CN111544427A - 一种治疗癌症的组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗癌症的组合物及应用，所述组合物的原料组分包括姜黄素类物质、藏红花酸类物质和/或芹菜素类物质；所述姜黄素类物质为姜黄素、姜黄素盐类、姜黄素共晶体、姜黄素类似物以及姜黄素衍生物中的任意一种；所述藏红花酸类物质为藏红花酸、藏红花酸盐类、藏红花酸共晶体、藏红花酸类似物以及藏红花酸衍生物中的任意一种；所述芹菜素类物质为芹菜素、芹菜素盐类、芹菜素共晶体、芹菜素类似物以及芹菜素衍生物中的任意一种。本发明组合物癌细胞杀伤效果显著、复发率低、原料安全性高，对人体基本无毒，不会产生严重不良反应，且治疗费用远低于常规化疗药物、PD‑1抑制剂以及细胞免疫疗法，在癌症治疗领域具有广阔的应用前景。

Description

一种治疗癌症的组合物及应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种治疗癌症的组合物及应用。
背景技术
癌症是可影响身体任何部位的多种疾病的通称，使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞，这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位以及扩散到其它器官。这一过程被称之为转移，转移是癌症致死的主要原因。目前，癌症是全世界首要的死因之一。2018全球癌症统计报告全球癌症死亡人数达960万人。
癌细胞具有不受控制的增长和扩散的能力，它可影响人体的几乎任何部位，且常常侵入周围的组织并可转移到其它部位。癌症是一个全球主要的死亡原因：2004年，癌症死亡人数达740万(约占所有死亡人数的13％)。肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和乳癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。男女最常患的癌症类型有所不同。超过30％的癌症死亡是可以避免的。烟草使用是癌症变异最重要的危险因素。癌症由一个单细胞变异造成，这种变异可由外部因子和遗传基因因素造成。全球癌症死亡人数将继续增加，2030年，死亡人数预计将达1200万。另外根据2013年美国癌症协会与2013年全国临床肿瘤学大会的统计数据，美国总体癌症的生存率是66％，而中国总体癌症生存率是31％，是美国的数据一半不到。所以，攻克癌症始终是医学界所面临急需解决的重大课题，尤其是在中国，迫切需要多开发自主创新性抗癌新药来提高中国癌症患者的总体治愈率或5年生存率，为中国乃至全球患癌人群带来福祉。
目前癌症的非手术治疗的主要方式有化疗、靶向药治疗、免疫检查点抑制剂治疗、细胞免疫疗法(如CAR-T)等。但都有其各自的缺点和局限性。主要表现在：
1)常规化疗因其临床应用大多只能缓解，但不能根治癌症，且由于其同时杀死癌细胞和正常细胞，故在治疗中会产生严重的不良反应，如产生骨髓功能抑制以及恶心、腹泻、呕吐等胃肠道不良反应；降低了药物的安全性，且因不能杀死癌的干细胞而导致治疗后容易复发。常规化疗的费用，一般一个疗程也花费几万到十几万元人民币；
2)靶向药治疗：包括小分子靶向药和单克隆抗体药，其疗效要略优于常规化疗，并减小了副作用，但由于肿瘤存在异质性，而靶向药只能靶向1-2个靶点，故也很难治愈癌症，且一般在半年到一年后会产生耐药现象。辉瑞医药公司发言人Danehy在2017年5月表示：现在的单克隆抗体药物的有效性有限，多达87％的患者注射单克隆抗体药物后会产生抗抗体因此阻断抗体药物作用。另外，靶向治疗的费用较高，一般一个疗程也花费十万到几十万元；
3)免疫检查点抑制剂治疗：比如PD-1(programmed cell death-1，程序性细胞死亡-1)和PD-L1(programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1)抗体为代表的免疫药物疗法虽然有很好的疗效，但仅限于那些PD-1表达比较高的癌症患者，仅占约20％的人群，故其应用面比较局限，而且治疗费用也很高；
4)嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)；目前虽然因为其短期疗效很好而很热门，但也有其局限性，如果长期随访仍可发现复发。Juno的JCAR015一期临床数据显示它在急性淋巴细胞白血病人身上的完全缓解率是87％，即87％的患者治疗后找不到癌细胞了。但是这87％的患者中有大约60％很快就会复发，活过6个月的人只有59％。所以哪怕是在CAR-T最擅长的白血病领域，它目前也没有能力去彻底“攻克”。大多数的CAR-T针对的是CD19这个抗原，CD19只表达在B淋巴细胞上，所以它能够杀B淋巴细胞衍生出的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，但目前对于实体性肿瘤的效果是相对较低的。这几种血液性肿瘤在中国的发病率，连前十都排不上；另外，CAR-T的副作用是比较大的。大量的T细胞攻击肿瘤细胞会在短时间内释放出大量的细胞因子，这个过程被称为“细胞因子风暴(CRS，Cytokine Release Syndrome)”，可导致神经毒性，脑水肿等不良反应，处理不当是可致命的；此外还存在推广上的缺点，由于CAR-T目前只能用病人自身的免疫细胞来改造得到，CAR-T和其他肿瘤药物不同的是，它相当于个人定制化疗法，需要把每个病人体内的免疫细胞分离后进行基因改造，扩增后再输回该病人体内，所以不能批量生产，故导致的高成本不是一般人能承受得起的，在美国每个CAR-T疗程的价格高达40万美元以上，目前中国尚无CAR-T的疗法上市。
