CN111595815B - 一种判别片剂薄膜包衣终点的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种判别片剂薄膜包衣终点的方法及其应用。该法包括以下步骤：采集薄膜包衣标准片样品和片剂薄膜包衣全过程内样品的近红外光谱，经预处理后，由信号通道得到光谱特征，结合逻辑回归模型建立薄膜包衣终点判别模型，从而对片剂薄膜包衣全过程内样品的薄膜包衣终点情况进行判断。本发明用于薄膜包衣的终点判断是一种间接方法，具有无损、快捷、准确的优点。对保证薄膜包衣产品的批间和批内均一性、提高薄膜包衣材料的利用率、实现薄膜包衣终点的在线检测等方面具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种薄膜包衣终点判别方法，具体涉及一种判别片剂薄膜包衣终点的方法及其应用。
背景技术
近年来，近红外光谱结合判别模式分析技术，由于可直接对样品进行快速、无损检测，而被广泛应用于制药行业的过程分析技术。该技术已用于缓控释制剂、糖包衣片、滴丸、肠溶片、中药片剂薄膜包衣及在线监测等包衣终点判断领域的研究。
现有技术中，已报道的有公开申请CN108318440A“一种利用近红外指纹图谱技术快速判断片剂薄膜包衣终点的方法”,其公开了利用近红外技术结合正交偏最小二乘判别分析模型对薄膜包衣终点进行判断；另外文献如夏春燕等发表的“近红外光谱快速预测天舒片包衣终点研究”，利用近红外技术集合NIRS判别模型对薄膜包衣终点进行判断。本发明针对光谱的整体性特征进行了研究，以标准品的光谱范围（简称“信号通道”）作为光谱特征提取的方法，结合概率型分类算法提出了本发明的定性分析模型。本发明的分析模型与近红外技术结合用于薄膜包衣终点判断，尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种判别片剂薄膜包衣终点的方法及其应用。该法用于制药领域的薄膜包衣终点判断具有快速、便捷、无损、精度高的优点，能够保证不同批次间衣膜厚度具有良好的均一性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，提供了一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，利用近红外信号通道技术对片剂薄膜包衣的包衣进程监测和包衣终点判别：
本发明中，近红外信号通道技术，具体为：采集薄膜包衣标准片和片剂薄膜包衣全
过程内样品的近红外光谱，进行离群点检测和预处理，再依据
原则建立标准片的光谱
范围，并设置用于判别合格性判别阈值，建立信号通道判别模型。
进一步地，近红外信号通道技术对片剂薄膜包衣的包衣进程监测和包衣终点判别，判别依据为：若光谱特征大于判别阈值，则说明样品与信号通道匹配程度高，薄膜包衣达到终点；否则，判别为非终点。
更进一步地，光谱特征是测试样品的光谱在信号通道内的总数；所述判别阈值由逻辑回归计算得到。
本发明中逻辑回归的假设函数
表达式如下：
其中，
为测试样品的特征向量（即为 (1,NI)T），
是S型函数。
通过上述逻辑回归可计算得到测试样品为合格片的概率，但为直观描述测试样品
与合格片间的相似程度，直接利用光谱特征NI的比较实现薄膜包衣的合格性的判别，其中
NI是测试光谱在信号通道内的数目。为此，需计算得到模型的合格性判别阈值NIlimit(简称
NI限度值)。计算过程具体利用上述公式（3），令
为0.5，其表达式如下：
其中
、
可由代价函数计算得到。因此，若测试样品NI大于NIlimit，说明测试
样品与合格片的光谱差异小，则测试样品被判别为合格片；否则，判别为非合格片。此外，NI
越大表明测试样品与合格片间的相似程度越高，差异越小。
进一步地，薄膜包衣标准片是指通过实验或专家确定的进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片，具体的是指符合药典标准的薄膜包衣片或经过防潮实验、崩解实验、口感评价、溶出度、粒径等实验确定进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片；所述片剂薄膜包衣全过程内样品包括片芯、不同薄膜包衣时间但未进入薄膜包衣终点的中间片和薄膜包衣成品片
进一步地，信号通道判别模型的模型得分图上，各样品分布如下：
薄膜包衣标准片大部分区域会落在信号通道范围内，片芯离信号通道最远，中间片在光谱图中的分布随时间向信号通道靠近；薄膜包衣标准片与所述片芯、中间片在光谱图中分布有清晰的界限。
