KR101828279B1 - 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법 - Google Patents

표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법에 관한 것으로, 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서에 있어서, 라만 산란 신호를 얻기 위하여 검체에 레이저 광을 조사하는 역할을 수행하는 레이저 조사 장치; 검체에서 나오는 라만 산란 신호를 증폭시키는 금속 나노입자를 실리콘 웨이퍼 상에 고정시킨 나노구조 칩; 검체에서 나오는 라만 산란 신호를 받아들이고, 이로부터 스펙트럼을 수득 및 저장하는 역할을 수행하는 분광기; 및 상기 나노구조 칩 상의 검체로부터 나오는 라만 산란 신호에 대한 다변량 분석을 통해 폐암 진단을 수행하는 분석부;를 포함하는 것을 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법에 관한 것이다.

Description

표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법{NANO SENSOR FOR EARLY DIAGONISIS OF LUNG CANCER USING SURFACE ENHANCED RAMAN SCATTERING AND THE METHOD THEREOF}
본 발명은 표면증강라만분광기술을 통해 폐암을 조기에 검진하기 위한 표면증강라만산란을 이용한 나노센서 및 그 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 라만 산란 신호를 증폭하는 역할을 수행하는 금속 나노입자가 증착되어 있는 기판(칩) 상에 검체로서 기관지 세척액을 떨어뜨린 후 레이저 광을 조사하여, 이로부터 나오는 라만 산란 신호를 다변량 분석법을 통해 분석하여 폐암 여부를 조기에 진단할 수 있도록 하는 폐암 진단 센서 및 그 방법에 관한 것이다.
최근 암 발병률이 꾸준히 증가하고 조기 발견의 중요성이 커지면서, 암을 진단하기 위한 여러 가지 방법들이 제안되고 있다. 특히, 폐암은 폐에서 기원하는 악성 종양을 가리키는 것으로, 폐암으로 인한 사망은 모든 암으로 인한 사망의 약 29%로 모든 암 중에 두 번째로 많은 양을 차지하고 있으며, 폐암으로 인한 사망률을 모든 암 중 가장 높은 것으로 알려져 있다.
또한, 전체 폐암 환자의 5년 이상 생존률은 17.4%를 넘지 않으며, 폐암을 1기에 조기 발견한 환자의 경우에는 5년 이상 생존률이 78%가 넘으나, 현재 암환자의 1/4만이 폐암 3기 이전에 폐암을 진단 받고 있다.
현재 일반적으로 암을 진단하는 방법으로 X-ray를 이용한 진단 기법, CT(Computed Tomography)를 이용한 진단 기법, 및 연속파(Continuous Wave)를 이용한 진단 기법 등이 있는데, 상기 X-ray를 이용한 진단 기법은, X-ray 광원과 감광판을 배치하고 그 사이에 환자를 위치시켜서, X-ray의 투과력의 차이를 이용하여 인체 내부의 장기들의 이미지를 획득하고 이를 분석하여 암을 진단하는데, 이러한 이미지는 인체 내부의 3차원적인 영상을 2차원적인 필름으로 표현한 것으로, 암 진단의 민감도가 떨어지는 단점이 있다.
한편, CT를 이용한 진단 기법 또한 X-ray 기법과 같이, X-ray의 투과력의 차이를 이용하는 것으로, 인체를 스캔하여서 수 많은 단층 영상을 획득하기 때문에, 환자가 일반 X-ray 보다 5배 내지 10배에 달하는 방사선에 노출된다는 단점이 있다.
또한, 연속파(Continuous Wave)를 이용한 진단 기법은, X-ray가 아닌 연속파의 진폭과 위상을 측정하여 폐암 여부를 진단하는 것으로, 폐암 진단을 위해 분석이 요구되는 주파수 대역에서 주파수의 스윕(sweep)이 필요하기 때문에 송수신 회로 및 그와 연관된 하드웨어의 구성이 복잡하다는 단점이 있다.
상기와 같은 실정에 따라, 보다 빠르고 높은 민감도를 가지며 인체에도 무해한 새로운 암 진단 방법이 연구 개발되고 있다. 그 중 본 발명은 표면증강라만분광기술을 통해 폐암을 조기에 검진하는 데 관한 것이다.