因此加速研究开发出新型高效、多重靶点、多种机制、能杀死癌症干细胞的、广谱、安全、廉价、可降低复发率的抗癌新药具有很迫切的重要意义。
本发明涉及到一个关键概念，即“药物协同作用”，即当某几个药物单体成分各自作为单药使用时，仅会产生微弱的抗癌药效，故不能控制和有效治疗癌症，但当它们几个成分组合在一起时会产生的药效将比各自单独使用产生的药效要强许多倍，而不是各自单独使用所产生的药效简单的相加，故可形象的理解为两种单体组合的二合一组合物因为有协同作用而产生的药效为1+1>2，或3种单体组合的三合一组合物因为有协同作用而产生的药效为1+1+1>3。
古往今来，在医学界“药物协同作用”的应用案例比比皆是，比如贯穿于5000年中国文明史的传统中药大多是几个或多达十几个中药组合形成的一种方剂，显示了中国人的祖先充分利用“药物协同作用”来治疗疾病的强大智慧。
再看现代医学是如何应用“药物协同作用”。比如说，(1)经典的去痛片就是由4种药物成分，既去痛片成分为每片含氨基比林150mg、非那西丁150mg、咖啡因50mg、苯巴比妥150mg所组成；(2)再比如Gilead吉利德公司治疗丙肝的组合物Harvoni(专利CN104144682)是含有治疗有效量的雷迪帕韦和治疗有效量的索非布韦的药物组合物；(3)众所周知，艾滋病是一个非常难治的疾病，单靠一个抗艾滋病药是不能有效控制艾滋病的，故在美国的何大一博士发明了利用3种已上市且具有不同作用机制的抗艾滋病药物的创新性药物协同抗艾滋病作用的三明治(Sandwich)组合疗法来治疗艾滋病，并获得了很大成功，虽然不能治愈艾滋病，但使艾滋病相比过去得到较好的控制，成为当前治疗艾滋病的标准疗法。据报道，葛兰素史克(GSK)近日宣布，其控股合资公司ViiV Healthcare用于治疗HIV的唯一以整合酶抑制剂特威凯(化学名：多替拉韦DTG)为核心的三合一单片组合物绥美凯(化学名:多替阿巴拉米片)正式在中国内地上市。这是中国内地HIV治疗领域的首个完整治疗方案的单片组合物，该药成份是基于整合酶抑制剂多替拉韦50mg(dolutegravir)和两种核苷类逆转录酶抑制剂阿巴卡韦0.6g(abacavir)以及拉米夫定0.3g(lamivudine)的三种药物，具有高效、耐受性好、耐药屏障高、药物相互作用很少的特点。每日一次，每次一片，显著减少HIV感染者的服药负担，从而提高患者的用药依从性，并显著改善其生活质量。(4)在肿瘤治疗领域，于2015年9月22日获美国食品药品管理局(FDA)批准Lonsurf上市，Lonsurf是一种由15mg trifluridine核苷代谢抑制剂和6.14mg tipiracil胸苷磷酸化酶抑制剂所组成的组合物，被批准用于治疗无法切除的晚期或复发性胃癌和无法切除的晚期或复发性结直肠癌；(5)已被批准的中国专利号ZL 200410059478.8显示表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与叶酸(FA)的组合物及其在抗消化道肿瘤中的应用，这也体现了不同化合物分子形成的组合物的协同作用。
癌症如同艾滋病都是非常难治的疾病，而治疗疑难杂症往往需要非同寻常的手段和具有创新性突破的方法，仅仅依赖传统的治癌方式，用1种或2种传统抗癌化疗药或靶向药大多数不能有效控制或治愈癌症，治疗后癌症也容易复发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种针对癌细胞杀伤效果显著、复发率低、原料安全性高，对人体基本无毒，不会产生严重不良反应，且治疗费用低的治疗癌症的组合物。
本发明的技术方案为：
一种治疗癌症的组合物，原料组分包括姜黄素类物质、藏红花酸类物质和/或芹菜素类物质；
所述姜黄素类物质为姜黄素、姜黄素盐类、姜黄素共晶体、姜黄素类似物(如姜酚)以及姜黄素衍生物中的任意一种；
所述藏红花酸类物质为藏红花酸、藏红花酸盐类、藏红花酸共晶体、藏红花酸类似物以及藏红花酸衍生物中的任意一种；
所述芹菜素类物质为芹菜素、芹菜素盐类、芹菜素共晶体、芹菜素类似物(如槲皮素、杨梅素、木犀草素、山奈素)以及芹菜素衍生物中的任意一种。
本申请发明人通过对大量天然化合物的层层筛选，发现将上述3种有明确抗癌药效且几乎无毒的原料组合成组合物能够在抗癌方面发挥高度协同作用，其抗癌效果明显优于上述3种原料单体以及其它天然抗癌化合物组合。进一步分析认为，本发明充分利用了不同抗癌机制互补和多靶点抑制或促进细胞凋亡来杀灭癌细胞，因而大幅提高了癌症的控制和治愈几率，同时又可避免常规化疗所产生的严重不良反应。
优选的，原料组分为姜黄素类物质和藏红花酸类物质时，所述姜黄素类物质与藏红花酸类物质之间的质量比为50:1-25；原料组分为姜黄素类物质和芹菜素类物质时，所述姜黄素类物质与芹菜素类物质之间的质量比为50:1-25；原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质之间的质量比为50-100:1-20:5-50。
优选的，原料组分还包括白桦脂酸类物质，所述白桦脂酸类物质为白桦脂酸、白桦脂酸盐类、白桦脂酸共晶体、白桦脂酸类似物以及白桦脂酸衍生物中的任意一种。
