CN111471185A - 三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用，所述聚合物的构式为：
Figure DDA0002488202770000011
式中m为20～50的整数，n为9～15的整数，其通过具有一种或两种刺激响应基团的单体点击化学反应合成，该聚合物在N,N‑二甲基甲酰胺中透析即可形成胶束。本发明聚合物胶束具有光、氧化、还原三重刺激响应性，且具有良好的体外稳定性，聚合物结构中含有大量唑环，作为药物运输载体时，可与某些药物(如DOX等)发生氢键作用，提升药物负载效率；在药物控制释放中药物可在不同单一刺激触发下释放，也可在多种刺激共同触发下释放，同时聚合物胶束迅速解体为小分子，实现药物靶向、快速释放，在抗癌药物的运载和控制释放等领域具有广阔的应用前景。

Description

三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于刺激响应性聚合物材料技术领域，具体涉及一种光、氧化、还原三重刺激响应性嵌段聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。
背景技术
智能聚合物，也称刺激响应聚合物，是指能够根据外部环境的微小变化作出反馈的一类高分子材料。在外界刺激存在的情况下，这种类型聚合物的物理结构或化学性质会发生改变，这种结构或者性质的变化可以是可逆的，也可以是不可逆的，光、电压、温度、糖、和酶、酸碱、氧化/还原物质是常见的刺激源。因此，这种智能聚合物在催化剂、传感器、药物输送、太阳能等领域应用广泛。嵌段聚合物易于制备和储存，用于药物载体系统时可以增加药物的溶解性、延长药物在血液中的循环时间、减少药物对人体的毒副作用以及高渗透性和保留效应，使得药物在肿瘤组织中累积等优点而备受关注。因此，越来越多的刺激响应性嵌段聚合物材料被开发出来，通过对聚合物的结构设计和条件控制，使其在包括药物传输、疾病监测与诊断、基因治疗等领域得到广泛的应用。
肿瘤细胞增殖速度快，与正常细胞相比具有更高的新陈代谢过程，癌细胞的高增殖性造成了许多与正常细胞不同的性质，癌细胞和组织的环境具有三低一高的特点，即低pH值、低氧、低糖和较高的谷胱甘肽(GSH)浓度。癌细胞内的GSH水平比血浆GSH水平高几倍，癌变细胞会表现出较高的氧化应激，这是因为其产生过多的活性氧。虽然GSH在不同癌细胞中含量不同，在癌细胞生长的不同生长阶段也具有特异性，但是总体上来说癌细胞的GSH浓度与正常细胞有明显差异，比正常细胞高出三个数量级，在结肠癌、胰腺癌、乳腺癌细胞内，GSH甚至高达一千倍。这样的浓度差异经常被用于氧化还原敏感的聚合物材料的开发。二硫键在生理条件下稳定，但是在高浓度GSH存在下二硫键会迅速破裂，目前许多含有二硫键的聚合物胶束已经在聚合物药物递送系统中应用，结果证实二硫键有良好的控释效果。例如Shen等人报道了通过二硫键连接的壳聚糖共聚物胶束，并研究其用于细胞内药物靶向递送。
目前，在大多数嵌段聚合物药物递送系统中，刺激响应型基团通常随机排列在共聚物中，交联单元、侧链或主链中的刺激敏感基团数量有限，或者在环境刺激下，载药系统的组装结构不能被完全破坏，导致缓慢、不完全的药物释放，或者药物不能快速释放，使得治疗达不到良好的效果。并且，现在对材料的安全性、无污染要求也越来越高，载体材料的生物相容性、无毒性是作为载体材料时考虑的重要因素。最后，在癌症治疗中，人体内环境复杂，具有单一敏感性的纳米载体可能无法充分释放负载的药物，从而导致治疗效果不佳。
为了解决以上问题，需要设计研发一种具有更优实用性和多种刺激响应的可以作为药物运输载体的聚合物材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种尺寸均一、结构规则、稳定性和人体相容性较好，可以快速释放负载药物，并且具有光、氧化、还原三重刺激响应性嵌段聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。
针对上述目的，本发明采用的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的结构式如下所示：
Figure BDA0002488202750000021
式中m的取值20～50的整数，n的取值9～15的整数。
上述三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的合成路线和具体制备方法如下：
Figure BDA0002488202750000031
1、以二氯甲烷(DCM)为溶剂，将2-丙炔-1-醇与草酰氯反应，得到丙炔基氧基草酰氯；丙炔基氧基草酰氯再与双(2-羟乙基)二硫化物、三乙胺(TEA)反应，得到式I化合物。
2、以四氢呋喃(THF)为溶剂，在惰性气体保护下，将5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇与二溴异丁酰溴、TEA反应，得到式II化合物。
3、以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，将式II化合物和叠氮化钠(NaN3)反应，得到式III化合物(N3-ONB-N3)。
4、以DMF为溶剂，在惰性气体保护下，将甲氧基聚乙二醇-溴与NaN3反应，得到式IV化合物。
