CN111491660A - 用于治疗肺癌和其他癌症的肿瘤相关增殖肽和相关抗癌免疫原的组合物 - Google Patents
用于治疗肺癌和其他癌症的肿瘤相关增殖肽和相关抗癌免疫原的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及针对肺癌相关的增生肽和生长因子的免疫原，及其与化学治疗剂一起在各种恶性疾病的早期和晚期治疗中的用途，所述恶性疾病尤其包括肺癌、小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)和神经内分泌型癌症。
Description
技术领域
本发明涉及免疫治疗性肽及它们在免疫疗法中的用途，特别是在癌症的免疫疗法中的用途。本发明公开了单独或与用作疫苗组合物的活性药物成分的其他肿瘤生长因子相关肽组合的肿瘤生长因子相关肽表位，疫苗组合物的活性药物成分刺激抑制生长和增殖的抗肿瘤免疫应答。特别地，本发明的肽的组合物可以用于疫苗组合物中以引发针对肺癌、胃癌和其他癌症的生长的抗肿瘤免疫应答。
为了本发明的目的，本文引用的所有参考文献通过援引以其全文并入。
背景技术
在中国，导致癌症死亡的主要原因是恶性肺肿瘤，在世界范围内，它是导致所有癌症死亡的主要原因。令人遗憾的是，中国以及其他主要国家，例如美国和俄罗斯等的肺癌死亡率每年都在增加。Liu和同事估计，在1998年，有近800,000中国男性死于肺癌(1)。同样，其他人则预测，到21世纪中叶，在有世界上三分之一吸烟者居住的中国，每年死于肺癌的人数将达数百万。在中国，每位成年男性平均每天抽烟11支，67％的男性人口是吸烟者，这相当于美国有史以来的最高吸烟率。作为世界上最大的烟草生产国和消费国，中国承担着与吸烟有关的疾病的全球负担的很大比例。在中国13亿人口中，超过3.5亿男性和3000万女性是吸烟者，这使中国成为世界上最大的、实际的和潜在的香烟国家市场。据估计，吸烟者平均将其收入的约25％花费在香烟上。中国被认为处于烟草流行的早期阶段，但是在未来几年中，中国可归因于吸烟的疾病负担将更加突出。据估计，由于吸烟造成的死亡将从1995年的全球约100万增加到2025年的700万以上。(2)以目前的吸烟率计算，到2025年，预计中国将有200万与吸烟相关的死亡，并且预计健在的至少有5000万中国吸烟者会过早死亡。来自中国疾病监测点(DSP)系统的数据表明，中国正处于由烟草引起的疾病的流行中。(3)
肺癌在组织病理学上分为以下四种主要组织类型：在肺门区发展的肺鳞状细胞癌(SCC)和小细胞肺癌(SCLC)，和在肺中发展的非小细胞肺癌(腺)癌(NSCLC)和支气管源性大细胞肺癌(LCLC)。肺癌的最常见原因是长期暴露于烟草烟雾，这会导致80％-90％的肺癌。不吸烟者占肺癌病例的10％至15％，而这些病例通常归因于空气污染、遗传因素、氡气以及二手烟的组合。在男性和女性中，癌症相关死亡人数中肺癌占比最高。实际上，根据GLOBOCAN 2008(4)，全球最常见的被诊断的癌症是肺癌(161万，占总数的12.7％)，最常见的癌症死亡原因也来自肺癌(138万，占总数的18.2％)，其中胃癌和肝癌位居第二(分别为738,000例死亡，9.7％和696,000例死亡，占9.2％)。
已知针对特定的促癌生长因子和激素的免疫学治疗可用于某些癌症(尤其是乳腺癌、肺癌和某些类型的GI癌症)的疗法和复发。另外，用于治疗和预防肺部和呼吸消化道疾病的免疫学方法也可能有效地治疗这些慢性病症。
已经成功采用了几种治疗方法，尤其是使用靶向人或人源化单克隆抗体(huMAb)的治疗方法。鉴于建立商业化huMAb的制造和运输的巨额费用和技术难度，然而，需要更加负担得起的可替代的策略，特别是对于寻求将医疗保健成本极度最小化而保持有效疗法的发展中国家和发达国家而言。
对于肺癌和相关的恶性疾病，这些免疫学方法需要生成特异性抗体，以中和促进激素的胃肠道肽家族的疾病的生物学活性。所需的抗体必须对特定的生长因子或激素或激素前体具有特异性。可以选择性地靶向一种或多种因子，甚至激素家族来治疗特定疾病，例如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，它们由于组织学和临床行为的差异在过去被认为衍生自不同的细胞谱系。小细胞肿瘤被认为起源于肺内的神经内分泌细胞；这些神经内分泌细胞又被认为起源于神经嵴，并在胎儿发育过程中迁移到肺部。非小细胞肺肿瘤被认为起源于支气管上皮基底细胞层内的细胞，所述细胞能够在正常发育过程中分化为有纤毛的，产生粘蛋白的细支气管外分泌细胞和肺泡细胞，以及组织损伤后分化为鳞状化生细胞。然而，最近的证据表明，这种肺发育的双重模型是错误的，并且肺神经内分泌细胞衍生自内胚层，并且是肺固有的。这些细胞实际上是胎儿在肺部形成过程中观察到的第一个分化类型，并且似乎通过分泌生物活性肽来影响其他肺细胞类型的成熟，其中许多活性肽似乎与蛋白质的胃泌素家族有关，例如胃泌素释放肽(GRP)(5)和胃泌素及其前体肽(6)。
GRP是生物活性肽的蛙皮素家族的一个成员，且是发育中的肺上皮细胞的重要生长调节因子(7、)。几条证据还表明，肺中可能存在能够分化为成熟神经内分泌细胞和其他成熟细胞例如纤毛细胞的多能干细胞。一些肺肿瘤同时含有SCLC和NSCLC要素作为同一恶性肿瘤的单独部分。神经内分泌表型也可以在多达15％的NSCLC肿瘤中发现(8)。此外，SCLC肿瘤已显示含有表皮生长因子的受体(EGFR)，该受体也是NSCLC中常见的信号传导途径。
在肺癌疾病的进展过程中，也观察到了SCLC向NSCLC表型的转变；已发现具有大细胞癌特征的耐药细胞在SCLC患者复发后占主导地位(9)。Mabry及其同事的研究表明，可以通过在过表达c-或N-myc基因的细胞培养物中引入突变的Harvey-Ras(hRAS)基因，对SCLC细胞进行实验操作以显示NSCLC表型。这些转变的细胞显示出NSCLC组织学，并开始表达表皮生长因子受体和转化生长因子-α的基因。在这些培养物中，GRP的分泌及其受体的表达相对减少，但在那些保留了更具攻击性的神经内分泌表型的细胞中其水平较高，这些细胞似乎具有更强的化学抗性和干细胞样(10)。
这些观察结果表明NSCLC和SCLC的生物学存在显著相似之处。因为已经提出释放GRP和神经内分泌增生是肺癌发生的早期事件，并且因为支气管粘膜内的细胞可以对GRP作出应答，因此GRP或相关肽可能与NSCLC以及SCLC的发展和/或进展有关。进一步，已发表的报道表明，在从培养基中去除所有生长因子来源的条件下，可以诱导NSCLC细胞系产生GRP，并具有分泌性肿瘤的某些形态特征。还已证明，纯化的GRP和含有GRP的A549-Ro细胞的条件培养基(CM)均可诱导衍生自NSCLC的细胞增殖，并且NSCLC表达GRP受体以及其他胃泌素家族和GRP家族相关肽。
这些发现表明，NSCLC可以与SCLC共享特征，并且胃泌素和GRP可能是许多肺细胞类型的共同促有丝分裂分子，且因此胃泌素家族成员(例如GRP)可能成为NSCLC和SCLC疗法的靶标[11]。尽管NSCLC是中国肺癌的主要类型，但SCLC及其相关的神经内分泌恶性类型仍构成所有肺癌的大约30％至40％，尤其是在晚期恶性肺病中。尽管在肺癌的靶向治疗以及常规化学疗法方面取得了重大进步，但这些SCLC/NSCLC患者中仍有90％以上死于恶性肿瘤，使这些疾病成为全球最致命的疾病。
特别重要的是，小细胞肺癌在其早期迅速增殖并引起远处转移，且因此，在许多情况下，该癌症即使在初次诊断时也发现为晚期癌症，并已经全身转移。关于这种类型的癌症的实际治愈率，病灶仅限于肺野一侧的有限疾病小细胞肺癌患者的治愈率约为10％-20％；然而，在患有广泛疾病的患者中，病灶转移到双肺或其他器官的小细胞肺癌几乎总是致命的。
此外，由于小细胞肺癌对抗癌药物高度敏感，并显示出良好的应答性，因此化学疗法被视为首选疗法。相比之下，非小细胞肺癌(NSCLC)对化学疗法的应答性较低，且因此在可能的情况下，手术被视为首选疗法。
因此，在各种类型的肺癌中，小细胞肺癌是特别需要早期发现和早期治疗的癌症。因此，对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的区别诊断对于决定治疗策略极其重要。
癌症开创性的标志性文章假定癌症的生长独立于精确调控的细胞信号传导过程，从而使恶性细胞(或其肿瘤微环境邻居)产生其一种或多种刺激性生长因子和其一种或多种同源受体(12}并且这种自分泌或旁分泌的相互作用导致功能失调和增殖失控。广泛研究并充分验证了在这一恶性过程中涉及GI癌中胃泌素家族和肺癌中胃泌素释放肽(GRP)的许多激素因子是典型的自分泌生长因子(13)。GRP家族参与肺癌的最初依据是在小细胞肺癌(SCLC)中检测到蛙皮素家族多肽(例如GRP及其同源受体)以及GRP抗体的抗增殖作用(13)。为了支持这种功能性作用，GRP还被描述为包括结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌在内的几种其他类型癌症的有效促有丝分裂原(14)，并且已经广泛研究了参与促有丝分裂的信号传导通路。最近的数据表示，GRP不仅是自分泌促有丝分裂原，而且具有旁分泌和内分泌作用，并作为形态发生素和促血管生成剂的起功能。在许多癌症中，高亲和力的GRP受体的存在也允许开发用于诊断、放射疗法和化学疗法的试剂(15)。
GRP的发现以及针对该肽的抗血清的可用性，导致了组织提取物中免疫反应性的证明和GRP的免疫细胞化学定位。在成人{16}和胎儿组织{17}中，人肺中GRP免疫反应性的发生都得到了充分的证明。Yamaguchi和同事使用针对GRP的C末端的放射免疫测定法在所有(5/5)胎儿肺部样品中检测到了免疫应答性GRP{17}。在其他人体组织中，包括胰腺、胸腺、前列腺和尿道中也检测到了GRP{18}。
除了刺激胃酸分泌外，GRP样肽还起着许多生理作用。除了刺激各种激素(包括胃泌素、生长抑素和CCK)的释放外，GRP样肽还促进胰腺外分泌，并促进胃、小肠和一些其他组织的平滑肌收缩{19}。相对于GRP对癌症的影响，我们将仅考虑GRP样肽刺激细胞促有丝分裂、细胞增殖和抑制细胞凋亡的能力{20}。
已经显示人类SCLC细胞含有显著浓度的GRP。使用RT-PCR扩增，在几种SCLC细胞系(LU165、SBCl、SBC2和SBC3)中检测到GRP mRNA，但在某些非SCLC细胞系(A549、ABC1、EBC1和Oka-1)中未检测到。在许多SCLC和类癌细胞系中也已经描述了GRP样的免疫反应性，{21}。在三个SCLC细胞系(NIC-H345、NIC-H69和NIC-H510)的提取物中，通过凝胶过滤色谱法观察到类似的GRP表达模式，主要由以下组成：GRP18_27和一些GRP14_27、以及C末端proGRP的大片段{22}。
在SCLC患者中，在50％(16/32)的血液样品，18％(2/11)的骨髓样品和所有胸腔积液样品(6/6)中检出了GRP mRNA{23}。58％(11/19)的具有广泛疾病的患者的血液样品给出阳性结果，而具有有限疾病的患者则为38％(5/13)。相反，不到3％(1/38)的来自非SCLC肺腺癌患者的血液样品给出阳性结果。在74％的经检查的人类SCLC中发现了免疫反应性GRP(23/31)，其中29％(9/31)含有大量的免疫应答性GRP(0.1至13nmol/g){24}。使用一种测量proGRP31-98(GRP的C末端侧翼肽的一部分)的测定方法，许多研究组报告了proGRP的循环浓度升高{25}。观察发现，proGRP浓度在80％以上的SCLC患者中升高，在切除后降低，这表明它可能是诊断、治疗和监测的有用标志物{26}。实际上，它现在被认为是重要的预后标志物{27}。如上所述，有趣的是，SCLC细胞系还产生大量的C末端侧翼GRP肽{28}。
现在已经确定，GRP是培养基和动物致癌实验模型中各种癌细胞的有效促有丝分裂原。因此，GRP抑制似乎是几种恶性肿瘤的有效治疗目标，特别是对于那些发现分泌高水平GRP且GRP被认为促有丝分裂的肺癌。在一项将人SCLC细胞系(NCI-H69)皮下植入裸鼠侧腹的研究中，蛙皮素处理显著增加了肿瘤重量和DNA含量{29}。使用合成的八肽作为GRP拮抗剂的研究能够抑制GRP受体阳性SCLC在体外和体内的生长。另外，GRP类似物在体外抑制细胞溶质Ca2+的增加和SCLC的生长约70％，并且抑制裸鼠体内SCLC异种移植物的生长大约50％。用GRP拮抗剂对H69 SCLC细胞异种移植的裸鼠进行皮下注射5周注射，肿瘤体积减少了50％-70％。两个治疗组的肿瘤负担也显著降低{30}。其他胃泌素家族激素和肽作为这些恶性疾病中的增殖和促有丝分裂因子的可用数据少得多，但是事实上，在许多肿瘤中都检测到了它们的受体，而且在进餐期间和饭后几乎都存在这些因子，这使它们成为助长恶性疾病的理想组分。
最近的数据表示，原本被认为是无活性的胃泌素家族激素和原激素衍生的肽实际上是经由新受体功能蛋白起作用的{31}。因此，尽管多年来人们一直认为酰胺化形式的肽激素是唯一的生物活性种类，但在最近的十年中，已证明一些甘氨酸扩展的激素前体例如胃泌素和促胰液素具有活性{32}。在GRP的情况下，激素原的处理会同时产生酰胺化和甘氨酸扩展形式，包括GRP1-27gly和GRP18-27gly。研究表明，蛙皮素的甘氨酸扩展形式在Swiss3T3细胞、胰腺腺泡和SCLC细胞系NCI-H345中具有生物活性[22}。最近，Patel和同事发现，甘氨酸扩展形式的GRP(GRPgly)刺激结直肠细胞系的增殖和迁移{33}。
从上述文献中可以明显看出，GRP受体在小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌和结肠直肠癌中过表达。实际上，在肺癌患者中已经进行了使用针对GRP的小鼠抗体的早期临床试验{34}。
已经研究了几种基于抗体的策略(有关综述，参见{35})。Cuttitta和同事的早期工作表示，针对GRP的小鼠单克隆抗体(MAb)能够阻断SCLC细胞系的增殖{36}。在SCLC患者的I和II期试验中，也已经研究了相同抗体的功效。在II期试验中观察到的十三例患者中，有四例达到了稳定的疾病，有一例根除了疾病{37}。在可替代的方法中，将GRP-R激动剂或拮抗剂与针对Fc受体的单克隆抗体偶联，以将免疫效应细胞重定向至表达GRP-R的肿瘤细胞。在这两种情况下，体外SCLC肿瘤细胞的裂解均得到增强{38}。
从上述文献来看，很明显，GRP受体在小细胞肺癌和神经内分泌丰富的肺癌以及前列腺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌和其他癌症中过表达，并且GRP既有促丝分裂又有抗凋亡作用，因此使其有抑制力和合理的靶向性。即使使用小鼠MAb进行的非常有限的患者研究也显示出安全性和某些功效，这有力地保证了进一步的人类研究。
当前的肺癌治疗选择取决于癌症的类型(小细胞或非小细胞)和阶段，并且包括手术、放射疗法、化学疗法和昂贵的靶向生物疗法，例如贝伐单抗
和埃罗替尼
在少数情况下或局部癌中，手术通常是首选的主要治疗方法。最近的研究表明，手术后进行化学疗法可改善早期非小细胞肺癌的生存率。因为在大多数情况下，肺癌疾病通常在发现之时就已经扩散了，所以经常使用放射疗法和化学疗法，有时甚至与手术组合使用。化学疗法单独或结合放射是小细胞肺癌和非小细胞肺癌的常见治疗选择。使用该方案，大部分患者会缓解，但是通常发生疾病复发{39}。
肺癌的1年相对生存率从1975-1979年的37％略微增加到2002年的42％，这在很大程度上是由于手术技术和组合疗法的改善。然而，在美国，所有阶段的5年生存率相加仅为16％，在英国、欧盟和亚洲则为5％。早期诊断确实可以改善生存率。在疾病仍处于局部的情况下，检出病例的生存率为49％：然而，通常只有大约10％的肺癌是在这个早期阶段诊断出来的。不幸的是，绝大多数肺癌患者患有晚期疾病，因此5年生存率低得令人无法接受。这种情况乞求改进新疗法，例如那些将利用GRP家族阻断来限制增殖并影响凋亡敏感性的疗法。表达GRP受体和GRP肽生长因子的其他癌症也将受益。
还需要针对胃癌、前列腺癌以及其他分泌GRP家族的癌症如小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的新的有效且安全的治疗选择。更不用说含有GRPR受体的人类乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、肝癌和食道癌。
重要的是，仍然需要有效但价格合理的治疗选择，以在不使用成本高的生物制剂和高剂量化学治疗剂或其他具有严重且不可接受的使人衰弱的副作用的药物的情况下增强患者的健康。最近，已批准使用新型药物，分子靶向的单克隆抗体试剂，例如阿瓦斯丁(贝伐单抗)和爱必妥(西妥昔单抗)，并且许多其他单克隆抗体正处于针对肺部和GI癌症不同阶段的后期临床开发中。这些抗体中的几种的组合增加了预期的未来潜在治疗方案的数量。在早期的临床试验中，其他抗体也与作为主要的抗癌剂的抗酪氨酸激酶药物一起。尽管证明这些靶向疗法具有有限的有效性，但对于大多数患者而言，尤其是在政府资源有限的经济弱势人群中，其可用性和可负担性仍然令人担忧。因此，需要获得更负担得起的治疗，同时保持靶向药物的有效性质，并保留与此类靶向治疗相关的有限的副作用。