优选的，原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10；原料组分为姜黄素类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10；原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10:1-10。
优选的，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质均由天然植物中提取或人工合成得到。
优选的，所述治疗癌症的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、舌下片剂、注射剂、冻干粉剂、气雾剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔滴剂及贴膏剂中的任意一种。
优选的，所述治疗癌症的组合物还包括药学上可接受的辅料。
一种包括所述治疗癌症的组合物的载药系统，其特征在于，所述载药系统为纳米颗粒、聚合物胶束、被动靶向载体以及主动靶向载体中的任意一种。
优选的，所述纳米颗粒为脂质体、纳米乳化粒、纳米胶束、多肽共聚物胶束、纳米壳聚糖、纳米囊泡、碳纳米管以及碳纳米盘中的任意一种。
所述治疗癌症的组合物在制备治疗人的胰腺癌、结直肠癌、白血病、乳腺癌、肠癌、鼻咽癌、口腔癌、舌癌、喉癌、食管癌、肺癌、肝癌、肾癌、贲门癌、胃癌、幽门癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、唇癌、皮肤癌、骨癌、肉瘤、恶性脑胶质瘤、尤文氏瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的药物中的应用。
为了便于理解本发明，现对本发明中的原料药作进一步说明。
在抗癌领域，从自然界的植物中提取的化合物一直是一个热点，比较经典的如紫杉醇就是最初从紫杉树的树皮中提取的，后来成为许多癌症的一线治疗药物。本发明也是从大自然植物中提取的化合物中进行大量的筛选而得到的。
一、姜黄素的抗癌作用研究
姜黄素是取自姜黄根茎的有效成分，在印度和中国均被作为药用，印度还常将其作为调味品。姜黄素的多靶点、多途径调节作用是一大亮点，姜黄素可从植物中提取，也可人工合成。
中文名：姜黄素
外文名：Curcumin
作用：抗氧化、抗肿瘤、抗老年痴呆、降血脂等
CAS号：458-37-7
EINECS号：207-280-5
分子式：C21H20O6
分子量：368.39
化学结构式：
Figure BDA0002382328790000071
姜黄素的抗肿瘤作用于1985年由印度学者Kuttan首次提出，一直受到国内外学者的广泛关注。由于姜黄素可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，预防化学性和放射性诱导的实验动物多种肿瘤的形成、显著减少肿瘤数目、缩小瘤体体积，因此美国国立肿瘤研究所已经将姜黄素列为第3代癌症化学预防药物。
姜黄素可以抑制P-糖蛋白的功能和表达，激活半胱天冬酶-3，对多药耐药性人类胃癌细胞系SGC7901/VCR起逆转作用。肿瘤的生长，须建立一套血管供应系统进行持续的氧气和营养物质的供应。缺氧诱导因子-1(HIF-1)是恶性肿瘤诱导新生血管形成的主要调控因子，其中HIF-α蛋白决定HIF-1的活性。孙军等通过姜黄素作用于人肝癌细胞株BEL-7402的实验研究证实，姜黄素可通过蛋白酶体途径减少人肝癌细胞HIF-lα蛋白的表达。并且有学者根据姜黄素的药理特性及各种剂型的药代动力学特点，提出将较大剂量姜黄素与碘化油混合进行肝脏肿瘤的介入治疗。Bcl-2调节蛋白家族在调节细胞凋亡过程中发挥着重要作用，根据功能不同，可将Bcl-2家族成员分为两类：Bcl-2类是凋亡抑制因子，Bax类是为凋亡促进因子。有实验证明，姜黄素可以上调D53丝氨酸磷酸化和Bax的水平，同时下调Bc-2、半胱天冬酶前体-3(pro-caspase-3)和半胱氨酸前体-9(pro-caspase-9)的水平，从而诱导结肠癌细胞HT-29的凋亡，提示其可作为一种有效的治疗结肠癌的药物。姜黄素还可通过诱导细胞G2/M停滞、凋亡及过氧化物增殖，抑制对顺铂耐受的人卵巢癌细胞增殖。另有研究表明，姜黄素衍生物顺丁烯二酰L血管紧张素(NVC)和顺丁烯二酰甘氨酸(NGC)可有效提高人膀胱癌细胞株内细胞凋亡蛋白酶caspase-3的活性。此外，姜黄素对前列腺癌、血液系统癌症等也可起到一定的治疗作用。
姜黄素的限制癌作用已在细胞水平和动物研究中获得证实，它具有广泛的生物学作用，可应用于多种疾病的治疗。姜黄素能抑制癌细胞增殖和肿瘤血管生成，抗凋亡蛋白，诱导凋亡，保护宿主免疫功能，还被证明同时作用于多条信号通路，抑制转录因子及很多分子靶点。最近研究还显示其能靶向作用于肿瘤干细胞，一些临床与实验研究均提示姜黄素具有良好的应用前景。
新加坡和澳大利亚研究人员在一篇综述中表示，来自科廷大学的研究人员显示，一种在姜黄根中发现的化合物——姜黄素可以有效治疗大多数癌症及其它炎性诱发的疾病。分析了过去的许多临床试验，相关临床研究都利用姜黄素来治疗癌症患者，并且发现姜黄素是一种治疗癌症的安全有效的分子。
研究者表示，他们可以利用姜黄素来调节许多致癌基因的表达，姜黄素可以有效治疗多发性骨髓瘤患者以及遭受致死性胰腺癌的患者；然而因为姜黄素可以中和化疗制剂环磷酰胺治疗乳腺癌的效应，从而其不能有效治疗以环磷酰胺为疗法的乳腺癌患者。Sethi表示目前姜黄素是唯一一个可以高剂量(可以达到12g/次)使用而且无任何毒副作用的药物，其可以靶向作用许多致癌蛋白，比如NF-kB，STAT3，AP-1等。