본 발명이 속하는 기술분야의 종래기술로서, 한국공개특허 제10-2012-0087051호(2012.08.06.)는 생체 표지자(biomarker)와 표면증강라만산란 입자(surface-enhanced Raman scattering dots; SERS dots)를 이용하여 질병을 정확하고 신속하게 판별/진단하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 표면증강라만산란 입자에 화학적/생물학적 태그(tag)를 붙이고 이것과 질병의 생체 표지자를 표적지향적으로 결합시키고, 광학적 이미징(imaging) 기법으로 그 이미지를 획득하여 질병을 진단/판별하는 방법에 관한 기술이 기재되어 있다.
그러나, 상기 선행기술은 SERS 신호를 얻음으로써 질병을 진단하는 데 있어서, 대부분의 SERS 관련 기술과 마찬가지로 생체 표지자를 라만 산란 입자에 결합시키는 방법을 사용하고 있어 진단 과정이 복잡한 문제가 있었다.
또한, 한국공개특허 제10-2015-0036345호(2015.04.07.)는 광섬유 라만 분광법을 이용하는 내시경검사로 실시간 암 진단과 관련된 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 레이저 광원, 분광기 및 광섬유 프로브를 포함하고 레이저 광원으로부터 광을 표적에 투과시키고 산란 광을 상기 분광기에 복원시키며, 상기 방법은 레이저 광원으로부터 광을 공지된 스펙트럼을 갖는 표준 표적에 투과시키고, 표준 표적으로부터 산란 광의 검정 스펙트럼을 기록하고, 공지된 스펙트럼과 검정 시스템을 비교하고 전달 함수(transfer function)를 발생시킨 다음 상기 전달 함수를 저장하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다.
상기 선행기술은 내시경을 사용하여 폐 안에서 직접 라만 산란 신호를 얻어 이를 분석하여 암을 진단하는 방법으로, 상기 내시경의 한계로 인해 SERS 신호가 아닌 일반 라만 신호를 얻어 암을 진단하기 때문에, 진단의 정확도가 떨어지는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 창작된 것으로, 실리콘 웨이퍼 상에 금, 은 또는 구리 금속 나노입자를 고정시킨 기판에, 기관지 세척액을 떨어뜨린 후, 레이저 광을 조사하여 상기 기판으로부터 라만 산란 신호를 수집하여 스펙트럼을 수득하고, 다변량 분석 통해 폐암 진단을 수행하는 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법을 제공하고자 하는 데 그 목적이 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른, 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서는, 라만 산란 신호를 얻기 위하여 검체에 레이저 광을 조사하는 역할을 수행하는 레이저 조사 장치; 검체에서 나오는 라만 산란 신호를 증폭시키는 금속 나노입자를 실리콘 웨이퍼 상에 고정시킨 나노구조 칩; 검체에서 나오는 라만 산란 신호를 받아들이고, 이로부터 스펙트럼을 수득 및 저장하는 역할을 수행하는 분광기; 및 통계처리된 정상인군 및 폐암환자군의 라만산란신호 스펙트럼을 기반으로 설정된 컷오프값에 대하여, 상기 분광기에서 수득한 스펙트럼을 비교분석하여 폐암 진단을 수행하는 분석부;를 포함하며, 상기 검체는 생리 식염수를 이용하여 기관지를 세척한 기관지 세척액인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 분석부에서 설정된 컷오프값은, 다수의 정상인군과 폐암환자군의 검체로부터 수득한 상기 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계; 상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계; 선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계; 상기 선형판별분석에서 얻은 검체의 사후확률을 얻는 단계; 정상인군의 사후확률 분포와 상기 폐암환자군 사후확률 분포로부터 민감도와 특이도가 최대가 되는 컷오프값을 결정하는 단계를 포함하여 결정될 수 있다.
