CN111601901A - 评估患乳腺癌的风险的方法 - Google Patents

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Abstract

用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的方法和系统。具体而言，本公开涉及将第一临床风险评估、至少基于乳腺密度的第二临床评估与遗传风险评估相结合以获得改进的风险分析。

Description

评估患乳腺癌的风险的方法
技术领域
本公开涉及用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的方法和系统。具体而言，本公开涉及将第一临床风险评估、至少基于乳腺密度的第二临床评估与遗传风险评估相结合以改进风险分析。
背景技术
据估计，在美国，约八分之一的妇女将在其一生中患乳腺癌。预计2013年有超过23万名妇女诊断为患有浸润性乳腺癌，近4万名将死于该疾病(ACS Breast Cancer Facts&Figures 2013-14)。因此，有迫切的理由预测哪些妇女会罹患疾病，并采取措施来预防。
广泛的研究集中在表型风险因素，包括年龄、家族史、生殖史和良性乳腺疾病。将这些风险因素的各种组合编辑成两种最常用的风险预测算法；Gail模型(适合一般群体)(也称为乳腺癌风险评估工具：BCRAT)和Tyrer-Cuzick模型(适合具有较强家族史的妇女)。
这些风险预测算法很大程度上依赖于通常通过问卷获得的自我报告的临床信息。在一些情况下，没有提供相关的临床信息。这是意料之中的，因为一些问题依赖于几十年前的记忆(第一次月经)，而其他问题则需要患者的医疗水平和/或实际病理学报告(非典型增生)。此外，对于那些输入答案而不是‘未知’的人来说，这就对输入算法中的数据的准确性提出了质疑。例如，非典型增生是否存在是乳腺癌风险评估的一个重要因素(相对风险>4.0)。
最近，用于评估患乳腺癌风险的市售测试讨论了通过将临床风险评分与遗传风险评分结合来预测乳腺癌风险。然而，这些测试的第一临床风险评估组分受到了自我报告临床信息的上述限制。因此，本领域需要经过改进的乳腺癌风险评估测试。
发明内容
本发明人发现，结合了第一临床风险评估，至少基于乳腺密度的第二临床风险评估以及遗传风险评估的乳腺癌风险模型，提供了用于评估受试者患乳腺癌风险的改进的风险判别方法。
在一方面，本发明提供了一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的方法，其包括：
对所述女性受试者进行第一临床风险评估；
对所述女性受试者进行第二临床风险评估，其中所述第二临床评估至少基于乳腺密度；
对所述女性受试者进行遗传风险评估，其中所述遗传风险评估涉及在源自所述女性受试者的生物学样品中检测至少两种已知与乳腺癌有关的多态性的存在；以及
将所述第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估结合，以获得人类女性受试者患乳腺癌的总体风险。
在一个实施方案中，所述第二临床风险评估仅基于乳腺密度。
在一个实施方案中，进行第一临床风险评估使用选自由以下组成的组的模型：Gail模型、Claus模型、Claus表格、BOADICEA、Jonker模型、Claus Extended Formula、Tyrer-Cuzick模型和Manchester评分系统。在一些实施方案中，使用Gail模型或BOADICEA或Tyrer-Cuzick模型获得所述第一临床风险评估。
在另一个实施方案中，所述第一临床风险评估包括从女性获得关于以下一项或多项的信息：乳腺癌、导管癌或小叶癌的病史、年龄、第一次月经期的年龄、她首次分娩的年龄、乳腺癌的家族史、先前的乳腺活检结果和种族/族群。在一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄、乳腺癌家族史和族群中的两个或全部。在一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄以及乳腺癌家族史。
在一个实施方案中，本文所述的方法包括检测已知与乳腺癌相关的至少3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180或200个多态性的存在。
在一个实施方案中，所述多态性选自表12或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，本文描述的方法包括检测表12中所示的至少50、80、100、150个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，本文描述的方法包括检测表12中所示的全部203个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，所述多态性选自表6或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在另一个实施方案中，本文所述的方法包括检测与乳腺癌相关的至少72个多态性，其中至少67个多态性选自表7，或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性，并且其余的多态性选自表6，或是与其中一个或多个连锁不平衡中的多态性。
在一个实施方案中，当所述女性受试者是高加索人时，本文描述的方法包括检测表9中所示的至少72个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，当所述女性受试者是高加索人时，本文描述的方法包括检测表9中所示的全部77个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，当所述女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人时，本文所述的方法包括检测表10中所示的至少74个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，当所述女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人时，本文所述的方法包括检测表13中所示的全部74个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，当所述女性受试者是西班牙裔时，本文描述的方法包括检测表11中所示的至少71个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，当所述女性受试者是西班牙裔时，本文描述的方法包括检测表14中所示的全部71个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一些实施方案中，将第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估结合包括将风险评估相乘。
在一些实施方案中，所述女性是高加索人
在另一实施方案中，如果确定受试者具有患乳腺癌的风险，则与无响应相比，受试者更可能对雌激素抑制有响应。
在一个实施方案中，乳腺癌是雌激素受体阳性或雌激素受体阴性。
在一个实施方案中，受试者患乳腺癌的总体风险是绝对风险。绝对风险是关于特定受试者的风险，而不是群体相对风险。绝对风险可以描述为人类女性受试者在指定时期(例如5、10、15、20或更多年)内或受试者剩余寿命中患乳腺癌的数值概率。
在另一方面，本发明提供了一种用于确定对人类女性受试者进行乳腺癌的常规诊断测试的需要的方法，所述方法包括使用本文所述的方法评估受试者患乳腺癌的总体风险。
在一个实施方案中，大于约20％终生风险的风险评分表明受试者应纳入筛查乳腺MRIc及乳房X线照相程序。
在另一方面，本发明提供一种筛查人类女性受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括使用本文所述的方法评估受试者患乳腺癌的总体风险，及若所述受试者被评估为具有患乳腺癌的风险，则对她们进行乳腺癌常规筛查。
在另一方面，本发明提供一种用于确定人类女性受试者对预防性抗乳腺癌疗法的需要的方法，所述方法包括使用本文所述的方法评估受试者患乳腺癌的总体风险。
在一个实施方案中，大于约1.66％的5年风险的风险评分表明应为受试者提供雌激素受体疗法。
在另一方面，本发明提供一种用于预防或降低人类女性受试者患乳腺癌的风险的方法，所述方法包括使用本文所述的方法评估受试者患乳腺癌的总体风险，及若所述受试者被评估为具有患乳腺癌的风险，则向她们施用抗乳腺癌疗法。
在一个实施方案中，所述疗法抑制雌激素。
在另一方面，本发明提供一种用于预防具有乳腺癌风险的人类女性受试者患乳腺癌的抗乳腺癌疗法，其中根据本文所述的方法将所述受试者评估为具有患乳腺癌的风险。
在另一方面，本发明提供一种对进行候选疗法的临床试验的人类女性受试者组进行分层的方法，所述方法包括使用本文所述的方法评估受试者患乳腺癌的个体总体风险，及使用评估结果选择更可能对所述疗法有响应的受试者。
在另一方面，本发明提供一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌风险的计算机实现方法，所述方法可在包含处理器和存储器的计算系统中操作，所述方法包含：
接收所述女性受试者的第一临床风险数据、第二临床风险数据和遗传风险数据，其中所述第一临床风险数据、第二临床风险数据和遗传风险数据是通过本文所述的方法获得的；
处理数据以将临床风险数据与遗传风险数据相结合，从而获得人类女性受试者患乳腺癌的风险；
输出人类女性受试者患乳腺癌的风险。
在另一方面，本发明提供一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌风险的系统，所述系统包括：
如本文所述对女性受试者进行第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估的系统说明；及
将第一临床风险评估、第二临床风险评估与遗传风险评估相结合以获得人类女性受试者患乳腺癌的风险的系统说明。
除非另有特别说明，否则此处的任何实例应被视为在作必要的变更后适用于任何其他实例。
本公开的范围不受本文所描述的具体实施例的限制，所述实施例意在仅用于例示的目的。如本文所述，功能等效的产品、组合物和方法显然在本公开的范围内。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质组成、步骤组或物质组成组的提及应被视为涵盖那些步骤、物质组成、步骤组或物质组成组中的一个和多个(即一个或多个)。
在整个说明书中，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprising或comprises)”的变化形式将被理解为提示包括所述要素、整数或步骤或者要素、整数或步骤的组，但不排除任何其他要素、整数或步骤或者要素、整数或步骤的组。
以下通过下述非限制性实施例并参照附图对本公开进行描述。
具体实施方式
一般技术和定义
除非另外特别定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均应被视为具有与本领域(例如，肿瘤学、乳腺癌分析、分子遗传学、风险评估及临床研究)普通技术人员所通常理解的相同的含义。