通常，目前在肿瘤学中使用的单克隆抗体(MAb)具有极好的机会，不会干扰主动免疫疗法。实际上，有临床前证据表明VEGF的耗减(通过贝伐单抗)有助于DC介导的T细胞活化。
发明内容
该目的和进一步目的是在通过以下来实现的本发明的第一方面提供包含多肽免疫原和药学上可接受的载剂的药物免疫原性组合物，其中该多肽免疫原包含(A)一种或多种模拟肽，其选自由SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40组成的组，和/或包含与SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40的氨基酸序列至少90％相同的变体氨基酸序列，和(B)与所述模拟肽偶联的免疫原性载体。
在本发明的另一个实施方案中，该药物免疫原性组合物，一种或多种模拟肽由以下氨基酸序列的相等混合物组成：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP(ONKO-5a)(SEQ ID NO.：1)和Cys-pro-pro-pro-pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2(SEQ ID NO.：9)。
在本发明的又另一个实施方案中，药物免疫原性组合物的所述多肽免疫原包含至少一种或多种具有全长为从8至100，任选地为从8至30的寡肽，其中所述模拟肽包含作为选自由以下组成的组氨基酸序列的一种或多种寡肽：SEQ ID NO.：1至SEQ ID NO.：40。
在本发明的又另一个实施方案中，该药物组合物包含至少一种或多种由根据SEQID NO.：1至SEQ ID NO.：40的D-氨基酸序列组成的肽。
预期至少所施用的免疫原可以包括免疫原的定义的混合物。根据权利要求1所述的优选的药物免疫原性组合物，其中至少所施用的免疫原可以包括选自以下寡肽序列的一种或多种免疫原的定义的混合物：SEQ ID NO.：1至SEQ ID NO.：40。
可以将根据本发明的免疫原性肽与免疫原性蛋白质载体组分缀合；一种或多种优选的通常尺寸大于6000道尔顿的药物免疫原性物质，例如白喉类毒素(DT)；破伤风类毒素(TT)百日咳类毒素(PT)或任何其商业批准的组合(例如，TD、DPT、T-dap、BCG，等)。
在本发明的另一方面，可以通过使用在哺乳动物中生成肺、GI和其他癌细胞的特异性抗生长刺激因子的免疫原的方法抑制恶性肿瘤的生长，该方法包括生成患者免疫细胞以产生生长抑制量的一种或多种抗体和免疫活化的T细胞的步骤，其中在施用了所述免疫原的患者中刺激所述一种或多种抗体：
(i)特异性结合胃泌素和胃泌素释放肽的家族，或蛙皮素样肽及其与物质P不发生交叉反应的前体肽；
(ii)单独和/或组合地，对具有蛙皮素的羧基末端七肽区域Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met的氨基酸序列的肽具有特异性；和/或对前胃泌素释放肽(ProGRP)家族肽的I、II和III型具有特异性；
(iii)单独和/或组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，所述其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前胃泌素肽家族的羧基末端六肽区域SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN具有相似性和/或同一性；
(iv)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原激素原的未加工前体或属于前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的被部分地经转化酶加工的这些成员具有相似性和/或同一性；
(v)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的经前转化酶加工的前体具有相似性和/或同一性；
(vi)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素家族和胃泌素释放肽家族及其前体与其受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合。
(vii)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素和胃泌素家族肽及其前体与受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合。
在进一步的实施方案中，该免疫原性组合物的药学上可接受的载体可以包含其中存在所述免疫原的水相和油相的乳剂。油相可以包含以下中的中的至少一种：角鲨烯、角鲨烷、山梨醇单油酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯80和维生素E家族的生育酚中的一种或多种。
此外，油相可包含至少一种或多种乳化剂组分。
在本发明的另一个实施方案中，该免疫原性组合物包含药物组合物，其中所述油相和/或所述水相含有至少一种佐剂。该至少一种或多种合适的佐剂可以被设计为通过从由以下组成的组中单独或组合选择来刺激先天和适应性免疫组：集落刺激因子，任选地包含吡喹酮(Biltricide，Praziquantel)的(R)-对映体、咪喹莫特、雷米喹莫特(resimiquimod)、STINGVax和/或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、1018ISS、铝盐、混合生育酚、胆钙化醇、Amplivax、AS15、BCG、CP-870、CP-893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、环二核苷酸(例如环二鸟苷酸单磷酸酯(c-di-GMP))或其他此类先天性免疫激动剂(例如，聚ICLC、GLA、MEDI9197、VTX2337、CpG(SD-101)；壳聚糖纳米颗粒、ImuFactIMP321、IS Patch、ISCOMATRIX、JuvImmune、LipoVac、MF59、单磷酰脂质A、Montanide IMS1312、Montanide ISA 206、Montanide ISA 50V、Montanide ISA-51、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、PepTel载体系统、PLG微米颗粒、瑞喹莫德、SRL172、病毒体和其他病毒样颗粒、YF-17DBCG、阿奎利亚QS21刺激物(Aquila’s QS21 stimulon)、利比解毒物(Ribi’sDetox)、Quil、Superfos、霍乱毒素、和/或免疫佐剂MF59、和细胞因子，以及抗检查点抗体抑制剂(例如，抗PD-1L、抗PD-L2、抗PD-1、抗CTLA-4)单独或组合；根据权利要求1所述的优选的免疫原性组合物，其中所述一种或多种佐剂选自由以下组成的组：盐酸左旋咪唑(Ergamisol)、环二鸟苷酸壳聚糖、吡喹酮、尿酸、甘露聚糖和甘露聚糖衍生物，以及维生素D3、Nor-MDP、咪喹莫特、环二鸟苷酸、苏氨酰基-N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷酰胺、异丙肌苷、海藻糖二霉菌酸酯、QS-21、α-半乳糖基神经酰胺和α-葡糖基神经酰胺。
根据本发明的一种或多种免疫原与选自由以下组成的组的非免疫抑制化学治疗剂一起使用(但不限于)：环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、铂；顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；培美曲塞等(即能够在恶性细胞中诱导免疫细胞死亡，L.Galluzzi等人，NatureReviews Immunology[自然综述免疫学]17，第97-111页(2017)){45}。
根据本发明的药物组合物可以包含纳米级(即，小于1微米)的乳化免疫原，其能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
在本发明的又另一方面，该药物免疫原性组合物可以用于治疗和/或预防癌症。该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、脑癌、骨癌或肝细胞癌或胃肠道、肺、生殖器官的恶性实体瘤和/或其转移。
本发明的第三方面提供了一种用于治疗和/或预防患者癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的权利要求1的所述纳米乳化的免疫原性药物组合物，单独使用或与以全强度使用或有节奏地以较低剂量使用的护理标准化学治疗剂和/或放射治疗剂组合使用；
在进一步的实施方案中，该纳米乳化的免疫原性药物组合物可以在该方法中用作设计为减少恶性疾病的初发和/或复发的抗癌疫苗治疗。
该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、脑癌、骨癌或肝细胞癌或胃肠道、肺、生殖器官的恶性实体瘤和/或其转移。
在本发明的进一步的实施方案中，所述癌症是肺或胃肠源性癌症，其已扩散到肺、肝或腹膜中，或者所述癌症是肺、生殖或尿路上皮源性癌症，其已扩散到脑、骨或间皮中。
预期所述免疫原可与非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂一起使用，所述非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂选自由以下组成的组(但不限于)：激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、叶酸抑制剂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂；奥沙利铂、顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；口服氟吡啶亚胺培美曲塞等(即那些FDA批准的能够诱导恶性细胞中免疫细胞死亡的化学治疗剂)；补充的FDA批准的单克隆抗体，所述单克隆抗体不会干扰免疫原诱导的抗体效价。
根据本发明的药物组合物可以进一步包含用微粒(明矾佐剂、聚磷酸钙、纳米微粒壳聚糖)悬浮液乳化的疫苗样试剂或免疫原，所述乳化的疫苗样试剂或免疫原能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
用于治疗和/或预防患者癌症的方法可包括向患者施用治疗有效量的权利要求23的所述免疫原性药物组合物，单独使用或与FDA批准的护理标准化学治疗剂组合使用和/或与放射治疗剂组合使用。
进一步，所述免疫原性药物组合物可以是抗癌治疗性或预防性疫苗治疗。
在治疗和/或预防患者癌症的方法中，该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、脑癌、骨癌、尿路上皮癌和/或肺的恶性实体瘤和/或所述癌症的转移。
进一步，所述癌症是血源性或淋巴性恶性肿瘤；连同以标准或有节奏的较低剂量的FDA护理标准化学治疗剂或FDA批准的靶向治疗剂。
序列：
写成N末端--→C末端序列(其中小写字母表示pro＝脯氨酸的D异构体，所有大写字母表示一个和三个字母代码的氨基酸的L异构体
(cf.http：//www.fao.org/docrep/004/Y2775E/y2775e0e.htm)
GRP&胃泌素家族序列
1.CppppSSQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKD ProGRP[1，2，3]Onko 5a
29个氨基酸；
Cys-pro-pro-pro-pro-Ser-Ser-Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp//
2.CpppPSSQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKD ProGRP[1，2，3]Onko 5b
29个氨基酸；
Cys-pro-pro-pro-Pro-Ser-Ser-Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp//
3.CppPPSSQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKD ProGRP[1，2，3]Onko 5c
29个氨基酸；
Cys-pro-pro-Pro-Pro-Ser-Ser-Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp//
4.CpPPPSSQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKD ProGRP[1，2，3]Onko-5d
29个氨基酸；
Cys-pro-Pro-Pro-Pro-Ser-Ser-Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp//
5.SSQPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDSSpppC ProGRP[1，2，3]Onko 5e
29个氨基酸；
Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp-Ser-Ser-pro-pro-pro-pro-Cys//
6.QPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDSSPpppC ProGRP[1，2，3]Onko 5f
29个氨基酸；
Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp-Ser-Ser-Pro-pro-pro-pro-Cys//
7.QPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDSSPPppC ProGRP[1，2，3]Onko 5g
29个氨基酸；
Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp-Pro-Pro-pro-pro-Cys//
8.QPKALGNQQPSWDSEDSSNFKDSSPPPpC ProGRP[1，2，3]Onko-5h
29个氨基酸；
Gln-Pro-Lys-Ala-Leu-Gly-Asn-Gln-Gln-Pro-Ser-Trp-Asp-Ser-Glu-Asp-Ser-Ser-Asn-Phe-Lys-Asp-Ser-Ser-Pro-Pro-Pro-pro-Cys//
9.CppppSSYPRGNHWAVGHLM-NH2(酰胺)*GRP Onko-7a
20个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2//
10.CpppPSSYPRGNHWAVGHLM-NH2(酰胺)*GRP Onko-7b
20个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2//
11.CppPPSSYPRGNHWAVGHLM-NH2(酰胺)*GRP Onko-7c
20个氨基酸；
CYS-pro-pro-Pro-Pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2//
12.CpPPPSSYPRGNHWAVGHLM-NH2(酰胺)*GRP Onko-7d
20个氨基酸；
CYS-pro-Pro-Pro-Pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2//
13.CppppSSF*PRGNHWAVGHLM-NH2(酰胺)*GRP Onko-7e
20个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-nPhe-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2//