또한, 상기 분석부는, 상기 분광기로부터 얻은 검체의 스펙트럼에 대하여, 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계; 상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계; 선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계; 상기 선형판별분석에서 얻은 사후확율이 컷오프값 보다 높으면 폐암으로 판단하고, 컷오프값 보다 낮으면 정상으로 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
한편, 상기 금속 나노입자는,금 나노입자, 은 나노입자 및 구리 나노입자로 이루어진 군에서 선택되어지는 어느 하나일 수 있으며, 막대 형태, 구겨진 형태, 중심 위성 형태 중 어느 하나 이상의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 다른 일례는, 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 방법으로, 라만 산란 신호를 증폭시키는 금속 나노입자를 실리콘 웨이퍼 상에 고정시킨 기재 상에 검체를 위치시키는 단계; 상기 기재 상에 위치시킨 검체에 레이저 조사 장치를 이용하여 레이저 광을 조사하는 단계; 상기 레이저 광에 의해 상기 검체로부터 나오는 라만 산란 신호를 분광기를 이용하여 받아들여 스펙드럼을 수득하는 단계; 및 통계처리된 정상인군 및 폐암환자군의 라만산란신호 스펙트럼을 기반으로 설정된 컷오프값에 대하여, 상기 분광기에서 수득한 스펙트럼을 비교분석하여 폐암 진단을 수행하는 단계;를 포함한다.
또한, 상기 폐암 진단을 수행하는 단계에서, 설정된 컷오프값은, 다수의 정상인군과 폐암환자군의 검체로부터 수득한 상기 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계; 상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계; 선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계; 상기 선형판별분석에서 얻은 검체의 사후확률을 얻는 단계; 정상인군의 사후확률 분포와 상기 폐암환자군 사후확률분포로부터 민감도와 특이도가 최대가 되는 컷오프값을 결정하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 구할 수 있다.
또한, 상기 폐암 진단을 수행하는 단계는, 상기 분광기로부터 얻은 검체의 스펙트럼에 대하여, 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계; 상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계; 선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계; 상기 선형판별분석에서 얻은 사후확율이 컷오프값 보다 보다 높으면 폐암으로 판단하고, 컷오프값 보다 낮으면 정상으로 판단하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법에 관한 것으로, 라만 산란 신호를 증폭하는 역할을 수행하는 금속 나노입자가 증착되어 있는 기판(칩) 상에 검체로서 기관지 세척액을 떨어뜨린 후 레이저 광을 조사하여, 이로부터 나오는 라만 산란 신호를 다변량 분석법을 통해 분석하여 폐암 여부를 조기에 진단할 수 있도록 함으로써, 복잡한 전처리 과정이나 고비용의 바이오마커, 항원, 항체 등을 사용하지 않으면서 고감도로 폐암을 진단할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 분석에 소모되는 시간이 1분 미만으로, 종래 기술에 비하여 폐암 진단에 소모되는 시간을 크게 감소시킬 수 있게 된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서의 구성에 대해 설명하기 위한 예시도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서의 나노구조 칩의 구성에 대해 설명하기 위한 예시도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노구조 칩 상의 금속 나노입자의 형태에 대해 설명하기 위한 예시도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시에에 따른 금 나노입자의 전자현미경 이미지와 광학 특성을 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 폐암 조기 진단 센서를 사용하여 정상인과 폐암 환자들의 기관지 세정액으로부터 측정된 라만 산란 신호의 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 6은 도 5에서 나타나는 특징적인 피크들 중 정상 그래프에 대해 암 환자의 그래프의 차이를 정리한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 폐암 조기 진단 센서의 성능에 대해 나타낸 Reciver Operation Characteristic(ROC) 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 정상군과 폐암 환자군의 사후확률(posterior probability)의 분포와 cutoff value에 대해 설명하기 위한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 방법에 대해 설명하기 위한 흐름도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법의 바람직한 실시예를 상세히 설명하도록 한다.
본 발명의 각 도면에 있어서, 구조물들의 사이즈나 치수는 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대하거나 축소하여 도시한 것이고, 특징적 구성이 드러나도록 공지의 구성들은 생략하여 도시하였으므로 도면으로 한정하지는 아니한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대한 원리를 상세하게 설명함에 있어 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략한다.
또한, 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형 예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서 및 그 방법에 대해 상세하게 설명하도록 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서의 구성에 대해 설명하기 위한 예시도이다.
본 발명에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서는, 레이저 조사 장치, 나노구조 칩, 분광기 및 분석부를 포함하여 구성되며, 상기 레이저 조사 장치는 검체로부터 라만 산란 신호를 얻기 위하여 상기 나노구조 칩 상의 검체에 레이저 광을 조사하는 장치이다.
또한, 상기 나노구조 칩은 검체가 위치되며 상기 레이저 광에 의해 검체에서 나오는 라만 산란 신호를 증폭시켜 표면증강라만산란(SERS) 신호로 내보내는 역할을 수행한다.
