CN111494422A - 治疗脊髓损伤的产品及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗脊髓损伤(SCI)的产品及其应用。具体的，本发明提供了异体成体脊髓组织作为SCI治疗产品的用途，其包括：将异体成体脊髓组织的成体神经组织(aSCGs)移植到动物模型的SCI部位，并与所述SCI部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓。进一步地，还可以在进行移植的过程中和/或完成移植之后，向受体‑供体界面施加神经营养生长因子。所述动物模型可以利用成年大鼠等构建。本发明首次利用来源于动物的aSCGs作为移植物用于促进脊髓全横断损伤动物的运动功能恢复；并且，通过在移植aSCGs时联合神经营养生长因子，还可以进一步提高异体成体脊髓组织移植后对SCI动物的治疗效果。

Description

治疗脊髓损伤的产品及其应用
技术领域
本发明具体涉及一种治疗脊髓损伤的产品及对其治疗脊髓损伤效果的评价方法。
背景技术
由创伤或疾病引起的脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)，往往导致损伤平面以下感觉和运动功能障碍或丧失，严重致残，给家庭和社会带来沉重的负担。脊髓损伤再生修复是最具挑战性的医学难题。虽然已经有研究将大鼠14天的胚胎神经组织移植到新生或成年大鼠中脊髓损伤区域，用于替代丢失的脊髓组织并促进SCI修复。大部分异体移植的胚胎神经组织能够在新生和成年宿主大鼠的脊髓损伤区域存活，分化以及一定程度地抑制胶质瘢痕形成。当受体为新生大鼠时，可以此观察到更多的神经连接形成，进而下段胸椎脊髓横断损伤的大鼠，在移植术后表现出一定程度的运动功能恢复。尽管大多数异体胚胎神经组织对SCI恢复显示出一些积极作用，但是其细胞命运仍然不清楚，并且由于供体的有限以及伦理问题，不能直接外推到临床上。此外，从成年大鼠脊髓获得的供体成年脊髓神经组织对SCI的治疗作用尚未报道。
发明内容
本发明的目的主要在于提供一种治疗脊髓损伤的产品及其应用，从而克服现有技术中的不足。为实现发明目的，本发明采用的技术方案包括：
本发明实施例提供了一种应用于脊髓损伤治疗方法的产品，所述产品包括来源于异体成体脊髓组织的成体神经组织，而所述治疗方法包括：至少将所述成体神经组织移植到同种动物的脊髓损伤部位，形成连续脊髓。
进一步地，所述的产品还包括神经营养生长因子，而所述治疗方法还包括：将作为供体的所述成体神经组织(aSCGs)移植到同种动物的脊髓损伤部位，并与所述损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓，并且在进行移植的过程中和/或完成移植之后，至少向受体与供体的界面施加所述的神经营养生长因子。
本发明实施例还提供了异体成体脊髓组织作为脊髓损伤动物模型治疗产品的用途，所述异体成体脊髓组织来源于与动物模型同种的动物，所述的用途包括：至少将所述异体成体脊髓组织的成体神经组织移植到动物模型的脊髓损伤部位，形成连续脊髓。
进一步地，所述的用途还包括：将作为供体的所述成体神经组织移植到动物模型的脊髓损伤部位，并与所述脊髓损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓，并且在进行移植的过程中和/或完成移植之后，至少向受体-供体界面施加神经营养生长因子。
进一步地，用于提供所述所述成体神经组织以及用于构建所述动物模型的动物可以是哺乳动物，例如成年大鼠，但不限于此。
更进一步地，所述动物模型的构建方法包括：在成年大鼠的背部进行中线切口以暴露选定位置的椎骨，再对所述选定位置的椎骨水平进行椎板切除术，切断并切除所述选定位置的脊髓。