进一步地，预处理包括平滑处理、多元散射校正、标准正太变量变换、导数微分、傅里叶变换、小波变换中的一种或几种的组合。
更进一步地，导数微分为二阶导数。
另一方面，提供了一种判别片剂薄膜包衣终点的方法应用于制药领域中薄膜包衣片的薄膜包衣进程监测和薄膜包衣终点判断。
有益效果：
本发明利用近红外信号通道技术快速判别片剂薄膜包衣终点的方法，一方面利用了近红外光谱技术快速、便捷、无损的优点；另一方面利用信号通道技术，找到了非终点样品与到达终点的标准片在光谱上的差异和标准片的统计区间，从而实现更准确的判断终点。
附图说明
图1是地格达-4味汤片薄膜包衣近红外光谱；
图2是地格达-4味汤片薄膜包衣过程内各时间点的近红外平均光谱
图3是地格达-4味汤片经预处理的近红外光谱；
图4是地格达-4味汤片薄膜包衣标准片的信号通道；
图5是信号通道与测试光谱；
图6是合格率随薄膜包衣时间的变化趋势图；
图7是信号通道算法流程图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
下面通过具体的近红外信号通道建立薄膜包衣终点判别模型实验，来进行说明，包括如下步骤：
1.挑选一级品以及以上等级成品薄膜包衣片作为薄膜包衣标准片，进行近红外漫反射的光谱，并将其近红外光谱作为参照光谱。
在本申请中所述的薄膜包衣标准片，是指通过实验或专家确定的进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片，具体的是指符合药典标准的薄膜包衣片或经过防潮实验、崩解实验、口感评价等实验确定进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片。
3. 从片芯开始抽样，采集不同薄膜包衣时间的薄膜包衣片中间体和薄膜包衣终点片进行近红外漫反射的光谱。
4. 样品经邻近度的离去点检测离群点，剔除可能存在的离群点光谱。常用的离群点检测方法包括：基于统计的离群点检测、基于邻近度的离去点检测、基于密度的离去点检测、基于聚类算法的离去点检测以及基于One-class SVM算法的离去点检测等。
5. 将近红外光谱进行预处理，构造信号通道并与判别分析相结合，建立薄膜包衣终点判别分析方法。
其中，预处理方法包括：平滑处理、多元散射校正、标准正太变量变换、微分、傅里叶变换等预处理，并用遗传算法（GA）、间隔最小二乘法（iPLS）、组合偏最小二乘法（SiPLS）、无信息变量消除法（UVE）、退火算法、竞争自适应重加权采样（CARS）等相关算法对光谱进行光谱段的选择。
上述预处理方法可单独使用，也可以是多个的组合使用，以达到最佳的预处理效果。采集过程中，高频随机噪声、基线漂移严重、信号本底过强、样品不均匀、光散射等因素都会影响光谱质量，进而影响模型的准确性。因此提取光谱特征信息前，必须对光谱进行预处理。
5.合格性判别性能评价指标。
考虑采用过程是以一定时间间隔采集相同数量的样品，而标准片仅出现在薄膜包衣终点时刻，剩余的样品均为非薄膜包衣终点片（片芯与中间片）。结合验证性实验确定在某薄膜包衣时刻上的样品绝大部分为非合格片，以该时刻前的所有样品为非合格品。显然，非合格片的数量远多于标准片，出现了样本不均衡现象。为有效评估模型整体性能采用G-mean，具体见（7），将标准片类别设为正类，非合格片的类别设为负类，P+为正类查准率，P-为负类查准率，R+为正类查全率，R-为负类查全率。G-mean越接近1表明模型分类性能越好表明对合格性的判别效果越好。以G-mean的相对标准偏差RSD评价模型的稳定性，RSD越小则模型越稳定。
实施例1
将本发明的方法应用于地格达-4味汤片薄膜包衣进度监测和终点的快速判断,地格达-4味汤片的薄膜包衣材料为欧巴代胃溶型黄色薄膜包衣粉。
1.实验材料
（1）实验仪器：
包衣锅：HT/F700 无孔包衣机（意大利IMMERGAS公司）；
近红外光谱仪：MicroNIR Onsite便携式近红外光谱仪（VIAVI Solutions公司），光谱采集软件：MicroNIR Pro v2.5.1，处理软件：Pycharm 2018.2.4软件；
扫描条件：波长范围900-1700nm，积分时间7.9ms，扫描次数100次；测试条件：温度23℃±3℃，湿度25％±4％。
（2）实验样品：
地格达-4味汤片片芯、12个不同薄膜包衣时间的样品中间体、薄膜包衣终点片（实验室自制）；经人工挑选出合格片作为薄膜包衣标准片，另外4个批次为待测片剂薄膜包衣全过程内样品，批号分别为20200411TA，20200411TB，20200411T12，20200411T34。
2.实验方法和结果