상기 분광기는 상기 레이저 광에 의해 나노구조 칩 상의 검체로부터 나오는 증폭된 라만 산란 신호를 받아드리고 이로부터 스펙트럼을 수득 및 저장하며, 상기 분석부는 상기 분광기에서 수득된 스펙트럼에 대한 다변량 분석을 수행하여 폐암 등의 질병 여부를 판단한다.
본 발명에서는 상기 다변량 분석으로서, 주성분 분석 기법(Principal Component Analysis: PCA)을 사용한다. 참고로, 상기 주성분 분석 기법은, 하나의 관측 대상에 대한 많은 관측 값(다변량)이 있는 경우 하나 하나의 변수별 또는 2개 변수의 상관관계별로 검토해도 파악이 불가능할 경우, 많은 변수의 분산 방식의 패턴을 간결하게 표현하는 주성분을 원래 변수의 선형결합으로서 추출하는 통계기법이다.
본 발명에서는 라만 산란 신호로부터 얻은 스펙트럼의 피크를 변수로 두고 데이터를 처리한다.
이와 같이 처리한 데이터에 대해 선형판별 분석(Linear Discriminant Analysis: LDA)을 실시하여 정상인과 폐암 환자를 구분하는 것이 가능하다. 참고로 상기 선형판별 분석은, 2개 이상의 모집단으로부터의 표본이 섞여 있을 때 각각의 사례가 어느 모집단에 속해 있는지 판별하기 위해 함수를 만들어 판별하는 분석방법이다.
참고로, 본 발명의 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 센서에서는 검체로서, 생리 식염수 등을 이용하여 기관지를 세척한 기관지 세척액을 사용한다.
한편, 상기 나노구조 칩에는 검체에서 나오는 라만 신호를 증폭시키기 위한 금속 나노입자가 형성되어 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서의 나노구조 칩의 구성에 대해 설명하기 위한 예시도이다.
도 2에 도시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 나노구조 칩은 실리콘 웨이퍼 상에 금속 나노입자가 고정된 형태로서, 상기 금속 나노입자로 이뤄진 나노구조체에 의해 검체에서 나오는 라만 산란 신호가 최대 10억배까지 증폭되게 된다. 상기 라만 산란 신호로 생체 물질의 구성 정보를 알 수 있으며, 본 발명에서는 상기와 같이 나노구조 칩 상의 큰 신호증폭률을 바탕으로 생체 물질의 변화를 고감도로 탐지함으로써 질병의 유무를 판단할 수 있다.
상기 나노구조 칩은 실리콘 웨이퍼 상에 상온건조 방법 또는 유무기 고정 물질을 이용하여 금속 나노입자를 고정시킨 것으로, 상기 금속 나노입자는 금(Au) 나노입자, 은(Ag) 나노입자 또는 구리(Cu) 나노입자 중 어느 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 나노구조 칩 상의 금속 나노입자의 형태에 대해 설명하기 위한 것으로, 이에 도시되어 있는 바와 같이, 본 발명의 금속 나노입자는 라만 산란 신호의 증폭률을 향상시키기 위한 구조를 갖으며, 이는 막대 형태, 구겨진 형태, 다수개의 나노입자가 하나의 중심부를 향하여 뭉쳐있는 중심 위성 형태 중 어느 하나 이상을 선택할 수 있다.
제조예
1. 막대 형태의 금 나노입자를 형성시킨 나노구조 칩 제조예
먼저, 막대 형태의 금 나노입자는 초기의 구형 금 나노입자에서 성장시키는 방법으로 제조된다.
초기 구형 금 나노입자는 0.1 M의 CTAB 용액 10 mL에 0.1 M의 HAuCl4 25 μL와 0.01 M의 NaBH4 용액 0.6 mL를 넣어주어 2분간 강하게 교반하여 제조한다.
상기와 같이 제조되는 구형 금 나노입자에 성장용액을 첨가하여 금 나노막대를 성장시키며, 상기 성장용액은 0.1 M의 CTAB 용액 99.5 mL에 0.004 M의 AuNO3 1 mL과 0.079 M의 아스코빅산 0.7 mL를 넣어 제조한다.
상기 제조된 성장용액에 초기 구형 금 나노입자 용액 25 μL를 넣어 하루 동안 충격을 주지 않고 두게 되면 용액 내의 구형 금 나노입자는 막대형으로 성장하게 된다.