14.CppppSSGTVITKMYPRGNHWAVGHL GRP Onko-7f
26个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU//
15.CppppSSAGGGTVITKMYPRGNHWAVGHL GRP Onko-7g
29个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU//
16.Cp*p*p*p*SSAGGGTVITKMYPRGNHWAVGHL GRP Onko-7h
29个氨基酸；
CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU//
17.CppppSSVPLPAGGGTVLTKMYPRGNH GRP Onko-7i
27个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-VAL-PRO-LEU-PRO-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS//
18.CppppSSAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1a
23个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
19.CpppPSSAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1b
23个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
20.CppPPSSAF*GWMDFGRRSAEDEN Onko-1c
23个氨基酸；
CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
21.CpPPPGTAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1d
23个氨基酸；
CYS-pro-PRO-PRO-PRO-GLY-THR-ALA-NPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
22.CP*P*P*P*SSAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1e
23个氨基酸；
CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
23.pyroEGPWIEEEEEAYSSppppC Onko-2a
19个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-TYR-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS//
24.pyroEGPWLEEEEEAF*GSppppC Onko-2b
19个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-pro-pro-pro-pro-CYS//
25.pyroEGPWLEEEEEAF*GSPpppC Onko-2c
19个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-pro-pro-pro-CYS//
26.pyroEGPWLEEEEEAF*GSPPppC Onko-2d
19个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-PRO-pro-pro-CYS//
27.pyroEGPWIEEEEEAF*GSPPPpC Onko-2e
19个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS//
28.CppppSSEEEEEAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1f
28个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
29.CpppPSSEEEEEAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1g
28个氨基酸；
Cys-pro-pro-pro-PRO-SER-SER--GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
30.CppPPSSEEEEEAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1h
28个氨基酸；
Cys-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
31.CpPPPSSEEEEEAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1i
28氨基酸
Cys-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
32.CPPPPSSEEEEEAF*GWMDFGrRSAEDEN Onko-1j
28氨基酸
CYS-PRO-PRO-PRO-PRO-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
33.CppppSSPRSQQPDAPLGTGANR Onko-1k
23个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG//
34.PRSQQPDAPLGTGANRSSppppC Onko-1L
23个氨基酸；
PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS//
35.CppppSSASWKPRSQQPDAPLGTGANR Onko-1m
27个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-SER-TRP-LYS-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG//
36.ASWKPRSQQPDAPLGTGANRSSppppC Onko-1n
27个氨基酸；
ALA-SER-TRP-LYS-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS//
37.CppppSSGTGANRDLELPWLEQ Onko-1o
22个氨基酸；
Cys-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN//
38.GTGANRDLELPWLEQSSppppC Onko-1p
22个氨基酸；
GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS//
39.pyroEGPWLEEEEEAF*GSSPPPpC Onko-2f
20个氨基酸；
pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS//
40.CpppppprRSAEDEN Onko-1q
15个氨基酸；
CYS-pro-pro-pro-pro-pro-pro-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN//
其中：
·经取代的氨基酸Met-NH2＝蛋氨酸酰胺
·经取代的氨基酸(F*)nPhe＝L-硝基苯丙氨酸
·经取代的氨基酸(P*)hPro＝L-羟脯氨酸
·经取代的氨基酸(pyroE)pyroGlu＝L-焦谷氨酸
附图说明
图1(a、b、c、d)描绘了通过ELISA测量的小鼠中的抗体应答和动力学，并且是对用包含以下缀合物的每一种的免疫原的三个初次免疫接种的应答：a)Onko-5a-TT；b)Onko-5e-TT；c)Onko-7a-TT；和d)Onko-7e-TT
图2(a、b、c、d、e)描绘了通过ELISA测量的小鼠中的抗体应答和动力学，并且是对用包含以下缀合物的每一种的免疫原的三个免疫接种的应答：a)Onko-5d-TT；b)Onko-5h-TT；c)Onko-7d-TT；d)Onko-1a-TT；和e)Onko1d-TT
图3(a、b)描绘了小鼠中的抗体应答和通过ELISA测量的动力学，并且是对用包含a)Onko5a-TT+Onko7a-TT和b)Onko-5d-TT+Onko7d-TT两者的相等免疫原混合物(25ug：25ug)的三个免疫接种的应答
图4(a、b)描绘了通过ELISA测量的兔中的抗体应答和动力学，并且是对用包含以下缀合物的每一种的免疫原的三个免疫接种的应答：a)Onko-5a-TT；b)Onko-7a-TT；在第56天加强注射后，在90天后测量效价。
图5描绘了通过ELISA测量的小鼠中的抗体应答，免疫原缀合物的三个初次施用，该免疫原缀合物由Ongo5a-TT+Onko-7a-TT+Onko1a-TTv的每一种各25ug的三种肽构建而成
具体实施方式
除非另有说明，否则本文所用的所有术语均定义如下。如本文所用，术语“肽”表示通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基基团之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。肽的长度优选为9个氨基酸，但是可以短至8个氨基酸，并且长度可以长至20、30或更多个氨基酸，但是长度通常小于100个氨基酸。
如本文所用，术语“寡肽”表示通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基基团之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。寡肽的长度对于本发明不是关键的，只要在其中保持正确的一个或多个表位即可。寡肽的长度通常小于约30个氨基酸残基，并且长度大于约6个氨基酸。
术语“多肽”表示通常通过相邻氨基酸的α-氨基和羰基基团之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。多肽的长度对于本发明不是关键的只要保持正确的表位即可。与术语肽或寡肽相反，术语多肽是指含有多于约30个氨基酸残基的分子。
如果编码这种分子的肽、寡肽、蛋白质或多核苷酸能够诱导免疫应答，则它是“免疫原性的”(且因此在本发明中是“免疫原”)。在本发明的情况下，免疫原性更具体地定义为诱导B和/或T细胞应答的能力。因此，“免疫原”是能够诱导免疫应答的分子，并且在本发明的情况下，是能够诱导B和/或T细胞应答的分子。
已知针对特定的癌症促进生长因子和激素进行免疫接种可用于并且有效治疗和改善某些恶性疾病和癌症，特别是针对肺癌、胃肠道(gastro-intestinal，GI)癌和生殖类(例如卵巢、前列腺、乳腺)癌症。另外，在短期内，已经发现用于治疗恶性肺、胃肠疾病的免疫学方法也可有效治疗这些疾病。已经成功地采用了许多用于这种免疫学治疗的方法，最显著的方法是使用靶向人源化单克隆抗体(huMAb)以阻断特定生长因子或其受体。然而，考虑到建立制造和递送商业化huMAb的费用和困难，迫切需要可替代的有效但成本较低的策略，特别是对于影响大量患者的恶性疾病，特别是在发展中国家，对于大多数人群而言，单克隆制造资源有限的或过于昂贵的。
对于肺癌和GI癌和相关疾病，这些非单克隆主动免疫方法需要使用免疫原来生成特异性多克隆抗体，以结合并抑制疾病促进多肽生长因子或激素的生物学活性。所需的抗体必须对特定的生长因子或激素或激素前体具有特异性。可以选择性地靶向一种或多种因子或激素来治疗特定疾病。例如，人类激素胃泌素释放肽(“huGRP”)或其前体(“huProGRP”)由于其刺激小细胞肺癌生长以及在其他含有GRP受体的癌症中的能力并因此导致增加增殖并抑制凋亡，而参与肺癌刺激的增殖以及包括胃癌疾病在内的胃肠道疾病过程。此外，已证明huGRP可以刺激某些神经内分泌非小细胞肺癌的生长，因此可以阻断huGRP和huProGRP(即huGRP家族)因子的作用的特异性抗huGRP和抗huProGRP抗体然后可以用于治疗涉及huGRP家族的疾病。可以将抗-huGRP家族抗体施用给患者(即，通过被动免疫接种)，或者可以使用所述免疫原配制品通过主动免疫接种在患者中诱导它们。同样，已证明胃泌素(Gas)家族可以刺激某些非小细胞肺癌的生长，因此能够阻断huGRP和huProG(即人胃泌素家族)因子的作用的特异性抗huGas和抗人类前胃泌素(huProG)抗体然后可以用于治疗涉及huGRP家族的疾病。此外，这些免疫原可以同时或相继组合使用，以抑制这些几乎普遍存在的抗凋亡和促有丝分裂的诱导因子。
通过向患者施用免疫原来实现针对生长因子或胃肠道肽激素的主动免疫接种，该免疫原含有诱导与靶标生长因子或激素结合的抗体的化学结构。这些化学结构被构建为靶向的因子或激素的免疫学肽模拟物，并且可以由与靶标或该靶标的表位发生免疫交叉反应的任何分子组成。这些免疫肽模拟物(免疫模拟物)可能固有地具有诱导抗体的能力，例如，它们可以是免疫原性的，然而，免疫模拟物通常不是固有的免疫原性的，必须与免疫原性载体分子连接以使复合物具有免疫原性。
免疫模拟物通常由两个功能区域组成：具有免疫反应性的肽模拟物和一组肽间隔序列。免疫模拟物的功能是诱导与靶向的肽结构结合的抗体。与huGRP或huProGRP的独特表位或其他胃泌素家族氨基酸表位发生免疫交叉反应的任何化学结构都可以用作免疫模拟物。在一个优选的实施方案中，免疫模拟肽是huGRP的片段，其中含有huGRP的一个或多个羧基末端表位，所述表位旨在刺激交叉反应抗体，该抗体将结合人GRP以及GRP前体多肽的人ProGRP部分内部的和共同的其他表位。免疫原的“间隔序列”肽部分用作连接点，免疫模拟物通过该连接点共价附接于载体分子，所述载体分子通常是较大的免疫原性(“载体(carrier)”)蛋白。间隔序列残基也将通过适当地定向化学缀合至载体蛋白的免疫模拟肽来影响针对免疫原的表位部分的免疫应答。
据报道，最近使用huG17的专有N末端九肽部分(经由间隔序列连接至白喉类毒素)进行的免疫接种已成功抑制了大鼠的实验性溃疡和免疫受损小鼠和GI癌患者中G1人癌症异种移植物(40)。在GI癌患者中使用该免疫原(称为“G17DT”)进行了许多临床试验，结果显著，但是最近美国采用该免疫原的III期试验未能在晚期胰腺癌的治疗中达到统计学显著性。尽管在早期临床试验中显示出一些成功，但使用的G17DT方法并未考虑到胃泌素家族基因表达的明显异质性，特别是在GI恶性疾病中。而在正常的胃细胞和组织中，最丰富的分泌/循环胃泌素种类是G17和G34；在恶性疾病中，胃泌素家族的未加工前体似乎在人类中占主导地位(41)。许多报告表明，这些正常的胃泌素激素种类实际上可能少于循环中胃泌素形式的50％，或在某些情况下低至10％-20％。多数胃泌素家族种类是未完全加工的中间体，称为前胃泌素，已显示具有独立的(独立于“传统”胃泌素受体的)大量促进生长的活性。因此，由G17DT产生的抗体可能仅捕获G17和C末端延伸的甘氨酸形式，而不会捕获在癌症患者的循环中丰富的胃泌素家族肽(前胃泌素、前胃泌素释放肽或相关的经加工GRP肽)的未加工/部分加工形式的主要循环种类。正是这种类型限制，本发明的免疫原性组合物试图通过靶向在癌症患者循环中发现的GRP的加工形式和proGRP的中间体前体形式以及一些胃泌素家族相关肽(即前胃泌素，其被GRP家族肽刺激)(前者在肺癌中特别明显地循环)来寻求避免和解决。此外，已知通过被动施用的huMAb或通过免疫原主动产生的抗体治疗剂主要是细胞抑制性的并且具有有限的细胞毒性；因此需要连同这种免疫学抗体疗法来部署传统化学疗法。然而，只能使用有限类型的化学治疗剂，它们不会抑制免疫应答，因此这种组合疗法需要使用非免疫抑制化学治疗剂。
我们已经确定，与特定间隔肽偶联的huGRP的某些特定肽免疫模拟物是改善的免疫原，与其他相比，其导致出乎意料的改善的免疫应答。另外，本发明的新颖免疫原组合物通过包含免疫原来重定向循环的胃泌素家族及其前体找到了受到GRP的循环升高的前体(在肺癌中尤为明显)的刺激的真正的胃泌素家族的激素和生长刺激肽。因此，GRP和ProG免疫原的组合在抑制刺激肺癌以及其他消化道和生殖道癌症的生长因子方面可能具有协同作用。
通过包括选择残基的D-异构体来修饰胃泌素家族氨基酸，可用于增强免疫原的免疫原性，甚至增强受刺激的抗体的效价，同时能够刺激交叉反应的抗体，从而抑制含有天然氨基酸的生长刺激肽。