姜黄素近年来已成为全球天然药物抗肿瘤研究的热点之一。苏尼·派教授提出，癌症是一种细胞信号通路调节异常而引起的细胞异常增殖的疾病。找到这些调节异常的信号通路分子，并对其进行调控就可能实现靶向治疗。
研究者苏尼·派介绍，在临床中，他已将姜黄素应用于1000多例癌症病人，这些患者多为手术、放化疗等传统治疗效果不佳或传统治疗后出现复发转移的癌症患者，包括胰腺癌、肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等多病种，采用姜黄素与营养饮食支持、心理干预、家庭支持系统建设等结合的方式治疗，患者病情得到逆转。苏尼·派披露，姜黄素在全球多个研究中心完成一、二期临床试验，目前已通过美国FDA批准进入三期临床。
姜黄素的毒理学试验表明，姜黄素大/小鼠经口急性毒性试验属实际无毒物质；未见潜在的致突变、致微核及致畸作用；大鼠30天喂养试验未见明显毒性反应，其对大鼠的生长发育、血液学指标、血生化及脏体比等指标均未见明显影响，对大鼠大体解剖、组织学观察结果也均未见明显不良影响。实验结果表明，开发姜黄素类食品安全性较高，基本无毒副作用。因此，姜黄素在食品、医药等领域的应用开发具有十分广阔的前景。
Sharma等通过15例结肠癌晚期患者口服姜黄提取物，研究姜黄素的药代动力学。患者口服相当于姜黄素180mg的提取物，HPLC测定血浆和尿液，几乎未检出姜黄素及其代谢产物，但在患者粪便中检出姜黄素，表明患者每日口服姜黄素180mg时，安全且耐受性好，但口服不易吸收，生物利用度低。Lao等采用剂量比例递增法研究姜黄素的最大耐受量和安全性，24例健康受试者口服姜黄素提取物粉末，剂量从500mg依次增加至12000mg/次，只有7例出现轻微非剂量相关的毒性作用，故可认为姜黄素口服单剂量耐受性良好，可达8000mg。Cheng等对患5种恶性疾病的25例患者进行了临床前瞻性研究，评估了姜黄素的安全性。开始给药剂量为500mg/天，若未出现连续的2级或2级以上的毒性反应，则剂量依次增加为1000、2000、4000、8000和12000mg/天。结果表明，连续口服剂量8000mg/天姜黄素3个月，机体未出现与姜黄素相关的毒性反应；3个月后检查患者病变组织，发现病变组织明显改善。
二、藏红花酸的抗癌作用研究
中文名称：藏红花酸(又名番红花酸或西红花酸)
英文名称：Crocetin
CAS号：27876-94-4
分子式：C20H24O4
分子量：328.41
分子结构：
Figure BDA0002382328790000101
藏红花酸来自藏红花，一种流行的香料和食品着色剂，是很多印度传统药物的关键成分。
胰腺癌是最致命的癌症之一，是美国人民因癌症死亡的第四大病因，每年超3000人诊断出患有胰腺癌，且每年因胰腺癌死亡的人数也约43000人。目前仅有3％的胰腺癌患者在确诊后可存活5年以上。研究人员说，应用藏红花酸21天后，小鼠皮下的胰腺癌组织生长明显减慢。有试验显示，藏红花素明显抑制卵巢癌HO-8910细胞生长；流式细胞仪检测结果显示，藏红花素作用于卵巢癌HO-8910细胞后，G0/G1期细胞数比例及细胞凋亡率升高。Western印迹法检测结果显示，责53和Fas/APO-1蛋白表达水平明显增加，Caspase-3活性增强。结论藏红花素能明显抑制卵巢癌HO-8910细胞的生长，使其被阻滞于G0/G1期，并可能通过上调p53、Fas/APO-1蛋白表达水平，进而激活Caspase-3调控的凋亡途径，从而促进卵巢癌HO-8910细胞凋亡。
三、芹菜素的抗癌作用研究
中文名：芹菜素
英文名：Apigenin
化学式：C15H10O5
分子量：270.24
CAS登录号：520-36-5
化学结构式：
Figure BDA0002382328790000102
有研究显示芹菜素(20、40和80μg/mL)作用48h能呈浓度依赖性地诱导BGC823细胞凋亡。而且,芹菜素也能降低BGC823细胞的增加caspase-9活性，促进细胞色素C(Cytc)释放，上调bax、caspase-9和caspase-3蛋白的表达，同时下调bcl-2蛋白表达，且呈剂量依赖性。结论：芹菜素通过活化线粒体信号转导途径诱导人胃癌细胞凋亡。另外有研究表明芹莱素具有抑制及诱导非小细胞肺癌NCI-H1650细胞增殖、凋亡的作用，机制可能与肿瘤细胞内促凋亡相关蛋白Bax的表达增加、抗凋亡相关蛋白bcl-2表达减少有关。另有研究显示芹菜素对人卵巢癌HO-8910PM细胞均有一定的抑制作用。
四.白桦脂酸的抗癌作用研究
中文名：白桦脂酸
英文名：Betulinic acid
化学式：C30H48O3
分子量：456.71
CAS登录号：472-15-1
化学结构式：
Figure BDA0002382328790000111
白桦脂酸(英文简称BA)是一种五环三萜类化合物，呈白色结晶粉末，不溶于水，可溶于甲醇。在天然界中广泛存在，最早分离于生长在非洲东部的鼠李科常绿植物的树皮，但主要来源是从白桦树皮中提取纯化。不仅存在于白桦树皮中，也存在于蒲桃树、酸枣仁、悬铃木、大枣等多种植物中。近年科学研究发现，BA是非常有价值的天然产物。BA及其衍生物作为生物制剂在抗癌和HIV治疗等方面表现出了巨大的潜能，在机体的抗氧化损伤和免疫调节过程中发挥着重要作用，是一类很有潜力的药物先导化合物，对于新药的研发具有重要价值，美国癌症研究所NCI已将其列入快速研发规划项目(RAID)。但该化合物在白桦树皮中的含量很低，大约只含有0.025％。
最早的研究报道是白桦脂酸(BA)对黑色素瘤细胞具有极强的选择性细胞毒性，IC50值为0.5～4.8mg/mL，更重要的是，这项研究也显示BA的体内疗效，对裸鼠皮下注射黑色素瘤细胞株MEL-2，腹腔注射50、250或500mg/kg BA产生高效的肿瘤生长抑制，宿主细胞没有任何毒性的迹象。