상기와 같이 제조된 금 나노막대는 라만 신호에 영향을 주지 않는 실리콘 웨이퍼 기판 위에 떨어뜨려 상온에서 건조 시키거나 신호왜곡을 일으키지 않는 유무기 고정 물질을 이용하여 고정함으로써, 검체로부터 나오는 라만 산란 신호를 증폭시킬 수 있는 본 발명의 나노구조 칩을 제조한다.
2. 막대 형태의 금 나노입자를 형성시킨 나노구조 칩 제조예
구겨진 형태의 나노입자는 초기 구형 금 나노입자를 고정시키고 성장시키는 방법으로 제조된다. 초기 구형 나노입자는 상용 4-5 nm 금 나노입자를 사용해도 되며 상기의 막대형 금 나노입자 제조시의 초기 구형 금 나노입자와 같은 방법으로 제조된 구형 금 나노입자를 사용하여도 된다.
준비된 초기 구형 금 나노입자는 고정되는 재질에 따라 다른 유무기 고정물질을 사용하여 고정하게 되며 실시예에서 사용된 실리콘 웨이퍼의 경우 아민기나 메캅토기를 가지는 유기물로서 실리콘 웨이퍼를 5mM MPTMS로 12시간동안 처리하여 고정한다.
성장 용액은 0.05 M의 CTAB 용액 40 mL에 0.05 M의 HAuCl4 용액 200 μL와 7 mM의 AgNO3 용액 1.2 mL를 첨가한 후 마지막으로 0.1 M의 아스코빅산 300 μL를 넣어주어 제조한다.
상기의 준비된 초기 구형 나노입자가 고정된 실리콘 웨이퍼를 30도에서 5시간동안 성장 용액에 두게 되면 구겨진 형태로 성장하게 된다.
3. 중심 위성형 금-백금 나노입자를 형성시킨 나노구조 칩 제조예
중심 위성형 금-백금 나노입자의 경우 중심이 되는 금 나노입자에 백금을 환원하는 방식으로 제조하게 되며 중심이 되는 금 나노입자의 경우 다양한 크기로 제조가 가능하다.
중심 금 나노입자 용액 20 mL에 0.2 M CTAB 용액 20 mL를 첨가하고 교반 후 0.2 M 의 아스코빅산을 추가로 첨가 후 끓을때까지 충분히 가열하여 준다. 그 후 H2PtCl6를 첨가한 후 환원이 충분히 일어나도록 1시간 가량 열을 가해준다. 첨가해 주는 H2PtCl6의 금나노에 대한 무게비에 따라 백금 위성의 양이 결정된다.
도 4는 본 발명의 일 실시에 따른 금 나노입자의 전자현미경 이미지와 광학 특성을 나타낸 그래프이다. 이 중 도 4(a)는 제조된 금 나노입자의 광학특성을 나타내는 흡광도 그래프로서, 막대형 금 나노입자가 구형 금 나노입자보다 785 nm 레이저를 사용시 더 적합한 흡광 영역을 가지고 있다는 것을 보여준다.
또한, 도 4(b)에 나타난 바와 같이, 보통 실리콘보다 실리콘 상에 막대형의 금 나노입자가 형성되어 있는 경우에 라만 신호 강도가 더욱 높게 측정되었으며, 또한 막대형의 금 나노입자 상의 시료로부터 측정된 라만 신호의 강도가 실리콘 상의 시료로부터 측정된 라만 신호의 강도보다 높게 측정되었다. 이로부터 금속 나노입자에 의해 라만 신호가 증폭되는 것을 알 수 있다.
즉, 본 발명은 나노구조 칩 상의 금속 나노입자를 형성함으로써, 시료로부터 나오는 라만 산란 신호를 증폭할 수 있고, 이를 통해 민감하여 생체물질의 변화를 측정할 수 있어, 높은 정확도의 병리 예측이 가능하게 된다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 폐암 조기 진단 센서를 사용하여 정상인과 폐암 환자들의 기관지 세정액으로부터 측정된 라만 산란 신호의 스펙트럼을 나타낸 그래프이고, 도 6은 도 5에서 나타나는 특징적인 피크들 중 정상 그래프에 대해 암 환자의 그래프의 차이를 정리한 그래프이다. 해당 특징적인 피크들은 각각 1389 cm-1에서 리피드(lipid), 1581 cm-1에서 DNA/RNA 를 나타내는 등 개별적으로도 의미를 가진다.