更进一步地，所述动物模型的构建方法还包括：在切断并切除所述选定位置的脊髓后，采用明胶海绵控制脊髓损伤部位的出血。
在一些实施方案中，用于提供所述所述成体神经组织以及构建所述动物模型的成年大鼠可以选用任意品种的大鼠。
在一些实施方案中，所述异体成体脊髓组织的获取方法包括：制备成年大鼠的选定位置的脊髓的横切，然后收获来自成年大鼠的选定位置的脊髓节段并保存于生理盐水内。
进一步地，所述的用途包括：在形成所述连续的脊髓后，再将胶原凝胶生物材料缓慢地注入受体-供体界面，所述胶原凝胶生物材料含有或不含一种以上神经营养生长因子。
作为较为优选的实施方案，所述胶原凝胶生物材料含有一种以上神经营养生长因子。
本发明实施例还提供了异体成体脊髓组织治疗脊髓损伤动物模型效果的评价方法，包括：
在一成年大鼠的背部进行中线切口以暴露选定位置的椎骨，再对所述选定位置的椎骨水平进行椎板切除术，切断并切除所述选定位置的脊髓，建立动物模型；
制备另一成年大鼠的选定位置的脊髓的横切，然后收获来自成年大鼠的选定位置的脊髓节段并保存于生理盐水内，即为来源于异体成体脊髓组织的成体神经组织；
将作为供体的所述成体神经组织移植到所述动物模型的脊髓损伤部位，并与所述脊髓损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓；
在形成所述的连续脊髓后，再将胶原凝胶生物材料缓慢地注入受体-供体界面，所述胶原凝胶生物材料含有或不含一种以上神经营养生长因子；
缝合动物模型脊髓损伤部位的肌肉和皮肤层；以及测定动物模型脊髓损伤部位在经过设定时间后的细胞存活量和存活细胞类型。
在一些实施方案中，用于提供所述所述成体神经组织以及用于构建所述动物模型的成年大鼠可以选用任意品种的大鼠。
更进一步地，所述异体成体脊髓组织治疗脊髓损伤动物模型效果的评价方法可以是非医疗目的的。
与现有技术相比，本发明的优点包括：首次利用来源于动物例如成年大鼠脊髓组织的成体神经组织(aSCGs)作为移植物用于促进脊髓全横断损伤的成年大鼠等脊髓损伤动物模型的运动功能恢复；并且，通过在移植aSCGs时联合神经营养生长因子，还可增强SCI后的功能恢复以及提高移植后aSCGs组织和细胞的存活，从而进一步提高异体成体脊髓组织移植后对SCI的治疗效果。
附图说明
下面结合附图，通过对本发明的具体实施方式详细描述，将使本发明的技术方案及其它有益效果显而易见。
图1是本发明实施例中神经细胞标志物免疫荧光染色图。
图2是本发明实施例中神经元标志物免疫荧光染色图。
图3A-图3B分别是本发明实施例中不同神经细胞标志物免疫荧光染色图。
图4A-图4D分别示出了本发明实施例中运动诱发电位结果及行为学观察各组大鼠运动情况。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例及其附图进行详细描述。
在如下的实施例中，构建了基于成年大鼠的脊髓损伤动物模型，并利用来源于大鼠的成年大鼠脊髓组织的成体神经组织(aSCGs)作为移植供体，进行了相关的研究。
本实施例具体包括如下步骤：
1.来源于成年大鼠脊髓组织的成体神经组织(aSCGs)供体的获得及移植方法
(1)成年大鼠脊髓组织的成体神经组织(aSCGs)供体的获得：在GFP-转基因成年大鼠(市售)中制备T8-T9脊髓的横切，然后收获来自GFP-转基因大鼠的T8-T9脊髓节段并小心地置于生理盐水中。
(2)大鼠T8完全横断SCI模型及移植方法：在成年大鼠的背部进行中线切口以暴露T8-T10 椎骨。使用#11手术刀片在T8-T9椎骨水平进行椎板切除术。切断并切除T8-T9脊髓，并用明胶海绵控制SCI部位的出血，构型形成大鼠T8完全横断SCI模型(以下简称SCI大鼠)。
将所有SCI大鼠随机分成如下三组：
C组：对照组，横断损伤后未经治疗。