一种特定的经改善的免疫原可生成针对前胃泌素释放肽(proGRP)和proGRP经加工的种类的多克隆抗体，并包含在上述氨基酸残基的序列表中鉴定为SEQ ID NO：1的肽：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP(Onko-5a)-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：1这些序列被鉴定为能够产生靶向同种型I、II和III的抗体的proGRP寡肽免疫原部分，该部分是包括N末端7个氨基酸间隔序列的29个氨基酸的寡肽，可与免疫原性载体蛋白偶联(例如，白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素(pertussin)百日咳类毒素等)。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)免疫原(其中指定的残基衍生自内部序列[胃泌素释放肽同种型1，具有148个氨基酸的人preproGRP蛋白的前原蛋白[智人][登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQID NO：1(Onko-5a))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一种免疫原可生成针对前胃泌素释放肽(proGRP)和proGRP经加工的种类的多克隆抗体，并包含在上述氨基酸残基的序列表中鉴定为SEQ ID NO：2的肽：CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP(Onko-5b)-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：2这些序列被鉴定为能够产生靶向同种型I、II和III的抗体的proGRP寡肽免疫原部分，该部分是包括N末端7个氨基酸间隔序列的29个氨基酸的寡肽，可与免疫原性载体蛋白偶联(例如，白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素(pertussin)(百日咳类毒素)等)。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)免疫原(其中指定的残基衍生自内部序列[胃泌素释放肽同种型1，具有148个氨基酸的人preproGRP蛋白的前原蛋白[智人][登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：2(Onko-5b))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一种免疫原生成针对经加工的人胃泌素释放肽(ProGRP)的内部氨基末端表位的多克隆抗体；它包含序列表中鉴定为SEQ ID NO：3的肽，其序列为：CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP-该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括N末端7个氨基酸的间隔序列，能够产生靶向同种型I、II和III的抗体；它是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。破伤风类毒素是该“huProGRP”内部部分(在前原胃泌素释放肽的1-148位残基内)[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO.：3(Onko-5c)的优选的免疫原性载体。
序列鉴定在序列表中为SEQ ID NO.：4，是CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP；该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括N末端7个氨基酸的间隔序列；能够产生靶向同种型I、II和III的抗体是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)模拟物(具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：4(ONKO-5d))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
序列鉴定在序列表中为SEQ ID NO.：5，是GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP-SER-SER-PRO-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS；该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括C末端7个氨基酸的间隔序列，该proGRP寡肽免疫原部分能够产生靶向同种型I、II和III的抗体，是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)模拟物中(具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：5(ONKO-5e))，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
序列鉴定在序列表中为SEQ ID NO.：6，是GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP-SER-SER-PRO-SER-SER-PRO-pro-pro-pro-CYS；该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括C末端7个氨基酸的间隔序列；能够产生靶向同种型I、II和III的抗体是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)模拟物(具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：6(ONKO-5f))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
序列鉴定在序列表中为SEQ ID NO.：7，是GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP-SER-SER-PRO-SER-SER-PRO-PRO-pro-pro-CYS；该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括C末端7个氨基酸的间隔序列，该proGRP寡肽免疫原部分能够产生靶向同种型I、II和III的抗体，是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)模拟物(具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：7(ONKO-5g))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
序列鉴定在序列表中为SEQ ID NO.：8，是GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP-SER-SER-PRO-SER-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS；该序列被鉴定为proGRP寡肽免疫原部分，其中包括C末端7个氨基酸的间隔序列；能够产生靶向同种型I、II和III的抗体是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的29个氨基酸的寡肽。在这种“前胃泌素释放肽”(proGRP)模拟物(具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：8(ONKO-5h))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一种特定的经改善的免疫原可生成针对经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)的内部氨基表位的多克隆抗体，并且包含在序列表中鉴定为SEQ ID NO：9的具有以下氨基酸残基的肽：20个氨基酸的序列；CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：9是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的。在这种“胃泌素释放肽模拟物”(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白(智人GRP)的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：9(ONKO-7a))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
特定的经改善的免疫原生成针对经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)的内部氨基表位的多克隆抗体，并且包含在上述序列表中鉴定为SEQ ID NO：10的具有氨基酸残基的肽：20个氨基酸的序列；CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：10是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的。在这种“胃泌素释放肽模拟物”(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白(智人GRP)的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：10(ONKO-7b))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
特定的经改善的免疫原生成针对经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)的内部氨基表位的多克隆抗体，并且包含在上述序列表中鉴定为SEQ ID NO：11的具有氨基酸残基的肽：20个氨基酸的序列；CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：11是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的。在这种“前胃泌素释放肽”(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白(智人proGRP)的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：11(ONKO-7c))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
特定的经改善的免疫原生成针对经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)的内部氨基表位的多克隆抗体，并且包含在上述序列表中鉴定为SEQ ID NO：12的具有氨基酸残基的肽：20个氨基酸的序列；CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2-其中小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：12是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的。在这种“前胃泌素释放肽”模拟物(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：12(ONKO-7d))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载。
另一种免疫原-包含人类成熟胃泌素激素的同源免疫模拟物，其序列鉴定为序列表中的SEQ ID NO.：13，是：20个氨基酸的序列：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-nPHE-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2-其中nPHE＝L-硝基苯丙氨酸和小写字母的氨基酸(标准的3个字母代码)代表D-异构体氨基酸，大写字母的氨基酸为L-异构体形式；SEQ ID NO.：13是与免疫原性载体蛋白(例如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联的。在这种“胃泌素释放肽”(huGRP)模拟物(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：13(ONKO-7e))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一个肽序列是人胃泌素释放肽的一部分，在序列表中鉴定为SEQ ID NO.：14(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU。该序列被鉴定为26个氨基酸的寡肽部分，在与FDA批准的免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向GRP内部表位的抗体。在这种胃泌素释放肽(GRP)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：14(ONKO-7f))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一个肽序列是人胃泌素释放肽的一部分，在序列表中鉴定为SEQ ID NO.：15(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU。该序列被鉴定为29个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向GRP内部表位的抗体。在这种胃泌素释放肽(GRP)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：15(ONKO-7g))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一个肽序列是人胃泌素释放肽的一部分，在序列表中鉴定为SEQ ID NO.：16(其中所有大写字母均为三个字母代码的氨基酸的L-异构体且hPRO为L-脯氨酸的羟基化形式。)为：CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU。该序列被鉴定为29个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向GRP内部表位的抗体。在这种胃泌素释放肽(GRP)靶向免疫原模拟物(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：16(ONKO-7h))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
