，纯化后得到淡黄色固体65.6(250mg，收率： 99.2％)。LCMS ESI(+)m/z:232.1(M-17).
步骤G：5-(苄氧基)-3-异丙基-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd〕吲哚 -6-基)-2，-1,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(化合物65.7)
将中间物F(100mg，0.32mmol)和化合物65.6(96mg，0.384mmol)溶于1,2-二氯乙烷(8mL) 中，然后加入二氯乙酸(2滴)，将反应置于85摄氏度的油浴中搅拌过夜。LCMS确认反应完全。加水(12mL) 到反应瓶中，用乙酸乙酯(12mLX3)萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后得 到粗品淡黄色油状产物65.7(185mg)。LCMS ESI(+)m/z:545.2(M+1)。
步骤H：5-羟基-3-异丙基-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd]吲哚-6-基) -2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(实施例65)
将化合物65.7(185mg，0.34mmol)溶于8mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后将称量好的氯化 锂(228.5mg，5.44mmol)加入反应瓶中，将反应置于100摄氏度的油浴中搅拌3小时。通过LCMS确认反 应完全。加水(15mL)到反应瓶中，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥。过滤、浓缩，经反相制备纯化得到淡黄色固体实施例65(25mg，收率：16.23％)。LCMS ESI(+) m/z:455.2(M+1).
实施例66
Figure BDA0001975911990000591
5-羟基-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)-3-((R)-1-1,1- 三氟丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮
具体合成步骤如下：
Figure BDA0001975911990000601
步骤A：5-(苄氧基)-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd]吲哚-6-基)-3- ((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(化合物66.1)
将中间物E(50mg，0.14mmol)和化合物66.1(42mg，0.168mmol)溶于8mL的1,2-二氯乙烷溶 液中，加入催化量的二氯乙酸，将反应置于85摄氏度的油浴中搅拌过夜。LCMS确认反应完全。加水(12mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(12mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，经柱层析纯化 后得到淡黄色油状产物66.1(60mg，收率：74.1％)。LCMSESI(+)m/z:599.2(M+1).
步骤B：5-羟基-1-(2-甲基-6,11-二氢-2H-苯并[5,6]环庚并[1,2,3-cd〕吲哚-6-基)-3-((R) -1-，1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f]的[1,2,4]三嗪-4,6-二酮(实施例66)
将化合物66.1(60mg，0.1mmol)溶于4mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，然后将称量好的氯化锂 (84mg，2mmol)加入反应瓶中，将反应置于100摄氏度的油浴中搅拌6小时。通过LCMS确认反应完全。 加水(15mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过 滤、旋干，反相制备纯化后得到淡黄色固体实施例66(10mg，收率：19.6％)。LCMS ESI(+)m/z:509.2(M+1).
实施例67
Figure BDA0001975911990000602
(S)-1-(6,7,8,9-d4-2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3-二甲 基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000611
具体合成步骤如下：
步骤A：2-溴甲基-6-氯-烟酸甲酯(67.2)
化合物2-甲基-6-氯-烟酸甲酯(67.1，20mmol),NBS(22mmol),和过苯甲酸酐(1mmol)在四 氯甲烷(50mL)中回流直到所有起始物消失。反应浓缩到约10mL,用硅胶柱分离(10-50％乙酸乙酯/己 烷)得到化合物67.2.
步骤B：6-氯-2-(((苯基-d5)硫基)甲基)烟酸甲酯(67.3)
化合物67.2(15mmol),(苯基-d5)硫醇(16mmol)和碳酸钾(20mmol)在乙腈(50mL)搅拌 过夜。反应过滤，浓缩，剩下混合物硅胶柱纯化得到67.3.