5、以溴化亚铜(CuBr)为催化剂、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)为配体、乙腈为溶剂，在惰性气体保护下，所述将式I化合物、式III化合物通过点击化学反应制备成式V所示的疏水性嵌段聚合物。
6、以CuBr为催化剂、PMDETA为配体、DMF为溶剂，在惰性气体保护下，将式IV化合物与式V化合物通过点击化学反应制备成式VI所示的双亲嵌段聚合物。
7、将式VI所示的双亲嵌段聚合物溶于DMF中，利用透析法制形成胶束，得到三重刺激响应性嵌段聚合物胶束。
上述步骤1中，优选2-丙炔-1-醇、草酰氯的摩尔比为1:(1～3)，丙炔基氧基草酰氯、双(2-羟乙基)二硫化物、TEA的摩尔比为(1～3):1:(1～3)，优选反应的温度为常温、时间为3～15小时。
上述步骤2中，优选5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇、二溴异丁酰溴、TEA的摩尔比为1:(2～4):(2～4)，优选反应的温度为常温、时间为20～30小时。其中所述5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇是根据文献“Chemical Science,2013,4(6):2573-2580.”中公开的方法合成。
上述步骤3中，优选式II化合物、NaN3的摩尔比为1:(2～4)，优选反应的温度为50～70℃、时间为20～30小时。
上述步骤4中，优选甲氧基聚乙二醇-溴、NaN3的摩尔比为1:(1～2)，优选反应的温度为50～70℃、时间为20～30小时。其中所述甲氧基聚乙二醇-溴是根据文献“RSCAdvances,2016,6,88444-88452.”中公开的方法合成。
上述步骤5中，优选式I化合物、式III化合物、CuBr、PDMETA的摩尔比为(1～1.2):1:(0.3～0.6):(0.3～0.6)，优选反应的温度为60℃、时间为10～16小时。
上述步骤6中，优选式IV化合物、式V化合物、CuBr、PDMETA的摩尔比为(2～5):1:(2～5):(2～5)，优选反应的温度为60℃、时间为10～15小时。
本发明三重刺激响应性嵌段聚合物胶束作为抗癌药物载体的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明通过成熟的合成方法，合成结构简单的双亲嵌段聚合物，其在水溶液中的临界胶束浓度(CMC)很小，有利于胶束的稳定性。
2、设计并合成出同时含有氧化和还原两种刺激响应的单体，然后通过单体与单体之间发生点击化学反应制备嵌段聚合物，相比于一般嵌段聚合物，该聚合物有比一般嵌段聚合物更多的响应基团，光、氧化、还原响应基团反复插入聚合物主链。
3、在外界光、氧化或还原性物质刺激下，可以在不同的单一刺激下有响应，也可以同时响应三重刺激。聚合物主链在三重刺激同时作用情况下，断裂为碎片，这种特性有利于扩大其应用范围，特别是用于运载抗癌药物时，作用对象癌变细胞的GSH和ROS表达较高且不均一，不仅使抗癌药物可以靶向递送，可以高效的实现药物的控制释放，也有利于药物释放后的载体物质碎片被血液清理。
4、相比于一般聚合物药物载体，该聚合物有比一般嵌段聚合物更多的唑环，可以与某些药物(例如DOX)形成氢键，发生静电相互作用，从而提高了药物装载效率。
5、本发明三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法简单，没有苛刻、特殊的反应条件，无需任何保护和脱保护步骤，简单易操作，胶束的制备过程通过最简单的透析方法即可实现。
6、本发明的具有光、氧化、还原三重刺激响应性嵌段聚合物胶束药物负载能力较好(在给药量为胶束质量的5.32％时的包覆率为86.75％)。
附图说明
图1是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物的核磁氢谱图，溶剂为氘代氯仿(CDCl3)。
图2是实施例1制备的甲氧基聚乙二醇-叠氮(a)、式III化合物(b)和三重刺激响应性嵌段聚合物(c)的红外谱图。
图3是芘在不同浓度实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束中的荧光谱图(激发波长为340nm)。
图4是图3中芘的I3/I1和实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束浓度对数(logC)的分析谱图。
图5是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同光照时间下的紫外分光谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图6是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同条件下(无刺激、UV光照、10mM GSH、10mM H2O2)的DLS曲线谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图7是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同刺激多重触发下(UV光照、10mM GSH、10mM