CN111514112B - 一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法，属于微胶囊制剂技术领域。该方法适合于包埋益生菌或者双氯芬酸钠等固体药物粉末，采用天然高分子材料如酪蛋白，胶原蛋白为肠溶型微胶囊壁材，在常温下利用复凝聚法与喷雾干燥相结合的工艺，制备大小均匀的肠溶复合微胶囊。该方法能够减少喷雾干燥过程中高温对微胶囊中芯材的影响，并将芯材有效地包埋，提高了产品的稳定性，操作简单，适合于工业化生产。制备得到的肠溶复合微胶囊安全无毒，在人工胃液中2h内不会出现崩解，可以避免包埋药物对胃黏膜的刺激，掩盖不良气味，并在人工肠液中0.5h内可以达到有效释放。

Description

一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法
技术领域
本发明属于微胶囊制剂技术领域，具体而言，涉及一种利用喷雾干燥技术制备可口服的肠溶复合微胶囊的方法。
背景技术
微胶囊技术是利用天然或合成的高分子材料通过化学法、物理法或物理化学法，将固体、液体甚至是气体等核心物质包囊成直径为1～5000μm的一种具有半透性或密封囊膜的微小囊状物的技术。近年来，微胶囊技术已经广泛应用于医药、食品、农业等不同领域。微胶囊化，可以给包埋的芯材提供一个物理屏障，使得芯材与周围的环境隔开，其优越性在于：(1)能够改善物质的物理性质；(2)控制调节释放能力；(3)改善芯材物质的稳定性；(4)屏蔽味道和气味；(5)减少复方制剂配伍禁忌；(6)减少挥发性物质在食品加工和贮存中的损失；(7)降低毒性，减小毒副作用。
肠溶性微胶囊是微胶囊中的一种，即微胶囊的壁材为肠溶型，使得微胶囊在酸性环境下不溶解,可以保证包埋的芯材在胃液环境中不崩解,而在偏碱性的肠液中,微胶囊会破裂,释放出芯材，特别适用于对胃黏膜有刺激性的药物，或者是在胃液中不容易存活、有不良风味的食品或药品等。如鱼油具有腥味，吃过会从胃里逆反出鱼腥的味道，给服用者带来困扰，专利CN105748527A采用海藻酸钠固化成微胶囊的方法，制备了鱼油的肠溶性微胶囊，使得产品易于吸收，稳定性提高，且不容易反胃出鱼腥味道。如葫芦巴皂苷本身具有苦味，且对胃黏膜具有刺激性，易造成动物厌食，专利CN109528685A采用喷雾干燥，并经流化床冷却制成葫芦巴皂苷的肠溶微胶囊制剂，能掩盖葫芦巴皂苷的苦味，避免了它对胃肠的刺激；专利CN103160490A采用超声波喷雾干燥的方法制备了约氏乳杆菌微胶囊，能使约氏乳杆菌有较好地抗胃酸、抗胆盐的特性。
目前，现有的肠溶性微胶囊的制备方法有挤压法，以海藻酸钠作为材料的固定化应用最多，但其一般只适用于少量制备，且难以获得干燥的微胶囊样品；有界面聚合法，但操作比较复杂，工艺难以控制，难以实现大规模生产；还有高温喷雾干燥法，虽适合大规模生产，但是无法适用于热敏性物质，还需进一步改进。综上所述，现有技术中尚无较为通用的方法，适用于大规模制备对胃有刺激性、较不稳定的，或热敏性物质的肠溶微胶囊。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种利用喷雾干燥技术制备可口服的肠溶复合微胶囊的方法，该方法的工艺简单便于操作控制，可大规模生产，特别适用于大多数热敏性物质如益生菌，对样品的损害较小，制得的产品贮存期长，安全无毒。
为了实现上述技术目的，本发明人通过结合多年来的微胶囊制剂开发经验，并通过大量试验进行研究并不懈探索，最终获得了如下技术方案：一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将乳清蛋白、大豆蛋白、玉米蛋白或酪蛋白酸钠加入水中，使其浓度为5～80g/L，持续搅拌2～4h，5000～10000rpm离心10～20min，保留上清液为壁材A溶液；
(2)将果胶、黄原胶、明胶或胶原蛋白加入水中，使其浓度为5～80g/L，搅拌至完全溶解，得壁材B溶液；
(3)将芯材与步骤(1)得到的壁材A溶液混合均匀，并缓慢加入步骤(2)得到的壁材B溶液，搅拌均匀后得悬混液；
(4)将步骤(3)得到的悬混液，边搅拌边进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100～130℃，出风温度为80～100℃，进料流速为5～20mL/min，在出料口收集，得到白色或淡黄色的肠溶型复合微胶囊粉末。
进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中步骤(3)得到的悬混液中的壁材A与壁材B的质量比为1：(0.5～8)。
再进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中步骤(3)得到的悬混液中的壁材A与壁材B的质量比为1：(1～4)。
进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中所述的壁材A溶液的浓度为10～40g/L。
进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中所述的壁材B溶液的浓度为10～40g/L。
进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中步骤(3)中所述的芯材为益生菌或双氯芬酸钠。
再进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中的芯材为益生菌时，益生菌与壁材的用量比为(106～1011)CFU：1g。