步骤C：2-氯苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮-6,7,8,9-d4(67.4)
将化合物67.3(10mmol)溶于20mL的多聚磷酸中，加热到120℃搅拌反应8小时。TLC监测反应完全。 冷却至室温后加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(25mLX3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品67.4.
步骤D：2-氟苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5(11H)-酮-6,7,8,9-d4(67.4)
将化合物67.4，氟化铯(5当量)溶解在DMSO中，加热到120℃搅拌至TLC监测反应完全。冷却至室 温后加水稀释反应液，用乙酸乙酯(25mLX3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸 钠干燥，过滤、旋干得到粗品用硅胶柱分离纯化得到67.5.
步骤E：2-氟苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-醇-6,7,8,9-d4(67.5)
将化合物67.4溶于四氢呋喃/甲醇(5:1)中，在冰浴下将硼氢化钠(1.0当量)加到反应瓶中，然 后反应在常温搅拌1小时。通过TLC和LCMS确认反应完全。用氯化铵溶液对反应进行淬灭后，然后用乙 酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、旋干，硅胶柱纯化后得到67.5.
步骤E：(S)-1-(6,7,8,9-d4-2-氟-5,11-二氢苯并[6,7]硫杂七环[3,4-b]吡啶-5-基)-5-羟基-3,3- 二甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
制备实施例50的方法用来将化合物67.5制备成实施例67.
实施例68
Figure BDA0001975911990000621
1-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-6-基)-5-羟基-3,3-二甲基-d6-2,3-二 氢-1H-吡啶并[1,2-b]哒嗪-4,6-二酮
Figure BDA0001975911990000622
中间产物A的合成方法用来合成中间产物A2，其中氘代异丁醛取代异丁醛。实施例53的相同合成方 法用来合成实施例68.
实施例69
Figure BDA0001975911990000623
(S)-1'-(9,10-二氟-6,11-二氢苯并[5,6]氮杂并[3,2,1-hi]吲唑-11,11-d2-16-基)-5'-羟基-1'， 2'-二氢螺[环戊烷-1,3'-吡啶并[1,2-b]哒嗪]-4'，6'-二酮
Figure BDA0001975911990000624
步骤A：(2，3-二氟苯基)甲醇-1,1-d2(69.2)
2，3-二氟苯甲酸甲酯(10mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)，冷冻到0℃，向该溶液中加入锂铝氘(10mmol)。 半小时后，用氯化铵溶液对反应进行淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥。过滤、旋干，得到69.2
步骤B：1(溴甲基-d2)-2，3-二氟苯(69.3)
向化合物69.2的二氯甲烷溶液中加入二溴亚砜，反应室温搅拌2小时后，浓缩干，硅胶柱分离得到 69.3
步骤C:1-((2,3-二氟苯基)甲基-d2)-1H-吲唑-7-羧酸甲酯(化合物69.4)
将化合物69.3溶于N，N-二甲基甲酰胺中，室温下加入化合物1H-吲唑-7-羧酸甲酯和碳酸铯，加热 到60℃搅拌1小时。然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥。过滤、旋干，剩余物过柱纯化得到化合物69.4.
实施例58的相同合成方法用于将化合物69.4制备成实施例69
实施例70：抑制病毒增殖活性(EC50)和化合物的细胞毒性(CC50)
1).细胞处理：将MDCK细胞以一定密度接种于384孔板内，随后细胞置于37℃，5％CO2培养箱 中培养过夜。
2)化合物处理：待测化合物将用DMSO倍比稀释好后加入细胞培养板中。
3)病毒接种：随后在抗病毒活性检测孔内加入稀释好的influenza A/Weiss/43(H1N1)病毒液， 细胞毒性测试孔中不加病毒。DMSO终浓度为0.5％。将细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天直到 病毒对照孔(无化合物)中的细胞病变率达到80-95％。
4)细胞活性检测：每孔加入细胞活性检测试剂CCK-8检测试剂，37℃，5％CO2培养箱中培养细 胞3-4小时后，用分光光度仪检测信号值，原始数据用于化合物抗流感病毒活性和细胞毒性计算。化 合物剂量反应曲线及其EC50和CC50值将由GraphPad Prism软件分析后得到。.
用此方法测得到抑制病毒增殖活性(EC50)和化合物的细胞毒性(CC50)列于表
表一 活性和细胞毒性测试结果
Figure BDA0001975911990000631
Figure BDA0001975911990000641
Figure BDA0001975911990000651