另一个肽序列是人胃泌素释放肽的一部分，在序列表中鉴定为SEQ ID NO.：17(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-VAL-PRO-LEU-PRO-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS。该序列被鉴定为27个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向GRP内部表位的抗体。在这种胃泌素释放肽(GRP)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人preproGRP蛋白的1-148肽[登录号：NP_002082.2GI：31542860]SEQ ID NO：17(ONKO-7i))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：18在序列表中，(其中小写字母pro和arg分别＝脯氨酸精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟残基。)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与FDA批准的免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：18(ONKO-1a))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：19在序列表中，(其中小写字母pro和arg分别＝脯氨酸精氨酸的D异构体；＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟残基。)为：CYS-pro-pro-pro-Pro-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：19(ONKO-1b))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：20在序列表中，(其中小写字母pro和arg分别＝脯氨酸精氨酸的D异构体；＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟残基。)为：CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：20(ONKO-1c))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：21在序列表中，(其中小写字母pro和arg分别＝脯氨酸精氨酸的D异构体；＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中nPHE是硝基苯丙氨酸模拟残基。)为：CYS-pro-PRO-PRO-PRO-GLY-THR-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：21(ONKO-1d))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：22在序列表中，(其中所有大写字母均为三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中nPHE为L-硝基苯丙氨酸模拟残基，hPRO为L-脯氨酸的羟基化形式；小写字母pro和arg分别＝脯氨酸精氨酸的D异构体；CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有包括的N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：22(ONKO-1e))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：23在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体，其中pyroGlu是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-TYR-GLY-SER-pro-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为19个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有C末端6个氨基酸的间隔序列，具有ProG指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：19(ONKO-2a))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：24在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体且nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟物，其中pyroGLU是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-pro-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为19个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素(ProG)内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽靶向免疫原(具有包括的C末端6个氨基酸的间隔序列，具有(ProG)指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：24(ONKO-2b))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：25在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体且nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟物，其中pyroGLU是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为19个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素(ProG)内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽靶向免疫原(具有包括的C末端6个氨基酸的间隔序列，具有(ProG)指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：25(ONKO-2c))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：26在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体且nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟物，其中pyroGLU是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-PRO-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为19个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素(ProG)内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽靶向免疫原(具有包括的C末端6个氨基酸的间隔序列，具有(ProG)指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：26(ONKO-2d))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：27在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体且nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟物，其中pyroGLU是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS。该序列被鉴定为19个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素(ProG)内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽靶向免疫原(具有包括的C末端6个氨基酸的间隔序列，具有(ProG)指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：27(ONKO-2e))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：28在序列表中，(其中小写字母pro和arg＝脯氨酸和精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为28个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ IDNO：28(ONKO-1f))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：29在序列表中，(其中小写字母pro和arg＝脯氨酸和精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-PRO-pro-pro-pro-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为28个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ IDNO：29(ONKO-1g))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：30在序列表中，(其中小写字母pro和arg＝脯氨酸和精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-PRO-PRO-pro-pro-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为28个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ IDNO：30(ONKO-1h))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：31在序列表中，(其中小写字母pro和arg＝脯氨酸和精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-PRO-PRO-PRO-pro-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为28个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ IDNO：31(ONKO-1i))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：32在序列表中，(其中小写字母arg＝脯氨酸和精氨酸的D异构体；所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-PRO-PRO-PRO-PRO-SER-SER-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为28个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：32(ONKO-1j))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：33在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：33(ONKO-1k))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：34在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为23个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有C末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：34(ONKO-1L))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：35在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-ALA-SER-TRP-LYS-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG。该序列被鉴定为27个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：35(ONKO-1m))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：36在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：ALA-SER-TRP-LYS-PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为27个氨基酸的寡肽部分，在与FDA批准的免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有C末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：36(ONKO-1n))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：37在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：Cys-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN。该序列被鉴定为22个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：37(ONKO-1o))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：38在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：SER-SER-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN-SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS。该序列被鉴定为22个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有C末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的ProG残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：38(ONKO-1p))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：39在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体且nPHE是L-硝基苯丙氨酸模拟物，其中pyroGlu是谷氨酰胺的环状衍生物。)为：pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-SER-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS。该序列被鉴定为20个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体蛋白(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向经加工的前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端7个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：39(ONKO-2f))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
