CN111551546A - 一种基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法。所述方法包括如下步骤：1)在衬底上制备具有光学微腔结构的超材料；2)在超材料上修饰一种或多种肿瘤标志物的抗体得到超材料免疫显色器件；3)采集显色器件的图像数据和光谱数据；4)将肿瘤组织切片与显色器件贴合，静置以使抗体特异性结合于显色器件上；5)去除肿瘤组织切片，采集超材料免疫显色器件上的组织切片贴合区域的图像数据和光谱数据，并与步骤3)采集的数据进行对比，即得到肿瘤组织切片中肿瘤细胞的分布情况。本发明采用的超材料具有结构色的特点，可以替换免疫组化中的染色步骤，大大简化了目前免疫组化的操作环节，缩短了免疫组化检测时间，有望实现术中检测。

Description

一种基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法
技术领域
本发明涉及一种基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法，属于纳米光子学以及医疗科学技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是当今世界上威胁人类生活的重大疾病之一。世界卫生组织指出，恶性肿瘤每年夺去全世界700多万人的生命，其死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。恶性肿瘤防治已成为人类的重大公共卫生课题。在临床上，手术治疗仍是目前大多数恶性肿瘤治疗的主要手段和最有效方法。而手术治疗的关键在于确定病变组织的范围，这将影响到残余灶以及跳跃微转移灶的切除率以及术后器官功能的完整性。因此探究对恶性肿瘤组织的快速、精确定位诊断与鉴别，甚至实现病变组织边缘的三维立体成像，将为恶性肿瘤的外科手术治疗带来极大的便利和更好的疗效。在目前的临床诊断中，病理学检查结果最准确、可靠，是恶性肿瘤诊断的“金标准”。其中免疫组织化学(immunohistochemistry，简称免疫组化)技术又称免疫细胞化学(immunocytochemistry)技术是病理学检查的延伸，在恶性肿瘤临床诊断中起着重要的决定性作用。免疫组化的基本原理是用标记的特异性抗体对组织切片或细胞标本中某些化学成分(即抗原)的分布和含量进行定位和定性检测分析。把免疫组化中对目标抗原的标记过程称为染色，传统的染色方法有直接法、间接法、酶桥法等。但是，目前的免疫组化技术主要存在以下缺点：(1)免疫组化检测步骤繁琐，通常需要2天左右才能获得检测结果，不利于实时的临床诊断分析，特别不利于术中会诊所需的快速监测与评价；(2)荧光素或酶的标记可能会影响抗体与抗原特异性结合的灵敏度，并且易导致假阳性反应；(3)免疫组化切片的制作过程存在多个环节，并且包括人工操作，各个环节易产生偏差，难以实现规范化、标准化；(4)免疫组化结果是医师通过肉眼观察染色情况来评判的，难以对阳性程度进行量化并且存在主观偏差；(5)在恶性肿瘤切除的术中诊断中常用冰冻切片染色来快速判断是否已达到恶性肿瘤安全切缘，但某些恶性肿瘤组织冰冻切片上细胞形态不易观察，故不适于做术中快速冰冻切片染色，因此尚需其他快速组织切片定位诊断技术在术中协助及时明确恶性肿瘤安全切缘。
超材料是一种人造电磁材料，通常是由加工出的亚波长谐振结构(即单元结构)组成的阵列排布(如周期性排布)，而构成这些亚波长谐振结构本身的材料组分则可以是自然界中常见的金属、半导体、介质等。超材料可以具有自然材料所没有的特殊电磁性质，这些特殊电磁性质主要取决于亚波长单元结构的形状、尺寸、方向和排布方式等等。随着近年来纳米加工技术、光谱表征技术、电磁模拟理论和工具的发展，使得基于各种材料的多样化人工微纳结构及其阵列的设计与加工成为可能，为超材料在电磁波控制、光信息处理、色彩显示、超灵敏生化传感等方面的研究和应用(如构建超材料器件)提供了途径。