T组：aSCG移植组，移植同种来源于成年大鼠脊髓组织的成体神经组织。在用明胶海绵仔细干燥后，将其移植到SCI大鼠的损伤部位。移植的aSCGs(供体)与受体脊髓在头端和尾端处结合，形成连续的脊髓，再将胶原凝胶生物材料(制备方法请参考文献1-文献4)缓慢地注入受体-供体界面。
前述参考文献具体如下：
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T+G组：aSCG移植联合生长因子组，将GFP转基因大鼠的脊髓节段移植到SCI大鼠的脊髓损伤部位，然后将含有一种或多种生长因子的胶原凝胶生物材料注入受体-供体界面。最后，缝合该三组SCI大鼠的肌肉和皮肤层。
2.成体神经组织供体(aSCG)的移植后的细胞存活情况通过组织学分析在损伤后1,4和12周测定细胞存活量。通过GFP表达可以容易地将移植物与受体脊髓区分开。如图1所示，在12周后，在损伤/移植部位观察到来自成人供体脊髓组织的细胞(如GFP荧光所示)。随着治疗时间的增加，T和T+G组中aSCG的大小和aSCG中的细胞数量减少。进一步研究aSCG中神经元的存活，结果如图2所示，T组损伤部位中β-III微管蛋白 (Tuj-1)阳性神经元的数量显着高于对照组。由于生长因子的存在提供了神经保护微环境，与移植后相同时间点的T组相比，T+G组的病灶中保留了更多的GFP阳性细胞和更大的供体区段 (图1)并且其神经元存活得到了大幅提高(图2)。这些结果均表明，成体神经组织供体在移植后1至12周在成年受体中存活，并且神经保护微环境增加了供体细胞的存活。
3.成体神经组织供体(aSCG)的移植后在aSCG中存活细胞类型由于上述结果表明移植aSCGs复合生长因子表现出最高的细胞存活水平，本申请人还进一步研究了T+G组中移植的aSCG中存活细胞的类型。如图3A-图3B所示，可以观察到少数GFP阳性神经元(<10％，GFP/Tuj-1，GFP/MAP2和GFP/NF染色)和GFP阳性星形胶质细胞 (<10％，GFP/GFAP，GFP/ALDH1L1和GFP/S100A1染色)。在移植后一周，成体神经组织供体中超过一半的GFP阳性细胞可以被少突胶质细胞标记物(APC和NG2)染色，并且在手术后12周仍然可以在移植的aSCG中发现GFP阳性少突胶质细胞。移植到脊髓损伤区域的成体神经组织供体中的大多数存活细胞是少突胶质细胞，同时也存在少数的神经元和星形胶质细胞。
4.成体神经组织供体(aSCG)的移植改善了脊髓横断大鼠的电生理特性和促进运动功能恢复本申请人通过测量运动诱发电位(MEPs)和Basso-Beattie-Bresnahan(BBB)评分来评估 aSCGs的移植是否促进脊髓全横断损伤后运动功能恢复。与脊髓全横断损伤的对照组(Control)相比，移植了成体神经组织供体的大鼠的MEP在潜伏期和振幅方面均显示出显著改善(图4A)。T和T+G组的潜伏期缩短和幅度增大表明SCG移植后电生理恢复增强。BBB评分用于进一步定量估计术后功能的改善。如图4D所示，在移植后12周期间，对照组的SCI大鼠的平均得分小于6，这意味着它们恢复了两个关节的自发运动。对于移植了成体神经组织供体并且添加了生长因子的情况，在移植后6周，SCI大鼠BBB平均得分增加到约9，代表爪子的足底放置。在移植后12周，T和T+G组的平均得分约为8。T+G组SCI大鼠的平均得分在前6周迅速改善，然后维持在高水平，接下来的6周，在T组中，SCI大鼠平均得分在整个恢复过程中持续增加，达到相同的水平。
在本发明的前述实施例中，通过异体移植来源于成年大鼠脊髓的成体神经组织供体治疗脊髓全横断损伤大鼠，并测试了评价了其对功能恢复的影响，结果显示，移植异体成体脊髓组织促进SCI损伤后运动功能的恢复，移植的异体成体神经组织供体中神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞在术后可以长期存活。并且，通过在移植异体成体脊髓组织时添加了一种或多种生长因子，还可以进一步提高治疗效果。