Leopoldo C等对BA对肿瘤细胞的选择性进行了研究，发现其对肿瘤细胞的选择性毒性很高，约是正常细胞的5～7倍。近年来发现BA对其它肿瘤细胞也有较为广谱的活性作用，如对胶质母细胞瘤，神经母细胞瘤，成神经管细胞瘤，尤因肿瘤以及其他恶性肿瘤，结肠癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、肾细胞、卵巢或子宫颈癌和白血病等均有较强的抑制作用。除了其在各种癌症细胞系强大的抗肿瘤活性，也有研究表明BA能抑制动物体内肿瘤生长。
本发明的有益效果为：
本发明所述治疗癌症的组合物，采用姜黄素、藏红花酸和/或芹菜素为原料并进行适合的重量配比，使得各原料组分之间相互作用，通过不同抗癌机制互补以及多靶点抑制或促进细胞凋亡杀灭癌细胞，抗癌靶点数量和抗癌谱叠加，抗癌效果显著提高，大幅提高了癌症的控制和治愈几率。实验证明，作为示范性举例，本发明组合物针对panc-1人胰腺癌细胞株、K562人慢性粒细胞白血病细胞株、MDA-MB-231人乳腺癌细胞株以及HCT116人结肠癌细胞株具有显著的细胞毒性，且效果明显优于组合物中各化合物原料单体，即本发明组合物的各原料之间存在显著的抗癌协同作用。
本发明组合物可以杀死癌症干细胞，与不能杀死癌症干细胞的常规化疗方式相比，预期可以降低癌症复发率，同时又避免了常规化疗所产生的严重不良反应。本发明对人体基本无毒，不会产生严重不良反应，且治疗费用预计将不到常规化疗药物的一半或更低，并远远低于PD-1抑制剂或细胞免疫疗法CAR-T的高昂治疗费用，在癌症治疗领域具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例作为举例示范，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，如果本领域其他普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
以下实验例仅为说明用途，并非对本发明进行限制。
以下实施例中，每1重量份代表1μg。
实施例1
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸1重量份。
实施例2
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸25重量份。
实施例3
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸50重量份。
实施例4
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素25重量份、藏红花酸2.5重量份。
实施例5
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、芹菜素25重量份。
实施例6
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸1重量份、芹菜素6.25重量份。
实施例7
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸10重量份、芹菜素10重量份。
实施例8
本实施例提供一种治疗癌症的组合物，按重量份计，原料组分包括：
姜黄素50重量份、藏红花酸2重量份、芹菜素2重量份、白桦脂酸2重量份。
试验例：本发明体外抗肿瘤活性试验研究
1、试验目的：通过MTT法测试本发明所述治疗癌症的组合物对癌细胞的细胞毒性。
2、受试样品
(A)姜黄素(标准品，纯度≥98％)；
(B)藏红花酸(标准品，纯度≥98％)；
(C)芹菜素(标准品，纯度≥98％)；
(D)白桦脂酸(标准品，纯度≥98％)；
(E)阿霉素，作为阳性对照品(标准品，纯度≥99％)
3、细胞株
panc-1人胰腺癌细胞株；
K562人慢性粒细胞白血病细胞株；
MDA-MB-231人乳腺癌细胞株；
HCT116人结肠癌细胞株；
以上细胞株均由本实验室液氮保存和传代。
4、其他材料
DMEM培养基(GIBCO产品)、进口胎牛血清(PAA产品)、细胞消化液(Trypsin+EDTA)、PBS(-)、MTT(5mg/ml)、细胞溶解液等。
5、仪器
全波长多功能酶标仪，型号:Varioskan Flash，生产厂商:Thermo scientific。
6、试验方法
取对数生长期的细胞株，消化后终止，离心收集，制成细胞悬液，细胞计数调整其浓度至5×104个/ml，96孔板细胞培养板每孔加100μl，置37℃，5％CO2培养箱内培养24h。分别将受试样品先用DMSO溶解，然后用PBS稀释后加入各孔内，同一浓度设双复孔，另设0.1％DMSO作为对照组。继续培养72h后，每孔加5mg/ml的MTT溶液20μl，置培养箱内4h后，每孔加100μl溶解液，培养箱内过夜。用酶标仪测570nm处OD值，通过计算细胞生长抑制率计算出IC50(半数抑制浓度)。细胞生长抑制率＝(OD对照组-OD试验组)/OD对照组×100％，并以药物浓度为横坐标，细胞生长抑制率为纵坐标，绘制细胞生长曲线，IC50即细胞生长抑制率为50％的药物浓度。IC50(半数抑制浓度，单位:μg/ml)越低，表示该化合物达到抑制半数癌细胞的所需化合物浓度越低，因此反映其药效越强。
7、试验结果
表1 癌细胞杀伤作用试验结果
Figure BDA0002382328790000161