H2O2)的DLS曲线谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图8是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物载药胶束在不同刺激触发下(无刺激、UV光照)的药物释放曲线图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图9是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物载药胶束在不同刺激触发下(无刺激、10mM H2O2、10mM H2O2&UV光照)的药物释放曲线图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图10是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物载药胶束在不同刺激触发下(无刺激、10mM GSH、10mM GSH&UV光照)的药物释放曲线图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图11是实施例1制备的三重刺激响应性嵌段聚合物载药胶束在不同刺激触发下(无刺激、10mM H2O2&GSH、10mM H2O2&GSH&UV光照)的药物释放曲线图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图12是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同365nm UV光照射时间下的荧光光谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图13是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同H2O2浓度下的荧光光谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图14是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在不同GSH浓度下的荧光光谱图(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图15是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在10mM H2O2和不同365nmUV光照射时间下的荧光光谱(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图16是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在10mM GSH和不同365nmUV光照射时间下的荧光光谱(胶束浓度为0.2mg/mL)。
图17是负载有尼罗红的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在10mM H2O2&GSH和不同365nmUV光照射时间下的荧光光谱(胶束浓度为0.2mg/mL)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
Figure BDA0002488202750000071
1、将草酰氯(20.00mL，233.07mmol)与无水二氯甲烷(DCM，60.00mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴条件下滴加2-丙炔-1-醇(5.00g，89.28mmol)，滴加完后常温反应3h。反应完后将反应液在98℃下减压蒸馏，得到无色透明油状物丙炔氧基草酰氯(8.65g，收率65％)。
将双(2-羟基乙基)二硫醚(1.84g，11.93mmol)、TEA(2.40g，24.00mmol)和精制的THF(10.00mL)加入至100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴下滴加丙炔氧基草酰氯(3.00g，20.47mmol)，滴加完后常温反应12h，得到无色透明液体，即式I化合物(6.17g，收率80％)。
2、在氮气保护下，将5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇(2.50g，11.68mmol)、TEA(3.05g，29.90mmol)和THF(80.00mL)加入到250mL三口烧瓶中，滴加2-溴异丁酰溴(6.00g，26.09mmol)，滴加完后常温反应24h。反应完后通过柱色谱分离法纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，30℃真空旋转蒸发除去溶剂，25℃真空干燥后得到淡黄色固体(5.06g，收率85％)，即式II化合物。
3、将式II化合物(2.30g，4.50mmol)、NaN3(1.00g，15.38mmol)和DMF(30.00mL)，加入至100mL单口圆底烧瓶中，在60℃下反应24h。反应结束后，加入50.00mL乙酸乙酯，用饱和氯化胺水溶液、水分别洗三次，收集有机相并25℃干燥12h，通过柱色谱分离纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:3的混合液，真空旋转蒸发法除去溶剂，25℃真空干燥12h，得到淡黄色液体(1.51g，77％)，即式III化合物。