再进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中的芯材为双氯芬酸钠时，双氯芬酸钠与壁材的质量比为(0.1～1)：1。
进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中步骤(3)的悬混液中不溶颗粒的粒径尺寸≤500μm。
再进一步优选地，如上所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其中喷雾干燥的进风温度为100～120℃，出风温度为80～100℃，进料流速为8～15mL/min。
与现有技术相比，本发明涉及的肠溶复合微胶囊制备方法具有如下优点和显著进步：
(1)在常温下利用复凝聚法与喷雾干燥相结合的工艺，制备出大小均匀的肠溶复合微胶囊，工艺简单，适合于工业化生产。
(2)该方法能够减少喷雾干燥过程中高温对微胶囊中芯材的影响，并将芯材有效地包埋，包埋率高达85％以上，同时产品稳定性高。
(3)制备得到的肠溶复合微胶囊安全无毒，在人工胃液中2h内不会出现崩解现象，可以避免包埋药物对胃黏膜的刺激，掩盖不良气味，并在人工肠液中0.5h内可以达到有效释放。
附图说明
图1为肠溶复合微胶囊在人工模拟胃液和人工模拟肠液中的溶出情况。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明的保护范围。
实施例1：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制1L的乳清蛋白水溶液，其浓度为20g/L，持续搅拌2h后，6000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的明胶水溶液，浓度为40g/L，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，备用。
(3)将枯草芽孢杆菌进行菌种活化，传代两次后，枯草芽孢杆菌浓度约为109CFU/mL，将1L枯草芽孢杆菌的发酵液，经6000rpm离心10min后，收集菌体沉淀物，将枯草芽孢杆菌的菌体沉淀物分散到乳清蛋白的上清液中，并缓慢加入明胶水溶液，得混合悬混液。
(4)将悬混液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为105℃，出风温度为85℃，进料流速为10mL/min。在出料口收集得到白色的枯草芽孢杆菌肠溶型复合微胶囊粉末。该枯草芽孢杆菌肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，枯草芽孢杆菌的包埋率可达85％。
实施例2：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制2L的酪蛋白酸钠水溶液，其浓度为40g/L，持续搅拌4h后，10000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制2L的果胶水溶液，浓度为40g/L，搅拌至完全溶解，备用。
(3)将植物乳杆菌进行菌种活化，传代两次后，植物乳杆菌浓度约为109CFU/mL，将4L植物乳杆菌发酵液，经6000rpm离心10min后，收集菌体沉淀物，将植物乳杆菌的菌体沉淀物分散到酪蛋白酸钠的清液中，并缓慢加入果胶水溶液，得混合悬混液。
(4)将悬混液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为100℃，出风温度为80℃，进料流速为15mL/min。在出料口收集得到白色的植物乳杆菌肠溶型复合微胶囊粉末。该植物乳杆菌肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，植物乳杆菌的包埋率可达95％。
实施例3：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制1L的大豆蛋白水溶液，其浓度为40g/L，持续搅拌2h后，6000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的胶原蛋白水溶液，浓度为40g/L，搅拌至完全溶解，备用。
(3)将枯草芽孢杆菌进行菌种活化，传代两次后，枯草芽孢杆菌浓度约为109CFU/mL，将1L枯草芽孢杆菌的发酵液，经6000rpm离心10min后，收集菌体沉淀物，将枯草芽孢杆菌的菌体沉淀物分散到大豆蛋白的清液中，并缓慢加入胶原蛋白水溶液中，得混合悬混液。
(4)将悬混液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为105℃，出风温度为85℃，进料流速为8mL/min。在出料口收集得到白色的枯草芽孢杆菌肠溶型复合微胶囊粉末。该枯草芽孢杆菌肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，枯草芽孢杆菌的包埋率可达90％。
对比例1：肠溶复合微胶囊的制备(酪蛋白酸钠浓度低)
(1)配制1L的酪蛋白酸钠水溶液，其浓度为2g/L，持续搅拌2h后，6000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的胶原蛋白水溶液，浓度为40g/L，搅拌至完全溶解，备用。
(3)将枯草芽孢杆菌进行菌种活化，传代两次后，枯草芽孢杆菌浓度约为109CFU/mL，将1L枯草芽孢杆菌的发酵液，经6000rpm离心10min后，收集菌体沉淀物，将枯草芽孢杆菌的菌体沉淀物分散到酪蛋白酸钠的清液中，并缓慢加入胶原蛋白水溶液中，得混合悬混液。