除非另外说明，否则本公开中使用的分子和免疫学技术是本领域技术人员公知的标准规程。这样的技术在诸如J.Perbal，A Practical Guide to Molecular Cloning，JohnWiley and Sons(1984)，J.Sambrook等，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press(1989)，T.A.Brown(编者)，Essential MolecularBiology：A Practical Approach，第1卷和第2卷，IRL Press(1991)，D.M.Glover和B.D.Hames(编者)，DNA Cloning：A Practical Approach，第1-4卷，IRL Press(1995和1996)和F.M.Ausubel等(编者)，Current Protocols in Molecular Biology，GreenePub.Associates and Wiley-Interscience(1988，包括直到现在的所有更新)，Ed Harlow和David Lane(编者)Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring HarbourLaboratory，(1988)和J.E.Coligan等(编者)Current Protocols in Immunology，JohnWiley&Sons(包括直到现在的所有更新)的来源的文献中通篇描述和解释。
应当理解，本公开不限于特定实施方案，当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不意图为限制性的。如本说明书和所附权利要求中所使用的，例如单数形式的术语“一个/种(a、an)”和“所述”任选地包括复数个指示物，内容另外明确规定的除外。因此，例如，对“一种探针”的提及任选地包括多种探针分子；类似地，根据上下文，术语“一个核酸”的使用实际上任选地包括该核酸分子的许多拷贝。
除非相反地说明，否则本文所用术语“约”是指指定值的+/-10％，更优选+/-5％，更优选+/-1％。
本公开的方法可用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险。本文所用术语“乳腺癌”涵盖女性受试者可罹患的任何类型的乳腺癌。例如，乳腺癌可以被表征为Luminal A(ER+和/或PR+、HER2-、低Ki67)、Luminal B(ER+和/或PR+、HER2+(或具有高Ki67的HER2-)、三阴性/基础样(ER-、PR-、HER2-)或HER2型(ER-、PR-、HER2+)。在另一实施例中，乳腺癌可能对一种或多种治疗剂有抗性，所述治疗剂诸如烷化剂、铂剂、紫杉烷、长春花剂、抗雌激素药物、芳香酶抑制剂、卵巢抑制剂、内分泌/激素剂、双磷酸盐治疗剂或靶向生物治疗剂。本文所用“乳腺癌”还涵盖在个体中显示出患乳腺癌倾向的表型。在一组给定环境条件(饮食、身体活动方案、地理位点等)下，与相关一般群体的成员相比，表现出乳腺癌倾向的表型可示出(例如)癌症将在具有该表型的个体中发展的似然更高。
本文所用“生物样品”是指包含来自或衍生自人类患者的核酸(特别是DNA)的任何样品，例如来自患者的体液(血液、唾液、尿液等)、活体组织切片、组织和/或废物。因此，组织活体组织切片、粪便、痰液、唾液、血液、淋巴液等可以容易地筛选多态性，基本上任何含有适当核酸的目标组织都可以如此。在一个实施方案中，所述生物样品是颊细胞样品。这些样品通常由患者在知情同意之后通过标准医学实验室方法获取。样品可以为从患者直接取得的形式，或者可以至少部分地加工(纯化)以除去至少一些非核酸材料。
“多态性”是可变的基因座；也就是说，在群体内，多态性的核苷酸序列具有多于一个型式或等位基因。多态性的一个实例是“单核苷酸多态性”，其是基因组中单核苷酸位置的多态性(个体或群体之间在指定位置的核苷酸不同)。其他实例包括在多态性基因座处一个或多个碱基对的缺失或插入。
本文所用术语“SNP”或“单核苷酸多态性”是指个体之间的遗传变化；例如，可变的生物体DNA中的单个含氮碱基位置。文所用“SNPs”是SNP的复数。当然，在本文中提及DNA时，这样的提及可包括DNA的衍生物，例如扩增子、其RNA转录物等。
术语“等位基因”是指在特定基因座发生或编码的两个或更多个不同的核苷酸序列或由该基因座编码的两个或更多个不同多肽序列之一。例如，第一等位基因可以发生在一个染色体上，而第二等位基因发生在第二同源染色体上，例如发生在杂合个体的不同染色体上，或者在群体中不同的纯合或杂合个体之间。当等位基因与性状相关联时，并且当等位基因的存在是性状或性状形式将在包含等位基因的个体中发生的指示时，等位基因与性状“正”相关。当等位基因与性状相关联时，并且等位基因的存在是性状或性状形式将不在包含等位基因的个体中发生的指示时，等位基因与性状“负”相关。
当标志物多态性或等位基因可以与表型统计学相关(正或负)时，标志物多态性或等位基因与指定表型(乳腺癌易感性等)“相关”或“相关联”。用于确定多态性或等位基因是否统计学相关的方法是本领域技术人员已知的。也就是说，指定的多态性在病例群体(例如，乳腺癌患者)中比在对照群体(例如，未患乳腺癌的个体)中更常见。这种相关性通常被认为在本质上是因果关系，但是与有关潜于表型下的性状的基因座简单的遗传连锁(与之相关联)未必足以发生相关/关联。
短语“连锁不平衡”(LD)用于描述两个相邻多态性基因型之间的统计学相关性。通常，LD是指在两个基因座中随机配子的等位基因之间的相关性，假设配子之间为Hardy-Weinberg平衡(统计学独立性)。用Lewontin的相关参数(D')或用Pearson相关系数(r)(Devlin和Risch，1995)对LD进行量化。将LD值为1的两个基因座称为完全LD。在另一个极端，将LD值为0的两个基因座称为连锁平衡。通过应用期望最大化算法(EM)估计单倍型频率来计算连锁不平衡(Slatkin和Excoffier，1996)。根据本公开的相邻基因型/基因座的LD值选为超过0.1、优选超过0.2、更优选超过0.5、更优选超过0.6、更优选超过0.7、优选超过0.8、更优选超过0.9、理想地约为1.0。
本领域技术人员可以容易地鉴定与本公开的多态性连锁不平衡的多态性的另一种方法是确定两个基因座的LOD评分。LOD表示“几率的对数”，两个基因或基因和疾病基因是否可能在染色体上位置彼此靠近，并且因此可能遗传的统计学估计。LOD评分为约2至3或更高通常被理解为意指两个基因在染色体上的位置彼此靠近。与本公开的多态性连锁不平衡的多态性的各种实例示于表1至4中。本发明人发现，与本公开的多态性连锁不平衡的许多多态性具有约2至50的LOD评分。因此，在一个实施方案中，根据本公开的相邻基因型/基因座的LOD值选为至少超过2、至少超过3、至少超过4、至少超过5、至少超过6、至少超过7、至少超过8、至少超过9、至少超过10、至少超过20、至少超过30、至少超过40、至少超过50。
在另一实施方案中，与本公开的多态性连锁不平衡的多态性可以具有小于或等于约20厘摩尔(cM)或更小的特定基因重组距离。例如，15cM或更小、10cM或更小、9cM或更小、8cM或更小、7cM或更小、6cM或更小、5cM或更小、4cM或更小、3cM或更小、2cM或更小、1cM或更小、0.75cM或更小、0.5cM或更小、0.25cM或更小、0.1cM或更小。例如，单个染色体片段内的两个连锁的基因座可以在减数分裂期间以小于或等于约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.75％、约0.5％、约0.25％或约0.1％或更少的频率彼此进行重组。
在另一实施方案中，与本公开的多态性连锁不平衡的多态性在彼此至少100kb(其在人类中与约0.1cM相关，取决于局部重组率)、至少50kb、至少20kb或更少之内。
例如，用于鉴定特定多态性的替代标志物的一种方法涉及一种简单的策略，其假设围绕靶多态性的多态性处于连锁不平衡，因此可以提供关于疾病易感性的信息。因此，如本文所述，替代标志物因此可以通过搜索适合于替代标志物候选物的选择符合在科学界发现的某些标准的多态性来从诸如HAPMAP的公开数据库中鉴定(参见，例如，表1至4的图例)。
“等位基因频率”是指等位基因存在于个体内、品系或品系群体内的基因座的频率(比例或百分比)。例如，对于等位基因“A”，基因型“AA”、“Aa”或“aa”的二倍体个体分别具有1.0、0.5或0.0的等位基因频率。可以通过平均来自该线或群体的个体样品的等位基因频率来估计品系或群体(例如，病例或对照)中的等位基因频率。类似地，可以通过对构成群体的品系的等位基因频率进行平均来计算品系群体中的等位基因频率。
在一个实施方案中，术语“等位基因频率”用于定义次要等位基因频率(MAF)。MAF是指给定群体中最不常见等位基因发生的频率。
如果个体在给定基因座处仅具有一种类型的等位基因(例如，二倍体个体具有两个同源染色体中的每一个的基因座处的相同等位基因的拷贝)，则个体是“纯合的”。如果在给定基因座处存在多于一个等位基因类型(例如，具有两个不同等位基因的一个拷贝的二倍体个体)，则个体是“杂合的”。术语“同质性”表示组成员在一个或多个特定基因座具有相同的基因型。相比之下，术语“异质性”用于表示组内的个体在一个或多个特定基因座处的基因型不同。
“基因座”是染色体位置或区域。例如，多态基因座是多态性核酸、性状决定簇、基因或标志物定位的位置或区域。在另一实例中，“基因座”是可以找到特定基因的物种基因组中的特定染色体位点(区域)。
“标志物”、“分子标志物”或“标志物核酸”是指当鉴定基因座或连锁基因座时用作参照点的核苷酸序列或其编码产物(例如，蛋白质)。标志物可以衍生自基因组核苷酸序列或来自表达的核苷酸序列(例如，来自RNA、nRNA、mRNA、cDNA等)或编码的多肽。该术语还指与标志物序列互补或侧接的核酸序列，例如用作能够扩增标志物序列的探针或引物对的核酸。“标志物探针”是可用于鉴定标志物基因座的存在的核酸序列或分子，例如，与标志物基因座序列互补的核酸探针。当核酸在溶液中特异性杂交时，例如根据Watson-Crick碱基配对规则，核酸是“互补的”。“标志物基因座”是可用于跟踪第二连锁基因座的存在的基因座，例如编码或有助于表型性状群体变化的连锁或相关基因座。例如，可以使用标志物基因座来监测在与标志物基因座遗传或物理连接的基因座(例如，QTL)处等位基因的分离。因此，“标志物等位基因”或者“标志物基因座的等位基因”是在标志物基因座多态性群体的标志物基因座处发现的多个多态性核苷酸序列之一。预期鉴定出的每个标志物将与有助于相关表型的遗传元件(例如，QTL)处于紧密的物理和遗传接近(导致物理和/或遗传连锁)。可以通过本领域公认的方法检测与群体成员之间的遗传多态性相对应的标志物。这些包括例如DNA测序、基于PCR的序列特异性扩增方法、限制性片段长度多态性(RFLP)检测、同功酶标志物检测、等位基因特异性杂交检测(ASH)、单核苷酸扩增检测、基因组的扩增可变序列检测、自我维持序列复制的检测、简单序列重复检测(SSR)、单核苷酸多态性(SNP)检测、扩增片段长度多态性(AFLP)检测。
在核酸扩增的背景下，术语“扩增”是产生所选核酸(或其转录形式)的额外拷贝的任何方法。典型的扩增方法包括各种基于聚合酶的复制方法，包括聚合酶链反应(PCR)、连接酶介导的方法例如连接酶链反应(LCR)和基于RNA聚合酶的扩增(例如，通过转录)方法。
“扩增子”是扩增的核酸，例如，通过任何可用的扩增方法(例如PCR、LCR、转录等)扩增模板核酸产生的核酸。