Figure BDA0002382328790000171
8、结论(注明：所有下述文中的括号内数值均省去了浓度单位：μg/ml)
(第1组)作用于panc-1人胰腺癌细胞株的组合物：
1a例)：姜黄素+藏红花酸(50:1)的2个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株作用的IC50值(2.92)分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(12.37)和藏红花酸单体(100)的IC50值(4.79)，这体现了姜黄素与藏红花酸针对panc-1人胰腺癌细胞株的协同作用。
1b例)：姜黄素+藏红花酸(25:2.5)的2个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株作用的IC50值(1.98)分别低于姜黄素单体IC50值(12.37)和藏红花酸单体IC50值(4.79)，这体现了姜黄素与藏红花酸针对MDA-MB-231人胰腺癌细胞株的协同作用。
1c例)：姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:1:6.25)的3个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株作用的IC50值(0.02)分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(12.37)，藏红花酸单体(100)的IC50值(4.79)，芹菜素单体(50)的IC50值(5.88),这体现了姜黄素、藏红花酸和芹菜素3个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的协同作用。同时姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:1:6.25)3个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的作用的IC50值(0.02)低于姜黄素+藏红花酸(25:2.5)2个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的作用的IC50值(1.98)，显示了在一个组合物中的任意一个成分浓度小于或等于另一个被比较组合物中的相同成分的浓度的条件下，3个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的药效和协同作用优于2个成分的组合物。另外，姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:1:6.25)的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的作用的IC50值(0.02)远低于常用化疗药阿霉素单体(100)的IC50值(1.19)，这体现了姜黄素、藏红花酸和芹菜素(50:1:6.25)的3个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的因协同作用而产生的药效约59.5倍优于阿霉素单体(100)的药效。
1d例)：姜黄素+藏红花酸+芹菜素+白桦脂酸(50:2:2:2)的4个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株作用的IC50值(6.02×10-6)分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(5.5)，藏红花酸单体(100)的IC50值(4.79)，芹菜素单体(50)的IC50值(5.88)，以及白桦脂酸单体(50)的IC50值(1.56)，这体现了姜黄素、藏红花酸、芹菜素以及白桦脂酸对panc-1人胰腺癌细胞株的协同作用。同时姜黄素+藏红花酸+芹菜素+白桦脂酸(50:2:2:2)的4个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的作用的IC50值(6.02×10-6)低于姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:1:6.25)的3个成分的组合物对panc-1癌细胞株的作用的IC50值(0.02)，显示了在一个组合物中的任意一个成分浓度小于或等于另一个被比较组合物中的相同成分的浓度的条件下，4个成分的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的药效和协同作用优于3个成分的组合物。另外，黄素+藏红花酸+芹菜素+白桦脂酸(50:2:2:2)的4个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的作用的IC50值(6.02×10-6)低于常用化疗药阿霉素单体(100)经十倍稀释5次后所得的IC50值(1.19)，这体现了黄素+藏红花酸+芹菜素+白桦脂酸(50:2:2:2)的4个成分形成的组合物对panc-1人胰腺癌细胞株的因协同作用而产生的药效约1.97×105倍优于阿霉素单体(100)的药效。
(第2组)作用于K562人慢性粒细胞白血病细胞株的组合物：