상기 도 5 및 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 폐암 조기 진단 센서는, 라만 산란 신호의 파장에 따른 복수의 피크를 비교함으로써, 정상인과 폐암 등의 환자를 구별하는 것이 가능하다.
상기한 바와 같이, 각각의 피크는 어느 정도 개별적 의미를 가지지만 전체 환자가 똑같은 패턴을 보이는 것은 아니기 때문에 통계처리가 필요하다. 즉, 각 피크를 변수라고 두면 통계처리에서 비교되는 것은 이 변수들의 분산패턴이라고 할 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 폐암 조기 진단 센서는 도 6에 도시된 바와 같이, 수집된 라만 신호에서 특징적인 피크의 차이에 대한 데이터를 수집한다.
상기 특징적인 피크는 물질의 원형진동에 의한 455 cm-1부터 DNA/RNA에 의한 1581 cm-1까지 총 16개이나, 이중에 1581 cm-1의 피크는 정상인과 암환자가 차이가 없을 것으로 보고 단지 기관지세척액의 농도 비교로서 사용하며, 폐암 진단에는 단백질에 의한 1450 cm-1까지의 15개의 피크를 사용한다.
16개의 peak은 도 5에 존재하는 peak중 455, 486, 553, 763, 817, 884, 890, 1005, 1029, 1125, 1151, 1192, 1249, 1389, 1450, 1581 cm-1에서의 peak을 수치화하여 정상인과 암 환자의 평균낸 값을 정상인을 0으로 잡고 암 환자의 값과의 차이를 나타낸 그래프가 도 6이다. 도 6에서 표시되지 않은 색의 값의 경우는 정상인과 암 환자간의 차이가 없거나 작기 때문에 표시가 나지 않는 경우이다.
1581 peak 은 DNA/RNA의 peak 으로서 암 환자의 경우에도 정상인과 마찬가지의 수치를 가질 것이라 예상하여 기준 peak으로 잡는다. 예를들어 암의 경우 세포가 변형되는 이유 등으로 lipid에 의한 peak 인 1389 등은 변할 수 있으나 DNA 레벨에서는 암환자라도 변형이 없기 때문이다.
이렇게 기준 peak를 취한 이유는 사용한 샘플이 기관지세척액이며 이 경우 환자마다 다른 농도 값을 가질 수 있으므로 이를 표준화하는 기준 peak가 필요하기 때문이다.
상기 기준 peak이 높다면 암에 의한 변형이 아닌 기관지세척액 내의 물질 농도가 높다는 것이므로, 데이터 처리 전에 이 기준 peak에 맞추어 데이터를 나누어 주면 기관지세척액 내의 농도가 모두 같은 조건이라고 할 수 있다.
즉, 총 16개의 peak에서 기준 peak를 제외하여 총 15개의 peak에 대한 데이터이며, 이를 프로그램 등(통계 전문 프로그램, 선형분석 코드로 짜여진 matlab, C언어 등을 사용한 간이 프로그램 등)을 사용하여 주성분 분석(PCA)을 수행하면 아래 표 1과 같이 15개의 주성분 벡터들을 얻을 수 있다.
Eigenvalue Cumulative
1 9.351 0.6234
2 2.797 0.8099
3 1.100 0.8832
4 0.566 0.9210
5 0.447 0.9508
6 0.197 0.9639
7 0.160 0.9745
8 0.137 0.9837
9 0.104 0.9906
10 0.053 0.9941
11 0.036 0.9965
12 0.024 0.9981
13 0.014 0.9990
14 0.008 0.9996
15 0.007 1.0000
이중 누적치가 0.95 이상이 되도록 고유치가 높은 순서대로 주성분을 선택하면, 5개의 주성분들(5 PC)이 선택되며, 여기에 성별, 흡연여부 및 나이의 3가지 변수를 추가하여 총 8개의 변수로 하여 선형판별 분석(LDA) 변환을 수행하여 암과 정상인이 잘 구분 되는지 판별한 결과 85.71% 의 정확도, 84.21%의 민감도, 87.5%의 특이도를 얻을 수 있었다.