(4)将悬混液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为105℃，出风温度为85℃，进料流速为8mL/min。在出料口收集得到白色的枯草芽孢杆菌肠溶型复合微胶囊粉末。
对比例2：肠溶复合微胶囊的制备(大豆蛋白浓度低)
(1)配制1L的大豆蛋白水溶液，其浓度为1g/L，持续搅拌2h后，10000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的明胶水溶液，浓度为40g/L，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，备用。
(3)将植物乳杆菌进行菌种活化，传代两次后，植物乳杆菌浓度约为109CFU/mL，将1L植物乳杆菌的发酵液，经6000rpm离心10min后，收集菌体沉淀物，将植物乳杆菌的菌体沉淀物分散到大豆蛋白的清液中，并缓慢加入明胶水溶液中，得混合悬混液。
(4)将悬混液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为110℃，出风温度为90℃，进料流速为10mL/min。在出料口收集得到白色的植物乳杆菌肠溶型复合微胶囊粉末。
实施例4：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制1L的酪蛋白酸钠水溶液，其浓度为30g/L，持续搅拌4h后，6000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的明胶水溶液，浓度为40g/L，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，备用。
(3)将双氯芬酸钠分散到酪蛋白酸钠的清液中，双氯芬酸钠的浓度为20g/L，缓慢加入明胶水溶液，得混合液。
(4)将混合液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为120℃，出风温度为100℃，进料流速为10mL/min。在出料口收集得到白色的双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末。该双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，双氯芬酸钠的包埋率可达92％。
实施例5：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制1L的大豆蛋白水溶液，其浓度为10g/L，持续搅拌2h后，8000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的胶原蛋白水溶液，浓度为30g/L，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，备用。
(3)将双氯芬酸钠分散到酪蛋白酸钠的清液中，双氯芬酸钠的浓度为30g/L，缓慢加入明胶水溶液，得混合液。
(4)将混合液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为120℃，出风温度为90℃，进料流速为15mL/min。在出料口收集得到白色的双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末。该双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，双氯芬酸钠的包埋率可达88％。
实施例6：肠溶复合微胶囊的制备
(1)配制1L的玉米蛋白水溶液，其浓度为10g/L，持续搅拌4h后，6000rpm离心10min，保留上清液待用。
(2)配制1L的黄原胶水溶液，浓度为40g/L，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，备用。
(3)将双氯芬酸钠分散到酪蛋白酸钠的清液中，双氯芬酸钠的浓度为10g/L，缓慢加入明胶水溶液，得混合液。
(4)将混合液边搅拌边进行喷雾干燥，进风温度为120℃，出风温度为100℃，进料流速为10mL/min。在出料口收集得到白色的双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末。该双氯芬酸钠肠溶型复合微胶囊粉末，在人工胃液中可以保持2h不崩解，而在人工肠液中0.5h内即可溶解，双氯芬酸钠的包埋率可达94％。
实施例7：益生菌肠溶复合微胶囊产品在模拟消化液中存活率测定
将实施例制备的益生菌肠溶复合微胶囊产品首先在人工模拟胃液中混匀，恒温37℃，100rpm振荡培育2h，6000rpm离心5min收集益生菌菌泥，用无菌水洗净残余液体，再用人工模拟肠液分散，恒温37℃，100rpm振荡培育2h，6000rpm离心5min收集益生菌菌泥，用无菌水洗净残余液体，再用生理盐水分散，采用GB4789.2-2016平板计数法测定菌落总数。结果见表1。
人工胃液存活率＝经胃液培育后菌落存活数/初始菌落总数×100％
人工肠液存活率＝经肠液培育后菌落存活数/初始菌落总数×100％
表1益生菌肠溶复合微胶囊产品的存活率测定结果
Figure BDA0002481223610000071
由于益生菌裸菌在人工模拟胃液中的耐受力较差，在模拟胃液中培育2h后，菌落数会下降约7～8个log值。而对比例1和2中，壁材A的浓度过低，也无法起到较好地保护益生菌的作用，在模拟胃液中培育2h后，菌落数会下降约5～6个log值。但从上述实验结果(表1)可知，益生菌经由肠溶微胶囊包埋后，存活率大大提高，其在人工胃液的耐受能力显著优于未经包埋的益生菌。