“基因”是基因组中一起编码一个或多个表达分子(例如，RNA或多肽)的一个或多个核苷酸序列。该基因可以包括转录成RNA的编码序列，其随后可以被翻译成多肽序列，并且可以包括有助于基因复制或表达的相关结构或调控序列。
“基因型”是一个或多个遗传基因座处个体(或个体组)的遗传构成。基因型由个体的一个或多个已知基因座的等位基因定义，通常是从其亲本遗传的等位基因的编译。
“单倍型”是单个DNA链上多个遗传基因座上个体的基因型。通常，由单倍型描述的遗传基因座在物理上和遗传上连接，即在相同的染色体链上。
标志物、探针或引物的“集”是指用于共同目的(例如鉴定具有指定基因型的个体(例如，患乳腺癌的风险))的标志物探针、引物或由其得到数据的集合或组。通常，将对应于标志物、探针或引物或由其使用得到的数据存储在电子介质中。虽然组的每个成员对于指定的目的具有效用，但是选自组以及亚组的个体标志物(包括一些，但不是所有标志物)也在实现特定目的方面有效。
上述多态性和基因以及相应的标志物探针、扩增子或引物可以在本文的任何系统中以物理核酸的形式或者包括核酸的序列信息的系统说明的形式体现。例如，该系统可以包括与本文所述的基因或多态性相对应(或扩增一部分)的引物或扩增子。如在上述方法中，该组标志物探针或引物任选地检测多个所述基因或遗传基因座中的多个多态性。因此，例如，该组标志物探针或引物检测这些多态性或基因或本文定义的任何其它多态性、基因或基因座中的每一个中的至少一个多态性。任何这样的探针或引物可以包括任何这样的多态性或基因的核苷酸序列或其互补核酸或其转录产物(例如，由基因组序列产生的nRNA或mRNA形式，例如通过转录或剪接)。
如本文所用，“风险评估”是指可以评估受试者患乳腺癌的风险的方法。风险评估通常涉及获得与受试者患乳腺癌风险有关的信息、评估该信息并量化受试者患乳腺癌的风险，例如通过产生风险评分。
本文所用“接受者操作特征曲线”(ROC)是指二进制分类器系统随其鉴别阈值变化的灵敏度相对于(1-特异性)的图形。ROC也可以通过绘制真阳性分数(TPR＝真阳性率)相对于假阳性分数(FPR＝假阳性率)来等同地表示。也称为相对操作特征曲线，因为它是两个操作特征(TPR&FPR)作为标准变化的比较。ROC分析提供了选择可能的最佳模型和弃去独立于(并且在指定前)成本背景或类别分布的次优模型的工具。在本公开的上下文中使用的方法对于本领域技术人员而言将是清楚的。
本文所用短语“将第一临床风险评估、第二临床风险评估与遗传风险评估相结合”是指依赖于所述评估的结果的任何合适的数学分析。例如，可以将所述第一临床风险评估、第二临床风险评估以及遗传风险评估的结果相加，更优选地，相乘。
本文所用术语“常规筛查乳腺癌”和“更频繁筛查”是相对术语，并且是基于向与没有鉴定出患乳腺癌风险的受试者推荐的筛查水平的比较。
临床风险评估
在一个实施方案中，所述第一和/或第二临床风险评估程序包括获得女性受试者的临床信息。在其它实施方案中，这些细节已经被确定(诸如在受试者的医疗记录中)。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估程序包括从女性获得关于以下一项或多项的信息：乳腺癌、导管癌或小叶癌的病史、年龄、月经史如第一次月经期的年龄、她首次分娩的年龄、乳腺癌或其他癌症的家族史(包括诊断时的亲属年龄)、先前的乳腺活检结果、口服避孕药的使用、体重指数、饮酒史、吸烟史、运动史、饮食和种族/族群。临床风险评估程序的实例包括但不限于：Gail模型(Gail等人,1989,1999和2007；Costantino等人,1999；Rockhill等人,2001)、Claus模型(Claus等人,1994和1998)、Claus表格、BOADICEA(Antoniou等人,2002和2004)、Jonker模型(Jonker等人,2003)、Claus Extended Formula(van Asperen等人,2004)、Tyrer-Cuzick模型(Tyrer等人,2004)和Manchester评分系统(Evans等人,2004)等。
在一个实施方案中，使用Gail模型获得第一临床风险评估。这样的程序可用于估计人类女性受试者的5年风险或终生风险。Gail模型是一种统计学模型，其构成了乳腺癌风险评估工具的基础，以NCI癌症流行病学和遗传学部生物统计学分支的高级研究员Mitchell Gail博士的名字命名。该模型使用女性自己的个人病史(先前的乳腺活检数和先前的任何乳腺活检标本中非典型增生的存在)、自己的生育史(月经开始的年龄和第一个孩子安全出生时的年龄)以及一级亲属(母亲、姐妹、女儿)中的乳腺癌史，来估计其在特定时期内患浸润性乳腺癌的风险。开发该模型使用了来自乳腺癌检测示范项目(BCDDP)(这是NCI和美国癌症协会联合进行的乳腺癌筛查研究，涉及280,000名35至74岁的女性)和NCI的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划的数据。非洲裔美国女性的估计基于女性的避孕和生殖经验(CARE)研究数据以及SEER数据。CARE参与者包括1607例患有浸润性乳腺癌的女性和1637例无浸润性乳腺癌的女性。
Gail模型已在大量白人女性中进行了测试，并已显示出可以提供乳腺癌风险的准确估计。换句话说，该模型已针对白人女性进行了“验证”。在来自女性健康倡议组织针对非洲裔美国女性的数据中也对它进行了测试，该模型效果不错，但可能会低估先前接受过活检的非洲裔美国女性的风险。该模型还针对西班牙裔女性、亚裔美国女性和美洲原住民女性进行了验证。
在另一个实施方案中，使用Tyrer-Cuzick模型获得第一临床风险评估。Tyrer-Cuzick模型结合了遗传因素和非遗传因素(Tyrer等人，2004)。尽管如此，认为Tyrer-Cuzick模型与本公开中概述的遗传风险评估是分开的。Tyrer-Cuzick使用三代谱系来估计个人携带BRCA1/BRCA2突变或假设的低外显率基因的可能性。此外，该模型还纳入了个人风险因素，例如分娩、体重指数、身高和初潮、绝经期、HRT使用和首次安全生产时的年龄。
在另一个实施方案中，使用BOADICEA模型获得第一临床风险评估。BOADICEA模型是使用分离分析设计的，其中敏感性通过BRCA1和BRCA2的突变以及反映多个基因的乘法效应的多基因成分来解释，所述基因各自对乳腺癌风险具有小的影响(Antoniou等人,2002和2004)。该算法可以预测具有乳腺癌家族史的个体中BRCA1/BRCA2突变的可能性，并可以估计癌症的风险。
在另一个实施方案中，使用BRCAPRO模型获得第一临床风险评估程序。所述BRCAPRO模型是贝叶斯模型，其包含已发布的BRCA1和BRCA2突变频率。突变携带者的癌症外显率、癌症状态(受影响、不受影响、未知)和患者一级和二级亲属的年龄(Parmigiani等人，1998)。该算法可以预测具有乳腺癌家族史的个体中BRCA1/BRCA2突变的可能性，并可以估计癌症的风险。
在另一个实施方案中，使用Claus模型获得第一临床风险评估。Claus模型提供患乳腺癌的遗传风险的评估。该模型是使用来自癌症和类固醇激素研究的数据开发的。该模型最初仅包括有关乳腺癌家族史的数据(Claus等人，1991)，但后来被更新为包括关于卵巢癌家族史的数据(Claus等人，1993)。实际上，终生的风险估计通常来自所谓的Claus表格(Claus等人，1994)。对该模型进行了进一步修改，以纳入有关双边疾病，癌症以及三个或更多受影响亲戚的信息，并称为“Claus扩展模型”(van Asperen等人，2004)。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估未考虑乳腺密度。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估至少考虑女性的年龄。在另一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄以及乳腺癌家族史。在该实施方案中，所述第一临床风险评估还可任选地考虑族群。因此，在另一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的乳腺癌家族史和族群。在另一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄和族群。在另一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄、乳腺癌家族史和族群。
在一个实施方案中，女性受试者的乳腺癌家族史仅基于女性受试者的一级亲属。
在另一个实施方案中，女性受试者的乳腺癌家族史是基于女性受试者的一级亲属和二级亲属。
“乳腺癌家族史”在本公开的上下文中用于指女性受试者的一级和/或二级亲属的乳腺癌史。例如，“乳腺癌家族史”可用于指仅一级亲属的乳腺癌史。换句话说，所述第一临床风险评估程序可考虑进女性受试者一级亲属的乳腺癌家族史。在本公开的上下文中，“一级亲属”是与女性受试者共有约50％基因的家族成员。一级亲属的实例包括父母、子女及同父同母的兄弟姐妹。“二级亲属”是与女性受试者共有约25％基因的家族成员。二级亲属的实例包括叔父/伯父/舅父、姨母/姑母、侄子/外甥、侄女/外甥女、祖父母/外祖父母、孙子(女)/外孙子(女)和同父异母/同母异父的兄弟姐妹。
在一个实施方案中，第一临床风险评估至少考虑年龄，先前的乳腺活检的数目和一级亲属中的已知病史。在一个实施方案中，第一临床风险评估至少考虑年龄，先前的乳腺活检的数目以及一级和二级亲属中的已知病史。在一个实施方案中，所述第一临床风险评估未考虑三级或更远的亲属。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄和一级亲属中乳腺癌的已知病史。在另一实施方案中，所述第一临床风险评估基于女性受试者的年龄、一级亲属和族群中已知的乳腺癌病史。
如本文所用，“基于”意指将值分配给例如受试者的年龄和乳腺癌家族史，但是随后进行任何合适的计算以确定临床风险。
女性受试者可以自我报告临床信息。例如，受试者可以完成一份问卷，旨在获得临床信息，诸如年龄、一级亲属乳腺癌史和族群。在另一实施例中，在获得女性受试者的知情同意的条件下，可以通过询问包含临床信息的相关数据库从医疗记录中获得临床信息。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估程序提供人类女性受试者在接下来的5年期间患乳腺癌的风险(即5年风险)的估计。
在另一实施方案中，所述第一临床风险评估程序提供人类女性受试者在90岁之前患乳腺癌的风险(即终生风险)的估计。
在另一实施方案中，进行所述第一临床风险评估使用计算患乳腺癌的绝对风险的模型。例如，患乳腺癌的绝对风险可以使用癌症发病率同时考虑进除乳腺癌之外的其它原因导致死亡的竞争风险来计算。
在一个实施方案中，所述第一临床风险评估提供5年的患乳腺癌的绝对风险。在另一实施方案中，所述第一临床风险评估提供10年的患乳腺癌的绝对风险。
所述第二临床风险评估至少基于乳腺密度。在一个实施方案中，所述第二临床风险评估仅基于乳腺密度。
乳腺密度可以使用本领域已知的任何方法来测量。例如，可以基于乳房X线照片上的乳腺的射线照相外观来估计乳腺密度。如本领域技术人员将知道的，致密的乳腺组织在乳房X线照相上显得较亮，并且包括上皮和基质组织，而包括脂肪的非致密组织则显得较暗。因此，在一些实施方案中，使用乳房X线照相评估乳腺密度。
在一个实施方案中，使用更高的像素亮度阈值来评估乳腺密度。