해당 경우 5개만으로도 95%를 표현할 수 있기 때문이며 데이터의 분포가 산만한 경우 더 많은 주성분이 필요할 수도 있으며, 더욱 정확한 분석을 위하여 5개 이상의 주성분을 사용할 수 도 있다. 예로 상기 표 1의 경우 99% 이상의 정확도를 얻고 싶다면 9개의 주성분을 사용해야 한다.
참고로, LDA는 다변량정규분포를 가정하며 미리 나누어진 각 집단에서 측정된 동일한 변수들에 대해 평균벡터(
Figure 112016047735074-pat00001
)와 분산-공분산 행렬(
Figure 112016047735074-pat00002
)을 계산하여 각 관측치와 각 집단까지의 일반화자승거리(generalized squared distance) 함수를 이용하여 집단 내 변동 (분산)에 비해 집단 간 변동의 차이를 최대화하는 예측변수들의 선형판별식을 만들어 개체의 집단을 판별하는데 이용하는 통계 기법 중 하나이다.
각 개인을 어느 집단으로 분류할 것인가는 다음과 같다.
모형 구축에 사용된 자료의 각 집단의 비율 정보가 사전확률 (prior probability,
Figure 112016047735074-pat00003
)로서, 일반화자승거리계산 시 반영되어 사후확률 (
Figure 112016047735074-pat00004
,
Figure 112016047735074-pat00005
: posterior probability)이 계산되고, 개인별로 각 그룹에 속할 사후확률이 제시되며 사후확률 값이 큰 그룹으로 분류된다.
도 7은 폐암 환자 16명과 폐암이 아닌 환자 17명, 총 33명의 데이터를 수집하여 나타낸 ROC(Receiver Operation Characteristic) 그래프이다. 상기 ROC 그래프의 아래면적(AUC)이 1에 가까울수록 폐암 진단에 대한 예측력이 높다고 할 수 있다.
여기에서 모든 가능한 사후확률(posterior probability)에서 구한 민감도와 특이도를 이용하여 ROC 그래프를 그릴 수 있으며, 프로그램을 사용하여 AUC값을 구하였고, Youden의 index에 기반하여 민감도와 특이도가 가장 큰 point를 cutoff value를 정한 결과 해당 point는 0.646으로 정하였다.
본 발명의 폐암 조기 진단 센서는, 각 환자들의 사후확률을 구하여 상기 cutoff value(0.646)보다 높을 경우 암 환자로 예측하게 되며, 아래 표 2와 같이 6명의 환자에 대하여 실시한 결과 기존 병리진단법으로 음성으로 진단된 환자에 대해서 실제로 암 환자였던 경우 빠른 양성 진단이 가능하였다.
No 실제환자 상태 1차 임상 결과 2차 임상 결과 사후확률(SERS)
1 Adenocarcinoma 음성 의심 0.99926
2 Sq. cell ca. 음성 확진 0.89511
3 Sq. cell ca. 음성 음성 0.00008
4 Sq. cell ca. 음성 음성 0.10792
5 Sq. cell ca. 음성 음성 0.40721
6 Small cell ca. 음성 확진 0.99880
즉, 암환자 또는 정상인의 기관지 세척액 샘플에 대한 시험을 시행할 경우, 액상의 시료를 폐암 조기 진단 나노센서를 통해 분석하면, 16개의 라만 peak를 구할 수 있고, 이중 위에서 선정한 5개의 PC 값을 의뢰자의 성별, 연령 및 흡연정보가 추가된 LDA 모형에 입력하면 사후확률이 계산된다.
예를 들어 정상군과 폐암 환자군의 사후확률의 분포가 도 8과 같다고 가정하였을 때, x축의 사후확률의 cutoff value를 어떻게 정의하느냐에 따라 민감도와 특이도가 달라진다. 도 8에서 TP은 True Positive, TN은 True negative, FP는 False Positive, FN은 False Negative를 나타낸다.
그래서 본 발명에서는 민감도와 특이도의 합이 최대가 되는 point를 찾아 그 값(cutoff value)를 정하고자 하였고(Youden's index), 이때의 사후확률 값이 0.646로 계산되었으며, 이와 같이 계산된 cutoff value를 폐암 여부는 진단 기준으로 사용한 것이다.
즉, 사후확률 값이 0.646 이상이면 폐암으로 진단하고, 0.646보다 작은 값이면 정상으로 판단한다.