2.1 合格性判别结果
将薄膜包衣标准片和待测片剂薄膜包衣全过程内样品按扫描条件和测试条件，获得近红外光谱，经Python软件读取显示，如图1所示。
由图1可知，光谱在908.1-976.238nm和1422.231-1471.786nm区间内吸光度随薄膜包衣时间增加呈递减趋势，片芯集中在最上方，标准片分布集中在最下方，中间片在光谱图的分布随时间递增向上平移；而在1180.652-1323.122nm、1632.839-1676.2nm区间内吸光度随薄膜包衣时间增加呈递增趋势。
为考察模型对薄膜包衣合格性判别能力，在建模前需对样品类别标记为合格片与非合格片。结合薄膜包衣液用量、薄膜包衣时间、人工辨认，将0-130min时间段内14个点和合格片置于同一图谱中进行比较，如图2所示。由图2分析可知，在波段908.0-1412.2nm处吸光度上，0-100min的样品与合格片差异显著，可能是因片芯表面衣膜不完整或不均匀；而100min后的样品与合格片光谱差异不显著，可能是部分样品已合格。因此，对0-100min样品标记为非合格片，而仅对薄膜包衣终点的样品标记为合格片。
2.2预处理与判别阈值NIlimit的确定
采用二阶导数方法预处理薄膜包衣标准片和待测片剂薄膜包衣全过程内样品的近红外光谱图，预处理结果，如图3所示。由图3可知，其信噪比相比于原始光谱得到了明显改善，光谱的分辨率也得到相应提高。此外，在908.1-976.238nm、1180.652-1323.122nm、1632.839-1676.2nm和1422.231-1471.786nm等区间内标准片与片芯、中间片间存在显著差异，仅有标准片落入信道范围内。
判别阈值NIlimit的合理设置直接影响判别模型的性能，若设置太大则判别模型对实际为终点的识别能力弱；而设置太小则容易将非合格片判别为合格片。为找到较好的判别阈值NIlimit，利用逻辑回归实现。
2.3建立信号通道终点判别模型
将经预处理后的训练集样品近红外光谱，并对其中的标准片光谱按
原则计算
每个频率点上的最值，其中最大值用作信号通道的上限，最小值用作信号通道的下限，以此
建立信号通道，如图4所示，a表示信号通道的上限，b表示信号通道下限，若测试样品的光谱
在该信号通道内则认为测试样品与标准片无明显差异，则判别为合格。但实际测试发现，不
同批次的标准片在光谱区间上仍存在一定差异性，因而即使是标准片可能不完全在上述信
号通道内。
信号通道与测试光谱，如图5所示，其中a表示信号通道上限，b表示信号通道下限，c是合格片光谱，d片芯光谱，剩余为中间片光谱，光谱图中呈现规律：（1）合格片光谱大部分区域进入信号通道范围内；（2）片芯光谱偏离信号通道最远；（3）中间片在光谱图中的分布随时间增加向信号通道靠近，薄膜包衣时间最长的中间片光谱仅有小部分会在信号通道范围内。因此，一个有效的信号通道可描述合格片光谱范围，并用于判别合格片与非合格片。信号通道算法的流程图如图7所示。
对上述数据集按批次采用k折交叉验证（对上述样品，依次取1个批次作为训练集，剩余批次用作测试集，共执行4次，即上述k=4），充分地使用数据，计算平均的G-mean及其RSD考察模型的判别性能、稳定性，结果如表1所示，其中本发明定性分析模型的合格性判别阈值为NIlimit。本发明模型在二阶导数的建模条件下效果最佳，G-mean=0.96,RSD=1.32%。上述模型预测合格片的正确率的均值约为92%，以该值用作薄膜包衣终点的判别阈值。
此外，为对不同预处理方法对模型判别性能稳定性的影响进行分析，计算不同的预处理方法所得G-mean的相对标准差RSD为1.22%。
表1 不同预处理下模型结果
2.2 过程分析
本文采用模型的预测合格率及其变化趋势进行过程分析与薄膜包衣终点判别。以20200411TA为训练集，其他批次作为测试集为例，利用上述模型对测试集样品合格率计算，如图6所示，其中虚线是合格率92%，该值由上述2.1所得，用作薄膜包衣终点判别的阈值。合格率整体变化趋势：（1）0-70min的合格率约0，几乎为非合格片；（2）80-90 min的合格率不足20%，开始出现少量合格片；（3）100 min-薄膜包衣终点时刻的合格率逐渐增加。图4中2个批次的样品仅在薄膜包衣终点时刻的合格率均高于92%，可正确判别薄膜包衣终点。但批次20200411TB在薄膜包衣终点上的合格率均为90%，比其他批次低约4%。这主要有2个原因，一是建模所用的合格片还不够充分；二是批间上合格片有一定的差异；（4）3个批次测试集样品的合格率在薄膜包衣时间上的变化趋势相同。
3.结论