在一个实施方案中，使用致密区域百分比(percent dense area)来评估乳腺密度。通过将致密的乳腺组织的面积除以在乳腺图像(例如，乳房X线照片)中确定的总乳腺面积，可以计算出致密区域的百分比。
在一个实施方案中，使用致密区域Cumulus百分比来评估乳腺密度。在另一个实施方案中，使用致密区域和非致密区域Cumulus百分比来评估乳腺密度。“Cumulus”是用于从乳房X线照相半自动测量致密区域的软件包，并在(Byng等人，1994)中进行了描述。
在一个实施方案中，使用BI-RADS评分评估乳腺密度。“BI-RADS”是乳腺成像报告和数据系统的缩写，该系统是在解释了乳房X线照相后由放射科医生通常指定的标准化数字代码系统，并用于沟通受试者患乳腺癌的风险。BI-RADS评分也可以使用自动化计算机方法获得。典型的BI-RADS评估类别(BI-RADS图谱)为：
·0：评估不完全；
·1：阴性；
·2：良性；
·3：可能良性；
·4：疑似；
·5：高度疑似恶性；和
·6：已知活检-证实恶性。
遗传风险评估
在一个实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者2个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。本公开中讨论了与乳腺癌相关的各个例示性多态性。这些多态性在外显率方面有所不同，本领域技术人员将理解许多多态性是低外显率的。
术语“外显率”在本公开的上下文中用于指特定多态性在患有乳腺癌的女性受试者内显现的频率。“高外显率”多态性在患有乳腺癌的女性受试者中几乎总是显而易见的，而“低外显率”多态性只是有时才显而易见。在一个实施方案中，根据本公开被评估为遗传风险评估的一部分的多态性是低外显率多态性。
如技术人员将理解的，增加患乳腺癌风险的每个多态性均具有大于1.0的与乳腺癌相关的让步比。在一个实施方案中，所述让步比大于1.02。降低患乳腺癌风险的每个多态性均具有小于1.0的与乳腺癌相关的让步比。在一个实施方案中，所述让步比小于0.98。此类多态性的实例包括但不限于表6至14提供的那些多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，所述遗传风险评估涉及评估与患乳腺癌的风险增加相关的多态性。在另一个实施方案中，所述遗传风险评估涉及评估与患乳腺癌的风险降低相关的多态性。在另一实施方案中，所述遗传风险评估涉及评估与患乳腺癌的风险增加相关的多态性及与患乳腺癌的风险降低相关的多态性。
在一个实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者的2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。与乳腺癌风险评估相关的示例性多态性包括rs2981582、rs3803662、rs889312、rs13387042、rs13281615、rs4415084、rs3817198、rs4973768、rs6504950及rs11249433或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在另一实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180、200或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。
在一个实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者的72个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。在一个实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者的150个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。在一个实施方案中，所述遗传风险评估是通过分析受试者的200个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。
在一个实施方案中，当进行本公开的方法来评估乳腺癌的风险时，至少67个多态性选自表7或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性，且其余多态性选自表6或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在另一实施方案中，当进行本公开的方法时，至少68个、至少69个、至少70个多态性选自表7或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性，且其余多态性选自表6或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，对表6所示的至少72个、至少73个、至少74个、至少75个、至少76个、至少77个、至少78个、至少79个、至少80个、至少81个、至少82个、至少83个、至少84个、至少85个、至少86个、至少87个、至少88个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。在其它实施方案中，对表7所示的至少67个、至少68个、至少69个、至少70个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。在其它实施方案中，对至少70个、至少71个、至少72个、至少73个、至少74个、至少75个、至少76个、至少77个、至少78个、至少79个、至少80个、至少81个、至少82个、至少83个、至少84个、至少85个、至少86个、至少87个、至少88个多态性进行评估，其中对表7所示的至少67个、至少68个、至少69个、至少70个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估，且其余任何多态性选自表6或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一些实施方案中，当进行本公开的方法来评估乳腺癌的风险时，一个或多个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，至少50个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，至少60个、至少70个、至少80个、至少90个、至少100个、至少110个、至少120个、至少130个、至少140个、至少150个、至少160个、至少170个、至少180个、至少190个、至少200个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，至少100个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，至少150个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，至少200个多态性选自表12或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，当确定乳腺癌风险时，本公开的方法包括检测表12中所示的至少50个、至少100个或至少150个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。在一个实施方案中，当确定乳腺癌风险时，本公开的方法包括检测表12中所示的全部203个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，当确定乳腺癌风险时，本公开的方法包括检测表12中所示的至少50、80、100、150个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
本领域技术人员很容易鉴定与本文具体提到的那些连锁不平衡的多态性。此类多态性的实例包括与rs2981582(表1中提供的其它可能的实例)强连锁不平衡的rs1219648和rs2420946、与多态性rs3803662(表2中提供的其它可能的实例)强连锁不平衡的rs12443621和rs8051542和与多态性rs4415084(表3中提供的其它可能的实例)强连锁不平衡的rs10941679。另外，表4提供了与rs13387042连锁不平衡的多态性的实例。技术人员使用HAPMAP数据库可以非常容易地鉴定表6或表12中列出的其它多态性的此类连锁多态性。
表1.多态性rs2981582的替代标志物。选择针对rs2981582的在标志物侧翼的1Mbp间隔内的HAPMAP数据集(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)中r2大于0.05的标志物。示出相关多态性的名称、rs2981582的r2和D’值及相应的LOD值，以及NCB Build 36中替代标志物的位置。
Figure BDA0002539373160000211
Figure BDA0002539373160000221
表2.多态性rs3803662的替代标志物。选择针对rs3803662的在标志物侧翼的1Mbp间隔内的HAPMAP数据集(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)中r2大于0.05的标志物。示出相关多态性的名称、rs3803662的r2和D’值及相应的LOD值，以及NCB Build 36中替代标志物的位置。
Figure BDA0002539373160000222
Figure BDA0002539373160000231
表3.多态性rs4415084的替代标志物。选择针对rs4415084的在标志物侧翼的1Mbp间隔内的HAPMAP数据集(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)中r2大于0.05的标志物。示出相关多态性的名称、rs4415084的r2和D’值及相应的LOD值，以及NCB Build 36中替代标志物的位置。
Figure BDA0002539373160000232
Figure BDA0002539373160000241
Figure BDA0002539373160000251
表4.多态性rs13387042的替代标志物。选择针对rs13387042的在标志物侧翼的1Mbp间隔内的HAPMAP数据集(http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov)中r2大于0.05的标志物。示出相关多态性的名称、rs13387042的r2和D’值及相应的LOD值，以及NCB Build 36中替代标志物的位置。
Figure BDA0002539373160000252
Figure BDA0002539373160000261
在另一实施方案中，当测定乳腺癌风险时，本公开的方法涵盖评估表6或表12中所示的所有多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
表6、表7以及表12列举了重叠的多态性。应当理解，当选择用于评估的多态性时，相同的多态性将不被选择两次。为方便起见，表6中的多态性已经分成表7和8。表7列出了高加索人、非洲裔美国人和西班牙裔群体共有的多态性。表8列出了高加索人、非洲裔美国人和西班牙裔群体不共有的多态性。