SEQ ID NO.：40在序列表中，(其中小写字母pro＝脯氨酸的D异构体且arg＝精氨酸的D异构体且所有大写字母＝三个字母代码的氨基酸的L异构体。)为：CYS-pro-pro-pro-pro-pro-pro-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN。该序列被鉴定为15个氨基酸的寡肽部分，在与免疫原性载体(如白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳毒素等)偶联后，能够产生靶向前胃泌素内部表位的抗体。在这种前胃泌素前体肽(ProG)靶向免疫原(具有N末端6个氨基酸的间隔序列，具有指定的残基，其衍生自人前原胃泌素蛋白的1-101肽[登录号：AAH69724.1GI：47480969]SEQ ID NO：40(ONKO-1q))中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。
通常，通过用免疫模拟-载体复合物免疫接种诱导有效抗体应答需要两次或多次施用免疫原，并且抗体效价上升至所需水平需要数周或数月。在施用免疫原的初始过程后不久，本发明的改善的免疫原诱导有效水平的抗体。引发的抗体水平持续升高数月，并在随后通过单次注射免疫原加强免疫后迅速升高至更高水平。重要的是，必须定期使用免疫原来从宿主中生成治疗性抗体，否则交叉反应的抗体效价就会下降并消失，除非施用免疫原。这种下降作用对于防止在没有外源刺激的情况下产生自身免疫和抗体的连续生成是必要的。
在本发明中，免疫原性载体可以是任何合适的高分子量载体，典型地是具有足够分子复杂性的蛋白质或大分子(即大于6,000道尔顿)，其可以有助于对与其共价连接的半抗原或肽序列产生免疫应答。合适的免疫原性载体的种类通过但不限于破伤风类毒素(TT)、白喉类毒素(DT)、百日咳毒素类毒素(PT)、结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)或其亚基多肽及其组合来例证。其中，破伤风类毒素是优选的免疫原性载体。该类别还涵盖颗粒载体，如Fifis等人，J.Immunol[免疫学杂志].173：3148-54(2004){42}所述的纳米珠和碳纳米管以及可商购的树状聚合物，例如PAMAM和MAP树状聚合物(参见：Aguilar等人，J.Pept.Sci.[肽科学杂志]15：78-88(2009){43}。
在本文中，短语“药学上可接受的载剂(vehicle)”表示将在不降低其免疫原性作用的情况下传递免疫原的医学上安全的无毒物质。合适的载剂可以是液体乳剂，如下文进一步所述，或者它可以是稳定的颗粒物质，例如，作为药学上安全的冻干粉或药学上可接受的硅胶或合成的非感染性病毒样颗粒(VLP)。参见FIELDS VIROLOGY[领域病毒学]，第1卷，D.M.Knipe&P.Howley(编辑)，Lippincott Williams&Wilkins[威尔金斯出版公司](2007){44}。
对于本发明，药学上可接受的载剂的优选形式是含有多肽免疫原的水相和油相的乳液。油相包含至少一种与水相不混溶的可生物降解的油，其在预期施用的剂量范围内是无毒的。该油可以是天然的或合成的，并且有许多可用的这样的油，这些油通常被认为满足治疗用途的国际法规规范。此类合适的油的示例是角鲨烯、角鲨烷、山梨醇单油酸酯、聚山梨酯40、α-生育酚和聚山梨酯80。优选的油相包含所有这六种油。
此外；油相可含有单独的乳化剂，例如单硬脂酸铝或佐剂活性的糖类油酸酯或糖类硬脂酸酯。
根据本发明的另一方面，如上所述的乳剂的油相或水相含有至少一种不同于多肽免疫原的免疫原性载体组分的佐剂。存在多种已知的佐剂，可以考虑将任何一种或多种佐剂用于本发明。此类已知佐剂的示例为：咪喹莫特、环二鸟苷酸、苏氨酰基-N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷酰胺、异丙肌苷、海藻糖二霉菌酸酯、QS-21、聚IC、α-半乳糖基神经酰胺(a-GalCer)、Nor-MDP和α-葡糖基神经酰胺(a-GluCer)。此外，对于这种佐剂的作用，本发明涵盖使用一种材料，该材料如果本身通常不被认为是佐剂，则仍具有免疫刺激性。这些材料的示例是聚IC、盐酸左旋咪唑、西咪替丁、吡喹酮、尿酸、甘露聚糖和甘露聚糖衍生物以及天然维生素E。
可用于保持和增强免疫原的免疫原性以及维持最终组合物材料所需无菌性的另一个实施方案包括将肽缀合的免疫原短时间暴露于3％USP过氧化氢和/或0.01M高氯酸的温和溶液中10分钟，然后通过盒式透析或渗滤将其除去。
实施例
通过标准的固态合成方法制备肽。每种肽的特征在于氨基酸含量和纯度。
合成了具有以下氨基酸序列的肽：(所有肽段均使用标准的3个字母的氨基酸代码或一个字母代码进行描述，并且具有L-异构体构象(以大写字母表示)，除非指定为小写的三个字母或单个字母的氨基酸，并因此为D-异构体氨基酸残基)
[ref：http：//en.wikipedia.org/wiki/Amino_acid]。
在序列表中的肽指定氨基酸序列：
肽1包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQID NO.：1)。肽2包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：2)。肽3包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：3)。肽4包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其前接间隔序列(CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：4)。肽5包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其后接间隔序列(SER-SER-pro-pro-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：5)。肽6包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其后接间隔序列(SER-SER-PRO-pro-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：6)。肽7包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其后接间隔序列(SER-SER-PRO-PRO-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：7)。肽8包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP，其后接间隔序列(SER-SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS)，附接到前原胃泌素释放肽残基100-121以构成(SEQ ID NO.：8)。肽9包含经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)寡肽的C末端酰胺化的13个氨基酸的免疫模拟物TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基38-50以构成(SEQ ID NO.：9)。肽10包含经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)寡肽的C末端酰胺化的13个氨基酸的免疫模拟物TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基38-50以构成(SEQ ID NO.：10)。肽11包含经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)寡肽的C末端酰胺化的13个氨基酸的免疫模拟物TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基38-50以构成(SEQ ID NO.：11)。肽12包含经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)寡肽的C末端酰胺化的13个氨基酸的免疫模拟物TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2，其前接间隔序列(CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基38-50以构成(SEQ ID NO.：12)。肽13包含经加工的人胃泌素释放肽(huGRP)寡肽的C末端酰胺化的13个氨基酸的免疫模拟物nPHE-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2，其前接间隔序列(CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基38-50以构成(SEQ ID NO.：13)。肽14包含前胃泌素释放肽的19个氨基酸的免疫模拟物GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基31-49以构成(SEQ IDNo.：14)。肽15包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基28-49以构成(SEQID NO.：15)。肽16包含前胃泌素释放肽的22个氨基酸的免疫模拟物ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU，其前接间隔序列(CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基28-49以构成(SEQ ID NO.：16)。肽17包含胃泌素释放肽前体的20个氨基酸的免疫模拟物VAL-PRO-LEU-PRO-ALA-GLY-GLY-GLY-THR-VAL-LEU-THR-LYS-MET-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素释放肽残基28-49以构成(SEQID NO.：17)。肽18包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-ARG-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基86-101以构成(SEQ ID NO.：18)。肽19包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基86-101以构成(SEQ ID NO.：19)。肽20包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基86-101以构成(SEQ ID NO.：20)。肽21包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基86-101以构成(SEQ ID NO.：21)。肽22包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-hPRO-hPRO-hPRO-hPRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基86-101以构成(SEQ ID NO.：22)。肽23包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物pyroGLU-GLY-PRO-TRP-ILE-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-TYR-GLY，其后接间隔序列(SER-pro-pro-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ IDNO.：23)。肽24包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY，其后接间隔序列(SER-pro-pro-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ ID NO.：24)。肽25包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY，其后接间隔序列(SER-PRO-pro-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ IDNO.：25)。肽26包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY，其后接间隔序列(SER-PRO-PRO-pro-pro-CYS)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ ID NO.：26)。肽27包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物pyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY，其后接间隔序列(SER-PRO-PRO-PRO-pro-CYS)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ IDNO.：27)。肽28包含前胃泌素(ProG)的21个氨基酸的免疫模拟物GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基81-101以构成(SEQ ID NO.：28)。肽29包含前胃泌素(ProG)的21个氨基酸的免疫模拟物GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基81-101以构成(SEQ ID NO.：29)。肽30包含前胃泌素(ProG)的21个氨基酸的免疫模拟物GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基81-101以构成(SEQ ID NO.：30)。肽31包含前胃泌素(ProG)的21个氨基酸的免疫模拟物GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基81-101以构成(SEQ ID NO.：31)。肽32包含前胃泌素(ProG)的21个氨基酸的免疫模拟物GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY-TRP-MET-ASP-PHE-GLY-arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-PRO-PRO-PRO-PRO-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基81-101以构成(SEQ ID NO.：32)。肽33包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物Pro-Arg-Ser-Gln-Gln-Pro-Asp-Ala-Pro-Leu-Gly-Thr-Gly-Ala-Asn-Arg，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基25-40以构成(SEQ ID NO.：34)。肽34包含前胃泌素(ProG)的16个氨基酸的免疫模拟物PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG，其后接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基25-40以构成(SEQ ID NO.：34)。肽35包含前胃泌素(ProG)的20个氨基酸的免疫模拟物PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG.其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基21-40以构成(SEQ IDNO.：35)。肽36包含前胃泌素(ProG)的20个氨基酸的免疫模拟物PRO-ARG-SER-GLN-GLN-PRO-ASP-ALA-PRO-LEU-GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG，其后接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基21-40以构成(SEQ ID NO.：36)。肽37包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基35-49以构成(SEQ ID NO.：37)。肽38包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物GLY-THR-GLY-ALA-ASN-ARG-ASP-LEU-GLU-LEU-PRO-TRP-LEU-GLU-GLN，其后接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基35-49以构成(SEQ ID NO.：38)。肽39包含前胃泌素(ProG)的13个氨基酸的免疫模拟物PyroGLU-GLY-PRO-TRP-LEU-GLU-GLU-GLU-GLU-GLU-ALA-nPHE-GLY，其后接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER)，附接到前原胃泌素残基76-88以构成(SEQ ID NO.：39)。肽40包含前胃泌素(ProG)的8个氨基酸的免疫模拟物arg-ARG-SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN，其前接间隔序列(CYS-pro-pro-pro-pro-pro-pro)，附接到前原胃泌素残基94-101以构成(SEQ ID NO.：40)。