2a例)：姜黄素+藏红花酸(50:25)的2个成分形成的组合物对K562人慢性粒细胞白血病细胞株作用的IC50值(0.99)，分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(15.44)和藏红花酸单体(200)的IC50值(>20)，这体现了姜黄素与藏红花酸对K562人慢性粒细胞白血病细胞株的协同作用。
(第3组)作用于MDA-MB-231人乳腺癌细胞株的组合物：
3a例)：姜黄素+藏红花酸(50:25)的2个成分形成的组合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株作用的IC50值(0.53)，分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(22.23)和藏红花酸单体(200)的IC50值(78.16)，这体现了姜黄素与藏红花酸对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株的协同作用。
3b例)：姜黄素+藏红花酸(50:50)的2个成分形成的组合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株作用的IC50值(0.12)分别低于姜黄素单体IC50值(22.23)和藏红花酸单体IC50值(78.16)，这体现了姜黄素与藏红花酸针对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株的协同作用。
3c例)：姜黄素+芹菜素(50:25)的2个成分形成的组合物对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株作用的IC50值(<0.0005)分别低于姜黄素单体IC50值(22.23)和芹菜素单体IC50值(5.05)，这体现了姜黄素与芹菜素针对MDA-MB-231人乳腺癌细胞株的协同作用。同时姜黄素+芹菜素(50:25)的组合物对MDA-MB-2311人乳腺癌细胞株的作用的IC50值(<0.0005)也远低于常用化疗药物阿霉素(100)经十倍稀释5次后所得的IC50值(0.061)，说明姜黄素+芹菜素(50:25)组合物对MDA-MB-2311人乳腺癌细胞株的药效因为协同作用而至少122倍优于阿霉素(100)的药效。
(第4组)作用于HCT116人结肠癌细胞株的组合物：
4a例)：姜黄素+藏红花酸(50:25)的2个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株作用的IC50值(1.88)，分别约低于姜黄素单体(50)的IC50值(5.5)和藏红花酸单体(200)的IC50值(2.02)，这体现了姜黄素与藏红花酸对HCT116人结肠癌细胞株的协同作用。
4b例)：姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:10:10)的3个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株作用的IC50值(<5×10-4)分别低于姜黄素单体(50)的IC50值(5.5)，藏红花酸单体(200)的IC50值(2.02)，和芹菜素单体(50)的IC50值(1.46)，这体现了姜黄素、藏红花酸和芹菜素的组合物对HCT116人结肠癌细胞株的协同作用。而姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:10.10)的3个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株的作用的IC50值(<5×10-4)明显低于姜黄素+藏红花酸(50:25)的2个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株作用的IC50值(1.88)。另外，姜黄素+藏红花酸+芹菜素(50:10:10)的3个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株的作用的IC50值(<5×10-4)也明显低于常用化疗药阿霉素单体(100)经十倍稀释5次后所得的IC50值(0.0428)，这体现了的3个成分形成的组合物对HCT116人结肠癌细胞株的因协同作用而产生的药效约85.6倍优于阿霉素单体(100)的药效。
综上所述，所有实施例中的组合物都显示了对抗不同种类的人癌细胞株的较好协同抗癌作用，尤其是1c例、1d例、3c例、以及4b例的组合物的药效都明显地优于其相对应的阳性对照品，即常用化疗药阿霉素，提示这些组合物有潜能可被开发出替代常用化疗药阿霉素为代表的传统化疗药的新型抗癌药物。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，如果本领域其他普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。

Claims (10)

1.一种治疗癌症的组合物，其特征在于，原料组分包括姜黄素类物质、藏红花酸类物质和/或芹菜素类物质；
所述姜黄素类物质为姜黄素、姜黄素盐类、姜黄素共晶体、姜黄素类似物以及姜黄素衍生物中的任意一种；
所述藏红花酸类物质为藏红花酸、藏红花酸盐类、藏红花酸共晶体、藏红花酸类似物以及藏红花酸衍生物中的任意一种；