在另一实施方案中，对72至88、73至87、74至86、75至85、76至84、75至83、76至82、77至81、78至80个多态性进行评估，其中对表7中所示的至少60个、至少61个、至少62个、至少63个、至少64个、至少65个、至少66个、至少67个、至少68个、至少69个、至少70个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估，且其余任何多态性选自表6或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在一个实施方案中，所评估的多态性的数目基于使用净重新分类指数(NRI)计算的风险预测的净重新分类改进(Pencina等，2008)。
在一个实施方案中，本公开方法的净重新分类改进大于0.01。
在另一实施方案中，本公开方法的净重新分类改进大于0.05。
在又一实施方案中，本公开方法的净重新分类改进大于0.1。
在另一实施方案中，遗传风险评估是通过分析受试者的90个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。在另一实施方案中，遗传风险评估是通过分析受试者的100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、5,000、10,000、50,000、100,000个或更多个基因座处有关与乳腺癌相关的多态性的基因型来进行。在这些实施方案中，一个或多个多态性可选自表6至12。
族群基因型变化
本领域技术人员已知不同群体之间存在基因型变化。这种现象被称为人类遗传变化。不同族群背景的群体之间经常观察到人类遗传变化。这种变化很少是一致的，且通常由环境和生活方式因素的各种组合决定。由于遗传变化，通常很难鉴定在不同群体(诸如来自不同族群背景的群体)之间保持信息性的遗传标志物(诸如多态性)群体。
本文公开了至少三种族群背景所共有的多态性的选择，这些多态性对于评估患乳腺癌的风险保留信息性。
在一个实施方案中，本公开的方法可用于评估来自各种族群背景的人类女性受试者患乳腺癌的风险。例如，根据体质人类学，所述女性受试者可分为高加索人、澳大利亚人、蒙古人和黑种人。
在一个实施方案中，所述人类女性受试者可以是高加索人、非洲裔美国人、西班牙裔、亚洲人、印度人或拉丁美洲人。在一个优选实施方案中，所述人类女性受试者是高加索人、非洲裔美国人或西班牙裔。因此，族群可以作为临床和/或遗传风险评估的一部分考虑进去。
在一个实施方案中，所述人类女性受试者是高加索人，且对选自表9的至少72个、至少73个、至少74个、至少75个、至少76个、至少77个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。或者，对选自表9的全部77个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。
在另一实施方案中，所述人类女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人，且对选自表10的至少70个、至少71个、至少72个、至少73个或至少74个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。或者，对选自表10的至少74个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。
在另一实施方案中，所述人类女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人，且对表13所示的至少70个、至少71个、至少72个、至少73个或至少74个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。在一个实施方案中，所述人类女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人，且本文所述的方法包括检测表13所示的全部74个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
在另一实施方案中，所述人类女性受试者是西班牙裔，且对选自表11的至少67个、至少68个、至少69个、至少70个或至少71个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。或者，对选自表11的至少71个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。
在另一实施方案中，所述人类女性受试者可以是西班牙裔，且对表14所示的至少67个、至少68个、至少69个、至少70个或至少71个多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性进行评估。在一个实施方案中，所述人类女性受试者可以是西班牙裔，且本文所述的方法包括检测表14所示的全部71个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
众所周知，随着时间的推移，存在不同族群来源的混血。然而，实际上这并不影响技术人员实践本发明的能力。
在本公开的上下文中，认为主要为直接或间接通过血统源自欧洲的白皮肤女性受试者是高加索人。高加索人可具有例如至少75％的高加索人血统(例如但不限于具有至少三位高加索人祖父母的女性受试者)。
在本公开的上下文中，认为主要为直接或间接通过血统源自中部或南部非洲的女性受试者是黑种人。例如，黑种人可具有至少75％的黑种人血统。在本公开的上下文中，认为主要有黑种人血统和黑皮肤的美国女性受试者是非洲裔美国人。例如，非洲裔美国人可具有至少75％的黑种人血统。类似的原则适用于例如生活在其它国家(例如英国、加拿大及荷兰)的黑种人血统的女性。
在本公开的上下文中，认为主要为直接或间接通过血统源自西班牙或西班牙语国家(例如中部或南部美国)的女性受试者是西班牙裔。例如，西班牙裔可具有至少75％的西班牙裔血统。
术语“族群”及“种族”在本公开的上下文中可互换使用。在一个实施方案中，遗传风险评估可以根据受试者认为自己属于哪个族群而容易地实践。因此，在一个实施方案中，人类女性受试者的族群由受试者自我报告。例如，可以要求女性受试者回答这个问题来确定她们的族群：“你属于什么族群团体？”。在另一实例中，女性受试者的族群来自从受试者或从临床医师的意见或观察获得合适的知情同意后的医疗记录。
计算复合多态性相对风险“多态性风险”
个体的复合多态性相对风险评分(“多态性风险”)可以定义为评估的每个多态性的基因型相对风险值的乘积。然后可以使用对数加和风险模型来定义在罕见疾病模型的情况下具有相对风险值为1、OR和OR2的单个双等位基因多态性的三种基因型AA、AB和BB，其中OR为针对高风险等位基因B相对于低风险等位基因A的先前报道的疾病让步比。如果等位基因B频率为(p)，那么这些基因型的群体频率为(1-p)2、2p(1-p)和p2，假设Hardy-Weinberg平衡然后可以对每个多态性的基因型相对风险值进行按比例调整，以便根据这些频率，群体中的平均相对风险为1。具体而言，假设未按比例调整的群体平均相对风险：
(μ)＝(1-p)2+2p(1-p)OR+p2OR2
调整后的风险值1/μ、OR/μ和OR2/μ用于AA、AB和BB基因型。丢失的基因型被分配相对风险为1。
组合的第一临床风险×第二临床风险×遗传风险
可以设想，人类女性受试者患乳腺癌的“风险”可以根据需要作为相对风险(或风险比)或绝对风险来提供。在一个实施方案中，将第一临床风险评估、第二临床风险评估与遗传风险评估相结合，以获得人类女性受试者患乳腺癌的“绝对风险”。绝对风险是人类女性受试者在特定时期(例如5年、10年、15年、20年或更多年)内患乳腺癌的数值概率。它反映了人类女性受试者患乳腺癌的风险，因为它不考虑孤立的各种风险因素。
在一个实施方案中，绝对风险是通过使用以下任意一个或多个值来确定的：
·从出生到基线年龄的乳腺癌累积发病率；
·从出生到基线年龄加上5(或10)年的乳腺癌累积发病率；
·从出生到85岁龄的乳腺癌累积发病率；
·从基线年龄到基线年龄加上5或10年的存活率；和
·从基线年龄到85岁龄的存活率。
乳腺癌发病率及竞争性死亡率数据可从各种来源获得。例如，这些数据可以从美国监测、流行病学和最终结果计划(SEER)数据库获得。
在一个实施方案中，上述公式中使用族群特异性乳腺癌发病率及竞争性死亡率数据。在一个实例中，族群特异性乳腺癌发病率及竞争性死亡率数据也可以从SEER数据库获得。
可以使用各种合适的数据库来计算与女性受试者的乳腺癌家族史相关的相对风险。Cancer，Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer(CGoHFiB)提供了一个实例。在另一实施例中，可从Seer数据库(Siegel等，2016)获得相关人口统计。
在另一实施方案中，将第一临床风险评估、第二临床风险评估与遗传风险评估相结合，以获得人类女性受试者患乳腺癌的“相对风险”。相对风险(或风险比)测量为具有特定特征(或暴露)的个体的疾病发病率除以没有该特征的个体的疾病发病率，表明该特定暴露是增加还是减少风险。相对风险有助于鉴别与疾病相关的特征，但其本身并不是特别有助于指导筛查决策，因为风险的频率(发病率)被抵消了。
治疗
在进行本公开的方法之后，可以向受试者处以或施用治疗。
因此，在一个实施方案中，本公开的方法涉及一种用于预防或降低有乳腺癌风险的人类受试者患乳腺癌的风险的抗癌疗法。
本领域技术人员将理解，乳腺癌是具有不同临床结果的异质性疾病(Sorlie等，2001)。例如，本领域中已经讨论了乳腺癌可能是雌激素受体阳性或雌激素受体阴性。在一个实施方案中，不设想将本公开的方法限于评估患特定类型或亚型乳腺癌的风险。例如，设想本公开的方法可用于评估患雌激素受体阳性或雌激素受体阴性乳腺癌的风险。在另一实施方案中，本公开的方法用于评估患雌激素受体阳性乳腺癌的风险。在另一实施方案中，本公开的方法用于评估患雌激素受体阴性乳腺癌的风险。在另一实施方案中，本公开的方法用于评估患转移性乳腺癌的风险。在一个实施例中，向受试者处以或施用抑制雌激素的疗法。
在另一实施例中，向受试者处以或施用化学预防剂。目前主要有两类用于乳腺癌化学预防的药物：
(1)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其阻断雌激素分子与其缔合细胞受体结合。这类药物包括例如他莫昔芬(Tamoxifen)和雷洛昔芬(Raloxifene)。
(2)芳香酶抑制剂，其通过芳香酶酶抑制雄激素转化成雌激素，减少雌激素的产生。这类药物包括例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏氯唑(Vorozole)、凡士林(Formestane)、法倔唑(Fadrozole)。
在一个实施例中，向受试者处以或施用SERM或芳香酶抑制剂。
在一个实施例中，向受试者处以或施用他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦、来曲唑、阿那曲唑、伏氯唑、凡士林或法倔唑。