因此，藉由本发明的实施例可以知悉，移植异体成体脊髓组织治疗脊髓损伤具有很好的临床应用前景。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种应用于脊髓损伤治疗方法的产品，其特征在于：所述产品包括来源于异体成体脊髓组织的成体神经组织，而所述治疗方法包括：至少将所述成体神经组织移植到同种动物的脊髓损伤部位，形成连续脊髓。
2.如权利要求1所述产品，其特征在于：所述的产品还包括神经营养生长因子，而所述治疗方法还包括：将作为供体的所述成体神经组织移植到同种动物的脊髓损伤部位，并与所述损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓，并且在进行移植的过程中和/或完成移植之后，至少向受体与供体的界面施加所述的神经营养生长因子。
3.异体成体脊髓组织作为脊髓损伤动物模型治疗产品的用途，所述异体成体脊髓组织来源于与动物模型同种的动物，所述的用途包括：至少将所述异体成体脊髓组织的成体神经组织移植到动物模型的脊髓损伤部位，形成连续脊髓。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于还包括：将作为供体的所述成体神经组织移植到动物模型的脊髓损伤部位，并与所述脊髓损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓，并且在进行移植的过程中和/或完成移植之后，至少向受体-供体界面施加神经营养生长因子。
5.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述动物模型的构建方法包括：在成年大鼠的背部进行中线切口以暴露选定位置的椎骨，再对所述选定位置的椎骨水平进行椎板切除术，切断并切除所述选定位置的脊髓。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述动物模型的构建方法还包括：在切断并切除所述选定位置的脊髓后，采用明胶海绵控制脊髓损伤部位的出血。
7.如权利要求5或6所述的用途，其特征在于：所述成年大鼠为任意品种的大鼠。
8.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述异体成体脊髓组织的获取方法包括：制备成年大鼠的选定位置的脊髓的横切，然后收获来自成年大鼠的选定位置的脊髓节段并保存于生理盐水内。
9.如权利要求3或4所述的用途，其特征在于还包括：在形成所述连续的脊髓后，再将胶原凝胶生物材料缓慢地注入受体-供体界面，所述胶原凝胶生物材料含有或不含一种以上神经营养生长因子。
10.移植异体成体脊髓组织治疗脊髓损伤动物模型效果的评价方法，其特征在于包括：在一成年大鼠的背部进行中线切口以暴露选定位置的椎骨，再对所述选定位置的椎骨水平进行椎板切除术，切断并切除所述选定位置的脊髓，建立动物模型；
制备另一成年大鼠的选定位置的脊髓的横切，然后收获来自成年大鼠的选定位置的脊髓节段并保存于生理盐水内，即为来源于异体成体脊髓组织的成体神经组织；
将作为供体的所述成体神经组织移植到所述动物模型的脊髓损伤部位，并与所述脊髓损伤部位的、作为受体的脊髓首尾相接，形成连续脊髓；
在形成所述的连续脊髓后，再将胶原凝胶生物材料缓慢地注入受体-供体界面，所述胶原凝胶生物材料含有或不含一种以上神经营养生长因子；
缝合动物模型脊髓损伤部位的肌肉和皮肤层；以及
测定动物模型脊髓损伤部位在经过设定时间后的细胞存活量和存活细胞类型。
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