더불어, 본 발명의 폐암 조기 진단 센서는 상기와 같은 방법을 통하여 소세포암, 편평세피암, 선암 등 폐암의 종류를 구분할 수도 있고, 폐렴 등 암 이외의 질환도 진단할 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 원리를 이용하여 폐암 이외에도 다양한 질병을 진단하는 데 적용될 수도 있을 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 방법에 대해 설명하기 위한 흐름도이다.
도 9에 도시되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 방법은, 먼저 라만 산란 신호를 증폭시키는 금속 나노입자를 실리콘 웨이퍼 상에 고정시킨 나노구조 칩 상에 검체로서 기관지 세척액을 위치시킨다(S101).
상기 나노구조 칩 상에 위치시킨 검체에 레이저 조사 장치를 이용하여 레이저 광을 조사한다(S102).
상기 레이저 광에 의해 상기 검체로부터 나오는 라만 산란 신호를 분광기를 이용하여 받아들여 스펙드럼을 수득한다(S103).
상기 분광기를 통해 수득된 검체로부터 나오는 라만 산란광의 스펙트럼에 대해 다변량 분석을 수행하여 폐암 진단 등 병리 예측을 수행한다(S104).
이상으로 본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 하여 설명되었으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 기술적 보호범위는 아래의 특허청구범위에 의해서 정하져야 할 것이다.
100 : 폐암 조기 진단 나노센서
110 : 레이저 광 조사 장치
120 : 나노구조 칩
130 : 분광기
140 : 분석부

Claims (7)

  1. 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서에 있어서,
    라만 산란 신호를 얻기 위하여 검체에 레이저 광을 조사하는 역할을 수행하는 레이저 조사 장치;
    검체에서 나오는 라만 산란 신호를 증폭시키는 금속 나노입자를 실리콘 웨이퍼 상에 고정시킨 나노구조 칩;
    검체에서 나오는 라만 산란 신호를 받아들이고, 이로부터 스펙트럼을 수득 및 저장하는 역할을 수행하는 분광기; 및
    통계처리된 정상인군 및 폐암환자군의 라만산란신호 스펙트럼을 기반으로 설정된 컷오프값에 대하여, 상기 분광기에서 수득한 스펙트럼을 비교분석하여 폐암 진단을 수행하는 분석부;를 포함하며, 상기 검체는 생리 식염수를 이용하여 기관지를 세척한 기관지 세척액인 것을 특징으로 하는 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 분석부에서 설정된 컷오프값은, 다수의 정상인군과 폐암환자군의 검체로부터 수득한 상기 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계;
    상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계;
    선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계;
    상기 선형판별분석에서 얻은 검체의 사후확률을 얻는 단계;
    정상인군의 사후확률 분포와 폐암환자군의 사후확률 분포로부터 민감도와 특이도가 최대가 되는 컷오프값을 결정하는 단계를 포함하여 결정되는 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 분석부의 폐암진단은, 상기 분광기로부터 얻은 검체의 스펙트럼에 대하여, 스펙트럼의 피크 중 DNA/RNA를 나타내는 피크인 기준 피크를 제외한 피크들에 대하여 주성분 분석(PCA: Principal Component Analysis)를 수행하여 주성분 벡터의 고유치(eigenvalue)을 얻는 단계;
    상기 주성분 벡터의 고유치 값이 높은 순으로 순차적으로 선택을 하면서, 주성분 벡터의 고유치 값의 누적치가 설정된 값 이상이 되는 주성분 벡터들을 주성분으로 선택하는 단계;
    선택된 상기 주성분과 함께 성별, 나이, 흡연여부 중 적어도 하나 이상의 변수를 더 포함하여 선형판별분석(LDA: Linear Discriminant Analysis)을 수행하는 단계;
    상기 선형판별분석에서 얻은 사후확율이 컷오프값 보다 높으면 폐암으로 판단하고, 컷오프값 보다 낮으면 정상으로 판단하는 단계를 포함하는 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 금속 나노입자는,
    금 나노입자, 은 나노입자 및 구리 나노입자로 이루어진 군에서 선택되어지는 어느 하나이며,
    상기 금속 나노입자는, 막대 형태, 구겨진 형태, 중심 위성 형태 중 어느 하나 이상의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 표면증강라만산란을 이용한 폐암 조기 진단 나노센서.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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