在一个实施方案中，本公开的方法用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险并施用适于患乳腺癌风险的治疗。例如，当进行本公开的方法指示乳腺癌的高风险时，可以建立浸润性化学预防治疗方案。相比之下，当进行本公开的方法指示乳腺癌的中度风险时，可以建立不那么具有浸润性的化学预防治疗方案。或者，当进行本公开的方法指示乳腺癌的风险低时，不需要建立化学预防治疗方案。设想本公开的方法可以随时间进行，使得可以根据受试者患乳腺癌的风险来改进治疗方案。
标志物检测策略
在本公开中可以使用用于扩增标志物(例如，标志物基因座)的扩增引物和用于检测这样的标志物或者相对于多个标志物等位基因对样品进行基因分型的合适的探针。例如，长程PCR的引物选择描述于US 10/042,406和US 10/236,480中；对于短程PCR，US 10/341,832提供了关于引物选择的指导。此外，还有可用于引物设计的公开程序例如“Oligo”。利用这样的可用的引物选择和设计软件，可公开获得的人类基因组序列和多态性位点，技术人员可以构建引物来扩增多态性以实施本公开。此外，应当理解，用于检测包含多态性的核酸的精确探针(例如，包含多态性的扩增子)可以变化，例如可以鉴定要检测的标志物扩增子区域的任何探针可以结合本公开使用。此外，检测探针的配置当然可以变化。因此，本公开不限于本文所述的序列。
实际上，应当理解，标志物检测不要求扩增，例如可以简单地通过对基因组DNA样品进行Southern印迹来直接检测未扩增的基因组DNA。
通常，通过本领域可获得的任何已建立的方法检测分子标志物，包括但不限于等位基因特异性杂交(ASH)、延伸检测、阵列杂交(任选地包括ASH)或用于检测多态性的其它方法、扩增片段长度多态性(AFLP)检测、扩增可变序列检测、随机扩增多态性DNA(RAPD)检测、限制性片段长度多态性(RFLP)检测、自我维持序列复制检测、简单序列重复(SSR)检测和单链构象多态性(SSCP)检测。
可用于扩增包含与乳腺癌相关的多态性的核酸的低聚核苷酸引物的实例在表5中提供。如本领域技术人员将理解的，这些低聚核苷酸杂交的基因组区的序列可用于设计在5'和/或3'端更长的引物，可能在5'和/或3'处更短(只要截短的形式仍可用于扩增即可)，其具有一个或几个核苷酸差异(但是仍然可以用于扩增)，或者与所提供的那些不具有序列相似性，但是基于接近特异性提供的低聚核苷酸杂交的基因组序列设计，并且仍然可以用于扩增。
表5.可用于本公开的低聚核苷酸引物的实例。
Figure BDA0002539373160000331
Figure BDA0002539373160000341
在一些实施方案中，本公开的引物被放射性标记或通过任何合适的方式标记(例如，使用非放射性荧光标签)，以允许扩增反应后不同尺寸的扩增子的快速可视化，而无需任何额外的标记步骤或可视化步骤。在一些实施方案中，所述引物没有被标记，并且扩增子在分辨它们的尺寸之后(例如在琼脂糖或丙烯酰胺凝胶电泳之后)可视化。在一些实施方案中，在分辨尺寸后PCR扩增子的溴化乙锭染色允许不同尺寸的扩增子的可视化。
本公开的引物并非意图限于产生任何特定尺寸的扩增子。例如，用于扩增本文的标志物基因座和等位基因的引物不限于扩增相关基因座或其任何子区域的整个区域。引物可以产生用于检测的任何合适长度的扩增子。在一些实施方案中，标志物扩增产生长度为至少20个核苷酸或者长度为至少50个核苷酸、或者长度为至少100个核苷酸或长度为至少200个核苷酸的扩增子。可以使用本文所述的各种技术来检测任何尺寸的扩增子。基本组成或尺寸的差异可以通过常规方法(例如，电泳)来检测。
用于检测遗传标志物的一些技术利用探针核酸与对应于遗传标志物的核酸(例如，使用基因组DNA作为模板产生的扩增的核酸)进行杂交。杂交形式包括但不限于：溶液相、固相、混合相或原位杂交测定可用于等位基因检测。核酸杂交的详细指导见于Tijssen(1993)Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes Elsevier，New York，以及Sambrook等(同上)。
根据本公开，也可以使用双标记荧光寡核苷酸探针(通常称为“TaqManTM”探针)进行PCR检测。这些探针由用两种不同荧光染料标记的短(例如，20-25个碱基)寡脱氧核苷酸组成。每个探针的5'末端是报道染料，在每个探针的3'末端发现淬灭染料。寡核苷酸探针序列与存在于PCR扩增子中的内部靶序列互补。当探针完好无损时，能量转移发生在两个荧光团之间，来自报道分子的发射通过FRET由猝灭剂淬灭。在PCR的延伸阶段，探针被反应中使用的聚合酶的5'核酸酶活性切割，从而从寡核苷酸猝灭剂释放报道分子并产生报道分子发射强度的增加。因此，TaqManTM探针是具有标记和猝灭剂的寡核苷酸，其中通过用于扩增的聚合酶的外切核酸酶作用在扩增期间释放标记。这提供了合成期间扩增的实时测量。各种TaqManTM试剂可商购，例如购自Applied Biosystems(加利福尼亚州福斯特市的总部)以及购自各专业生产商例如Biosearch Technologies(例如，黑洞淬灭剂探针)。关于双标记探针策略的进一步细节可以在例如WO 92/02638中找到。
其它类似方法包括例如两个相邻杂交探针之间的荧光共振能量转移，例如使用US6,174,670中描述的
Figure BDA0002539373160000351
形式。
基于阵列的检测可以使用可商购的阵列进行，例如来自Affymetrix(SantaClara，Calif)或其他制造商。关于核酸阵列的操作的评论包括Sapolsky等(1999)；Lockhart(1998)；Fodor(1997a)；Fodor(1997b)和Chee等(1996)。由于基于阵列的检测具有固有的高通量性质，基于阵列的检测是样品中公开内容的鉴定标志物的一种优选方法。
待分析的核酸样品被分离、扩增，并且通常用生物素和/或荧光报道基团标记。然后使用流控平台和杂交烘箱将标记的核酸样品与阵列一起孵育。根据检测方法，可以对阵列进行洗涤和/或染色或反染色。杂交、洗涤和染色后，将阵列插入到扫描仪中，其中检测到杂交模式。从已经掺入标记的核酸的荧光报道基团发射的光中收集杂交数据，其现在与探针阵列结合。与标记的核酸最明显匹配的探针产生比具有不匹配的信号更强的信号。由于阵列上每个探针的序列和位置是已知的，通过互补性可以鉴定应用于探针阵列的核酸样品的性质(identity)。
标志物和多态性也可以使用DNA测序进行检测。DNA测序方法在本领域中是众所周知的，并且可以见于例如：Ausubel等人,eds.,Short Protocols in Molecular Biology,3rd ed.,Wiley,(1995)以及Sambrook等人,Molecular Cloning,2nd ed.,Chap.13,ColdSpring Harbor Laboratory Press,(1989)。测序可以通过任何合适的方法进行，例如，双脱氧测序、化学测序或其变体。
合适的测序方法还包括第二代、第三代或第四代测序技术，在本文中都称为“下一代测序”，其包括但不限于焦磷酸测序、连接测序(sequencing-by-ligation)、单分子测序，合成测序(SBS)、大规模并行克隆、大规模并行单分子SBS、大规模并行单分子实时、大规模并行单分子实时纳米孔技术等。一些此类技术的综述可以在(Morozova和Marra，2008)中找到，其通过引用并入本文。因此，在一些实施方案中，如本文所述进行遗传风险评估涉及通过DNA测序检测至少两种多态性。在一个实施方案中，通过下一代测序检测至少两种多态性。
下一代测序(NGS)方法具有大规模并行、高通量策略的共同特征，其目标是与旧的测序方法相比成本更低(参见Voelkerding等，2009；MacLean等，2009)。
许多这样的DNA测序技术是本领域已知的，包括基于荧光的测序方法(Birren等，1997)。在一些实施方案中，使用自动测序技术。在一些实施方案中，使用分区扩增子的并行测序(PCT公开号WO2006084132)。在一些实施方案中，通过并行的寡核苷酸延伸来实现DNA测序(参见，例如，US 5,750,341和US 6,306,597)。测序技术的其他实例包括Churchpolony技术(Mitra等，2003；Shendure等，2005；US 6,432,36；US 6,485,944；US 6,511,803)、454picotiter焦磷酸测序技术(Margulies等，2005；US 20050130173)、Solexa单碱基加成技术(Bennett等，2005；US 6,787,308；US 6,833,246)、Lynx大规模并行签名测序技术(Brenner等，2000；US 5,695,934；US 5,714,330)和Adessi PCR集落技术(Adessi等，2000)。以上引用的所有文件均通过引用并入本文。
使标志物与表型关联
这些关联可以通过能够鉴定等位基因与表型之间的关系或等位基因的组合与表型的组合的任何方法来进行。例如，本文定义的基因或基因座中的等位基因可以与一种或多种乳腺癌表型相关。最通常地，这些方法涉及参考包括多态性的等位基因与表型之间的相关性的查找表。该表可以包括多个等位基因-表型关系的数据，并且可以考虑多个等位基因-表型关系的加和或其他更高阶的影响，例如通过使用诸如主成分分析、启发式算法等的统计工具。
标志物与表型的关联任选地包括进行一个或多个统计学测试以关联。许多统计学测试是已知的，大多数是计算机实现的，以便于分析。确定表型性状与生物标志物之间的相关/关联的各种统计方法是已知的，并且可以应用于本公开(Hartl等，1981)。在Lynch和Walsh(1998)中描述了各种适当的统计模型。例如，这些模型可以提供基因型和表型值之间的相关性、表征基因座对表型的影响、整理环境和基因型之间的关系、确定基因的优势或外显率、确定母体和其他表观遗传效应、确定分析中的主要组件(通过主成分分析或“PCA”)等。这些文本献中引用的参考文献提供了关于标志物和表型相关性的统计模型的更多细节。
除了用于确定相关性的标准统计方法之外，可以使用通过模式识别和训练确定相关性的其他方法，例如遗传算法的使用，以确定标志物和表型之间的相关性。当鉴定多个等位基因与多个表型之间的高阶相关性时，这特别有用。为了说明，神经网络方法可以连接到遗传算法类型编程，用于启发式开发结构函数数据空间模型，其确定遗传信息与表型结果之间的相关性。
在任何情况下，基本上任何统计测试都可以应用在计算机实现模型中，通过标准编程方法，或者使用进行这样的统计分析的各种“现成”软件包中的任何一种，包括例如上述那些例如，可以从Partek Incorporated(St.Peters，Mo.；www.partek.com)购买，例如提供用于模式识别的软件(例如，提供了Partek Pro 2000模式识别软件的)。
关于关联研究的其他细节可以参见US 10/106,097、US 10/042,819、US 10/286,417、US 10/768,788、US 10/447,685、US 10/970,761和US 7,127,355。
用于进行上述关联的系统也是本公开的特征。通常，该系统将包括将等位基因的存在或不存在(无论是直接检测或例如通过表达水平)与预测表型相关联的系统说明。
任选地，系统说明还可以包括接受与任何检测到的等位基因信息相关联的诊断信息的软件，例如具有相关等位基因的受试者具有特定表型的诊断。该软件本质上可以是启发式的，使用这样的输入关联来提高查询表的精确度和/或系统对查找表的解释。上文描述了各种这样的方法，包括神经网络、马尔科夫模型(Markov modelling)和其他统计分析。