根据本发明的一个优选方面，这些肽中的每一个都与破伤风类毒素(TT)免疫原性载体上存在的氨基基团缀合。使用本领域技术人员所利用的异双功能连接剂(例如在连接剂的一端含有琥珀酰亚胺酯在另一端含有马来酰亚胺的缀合剂)，通过末端肽半胱氨酸残基进行连接。为了完成上述肽1至40中的任一个与载体之间的连接，首先还原肽的半胱氨酸。通常，将干燥的肽溶解在pH 7-9的0.1M磷酸钠缓冲液中，其中有过量的5-50摩尔的二硫苏糖醇。将肽冻干并真空保存直至使用。
通过用异双功能连接剂例如ε-马来酰亚胺基己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(EMCS)处理来活化TT，其比例足以实现TT每105分子量的大约25个游离氨基的活化。
纯化的破伤风类毒素的制备：TT通过超滤纯化。回收的纯化TT的终浓度预计为5-40mg/ml。通过色谱法(SEC HPLC)、蛋白质浓度(Lowry、BCA或Bradford)和游离氨基(茚三酮)测定纯度。
肽是可商购的(生物合成公司(Biosyn Corp)，美国)，并用已知纯度和含量的还原肽用于缀合。用三(2-羧乙基)-膦-HCl(TCEP)还原肽，并将该混合物用于缀合。Ellman测定法可用于确定游离巯基基团。
破伤风类毒素(TT)的活化：在活化缓冲液中将纯化的TT稀释至5-50mg/ml。将所需量的TT转移到含有特氟隆涂层搅拌棒的玻璃小瓶中，然后将EMCS(50-90mg/ml DMF)添加到TT溶液中。EMCS/DT的摩尔比率决定了活化水平。在最后的浓缩步骤中，将总体积减少至给出＞-5-50mg TT/ml。TT溶液通过SEC HPLC测定，蛋白质浓度通过Lowry、BCA或Bradford测定，活化水平通过Ellman测定法确定。
肽-TT的缀合：在计算与马来酰亚胺基-TT反应的肽的量之后，将肽添加到M-TT溶液中。通过超滤纯化肽-TT缀合物。肽的缀合物经由EMCS连接到TT，并通过在0.1M-0.5M碳酸氢铵平衡的G-50Sephadex柱上在4℃下通过低压色谱法与混合物的其他组分分离。在每种情况下，缀合物都在柱的空隙体积中洗脱，然后冻干并在4℃-0℃下干燥，保存，直到使用。
实施例1
可以通过本领域技术人员已知的多种方法来表征缀合物的免疫模拟肽含量，包括重量增加、氨基酸分析等。通过氨基酸分析确定通过这些方法产生的肽Onko-5a和Onko-7a与TT的缀合物，每104-106MW的TT具有10-30摩尔的肽，并且全部被认为适合作为免疫原来测试动物的免疫接种。类似地，以相同的方式制备Onko-5a和Onko-7a的TT缀合物，以huGRP肽为底物来确定ELISA效价，以测定抗体结合。
实施例2
将实施例1的肽-TT缀合物以如下制备的水相和油相组分的乳剂形式施用。将缀合物和佐剂溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中以产生水相。制备水相，使得缀合物的浓度是这些组分在最终乳剂中将具有的浓度的两倍。为了制备以下实施例4中使用的免疫原，将缀合物溶解在pH 6.5-8.0的PBS中至5-12mg/ml的浓度。(实际上，它可以在这个宽泛的范围内，并且我们用它来控制我们要缀合的载体的程度)。
将水相与油性载剂相1∶1(体积：体积)混合以产生包含最终免疫原配制品的乳剂。一种这样的载剂是20-60份角鲨烯、70-30份角鲨烷、2-12份山梨糖醇单油酸酯、0.6-2.0份α-生育酚、0.1-1份聚山梨酯80和0.2-1.2份聚山梨酯40的混合物。可以通过任何已知的方法将水相和油相载剂混合以形成稳定的乳化混合物。乳剂在储存时必须是稳定的，即在数周至数月的最小储存时间内，它不应经历明显程度的分离成水相和载剂相。乳剂还必须具有稠度，以使其可以通过可接受尺寸的皮下注射针头轻松注射。通过两个玻璃注射器之间的18号双头针，将含有免疫原的水相与两种溶液的油性载剂混合物以1∶1(体积：体积)乳化。将混合物通过针压50次。(较大体积，≥1L用可商购的微流化器处理)。然后将乳化的混合物吸入一次性注射器中以注射到动物体内。对于实施例4，乳剂中的最终免疫原浓度是缀合的：Onko5a-TT的浓度范围为每毫升从约1mg至约5mg。
实施例3
如实施例1和2中所述，发明人构建了包含与TT和DT连接的实施例1中列出的Onko-5a和Onko-7a肽中的每一个的缀合物。然后，他们用肽Onko-5a免疫原免疫了六只小鼠(图1A、B)，并用肽Onko-7a免疫原免疫了六只小鼠(图1C、D)。
实施例4
如实施例1和2中所述，发明人构建了包含与TT连接的Onko-5a和Onko-7a肽中的每一个的缀合物。然后，他们用Onko-5a免疫原免疫了四只兔子(图2A)，并用Onko-7a免疫原免疫了四只兔子(图2B)。
这些ELISA测试的结果显示，如图1和2所示，免疫原1和2(实施例1和2的Onko-5a和Onko-7a)就其效力和在几种动物物种中抗体的诱发以及诱导的抗体应答的持续时间而言都是有效的。
实施例5
如上所述，发明人构建了包含与TT连接的Onko-5a和Onko-7a肽中的每一个的缀合物。然后，他们用Onko-5a-TT免疫原和Onko-7aTT免疫原免疫了六只小鼠。在峰效价(第42天)时，所有小鼠都接受了原位5天的无菌腹膜内中空纤维植入物，其中包含50,000个人胃癌细胞/1-2个植入管(BCG-823细胞)。中空的纤维小管允许＜500KD分子渗透，但不能渗透CTL或NK细胞，从而使人类癌细胞在具有免疫能力的小鼠中存活。在5天结束时，将每只小鼠的植入物去除，并通过MTT测定对活细胞进行计数，将其与未免疫小鼠中的对照植入物进行比较。如所指出的，也对某些动物进行了如下处理：单次施用10mg/kg顺铂(CP)或20mg/kg5-氟尿嘧啶(5-FU)或CP+5-FU(FUP)每种10mg/mg的组合，以及降低50％的剂量。
该测试的结果呈现于表3中。可以看出，使用抗胃泌素释放肽+/-人原胃泌素(Onko-5a；Onko-7a免疫原)中的任一种，免疫原1和2(实施例1和2)在抑制人肺癌细胞的生长方面是有效的，以及在诱导足够的抗体应答方面是有效的，这些应答在标准或低剂量的常规肺癌化疗中均有效。
实施例6
发明人构建了包含上述每个Onko-5a和类似物(Seq ID 1-8)以及Onko-7a肽(各自为SEQ ID NO.：9-17)的缀合物，并将它们与Onko-5a和Onko-7a(各自为SEQ ID NO.：1和9)进行了比较。如实施例1和2所述，它们都与TT相连接。然后，发明人用这些免疫原免疫六只小鼠(见图4A、B、C和D)，并用Onko-5A免疫原免疫六只小鼠，以进行类似的比较。
因此证明的改善来自体现在根据本发明的免疫模拟物和免疫原肽的独特的间隔序列区中的修饰。测试了本发明的肽免疫原针对未掺入任何上述免疫原性模拟物和间隔序列的免疫原，发现后者效果较差。因此，如下所述，使用上述模拟物、间隔序列和掺入作为佐剂的辅助免疫刺激物质的乳化方法，通过发明人改变免疫原来改善常规免疫原。
项目
1.一种药物免疫原性组合物，所述药物免疫原性组合物至少包含寡肽和药学上可接受的载体，所述寡肽包含选自由SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40组成的组的氨基酸序列，和/或包含与SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40的氨基酸序列至少90％相同的变体氨基酸序列，其中多肽免疫原包含模拟肽，所述模拟肽由以下构成：(i)前胃泌素释放肽的氨基酸序列和/或前胃泌素家族肽的N-末端和/或C-末端种类，连接至(ii)序列指定的起间隔序列区作用的D-氨基酸肽段，和(iii)与所述模拟肽偶联的免疫原性载体。
2.根据项目1所述的药物免疫原性组合物，其进一步至少包含寡肽、和/或与SEQID NO 1至SEQ ID NO 40对应的模拟肽序列、和药学上可接受的载体，所述寡肽包含选自由SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40组成的组的氨基酸序列。根据项目1所述的优选的多肽免疫原，其中所述氨基酸和模拟肽残基由以下氨基酸序列的相等混合物组成：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP(ONKO-5a)(SEQ ID NO.：1)和Cys-pro-pro-pro-pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2(SEQ ID NO.：9)。
3.根据项目1所述的药物免疫原性组合物，其中所述免疫原肽包含至少一种或多种具有总长度为从8至100，任选地为从8至30的寡肽，所述寡肽选自：根据项目1所述的肽免疫原，其中所述模拟肽包含选自由以下组成的组的氨基酸序列的一种或多种寡肽：SEQ IDNO.：1至SEQ ID NO.：40。
4.根据项目1所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种或多种由根据SEQID NO.：1至SEQ ID NO.：40的D-氨基酸序列组成的肽。
5.根据项目1所述的药物免疫原性组合物，其中至少所施用的免疫原可以包括免疫原的定义的混合物。根据项目1所述的优选的药物免疫原性组合物，其中至少所施用的免疫原可以包括选自以下寡肽序列的一种或多种免疫原的定义的混合物：SEQ ID NO.：1至SEQ ID NO.：40。
6.根据项目1所述的药物组合物，其中免疫原性肽与免疫原性蛋白质载体组分缀合；一种或多种优选的通常尺寸大于6000道尔顿的药物免疫原性物质，例如白喉类毒素(DT)；破伤风类毒素(TT)百日咳类毒素(PT)或任何其商业批准的组合(例如，TD、DPT、T-dap、BCG，等)。
7.一种通过使用在哺乳动物中生成肺、GI和其他癌细胞的特异性抗生长刺激因子的免疫原来抑制恶性肿瘤生长的方法，该方法包括生成患者免疫细胞以产生生长抑制量的一种或多种抗体和免疫活化的T细胞的步骤，其中在施用了所述免疫原的患者中刺激所述一种或多种抗体：
(i)特异性结合胃泌素和胃泌素释放肽的家族，或蛙皮素样肽及其与物质P不发生交叉反应的前体肽；
(ii)单独和/或组合地，对具有蛙皮素的羧基末端七肽区域Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met的氨基酸序列的肽具有特异性；和/或对前胃泌素释放肽(ProGRP)家族肽的I、II和III型具有特异性；
(iii)单独和/或组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，所述其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前胃泌素肽家族的羧基末端六肽区域SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN具有相似性和/或同一性；
(iv)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原激素原的未加工前体或属于前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的被部分地经转化酶加工的这些成员具有相似性和/或同一性；
(v)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的经前转化酶加工的前体具有相似性和/或同一性；
(vi)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素家族和胃泌素释放肽家族及其前体与其受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合。
(vii)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素和胃泌素家族肽及其前体与受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合。
8.根据项目6所述的免疫原性组合物，其中所述药学上可接受的载体包含其中存在所述免疫原的水相和油相的乳剂。
9.根据项目6所述的免疫原性组合物，其中所述油相包含以下中的至少一种：角鲨烯、角鲨烷、山梨醇单油酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯80和维生素E家族的生育酚的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述油相包含至少一种或多种乳化剂组分。
11.根据项目6所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含药物组合物，其中所述油相和/或所述水相含有至少一种佐剂。
12.根据项目11所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种或多种合适的佐剂，所述佐剂被设计为通过从选自由以下组成的组中单独或组合地选择来刺激先天和适应性免疫组：集落刺激因子，任选地包含吡喹酮(Biltricide，Praziquantel)的(R)-对映体、咪喹莫特、雷米喹莫特(resimiquimod)、STINGVax和/或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、1018ISS、铝盐、混合生育酚、胆钙化醇、Amplivax、AS15、BCG、CP-870、CP-893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、环二核苷酸(例如环二鸟苷酸单磷酸酯(c-di-GMP))或其他此类先天性免疫激动剂(例如，聚ICLC、GLA、MEDI9197、VTX2337、CpG(SD-101)；壳聚糖纳米颗粒、ImuFact IMP321、IS Patch、ISCOMATRIX、JuvImmune、LipoVac、MF59、单磷酰脂质A、Montanide IMS1312、Montanide ISA206、Montanide ISA50V、Montanide ISA-51、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、PepTel载体系统、PLG微米颗粒、瑞喹莫德、SRL172、病毒体和其他病毒样颗粒、YF-17DBCG、阿奎利亚QS21刺激物(Aquila’sQS21stimulon)、利比解毒物(Ribi’s Detox)、Quil、Superfos、霍乱毒素、和/或免疫佐剂MF59、和细胞因子，以及抗检查点抗体抑制剂(例如，抗PD-1L、抗PD-L2、抗PD-1、抗CTLA-4)单独或组合；根据权利要求1所述的优选的免疫原性组合物，其中所述一种或多种佐剂选自由以下组成的组：盐酸左旋咪唑、环二鸟苷酸壳聚糖、吡喹酮、尿酸、甘露聚糖和甘露聚糖衍生物，以及维生素D3、Nor-MDP、咪喹莫特、环二鸟苷酸、苏氨酰基-N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷酰胺、异丙肌苷、海藻糖二霉菌酸酯、QS-21、α-半乳糖基神经酰胺和α-葡糖基神经酰胺。