实施例8：肠溶复合微胶囊产品的溶出度测定
将本发明实施例1中制备的肠溶复合微胶囊产品，分别置于人工模拟胃液和人工模拟肠液中，恒温37℃，100rpm处理，于0.5h，1h，1.5h和2h取样测定其透光率。分析微胶囊在人工模拟胃液和人工模拟肠液中的溶出情况，溶出曲线见图1。由图1可见，本发明的肠溶复合微胶囊在人工胃液中2h内不会出现崩解现象，而在人工肠液中0.5h内可以达到有效释放。

Claims (9)

1.一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将乳清蛋白加入水中，使其浓度为10～40 g/L，持续搅拌2~4 h，5000~10000 rpm离心10~20 min，保留上清液为壁材A溶液；
（2）将明胶加入水中，使其浓度为10～40 g/L，搅拌至完全溶解，得壁材B溶液；
（3）将芯材与步骤（1）得到的壁材A溶液混合均匀，并缓慢加入步骤（2）得到的壁材B溶液，搅拌均匀后得悬混液，所述悬混液中的壁材A与壁材B的质量比为1：（1~4），所述的芯材为益生菌，所述益生菌与壁材的用量比为(106~1011)CFU：1g，所述益生菌为枯草芽孢杆菌或植物乳杆菌；
（4）将步骤（3）得到的悬混液，边搅拌边进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100~130℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为5~20 mL/min，在出料口收集，得到白色或淡黄色的肠溶型复合微胶囊粉末。
2. 根据权利要求1所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，步骤（3）的悬混液中不溶颗粒的粒径尺寸≤500 μm。
3. 根据权利要求1所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，喷雾干燥的进风温度为100~120 ℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为8~15 mL/min。
4.一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将酪蛋白酸钠加入水中，使其浓度为10～40 g/L，持续搅拌2~4 h，5000~10000 rpm离心10~20 min，保留上清液为壁材A溶液；
（2）将果胶加入水中，使其浓度为10～40 g/L，搅拌至完全溶解，得壁材B溶液；
（3）将芯材与步骤（1）得到的壁材A溶液混合均匀，并缓慢加入步骤（2）得到的壁材B溶液，搅拌均匀后得悬混液，所述悬混液中的壁材A与壁材B的质量比为1：（1~4），所述的芯材为益生菌，所述益生菌与壁材的用量比为(106~1011)CFU：1g，所述益生菌为枯草芽孢杆菌或植物乳杆菌；
（4）将步骤（3）得到的悬混液，边搅拌边进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100~130℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为5~20 mL/min，在出料口收集，得到白色或淡黄色的肠溶型复合微胶囊粉末。
5. 根据权利要求4所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，步骤（3）的悬混液中不溶颗粒的粒径尺寸≤500 μm。
6. 根据权利要求4所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，喷雾干燥的进风温度为100~120 ℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为8~15 mL/min。
7.一种利用喷雾干燥技术制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）将大豆蛋白加入水中，使其浓度为10～40 g/L，持续搅拌2~4 h，5000~10000 rpm离心10~20 min，保留上清液为壁材A溶液；
（2）将胶原蛋白加入水中，使其浓度为10～40 g/L，搅拌至完全溶解，得壁材B溶液；
（3）将芯材与步骤（1）得到的壁材A溶液混合均匀，并缓慢加入步骤（2）得到的壁材B溶液，搅拌均匀后得悬混液，所述悬混液中的壁材A与壁材B的质量比为1：（1~4），所述的芯材为益生菌，所述益生菌与壁材的用量比为(106~1011)CFU：1g，所述益生菌为枯草芽孢杆菌或植物乳杆菌；
（4）将步骤（3）得到的悬混液，边搅拌边进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为100~130℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为5~20 mL/min，在出料口收集，得到白色或淡黄色的肠溶型复合微胶囊粉末。
8.根据权利要求7所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，步骤（3）的悬混液中不溶颗粒的粒径尺寸≤500 μm。
9.根据权利要求7所述制备肠溶复合微胶囊的方法，其特征在于，喷雾干燥的进风温度为100~120 ℃，出风温度为80~100 ℃，进料流速为8~15 mL/min。
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