多态性图谱分析
本公开提供了确定本公开(例如表6或表12)中概述的多态性或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性处的个体的多态性图谱分析的方法。
多态性图谱构成占据个体各种多态性位点的多态性。在二倍体基因组中，两个彼此相同或不同的多态性形式通常占据每个多态性位点。因此，位置X和Y处的多态性图谱可以以X(x1，x1)和Y(y1，y2)的形式表示，其中x1，x1表示等位基因x1占据位点X和y1的两个拷贝，y2表示占据位点Y的杂合等位基因。
可以通过与在每个位点处发生的对乳腺癌的抗性或易感性相关的多态性形式进行比较来评估个体的多态性图谱。该比较可以在至少例如1、2、5、10、25、50或全部多态性位点，以及任选地其它与它们连锁不平衡的情况下进行。多态性位点可以与其他多态性位点结合进行分析。
多态性图谱分析例如在选择试剂以影响给定个体中乳腺癌的治疗或预防方面有用。具有相似多态性的个体可能以类似的方式响应于药剂。
多态性图谱分析也可用于被测试在治疗乳腺癌或相关病症能力的药剂的临床试验中对个体进行分层。对具有相似或相同多态性图谱的经治疗群体或对照群体进行这样的试验(参见EP 99965095.5)，例如，指示个体具有增加的患乳腺癌的风险的多态性图谱。遗传匹配的群体的使用消除或减少由于遗传因素导致的治疗结果的变化，从而更准确地评估潜在药物的功效。
多态性图谱也可用于从临床试验中排除不具有乳腺癌倾向的个体。在试验中包括这样的个体增加了获得统计学显着结果所需群体的大小。可以通过如上所述确定多态性图谱中的抗性和易感性等位基因的数目来鉴定不具有乳腺癌倾向的个体。例如，如果针对受试者在10个与乳腺癌相关的公开基因中的10个位点进行基因分型，则总共确定了20个等位基因。如果超过50％、或者超过60％或75％的这些是抗性基因，个体不太可能患乳腺癌，并且可以从试验中排除。
在其它实施方案中，可以使用多态性图谱分析与其他分层方法结合来实现对临床试验中的个体进行分层，所述分层方法包括但不限于风险模型(例如，Gail评分、Claus模型)、临床表型(例如，非典型病变、乳腺密度)和特异性候选物标志物。
计算机实现方法
设想本公开的方法可以通过诸如计算机实现方法的系统来实现。例如，该系统可以是包括一个或多个处理器的计算机系统，其可以连接到存储器一起操作(为了方便起见而被称为“处理器”)。存储器可以是非暂时的计算机可读介质，例如硬盘驱动器、固态盘或CD-ROM。软件，即可执行指令或程序代码，例如分组到代码模块中的程序代码，可以存储在存储器中，并且可以在处理器执行时使计算机系统执行诸如确定任务以帮助用户确定人类女性受试者患乳腺癌的风险的功能；接收表示患乳腺癌的女性受试者的第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估的数据，其中所述遗传风险是通过检测至少2个已知与乳腺癌有关的多态性而得出的；处理数据以将第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估相结合从而获得人类女性受试者患乳腺癌的风险；输出人类女性受试者患乳腺癌的风险。
例如，存储器可以包括程序代码，当由处理器执行程序代码时，使系统确定至少2个与乳腺癌相关的多态性；处理数据以将第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估相结合从而获得人类女性受试者患乳腺癌的风险；报告人类女性受试者患乳腺癌的风险。
在另一实施方案中，系统可以连接到用户界面，以使得系统能够从用户接收信息和/或输出或显示信息。例如，用户界面可以包括图形用户界面、语音用户界面或触摸屏。
在一个实施方案中，所述程序代码可以使系统确定“多态性风险”。
在一个实施方案中，所述程序代码可以使系统确定结合的第一临床风险×第二临床风险×遗传风险(例如多态性风险)。
在一个实施方案中，所述系统可以被配置为通过诸如无线通信网络的通信网络与至少一个远程设备或服务器进行通信。例如，所述系统可以被配置为通过通信网络从设备或服务器接收信息，并且通过通信网络将信息发送到相同或不同的设备或服务器。在另一些实施方案中，系统可以与直接用户交互隔离。
在另一实施方案中，进行本公开的方法来评估人类女性受试者患乳腺癌的风险，使得能够基于女性受试者患乳腺癌的第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估建立诊断或预后规则。例如，所述诊断或预后规则可以基于相对于风险的对照、标准或阈值水平的、结合的第一临床风险×第二临床风险×遗传风险评分。
在一个实施方案中，所述风险的阈值水平是美国癌症协会(ACS)指南推荐的水平用于筛查乳腺MRIc和乳房X线照相。在该实施例中，所述阈值水平优选地大于约(20％终生风险)。
在另一实施方案中，所述风险的阈值水平是美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐的用于提供雌激素受体疗法以降低受试者的风险的水平。在该实施方案中，所述风险的阈值水平优选为(5年风险的GAIL指数>1.66％)。
在另一实施方案中，所述诊断或预测规则基于统计和机器学习算法的应用。这种算法使用多态性群体与训练数据(已知疾病状态)观察到的疾病状态之间的关系来推断关系，然后用这些关系确定在具有未知风险的受试者中人类女性受试者患乳腺癌的风险。使用一种提供人类女性受试者患乳腺癌的风险的算法。该算法进行多变量或单变量分析功能。
指示乳腺癌风险的多态性
指示乳腺癌风险的多态性的实例如表6及表12所示。77个多态性在高加索人中具有信息性，78个多态性在非洲裔美国人中具有信息性，且82个多态性在西班牙裔中具有信息性。70个多态性在高加索人、非洲裔美国人及西班牙裔中具有信息性(由水平条纹图案表示；也参见表7)。其余18个多态性(见表8)在高加索人(由深色格子图案表示；也参见表9)、非洲裔美国人(由向下对角条纹图案表示；也参见表10)和/或西班牙裔(由网格图案表示；也参见表11)中都具有信息性。表13和表14分别显示了在非洲裔美国人和西班牙裔中具有信息性的优化的多态性列表。
表6.指示乳腺癌风险的多态性(n＝88)
Figure BDA0002539373160000411
Figure BDA0002539373160000421
Figure BDA0002539373160000431
Figure BDA0002539373160000441
表7.高加索人、非洲裔美国人及西班牙裔群体中共有的多态性(n＝70)
Figure BDA0002539373160000451
Figure BDA0002539373160000461
Figure BDA0002539373160000471
表8.高加索人、非洲裔美国人及西班牙裔群体中不共有的多态性(n＝18)
Figure BDA0002539373160000472
Figure BDA0002539373160000481
图例
Figure BDA0002539373160000482
表9.高加索人多态性(n＝77)。等位基因表示为主要/次要(例如，rs616488 A是常见的等位基因并且G不那么常见)。OR次要等位基因数低于1意指次要等位基因并非风险等位基因，而当大于1时，次要等位基因是风险等位基因。
Figure BDA0002539373160000483
Figure BDA0002539373160000491
Figure BDA0002539373160000501
Figure BDA0002539373160000511
表10.非洲裔美国人多态性(n＝78)。等位基因表示为风险/参照(非风险)(例如rs616488 A是风险等位基因)。
Figure BDA0002539373160000512
Figure BDA0002539373160000521
Figure BDA0002539373160000531
Figure BDA0002539373160000541
表11.西班牙裔多态性(n＝82)。等位基因表示为主要/次要(例如，rs616488 A是常见的等位基因并且G不那么常见)。OR次要等位基因数低于1意指次要等位基因并非风险等位基因，而当大于1时，次要等位基因是风险等位基因。
Figure BDA0002539373160000551
Figure BDA0002539373160000561
Figure BDA0002539373160000571
Figure BDA0002539373160000581
表12.指示乳腺癌风险的扩展的多态性列表(n＝203)。
“*”表示21个碱基对的缺失，“**”表示36个碱基对的缺失，“***”表示14个碱基对的插入，“****”表示31kb的缺失。“让步比次要等位基因”值低于1意指次要等位基因并非风险等位基因，而当大于1时，意指次要等位基因是风险等位基因。
Figure BDA0002539373160000582
Figure BDA0002539373160000591
Figure BDA0002539373160000601
Figure BDA0002539373160000611
Figure BDA0002539373160000621
Figure BDA0002539373160000631
Figure BDA0002539373160000641
Figure BDA0002539373160000651
Figure BDA0002539373160000661
表13.优化的非洲裔美国人多态性列表(n＝74)。
Figure BDA0002539373160000662
Figure BDA0002539373160000671
Figure BDA0002539373160000681
表14.优化的西班牙裔多态性列表(n＝71)。
Figure BDA0002539373160000691
Figure BDA0002539373160000701
Figure BDA0002539373160000711
实施例
实施例1-第一临床风险评估、至少基于乳腺密度的第二临床风险评估以及遗传风 险评估的组合
本发明人发现，结合了第一临床风险评估、至少基于乳腺密度的第二临床风险评估以及遗传风险评估的乳腺癌风险模型，提供了比任何当前可用的个体风险模型更好的风险判别。
所述模型已使用800名乳腺癌受试者和2000名对照受试者进行了开发，并使用包含1259名乳腺癌受试者和1800名对照的第二独立队列进行了交叉验证。
从公共卫生的角度来看，关键问题是风险因素在给定人群中将乳腺癌受试者与对照人群区分的程度。这可以从风险梯度中确定，最好用正在做出推断的人群中的风险因子的每个调整后标准差的几率(OPERA)的变化来表示(Hopper，2015)。OPERA允许比较风险因素(调整了设计和分析所考虑的所有其他因素，这是解释风险估计的正确方法)的定量和二元暴露(binary exposure)，从而将风险因素纳入考虑范围。
风险评分的准确性和临床有效性使用大约800名乳腺癌受试者和2,000名对照受试者进行确定和验证。但是，评估新模型性能的金标准是研究人群中的交叉验证，该交叉验证独立于用于建立风险模型的验证。
模型中包含以下特定数据域：
·基于年龄、族群、身高、体重、初潮、绝经期的详细信息、分娩史、避孕方法的使用、激素替代疗法的使用、乳腺癌和卵巢癌的家族史、吸烟、饮酒和乳房X线照相史的第一临床风险评估；
·基于乳腺密度测量(致密区域和非致密区域Cumulus百分比以及百分比密度)的第二临床风险评估；以及