随着微米、纳米加工技术的不断发展，人们可以利用深紫外光刻、电子束曝光、聚焦离子束刻蚀、纳米压印等技术，制造各种几何形状的金属纳米结构。如制备出的纳米光栅、纳米孔、以及金属-介质层-金属多层结构可以有效的激发表面等离激元并实现对电磁波的频率、极化和相位等参量的调控。其中多样化三维纳米结构能够在多维度实现对电磁波的调控。特别是作为一类特殊的单元结构，三维纳米微腔结构由于其光学腔内电磁谐振耦合效应会激发多级耦合模态，能够将光场能量长时间局域在近场范围内，产生优异的电磁响应。
发明内容
本发明的目的是提供一种免疫组化便捷检测方法，该方法用光学微腔结构超材料的电磁特性。
本发明所提供的基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法，包括如下步骤：
1)在衬底上制备具有光学微腔结构的超材料；
2)在所述超材料上修饰一种或多种肿瘤标志物的抗体，得到超材料免疫显色器件；
3)采集所述超材料免疫显色器件的图像数据和光谱数据；
4)将肿瘤组织切片与所述超材料免疫显色器件贴合，静置以使所述抗体特异性结合于所述超材料免疫显色器件上；
5)去除所述肿瘤组织切片，采集所述超材料免疫显色器件上的组织切片贴合区域的图像数据和光谱数据，并与步骤3)采集的数据进行对比，即得到肿瘤组织切片中肿瘤细胞的分布情况。
上述的免疫组化便捷检测方法中，所述具有光学微腔结构的超材料指的是通过微纳加工工艺得到的具有光学微腔的纳米结构阵列，可根据中国专利申请(201410767125.7或201810870241.8)公开的方法进行制备。
上述的免疫组化便捷检测方法中，步骤2)中，采用化学交联剂将所述抗体固定于所述超材料表面；
所述化学交联剂可为DSP(Dithiobis(succinimidyl propionate))交联剂。
上述的免疫组化便捷检测方法中，步骤3)和步骤5)中，所述图像数据为光学显微镜下的显微彩色照片；
所述光谱数据为反射率和/或透射率，采用不透明基底时为反射率，采用透明基底时为透射率和反射率。
上述的免疫组化便捷检测方法中，步骤4)中，通过静电吸附或离心甩片的方式实现所述肿瘤组织切片与所述超材料免疫显色器件的贴合。
上述的免疫组化便捷检测方法中，步骤4)中，所述静置的时间为30～60min，温度为25℃。
上述的免疫组化便捷检测方法中，步骤5)中，通过对比所述图像数据，得到所述肿瘤组织切片中肿瘤标志物的定位和定性分布情况；
然后结合所述光谱数据得到肿瘤标志物分布的量化结果，即得到肿瘤标志物的表达程度，具体地，通过所述光谱数据，分析所述肿瘤组织切片贴合部分区域各个像素点的光谱平移量得到相应位置处所述肿瘤标志物的表达程度，然后通过数据处理获得光谱数据差异化的二维图像，并结合所述图像数据以及临床诊断结果，即能分析组织样品的良恶性以及恶性程度。
本发明提供的基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法，是利用光学微腔结构超材料对局域环境敏感以及近场增强放大作用，并结合免疫学原理，实现对组织切片中肿瘤标志物的高灵敏度、快速识别与检测。
本发明还提供了一种免疫组化分析装置，包括：
数据接收装置，所述数据接收装置被配置成接收超材料免疫显色器件的在贴合组织切片前的第一图像数据和第一光谱数据以及贴合组织切片后的第二图像数据和第二光谱数据，其中所述超材料免疫显色器件上修饰有一种或多种待测标志物的抗体，所述第二图像数据和第二光谱数据为将所述组织切片与所述超材料免疫显色器件贴合，静置以使所述抗体特异性结合于所述超材料免疫显色器件上，接着去除所述组织切片后获得；