Claims (10)

1.一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0001975911980000011
其中，
R1选自氢、卤素、氰基、任取代的烷基、氨基、任取代的胺基、任取代的烷氧基；
R2选自氢、-C(＝O)RA,-C(＝O)ORA,-CH2OC(＝O)RA,-CH2OC(＝O)ORA,-CH(Me)OC(＝O)RA,-CH(Me)OC(＝O)ORA；
RA选自烷基、取代的烷基；
X选自NR4,CR5R6；
R4选自氢，烷基、取代的烷基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基；
R5和R6相同或不相同，独立的选自氢，烷基、取代的烷基；
或R5和R6在一起形成任选取代的环烷基，或任选取代的杂环基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基；
或R3和R4在一起形成任选取代的杂环基；
或R3和R5在一起形成任选取代的环烷基，或任选取代的杂环基；
A选自下列的三环杂环基，或四环杂环基
Figure FDA0001975911980000012
Y选自S,S(O),O,N,CR8R9；
环B选自任选取代的单环或双环的杂芳基；
环C选自任选取代的芳基；
环D选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；
Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5形成一个任取代的五元芳香杂环基E；
Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5相同或不相同，独立的选自C、N、O、S；
R7为氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基、胺基、酰胺基；
R8和R9独立的任选自氢，烷基、取代的烷基。
2.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
所述Q1，Q2，Q3，Q4，和Q5中的两个或以上为氮原子。
3.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0001975911980000021
其中，R1，R2，R3，环A如通式I所示；
M为0，1，2，3,4；
R4为多元环上任取代的氢，烷基、取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的胺基，任选取代的杂环基，任选取代的环烷基。
4.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0001975911980000022
其中，X，Y，R2，R3，R7，n，环C如通式I所示；
R71与R72形成五元芳香杂环；或R73与R72形成五元芳香杂环。
5.如权利要求4所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0001975911980000023
其中，A、B、C、D、E、F选自氮、硫和氧；
R’为五元芳香杂环上任一或任几取代的氢、烷基、卤素。
6.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于，为如下结构所示的化合物：
Figure FDA0001975911980000031
其中，X，Y，R2，R3，R7，n，环C如通式I所示；
环B为五元或六元芳香环。
7.如权利要求6所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
B环上的一个碳原子为羰基、肟基所取代。
8.如权利要求1所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
所述任取代的烷基指烷基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代，或烷基碳链上的碳原子为氧、硫、氮、羰基所取代；
所述任取代的胺基指氨基上的氢为氢、烷基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的烷氧基指烷氧基碳链上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的环烷基指烷基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任取代的杂环基指杂环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基、任取代的环烷基/杂环烷基、任取代的芳基所取代；
所述任选取代的芳基指芳基环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或芳基环上的碳原子为羰基所取代；
所述任选取代的杂芳基指杂芳环上的氢原子为氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烯基、炔基、酯基、酰胺基所取代，或杂芳环上的碳原子为羰基所取代。
9.如权利要求1-8任一所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
所述氮杂环二酮化合物上的一个或多个氢原子为氢的同位素所替代。
10.如权利要求1-9任一所述的一种氮杂环二酮化合物，其特征在于：
应用于抑制帽依赖性核酸内切酶的活性。
CN201910132596.3A 2019-02-22 2019-02-22 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法 Pending CN111606928A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910132596.3A CN111606928A (zh) 2019-02-22 2019-02-22 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910132596.3A CN111606928A (zh) 2019-02-22 2019-02-22 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111606928A true CN111606928A (zh) 2020-09-01

Family

ID=72197665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910132596.3A Pending CN111606928A (zh) 2019-02-22 2019-02-22 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111606928A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112062763A (zh) * 2020-09-10 2020-12-11 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
CN112919984A (zh) * 2021-04-16 2021-06-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法
CN113620948A (zh) * 2020-05-06 2021-11-09 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
CN114276344A (zh) * 2020-10-08 2022-04-05 广州南新制药有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其用途
WO2022171198A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 扬子江药业集团有限公司 一种流感病毒抑制剂及其用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113620948A (zh) * 2020-05-06 2021-11-09 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
CN113620948B (zh) * 2020-05-06 2022-11-25 太景医药研发(北京)有限公司 帽依赖性核酸内切酶抑制剂
CN112062763A (zh) * 2020-09-10 2020-12-11 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
CN112062763B (zh) * 2020-09-10 2021-11-05 浙江大学 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用
CN114276344A (zh) * 2020-10-08 2022-04-05 广州南新制药有限公司 一种哒嗪酮衍生物及其用途
WO2022171198A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 扬子江药业集团有限公司 一种流感病毒抑制剂及其用途
CN112919984A (zh) * 2021-04-16 2021-06-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法
CN112919984B (zh) * 2021-04-16 2022-03-08 安徽硒无忧现代农业科技有限公司 一种生态化富硒有机营养液及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111606928A (zh) 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法
JP5111491B2 (ja) ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
EP2041145B1 (en) Azatricyclic compounds and their use
JP5025469B2 (ja) セロトニン受容体モジュレーターとしての置換アゼピン誘導体
WO2022247760A1 (zh) 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
RU2143433C1 (ru) Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата
AU2006273692B8 (en) 1,4-Dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
MX2007007345A (es) Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos.
CN111217810A (zh) 一种氮杂环二酮化合物及其制备方法
TW201014855A (en) Compounds for the treatment of hepatitis C
WO2001042247A1 (fr) Composes heterotricycliques fusionnes, procede de preparation de ces composes et medicaments contenant ces composes
WO2009070583A1 (en) Pyrido[3,2-e]pyrazines, process for preparing the same, and their use as inhibitors of phosphodiesterase 10
TW200940067A (en) Benzodiazepine compound and pharmaceutical composition
WO2019029620A1 (zh) Atx抑制剂及其制备方法和应用
US20120114601A1 (en) New isothiazoloquinolones and related compounds as anti-infective agents
CA3091486A1 (en) Oxadiazole transient receptor potential channel inhibitors
JP2009539807A (ja) 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
KR20060069836A (ko) 항-감염제로서의 이소티아졸로퀴놀론 및 관련 화합물
WO2012114252A1 (en) Novel indole and pyrrolopyridine amides
CA2783340C (en) Inhibitors of akt activity
WO2021032004A1 (zh) 氮杂芳基化合物及其应用
PT1831227E (pt) Proteínas buganina modificadas, citotoxinas e métodos e utilizações das mesmas
CN112300154A (zh) 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途
US20060079677A1 (en) Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200901

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication