CN111549113B - 一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用 - Google Patents

一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用，所述标记物为p38IP；可通过检测外周血单核细胞内p38IP浓度水平实现诊断类风湿性关节炎。本发明利用免疫印迹检测p38IP的蛋白水平或荧光定量PCR检测p38IP的mRNA水平，对类风湿关节炎的发生进行风险评估以及初步诊断，具有操作简便，容易判断等优点，也为类风湿性关节炎的研究和治疗提供了新的思路，具有较大的应用前景。

Description

一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用
技术领域
本发明涉及生物检测技术领域，更具体地，涉及一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatic arthritis，RA)是一类典型的自身免疫疾病，其病理生理学表现为滑膜慢性炎症，可破坏关节软骨和关节旁骨。类风湿关节炎的一个重要特征是多个关节滑膜内浸润T细胞、B细胞和单核细胞。滑膜成纤维细胞样和巨噬细胞样细胞的扩张导致滑膜增生，这种扩张的滑膜通常能够侵入软骨-骨交界处的关节周围骨，导致骨糜烂和软骨退化。如不治疗或对治疗无反应，炎症和关节破坏会导致身体功能丧失，严重影响患者的生活质量，并伴随沉重的社会经济负担。因此筛查RA的新型生物标志物，建立早期疾病诊断模型和预防手段是控制RA免疫炎症、预防并减缓后期骨骼损伤或畸形的极为重要的战略措施。
p38结合蛋白(p38 interacting protein，p38IP)首次发现于酵母双杂交实验中，因其能直接与p38结合而得名(NCBI Accession#AF093250)。p38IP蛋白分子量约83kDa，其N端含有一个NLS核定位信号序列以及一个spt20结构域，中间部分具有一个PEST序列，C端有两个丝氨酸富集区域。遗传学研究表明，在小鼠原肠胚形成期，p38IP促进p38的活化以及E-cadherin的下调，进一步调节胚胎阶段的眼部发育、原肠胚形成和神经管闭合。p38IP与酵母蛋白spt20高度同源，是人SAGA(Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase)复合物的重要亚基，对该复合物的组装以及完整性是必须的。此外，p38IP还能够通过与启动子区域结合调节内质网压力诱导的基因表达。还有报道表明，p38IP参与自噬的调节。GCN5是SAGA复合物中的关键组分，p38IP能与GCN5相互作用并阻止GCN5发生蛋白酶体依赖的泛素化降解，进而促进α-tubulin的乙酰化影响细胞周期。在单核细胞向巨噬细胞分化过程中，miR-200b-3p可以调控p38IP的表达进而调节单核细胞分化。专利CN104975041A公开了一种促进单核细胞向巨噬细胞分化的方法，通过下调单核细胞内p38IP蛋白水平从而促进单核细胞向巨噬细胞分化。而关于p38结合蛋白在类风湿性关节炎诊断中的作用，目前还未见相关研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供一种类风湿性关节炎诊断标记物及其应用。
本发明的另一目的在于提供所述类风湿性关节炎诊断标记物的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种类风湿性关节炎诊断标记物，所述标记物为p38IP。
本发明通过研究发现，RA患者中p38IP的表达低于健康人，而与之相应，RA患者的p38 MAPK和NF-κB过度激活。无论是用免疫印迹的方法检测p38IP蛋白水平还是用荧光定量的方法检测p38IP的mRNA水平都能为RA的诊断提供依据。表明p38IP可以作为一种新型的类风湿性关节炎诊断标记物。
本发明还提供一种用于类风湿性关节炎诊断的荧光定量PCR引物，包含：
上游引物：5'-TGGCAAACTCTGCTGGACTT-3'，
下游引物：5'-TTGAACCTTGCTCAGAACCCT-3'。
所述荧光定量PCR引物为通过检测外周血单核细胞内p38IP的mRNA水平来实现类风湿性关节炎诊断。
本发明还提供一种用于类风湿性关节炎诊断的抗体，所述抗体可特异性识别并结合p38IP。所述抗体可以为商品化的anti-p38IP，任何可以特异识别并结合p38IP的抗体均在本发明保护范围内。
本发明还请求保护p38IP标记物在制备类风湿性关节炎诊断产品中的应用。
一种用于类风湿性关节炎诊断的产品，包含检测待测样品中p38IP标记物表达的水平的试剂。具体为检测外周血单核细胞内p38IP浓度水平的试剂，本发明对于检测外周血单核细胞内p38IP浓度水平的方式不做限制，任何可以分析、检测任p38IP mRNA或蛋白水平进行RA诊断的技术都可以实现本发明目的。例如可通过免疫印迹检测p38IP的蛋白水平或荧光定量PCR检测p38IP的mRNA水平，或通过ELISA，流式等分析p38IP蛋白水平或芯片法分析p38 mRNA水平。
优选地，所述产品包含上述的荧光定量PCR引物和/或上述p38IP特异性抗体，从而通过免疫印迹检测p38IP的蛋白水平或荧光定量PCR检测p38IP的mRNA水平。
优选地，所述产品为试剂盒。
本发明还请求保护一种诊断类风湿性关节炎的方法，是通过检测外周血单核细胞内p38IP浓度水平实现的，具体是通过检测外周血单核细胞中p38IP的蛋白或者mRNA水平，实现对类风湿性关节炎的发生进行风险评估以及初步诊断。所述蛋白水平检测方法为免疫印迹法。所述mRNA检测方法为荧光定量PCR方法。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新型的类风湿性关节炎的诊断标志物p38IP；可通过检测外周血单核细胞内p38IP浓度水平实现诊断类风湿性关节炎。可以通过检测外周血单核细胞中p38IP的蛋白或者mRNA水平，实现对RA的发生进行风险评估以及初步诊断。相较于现有的临床观察等确诊RA耗时且判断因素复杂的方法，本发明具有方便快捷，结果容易判断等优点。
附图说明
图1为免疫印迹法检测p38IP的蛋白水平结果。用p38IP抗体p-16以及p-p38，IκB-α，actin抗体对健康人和RA患者蛋白样品进行检测，结果显示RA患者中p38IP水平比健康人低，p38的磷酸化水平普遍偏高而IκB-α水平低。
图2为免疫印迹法检测p38IP的蛋白水平结果。与图1类似，只是换另外的p38IP抗体4112进行检测也得到同样的结果。
图3为p38IP的蛋白水平多次免疫印迹的统计结果。共对59个健康人样本和60个RA患者样本进行了统计，统计时每个蛋白相对actin内参做均一化处理，且每次结果最终都以一个相同样品作为统一标准。
图4为荧光定量PCR方法检测p38IP的mRNA水平结果。荧光定量PCR实验结果表明RA患者外周血单核细胞中p38IP的mRNA水平低于健康人。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
1、人外周血样本
健康人或RA患者外周血样本由广州军区总医院馈赠。
2、抗体：
anti-p38IP(p16；sc-84118),anti-IκB-α(C-21；sc-371),anti-β-actin(C4；sc-47778)购自Santa Cruz Biotechnology公司；anti-p-p38(Thr180/Tyr182)(12F8；#4631)购自CST公司；anti-p38IP(4112)由本实验室自制。
3、荧光定量PCR相关试剂：
MagZol Reagent购自Magen公司；M-MLV RT kit购自Promega公司；SYBRGreen IMaster购自Gene Star公司。
实施例1 RA患者外周血单核细胞中p38IP的蛋白水平检测
1、人外周血分离人外周血单核细胞分离
(1)健康人或RA患者外周血样本由广州军区总医院馈赠，将人外周血(已加入抗凝剂)与Hanks溶液等体积混合；
(2)将15ml Ficoll溶液加入50ml离心管中后，小心用滴管将外周血-Hanks混合液加在Ficoll溶液上层，注意要保持分层界面，加至45ml处即可；
(3)离心：2000rpm离心20min。离心后溶液分为3层，在上层和中层分界处有一层白色雾状单个核细胞群，称为白膜层；
(4)将吸管小心插入白膜层，吸取白膜层悬液后置于新的50ml离心管中；
(5)加入等体积的Hanks溶液后，1500rpm离心15min，去上清；
(6)加入25ml Hanks溶液洗涤细胞两次，离心后去上清即可获得人外周血单核细胞PBMC。
2、细胞裂解
收集PBMC细胞，离心去上清，根据细胞数量加入相应体积细胞裂解缓冲液。吹打混匀后冰上放置10min使其充分裂解。13200rpm 4℃高速离心10min，转移上清至新的离心管中，得到全细胞裂解液，加入相应体积的4×上样缓冲液，95℃加热10min制成蛋白样品待上样。
3、SDS-PAGE电泳和蛋白免疫印迹
(1)制胶，根据待分析蛋白大小配制相应浓度的分离胶和浓缩胶；
(2)跑胶，将按照上述方法制备的蛋白样品以及蛋白marker点入胶孔中，以恒定电压跑胶，根据实验要求控制跑胶时间；
(3)转膜，以恒定电流将蛋白从胶上转印至PVDF膜上，转膜过程需要冰浴；
(4)封闭，用含有4％BSA的TBST封闭PVDF膜，室温封闭约1h；
(5)孵育一抗，用相应蛋白的抗体与膜孵育，置于4℃过夜孵育；
(6)孵育二抗，回收一抗并用1×TBST洗膜，洗膜于水平摇床上操作，共洗3次，每次10min，之后加入含相应二抗的5％脱脂牛奶，室温孵育约1h；
(7)显影，用1×TBST以上述相同方式洗膜，洗3次后将膜置于Bio-rad凝胶成像仪或者X胶片显影片夹中，滴加化学发光液显影。
将按上述方法得到的健康人和RA患者蛋白样本进行凝胶电泳，用p38IP抗体p-16(如图1所示)或4112(如图2所示)进行免疫印迹，结果发现p38IP蛋白在健康人中几乎都有表达，且表达量相对较高，而在RA患者中表达量普遍偏低甚至不表达。相应的，RA患者中p38的磷酸化水平普遍偏高而NF-κB的抑制因子IκB-α水平较低，这反应了RA患者存在p38 MAPK和NF-κB的过度激活，提示p38IP通过调节这两条信号通路调控炎症反应。对多次凝胶电泳和免疫印记结果进行统计(统计时每个蛋白相对actin内参做均一化处理，且每次结果最终都以一个相同样品作为统一标准)，统计涵盖了59个健康人和60个RA患者，结果表明p38IP蛋白在RA患者中的表达水平显著低于健康人(图3)。
实施例2 RA患者外周血单核细胞中p38IP的mRNA水平检测
1、细胞总RNA提取
按照Magen公司MagZol试剂说明操作：
(1)取至多1×107数量的PBMC细胞(来自健康人或RA患者)，200g离心5min得到细胞沉淀；
(2)加入1mL MagZol重悬细胞沉淀并连续吹打数次使组织或者细胞充分裂解，室温孵育3-5min；
(3)加入200μL氯仿，充分剧烈震荡约15s，室温孵育3min；
(4)12000g，4℃离心15min；
(5)将上层水相小心转移至新的EP管中，加入与之等体积的异丙醇，颠倒混匀，室温孵育10min使RNA沉淀；
(6)12000g，4℃离心10min；
(7)弃去上清，加入1mL 75％乙醇重悬沉淀，涡旋混匀，7500g，4℃离心5min；
(8)弃去上清，打开EP管盖室温干燥10-15min，加入20μL DEPC处理过的水重悬RNA沉淀，冰上放置10min以上充分溶解RNA，测量浓度后立即进行反转录或保存于-80℃。
2、RNA逆转录
首先配置以下逆转录体系：RNA样品1μg，Oligo dT(0.5μg/μL)1μL，RNase-freeWater，补齐至15μL，总体积15μL。
上述体系70℃孵育5min，之后立即置于冰上，再加入以下体系：dNTPs Mix1.25μL，M-MLV 5×Reaction Buffer 5μL，RNase Inhibitor 0.625μL，M-MLV RT1μL，RNase-freeWater 2.125μL，总体积10μL。
PCR仪按以下程序运行：25℃，5min；42℃，1h；70℃15min。得到的cDNA可用来进行下一步实验或放在-80℃保存。
3.实时荧光定量PCR(Q-RT-PCR)
(1)引物设计
设计荧光定量PCR引物：
p38IP荧光定量PCR引物序列：
Forward:5'-TGGCAAACTCTGCTGGACTT-3'
Reverse:5'-TTGAACCTTGCTCAGAACCCT-3'
内参GAPDH荧光定量PCR引物序列：
Forward:5'-ACGGATTTGGTCGTATTGGG-3'
Reverse:5'-TGATTTTGGAGGGATCTCGC-3'
(2)Q-RT-PCR按照SYBR Green I Master试剂说明操作。
10μL反应体系中含有：50ng cDNA模板，每对引物终浓度0.2μM，5μl 2xSYBR Mix。
将体系混匀后加入384孔板，每个样品设置3个复孔，并以GAPDH为内参。孔板加入样品后短暂离心再放入LightCycler 480仪器中运行如下反应程序：95℃，5分钟；95℃10秒，60℃，5秒，72℃，20秒，总循环数40。
通过上述荧光定量PCR方法检测p38IP的mRNA水平，发现与健康人相比，RA患者p38IP的mRNA水平也有明显降低，与蛋白水平的检测一致(图4)。
综上所述，RA患者中p38IP的表达低于健康人，而与之相应，RA患者的p38 MAPK和NF-κB过度激活。无论是用免疫印迹的方法检测p38IP蛋白水平还是用荧光定量的方法检测p38IP的mRNA水平都能为RA的诊断提供依据。本发明的方法，通过检测外周血单核细胞中p38IP的蛋白或者mRNA水平，实现对RA的发生进行风险评估以及初步诊断。相较于现有的临床观察等确诊RA耗时且判断因素复杂的方法，本发明具有方便快捷，结果容易判断等优点，并为RA的研究和治疗提供了新的思路。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.检测外周血单核细胞中p38IP标志物的蛋白水平或者mRNA水平的试剂在制备类风湿性关节炎诊断产品中的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述试剂为检测p38IP标记物mRNA水平的荧光定量PCR引物和/或可特异性识别并结合p38IP标记物的抗体。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，检测p38IP标记物mRNA水平的荧光定量PCR引物包含：
上游引物：5'-TGGCAAACTCTGCTGGACTT-3'，
下游引物：5'-TTGAACCTTGCTCAGAACCCT-3。
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