处理器，所述处理器被配置成将所述数据接收装置所接收的第一图像数据与所述第二图像数据进行比较，得到所述待测标志物在所述组织切片上的定位和定性分布情况；然后结合所述第一和第二光谱数据得到所述待测标志物分布的量化结果，并将所述量化结果作为所述待测标志物的表达程度输出。
基于所述免疫组化分析装置，本发明还提供了一种免疫组化便捷检测系统，包括超材料免疫显色器件、图像采集装置、光谱仪和所述免疫组化分析装置，其中所述图像采集装置和所述光谱仪分别采集所述超材料免疫显色器件上的图像数据和光谱数据，并将所述图像数据和光谱数据发送至所述免疫组化分析装置。
本发明方法具有如下有益效果：
1)可实现对组织切片中肿瘤标志物的定位、定量检测，且检测灵敏度高；
2)由于本发明方法采用的超材料具有结构色的特点，可以替换免疫组化中的染色步骤，大大简化了目前免疫组化的操作环节，缩短了免疫组化检测时间，有望实现术中检测；
3)采用多种肿瘤标志物联合诊断的方法，提高肿瘤诊断的准确性。
附图说明
图1-图2为纵向光学微腔结构超材料示意图。
图3是反射式光谱采集示意图。
图4是透射式光谱采集示意图。
图5是本发明方法中超材料表面功能化修饰示意图。
图6是本发明利用超材料免疫显色器件检测的原理示意图。
图7为本发明实施例1中贴合前后超材料免疫显色器件的反射光谱图。
图8为本发明实施例1中贴合前后超材料免疫显色器件的显微彩色照片。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例1中所用的光学微腔结构超材料按照中国专利申请(201410767125.7)中具体实施方式中的方法制备得到，示意图如图1所示。其中，衬底为硅，衬底刻蚀掩模层为二氧化硅，贵金属纳米层为金。
下述实施例2中所用的光学微腔结构超材料按照中国专利申请(201810870241.8)中具体实施方式中实施例1的方法制备得到，示意图如图2所示。
下述实施例中反射式光谱采集的示意图如图3所示，透射式光谱采集的示意图如图4所示。
实施例1、
本发明超材料免疫显色器件检测原理的示意图如图6所示。
(1)针对乳房外Paget病，选取2种该病过度表达的肿瘤标志物(CK7、CEA)作为分析对象。
(2)在图1所示的超材料上分别功能化修饰CK7和CEA对应的抗体，具体采用DSP交联剂将抗体固定得到超材料免疫显色器件。超材料表面功能化修饰的示意图如图5所示。
(3)记录步骤(2)中2个超材料的图像数据以及反射光谱数据。
(4)利用静电吸附作用将(2)所制备的超材料免疫显色器件与组织切片贴合，置于37℃恒温箱中30分钟。
(5)记录步骤(4)以后2个超材料的图像数据和反射光谱数据。
通过对比图像数据，得到肿瘤组织切片中肿瘤标志物的定位和定性分布情况；通过光谱数据，分析肿瘤组织切片贴合部分区域各个像素点的光谱平移量得到相应位置处所述肿瘤标志物的表达程度，然后通过数据处理获得光谱数据差异化的二维图像，并结合图像数据以及临床诊断结果，即能分析组织样品的良恶性以及恶性程度。
本实施例中，贴合前后超材料免疫显色器件的反射光谱如图7所示，显微彩色照片如图8所示。
经过对比得知，通过图像色彩的对比可以区分该组织样品中良性组织和恶性组织，并且通过光谱的平移确定恶性肿瘤的表达程度，然后通过数据处理获得光谱数据差异化的二维图像，并结合临床诊断结果即可确定组织样品的恶性程度。
实施例2、
(1)针对胃肠间质瘤，选取3种该病过度表达的肿瘤标志物(CD117、DOG.1、CD34)作为分析对象。
(2)在3个图2所示的超材料上分别功能化修饰CD117、DOG.1、CD34对应的抗体；超材料表面功能化修饰的示意图如图5所示。