·基于乳腺癌易感基因座的基因型数据的遗传风险评估。
所开发的模型在乳腺癌受试者和对照受试者的第二独立队列中进行了“交叉验证”。使用独立数据集的关键重要性在于消除测试性能评估中的偏差。
实施例2绝对风险估计
在进行癌症风险评估的情况下，提供癌症风险的绝对估计(即与个体有关的风险而不是群体相对风险)通常更有用。绝对风险通常被描述为余生风险或短期风险，例如5年风险或10年风险(其分别描述了未来5年或10年内患癌症的风险)。
通过将所考虑人群中乳腺癌的特定发病率和竞争性死亡率相结合，可以从风险模型中得出患乳腺癌的绝对风险，这可以估计死于乳腺癌以外的其他原因的风险。
以下特定数据域可包含在模型中，以确定患乳腺癌的绝对风险：
·基于年龄、族群、身高、体重、初潮、绝经期的详细信息、分娩史、避孕方法的使用、激素替代疗法的使用、乳腺癌和卵巢癌的家族史、吸烟、饮酒和乳房X线照相史的第一临床风险评估；
·基于乳腺密度测量(致密区域和非致密区域Cumulus百分比以及百分比密度)的第二临床风险评估；
·基于乳腺癌易感基因座的基因型数据的遗传风险评估；
·从出生到基线的乳腺癌累积发病率；
·从出生到基线加上5(或10)年的乳腺癌累积发病率；
·从出生到85岁龄的乳腺癌累积发病率；
·从基线年龄到基线年龄加上5(或10)年的存活率；和
·从基线年龄到85岁龄的存活率。
本领域技术人员将理解，在不脱离如广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以对特定实施方案所示的本发明进行多种变化和/或修改。因此，本发明实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制性的。
本文所讨论和/或引用的所有出版物均整体并入本文。
已经包括在本说明书中的文件、动作、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的上下文。不应被视为承认任何或所有这些事项构成现有技术基础的一部分，或者是在本申请的每个权利要求的优先权日之前存在与本发明相关的领域中的常见一般知识。
本申请要求2017年10月13日提交的AU 2017904153的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
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Claims (34)

1.一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的方法，所述方法包括：
对所述女性受试者进行第一临床风险评估；
对所述女性受试者进行第二临床风险评估，其中所述第二临床评估至少基于乳腺密度；
对所述女性受试者进行遗传风险评估，其中所述遗传风险评估涉及在源自所述女性受试者的生物学样品中检测至少两种已知与乳腺癌有关的多态性的存在；以及
将所述第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估结合，以获得人类女性受试者患乳腺癌的总体风险。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二临床风险评估仅基于乳腺密度。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中进行第一临床风险评估使用选自由以下组成的组的模型：Gail模型、Claus模型、Claus表格、BOADICEA、Jonker模型、ClausExtended Formula、Tyrer-Cuzick模型和Manchester评分系统。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第一临床风险评估使用Gail模型或BOADICEA或Tyrer-Cuzick模型获得。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中进行所述第一临床风险评估包括从女性获得关于以下一项或多项的信息：乳腺癌、导管癌或小叶癌的病史、年龄、第一次月经期的年龄、她首次分娩的年龄、乳腺癌的家族史、先前的乳腺活检结果和种族/族群。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄、乳腺癌家族史和族群中的两项或全部。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述第一临床风险评估仅基于女性受试者的年龄以及乳腺癌家族史。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其包括检测已知与乳腺癌相关的至少3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70、80、100、120、140、160、180或200个多态性的存在。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述多态性选自表12或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其包括检测表12中所示的至少50、80、100、150个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其包括检测表12中所示的全部203个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述多态性选自表6或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其包括检测与乳腺癌相关的至少72个多态性，其中至少67个多态性选自表7，或是与其中一个或多个连锁不平衡的多态性，并且其余的多态性选自表6，或是与其中一个或多个连锁不平衡中的多态性。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当所述女性受试者是高加索人时，所述方法包括检测表9中所示的至少72个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
15.根据权利要求14的方法，其中当所述女性受试者是高加索人时，所述方法包括检测表9中所示的全部77个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当所述女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人时，所述方法包括检测表10中所示的至少74个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当所述女性受试者是黑色人种或非洲裔美国人时，所述方法包括检测表13中所示的全部74个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当所述女性受试者是西班牙裔时，所述方法包括检测表11中所示的至少71个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
19.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中当所述女性受试者是西班牙裔时，所述方法包括检测表14中所示的全部71个多态性，或与其中一个或多个连锁不平衡的多态性。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中将所述第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估结合包括将所述风险评估相乘。
21.根据权利要求1-15或20中任一项所述的方法，其中所述女性是高加索人。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中如果确定所述受试者具有患乳腺癌的风险，则与无响应相比，所述受试者更可能对雌激素抑制有响应。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述乳腺癌为雌激素受体阳性或雌激素受体阴性。
24.一种用于确定人类女性受试者对乳腺癌的常规诊断测试的需要的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-23中任一项所述的方法评估所述受试者患乳腺癌的总体风险。
25.根据权利要求24所述的方法，其中大于约20％终生风险的风险评分表明受试者应纳入筛查乳腺MRIc及乳房X线照相程序。
26.一种筛查人类女性受试者的乳腺癌的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-23中任一项所述的方法评估所述受试者患乳腺癌的总体风险，并且如果所述受试者被评估为具有患乳腺癌的风险则对其常规筛查乳腺癌。
27.一种用于确定人类女性受试者对于预防性抗乳腺癌疗法的需要的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-23中任一项所述的方法评估所述受试者患乳腺癌的总体风险。
28.根据权利要求27所述的方法，其中高于约1.66％的5年风险的风险评分表明应向所述受试者提供雌激素受体疗法。
29.一种用于预防或降低人类女性受试者的乳腺癌的风险的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-23中任一项所述的方法评估所述受试者患乳腺癌的总体风险，以及如果所述受试者被评估为具有患乳腺癌的风险则向她们施用抗乳腺癌疗法。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疗法抑制雌激素。
31.一种用于预防有患乳腺癌风险的人类女性受试者的乳腺癌的抗乳腺癌疗法，其中根据权利要求1-23中任一项所述的方法将所述受试者评估为具有患乳腺癌的风险。
32.一种用于对进行候选疗法的临床试验的人类女性受试者组进行分层的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-23中任一项所述的方法评估所述受试者患乳腺癌的个体总体风险，以及使用所述评估的结果选择更可能对所述疗法有响应的受试者。
33.一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的计算机实现方法，所述方法可在包括处理器和存储器的计算系统中操作，所述方法包括：
接收所述女性受试者的第一临床风险数据、第二临床风险数据和遗传风险数据，其中所述第一临床风险数据、第二临床风险数据和遗传风险数据是通过根据权利要求1-23中任一项所述的方法获得的；
处理数据以将临床风险数据与遗传风险数据相结合，从而获得人类女性受试者患乳腺癌的风险；
输出人类女性受试者患乳腺癌的风险。
34.一种用于评估人类女性受试者患乳腺癌的风险的系统，所述系统包括：
根据权利要求1-23中任一项所述对女性受试者进行第一临床风险评估、第二临床风险评估和遗传风险评估的系统说明；及
将第一临床风险评估、第二临床风险评估与遗传风险评估相结合以获得人类女性受试者患乳腺癌的风险的系统说明。
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