Ⅰ.光谱图中，不同薄膜包衣时间片剂呈现一定规律，具体表现为在特定的区间内随薄膜包衣时间增加，对应频率上吸光度将单调变化。如图3所示，在908.1-976.238nm和1422.231-1471.786nm区间内吸光度随薄膜包衣时间增加呈递减趋势，片芯集中在最上方，标准片分布集中在最下方，中间片在光谱图的分布随时间递增向上平移；而在1180.652-1323.122nm、1632.839-1676.2nm区间内吸光度随薄膜包衣时间增加呈递增趋势。
Ⅱ.光谱图中，中间片片剂与标准片在光谱上的区间范围有一定差异性。如图3所示，在908.1-976.238nm、1180.652-1323.122nm、1632.839-1676.2nm和1422.231-1471.786nm等区间内存在显著差异，仅有标准片落入信道范围内。此外，随着薄膜包衣时间增加，片剂光谱也更靠近信道。
Ⅲ.本发明模型在二阶导数+SG平滑的建模条件下效果最佳，G-mean=0.96,RSD=1.32%且不同的预处理方法所得G-mean的相对标准差RSD为1.22%。由此，表明本模型可进行对未知样品的薄膜包衣终点的快速判断，且不同预处理方法对模型判别能力影响小，因而本发明发明具有良好的适应性。
Ⅳ. 过程分析结果表明，本研究方法的合格率变化趋势与生产实际一致，说明本文研究方法可用于薄膜包衣过程分析。此外，若以90%合格率作为薄膜包衣终点的判别阈值，在本研究方法可准确判别薄膜包衣终点。
Claims (6)
1.一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，其特征在于，利用近红外信号通道技术对片剂薄膜包衣的包衣进程监测和包衣终点判别；
所述近红外信号通道技术，具体为：采集薄膜包衣标准片和片剂薄膜包衣全过程内样品的近红外光谱，进行离群点检测和预处理，再依据3σ原则建立标准片的光谱范围，获取光谱特征，并设置用于判别合格性判别阈值，建立信号通道判别模型；
所述光谱特征是测试样品的光谱在信号通道内的总数；
所述合格性判别阈值由逻辑回归的假设函数
计算得到：
其中，
为假设函数的表达形式，
为测试样品的特征向量(1,NI)T，g为S函数形式，NI为光谱特征，NIlimit是合格性判别阈值，
、
可由代价函数计算得到；
所述近红外信号通道技术对片剂薄膜包衣的包衣进程监测和包衣终点判别的判别依据为：若测试样品光谱特征NI大于判别阈值NIlimit，则说明测试样品与合格片的光谱差异小，测试样品与信号通道匹配程度高，薄膜包衣达到终点；否则，判别为非终点；此外，光谱特征NI越大表明测试样品与合格片间的相似程度越高，差异越小；
所述包衣进程监测和包衣终点判别，包括采用光谱特征与合格率在包衣过程的变化趋势，用于包衣过程分析和判别包衣终点。
2.根据权利要求1所述的一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，其特征在于，所述薄膜包衣标准片是指通过实验或专家确定的进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片，具体的是指符合药典标准的薄膜包衣片或经过防潮实验、崩解实验、口感评价、溶出度、粒径实验确定进入薄膜包衣终点的薄膜包衣片；所述片剂薄膜包衣全过程内样品包括片芯、不同薄膜包衣时间但未进入薄膜包衣终点的中间片和薄膜包衣成品片。
3.根据权利要求1所述的一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，其特征在于，所述信号通道判别模型的模型得分图上，各样品分布如下：
薄膜包衣标准片大部分区域会落在信号通道范围内，片芯离信号通道最远，中间片在光谱图中的分布随时间向信号通道靠近；薄膜包衣标准片与所述片芯、中间片在光谱图中分布有清晰的界限。
4.根据权利要求1所述的一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，其特征在于，所述预处理包括平滑处理、多元散射校正、标准正太变量变换、导数微分、傅里叶变换、小波变换中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求4所述的一种判别片剂薄膜包衣终点的方法，其特征在于，所述导数微分为二阶导数。
6.一种如权利要求1-5任意一项所述的判别片剂薄膜包衣终点的方法的应用，其特征在于，应用于制药领域中薄膜包衣进程监测和薄膜包衣终点情况进行判断。
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