(3)记录步骤(2)中3个超材料的图像数据和透射光谱数据。
(4)利用离心甩片技术将(2)所制备的超材料免疫显色器件与组织切片贴合，置于37℃恒温箱中30分钟。
(5)记录步骤(4)以后3个超材料的图像数据、透射光谱数据。
通过光谱数据，分析肿瘤组织切片贴合部分区域各个像素点的光谱平移量得到相应位置处所述肿瘤标志物的表达程度，然后通过数据处理获得光谱数据差异化的二维图像，并结合图像数据以及临床诊断结果，即能分析组织样品的良恶性以及恶性程度。
由于一种肿瘤疾病会在组织切片中同时表达多种肿瘤标志物，联合多个肿瘤标志物同时检测同一种肿瘤可以增加诊断准确性，实施例中所述肿瘤标志物为目前已知的恶性肿瘤疾病对应的肿瘤标志物，但不限于此。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同限定。

Claims (8)

1.一种基于光学微腔结构超材料的免疫组化便捷检测方法，包括如下步骤：
1)在衬底上制备具有光学微腔结构的超材料；
2)在所述超材料上修饰一种或多种待测标志物的抗体，得到超材料免疫显色器件；
3)采集所述超材料免疫显色器件的图像数据和光谱数据；
4)将组织切片与所述超材料免疫显色器件贴合，静置以使所述抗体特异性结合于所述超材料免疫显色器件上；
5)去除所述组织切片，采集所述超材料免疫显色器件上的组织切片贴合区域的图像数据和光谱数据。
2.根据权利要求1所述的免疫组化便捷检测方法，其特征在于：步骤2)中，采用化学交联剂将所述抗体固定于所述超材料。
3.根据权利要求1或2所述的免疫组化便捷检测方法，其特征在于：步骤3)和步骤5)中，所述图像数据为光学显微镜下的显微彩色照片；
所述光谱数据为反射率和/或透射率。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的免疫组化便捷检测方法，其特征在于：步骤4)中，通过静电吸附或离心甩片的方式实现所述组织切片与所述超材料免疫显色器件的贴合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的免疫组化便捷检测方法，其特征在于：步骤4)中，所述静置的时间为30～60min。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的免疫组化便捷检测方法，其特征在于：对比步骤5)步骤3)采集的图像数据和光谱数据，得到所述组织切片中待测标志物的分布情况。
7.一种免疫组化分析装置，其特征在于，所述免疫组化分析装置包括：
数据接收装置，所述数据接收装置被配置成接收超材料免疫显色器件的在贴合组织切片前的第一图像数据和第一光谱数据以及贴合组织切片后的第二图像数据和第二光谱数据，其中所述超材料免疫显色器件上修饰有一种或多种待测标志物的抗体，所述第二图像数据和第二光谱数据为将所述组织切片与所述超材料免疫显色器件贴合，静置以使所述抗体特异性结合于所述超材料免疫显色器件上，接着去除所述组织切片后获得；
处理器，所述处理器被配置成将所述数据接收装置所接收的第一图像数据与所述第二图像数据进行比较，得到所述待测标志物在所述组织切片上的定位和定性分布情况；然后结合所述第一和第二光谱数据得到所述待测标志物分布的量化结果，并将所述量化结果作为所述待测标志物的表达程度输出。
8.一种免疫组化便捷检测系统，包括超材料免疫显色器件、图像采集装置、光谱仪和权利要求7所述的免疫组化分析装置，其中所述图像采集装置和所述光谱仪分别采集所述超材料免疫显色器件上的图像数据和光谱数据，并将所述图像数据和光谱数据发送至所述免疫组化分析装置。
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