所述芹菜素类物质为芹菜素、芹菜素盐类、芹菜素共晶体、芹菜素类似物以及芹菜素衍生物中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，原料组分为姜黄素类物质和藏红花酸类物质时，所述姜黄素类物质与藏红花酸类物质之间的质量比为50:1-25；原料组分为姜黄素类物质和芹菜素类物质时，所述姜黄素类物质与芹菜素类物质之间的质量比为50:1-25；原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质之间的质量比为50-100:1-20:5-50。
3.根据权利要求1所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，原料组分还包括白桦脂酸类物质，所述白桦脂酸类物质为白桦脂酸、白桦脂酸盐类、白桦脂酸共晶体、白桦脂酸类似物以及白桦脂酸衍生物中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10；原料组分为姜黄素类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10；原料组分为姜黄素类物质、藏红花酸类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸时，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质、芹菜素类物质以及白桦脂酸之间的质量比为40-60:1-10:1-10:1-10。
5.根据权利要求1所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，所述姜黄素类物质、藏红花酸类物质以及芹菜素类物质均由天然植物中提取或人工合成得到。
6.根据权利要求1所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，所述治疗癌症的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、舌下片剂、注射剂、冻干粉剂、气雾剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔滴剂及贴膏剂中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的治疗癌症的组合物，其特征在于，所述治疗癌症的组合物还包括药学上可接受的辅料。
8.一种包括权利要求1-7任一项所述治疗癌症的组合物的载药系统，其特征在于，所述载药系统为纳米颗粒、聚合物胶束、被动靶向载体以及主动靶向载体中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的载药系统，其特征在于，所述纳米颗粒为脂质体、纳米乳化粒、纳米胶束、多肽共聚物胶束、纳米壳聚糖、纳米囊泡、碳纳米管以及碳纳米盘中的任意一种。
10.权利要求1-6任一项所述治疗癌症的组合物在制备治疗人的胰腺癌、结直肠癌、白血病、乳腺癌、肠癌、鼻咽癌、口腔癌、舌癌、喉癌、食管癌、肺癌、肝癌、肾癌、贲门癌、胃癌、幽门癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、唇癌、皮肤癌、骨癌、肉瘤、恶性脑胶质瘤、尤文氏瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤以及多发性骨髓瘤的药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140141082A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Song Gao Compositions Containing Enriched Natural Crocin and/or Crocetin, and Their Therapeutic or Nutraceutical Uses
CN105920105A (zh) * 2016-04-21 2016-09-07 王永明 用于肺癌化疗时辅助治疗的口服制剂
CN106075399A (zh) * 2016-07-22 2016-11-09 简婷婷 用于激素性皮炎的组合物，制剂及制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140141082A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Song Gao Compositions Containing Enriched Natural Crocin and/or Crocetin, and Their Therapeutic or Nutraceutical Uses
CN105920105A (zh) * 2016-04-21 2016-09-07 王永明 用于肺癌化疗时辅助治疗的口服制剂
CN106075399A (zh) * 2016-07-22 2016-11-09 简婷婷 用于激素性皮炎的组合物，制剂及制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIPTIMAN CHOUDHURY ET AL.: "Apigenin shows synergistic anticancer activity with curcumin by binding at different sites of tubulin", 《BIOCHIMIE》 *

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