13.根据项目1所述的药物组合物，其中所述一种或多种免疫原与选自由以下组成的组的非免疫抑制化学治疗剂一起使用(但不限于)：环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、铂；顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；培美曲塞等(即能够在恶性细胞中诱导免疫细胞死亡，L.Galluzzi等人，Nature Reviews Immunology[自然综述免疫学]17，第97-111页(2017)){45}。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含纳米级(即，小于1微米)的乳化免疫原，其能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
15.一种用于治疗和/或预防患者癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的项目1的所述纳米乳化的免疫原性药物组合物，单独使用或与以全强度使用或有节奏地以较低剂量使用的护理标准化学治疗剂和/或放射治疗剂组合使用；
16.根据项目15所述的方法，其中所述纳米乳化的免疫原性药物组合物可以用作设计为减少恶性疾病的初发和/或复发的抗癌疫苗治疗。
17.根据项目16所述的方法，其中该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、脑癌、骨癌或肝细胞癌或胃肠道、肺、生殖器官的恶性实体瘤和/或其转移。
18.根据项目17所述的方法，其中所述癌症是肺或胃肠源性癌症，其已扩散到肺、肝或腹膜中。
19.根据项目17所述的方法，其中所述癌症是肺、生殖或尿路上皮源性癌症，其已扩散到脑、骨或间皮中。
20.根据项目1所述的药物组合物，其中所述免疫原与非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂一起使用，所述非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂选自由以下组成的组(但不限于)：激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、叶酸抑制剂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂；奥沙利铂、顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；口服氟吡啶亚胺培美曲塞等(即那些FDA批准的能够诱导恶性细胞中免疫细胞死亡的化学治疗剂)；补充的FDA批准的单克隆抗体，所述单克隆抗体不会干扰免疫原诱导的抗体效价。
21.根据项目1所述的药物组合物，其中所述组合物包含用微粒(明矾佐剂、聚磷酸钙、纳米微粒壳聚糖)悬浮液乳化的疫苗样试剂或免疫原，所述乳化的疫苗样试剂或免疫原能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
22.一种用于治疗和/或预防患者癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的项目21的所述免疫原性药物组合物，单独使用或与FDA批准的护理标准化学治疗剂组合使用和/或与放射治疗剂组合使用。
23.根据项目21所述的方法，其中所述免疫原性药物组合物可以是抗癌治疗性或预防性疫苗治疗。
24.根据项目21所述的方法，其中该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、脑癌、骨癌、尿路上皮癌和/或肺的恶性实体瘤和/或所述癌症的转移。
25.根据项目16所述的方法，其中所述癌症是血源性或淋巴性恶性肿瘤；连同以标准或有节奏的较低剂量的FDA护理标准化学治疗剂或FDA批准的靶向治疗剂。
参考文献
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Claims (27)
1.一种药物免疫原性组合物，该药物免疫原性组合物包含多肽免疫原和药学上可接受的载剂，其中该多肽免疫原包含(A)一种或多种模拟肽，其选自由SEQ ID NO 1至SEQ ID NO40组成的组，和/或包含与SEQ ID NO 1至SEQ ID NO 40的氨基酸序列至少90％相同的变体氨基酸序列，和(B)与所述模拟肽偶联的免疫原性载体。
2.根据权利要求1所述的药物免疫原性组合物，其中该一种或多种模拟肽由以下氨基酸序列的相等混合物组成：CYS-pro-pro-pro-pro-SER-SER-GLN-PRO-LYS-ALA-LEU-GLY-ASN-GLN-GLN-PRO-SER-TRP-ASP-SER-GLU-ASP-SER-SER-ASN-PHE-LYS-ASP(ONKO-5a)(SEQID NO.：1)和Cys-pro-pro-pro-pro-SER-SER-TYR-PRO-ARG-GLY-ASN-HIS-TRP-ALA-VAL-GLY-HIS-LEU-MET-NH2(SEQ ID NO.：9)。
3.根据权利要求1所述的药物免疫原性组合物，其中所述多肽免疫原包含至少一种或多种具有全长为从8至100，任选地为从8至30的寡肽，其中所述模拟肽包含作为选自由以下组成的组的氨基酸序列的一种或多种寡肽：SEQ ID No.：1至SEQ ID NO.：40。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物包含至少一种或多种由根据SEQID NO.：1至SEQ ID NO.：40的D-氨基酸序列组成的肽。
5.根据权利要求1所述的药物免疫原性组合物，其中至少所施用的免疫原可以包括免疫原的定义的混合物。根据权利要求1所述的优选的药物免疫原性组合物，其中至少所施用的免疫原可以包括选自以下寡肽序列的一种或多种免疫原的定义的混合物：SEQ ID NO.：1至SEQ ID NO.：40。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中免疫原性肽与免疫原性蛋白质载体组分缀合；一种或多种优选的通常尺寸大于6000道尔顿的药物免疫原性物质，例如白喉类毒素(DT)；破伤风类毒素(TT)百日咳类毒素(PT)或任何其商业批准的组合(例如，TD、DPT、T-dap、BCG，等)。
7.一种通过使用在哺乳动物中生成肺、GI和其他癌细胞的特异性抗生长刺激因子的免疫原来抑制恶性肿瘤生长的方法，该方法包括生成患者免疫细胞以产生生长抑制量的一种或多种抗体和免疫活化的T细胞的步骤，其中在施用了所述免疫原的患者中刺激所述一种或多种抗体：
(i)特异性结合胃泌素和胃泌素释放肽的家族，或蛙皮素样肽及其与物质P不发生交叉反应的前体肽；
(ii)单独和/或组合地，对具有蛙皮素的羧基末端七肽区域Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met的氨基酸序列的肽具有特异性；和/或对前胃泌素释放肽(ProGRP)家族肽的I、II和III型具有特异性；
(iii)单独和/或组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，所述其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前胃泌素肽家族的羧基末端六肽区域SER-ALA-GLU-ASP-GLU-ASN具有相似性和/或同一性；
(iv)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原激素原的未加工前体或属于前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的被部分地经转化酶加工的这些成员具有相似性和/或同一性；
(v)组合地，具有对其他胃泌素家族肽具有特异性的免疫原，这些其他胃泌素家族肽的氨基酸序列与前激素原前胃泌素家族和前胃泌素释放肽家族的肽的经前转化酶加工的前体具有相似性和/或同一性；
(vi)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素家族和胃泌素释放肽家族及其前体与其受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合；
(vii)免疫原在哺乳动物中产生抗体，阻断所述胃泌素和胃泌素家族肽及其前体与受体和/或存在于小细胞肺癌(SCLC)细胞、神经内分泌癌细胞、非小细胞肺癌(NSCLC)细胞和其他癌症，例如GI癌、肺癌、生殖癌、脑和骨及尿路上皮癌上的所述结合蛋白的结合。
8.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述药学上可接受的载体包含其中存在所述免疫原的水相和油相的乳剂。
9.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述油相包含以下中的至少一种：角鲨烯、角鲨烷、山梨醇单油酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯80、和维生素E家族的生育酚中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，其中所述油相包含至少一种或多种乳化剂组分。
11.根据权利要求6所述的免疫原性组合物，该免疫组合物包含药物组合物，其中所述油相和/或所述水相含有至少一种佐剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，该免疫组合物进一步包含该至少一种或多种合适的佐剂被设计为通过从由以下组成的组中单独或组合选择来刺激先天和适应性免疫组：集落刺激因子，任选地包含吡喹酮的(R)-对映体、咪喹莫特、雷米喹莫特、STINGVax和/或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、1018ISS、铝盐、混合生育酚、胆钙化醇、Amplivax、AS15、BCG、CP-870、CP-893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、环二核苷酸(例如环二鸟苷酸单磷酸酯(c-di-GMP))或其他此类先天性免疫激动剂(例如，聚ICLC、GLA、MEDI9197、VTX2337、CpG(SD-101)；壳聚糖纳米颗粒、ImuFact IMP321、IS Patch、ISCOMATRIX、JuvImmune、LipoVac、MF59、单磷酰脂质A、Montanide IMS 1312、MontanideISA206、MontanideISA50V、MontanideISA-51、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、PepTel载体系统、PLG微米颗粒、瑞喹莫德、SRL172、病毒体和其他病毒样颗粒、YF-17DBCG、阿奎利亚QS21刺激物、利比解毒物、Quil、Superfos、霍乱毒素、和/或免疫佐剂MF59、和细胞因子，以及抗检查点抗体抑制剂(例如，抗PD-1L、抗PD-L2、抗PD-1、抗CTLA-4)单独或组合；根据权利要求1所述的优选的免疫原性组合物，其中所述一种或多种佐剂选自由以下组成的组：盐酸左旋咪唑、环二鸟苷酸壳聚糖、吡喹酮、尿酸、甘露聚糖和甘露聚糖衍生物，以及维生素D3、Nor-MDP、咪喹莫特、环二鸟苷酸、苏氨酰基-N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷酰胺、异丙肌苷、海藻糖二霉菌酸酯、QS-21、α-半乳糖基神经酰胺和α-葡糖基神经酰胺。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种免疫原与选自由以下组成的组的非免疫抑制化学治疗剂一起使用(但不限于)：环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、铂；顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；培美曲塞等(即能够在恶性细胞中诱导免疫细胞死亡，L.Galluzzi等人，Nature Reviews Immunology[自然综述免疫学]17，第97-111页(2017)){45}。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含纳米级(即，小于1微米)的乳化免疫原，其能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
15.根据权利要求1至6或8所述的药物免疫原性组合物，该药物免疫原性组合物用于治疗和/或预防癌症。
16.根据权利要求15所述的药物免疫原性组合物，该药物免疫原性组合物用于治疗和/或预防癌症，其中在该癌症中优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、脑癌、骨癌或肝细胞癌或胃肠道、肺、生殖器官的恶性实体瘤和/或其转移。
17.一种用于治疗和/或预防患者癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的权利要求1的所述纳米乳化的免疫原性药物组合物，单独使用或与以全强度使用或有节奏地以较低剂量使用的护理标准化学治疗剂和/或放射治疗剂组合使用。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述纳米乳化的免疫原性药物组合物可以用作设计为减少恶性疾病的初发和/或复发的抗癌疫苗治疗。
19.根据权利要求18所述的方法，其中该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、脑癌、骨癌或肝细胞癌或胃肠道、肺、生殖器官的恶性实体瘤和/或其转移。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是肺或胃肠源性癌症，其已扩散到肺、肝或腹膜中。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述癌症是肺、生殖或尿路上皮源性癌症，其已扩散到脑、骨或间皮中。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述免疫原与非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂一起使用，所述非免疫抑制化学治疗剂和/或靶向化学治疗剂选自由以下组成的组(但不限于)：激酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、环磷酰胺、安血定制剂；阿霉素、叶酸抑制剂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、铂；奥沙利铂、顺铂、沙利度胺；来那度胺、氟嘧啶；口服氟吡啶亚胺培美曲塞等(即那些FDA批准的能够诱导恶性细胞中免疫细胞死亡的化学治疗剂)；补充的FDA批准的单克隆抗体，所述单克隆抗体不会干扰免疫原诱导的抗体效价。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含用微粒(明矾佐剂、聚磷酸钙、纳米微粒壳聚糖)悬浮液乳化的疫苗样试剂或免疫原，所述乳化的疫苗样试剂或免疫原能够肌肉内、皮内、肿瘤内、口服、经皮、经鼻、颊、直肠、静脉内、动脉内、腹膜内、阴道、吸入和/或局部施用。
24.一种用于治疗和/或预防患者癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的权利要求23的所述免疫原性药物组合物，单独使用或与FDA批准的护理标准化学治疗剂组合使用和/或与放射治疗剂组合使用。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述免疫原性药物组合物可以是抗癌治疗性或预防性疫苗治疗。
26.根据权利要求23所述的方法，其中该癌症优选为小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管源性大细胞肺癌(LCLC)、鳞状细胞癌或癌性、胃癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、胰胆管腺癌、卵巢癌、肝细胞癌、脑癌、骨癌、尿路上皮癌和/或肺的恶性实体瘤和/或所述癌症的转移。
27.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症是血源性或淋巴性恶性肿瘤；连同以标准或有节奏的较低剂量的FDA护理标准化学治疗剂或FDA批准的靶向治疗剂。
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