4、将甲氧基聚乙二醇-溴(12.00g，5.38mmol)、NaN3(0.54g，8.30mmol)、DMF(60.00mL)加入100mL单口圆底烧瓶，在70℃下反应24h。反应结束后，加入DCM萃取5次，有机相用饱和氯化铵水溶液和水分别洗涤三次，收集有机相并25℃干燥12h，27℃真空旋蒸法浓缩，再用-4℃的无水乙醚沉淀三次，抽滤后25℃真空干燥12h，得到白色固体(10.22g，收率87％)，即式IV-1化合物。
5、将式I化合物(0.35g，0.93mmol)、式III化合物(0.43g，0.98mmol)，PMDETA(0.08g，0.46mmol)、干燥的乙腈(5.00mL)加入50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.06g，0.42mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应12h。再次加入式I化合物(0.05g，0.13mmol)，继续反应4h。反应结束后，用THF(2.00mL)淬灭，混合液通过中性氧化铝柱，透析纯化(透析袋：3.5kD)，透析三天，冷冻干燥得淡黄色物质(0.68g，收率88％)，即式V-1所示的疏水性嵌段聚合物。
6、将式IV-1化合物(0.60g，0.29mmol)、式V-1所示的疏水性嵌段聚合物(0.40g，0.06mmol)、PMDETA(0.04g，0.23mmol)、DMF(10.00mL)加入到50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.03g，0.21mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应13h。用THF(2.00mL)稀释，将混合液通过中性氧化铝柱，透析法纯化产物(透析袋：6kD)，透析三天，冷冻干燥得乳白色海绵状物(0.62g，收率92％)，即式VI-1所示的双亲嵌段聚合物。
采用核磁共振谱仪、红外光谱仪、激光粒度仪、荧光分光光度计对所得样品进行表征，结果见图1～8。由图1可见，三唑环的化学位移出现在8.51ppm处，而6.91ppm、7.09ppm和8.15ppm三个峰属于式III化合物中芳香质子氢，4.11ppm和3.36ppm这两个峰属于式I化合物中两个-CH2-的化学位移峰，这些表明点击化学反应已发生，说明双亲嵌段聚合物已经成功合成。由图2可见，2900cm-1处出现式IV-1化合物中亚甲基的吸收峰，2109cm-1处的叠氮基团特征吸收峰消失，1585cm-1处出现苯环特征峰，这些共同说明双亲嵌段共聚物已经成功合成，同样说明了双亲嵌段聚合物的成功合成。由图3和图4可见，双亲两嵌段聚合物的CMC值为0.0194mg/mL。经凝胶渗透色谱检测，式VI-1所示的双亲嵌段聚合物的数均分子量为15.28kD，PDI为1.29，通过GPC测量确认该聚合物的分子量及分子量分布，聚合物中疏水部分有12个聚合单元。
7、将式VI-1所示的双亲嵌段聚合物(20.00mg)溶解于DMF(20.00mL)，使用6kD透析袋透析三天，期间每6h更换一次水。透析结束后得到三重刺激响应性嵌段聚合物胶束溶液(1.00mg/mL)。
采用紫外可见分光光度计和荧光分光光度计对所得聚合物胶束溶液进行表征。由图5可见，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束溶液随着365nm UV光照射时间的增加，邻硝基苯甲醇在265nm附近的特征吸收峰值减小，说明三重刺激响应性嵌段聚合物胶束具有光刺激响应性。由图6和7可见，分别在未施加刺激、加入GSH、加入H2O2、365nm UV光照射30min状态下，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的平均粒径大小分别为94nm、360nm、375nm、386nm，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束在加入GSH 6h或加入H2O2 6h后，再UV光照射30min，胶束粒径分别变为885nm、914nm和1156nm。粒径变化和粒径分散程度(DLS曲线峰的宽度)可以清晰的证明本发明合成的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束具有光、氧化、还原刺激响应性。
实施例2
Figure BDA0002488202750000091
1、将草酰氯(22.00mL，256.38mmol)与无水二氯甲烷(DCM，60.00mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴条件下滴加2-丙炔-1-醇(5.00g，89.28mmol)，滴加完后常温反应2h。反应完后将反应液在98℃下减压蒸馏，得到无色透明油状物丙炔氧基草酰氯(8.72g，收率66％)。
将双(2-羟基乙基)二硫醚(1.62g，10.50mmol)、TEA(2.40g，24.00mmol)和精制的THF(10.00mL)加入至100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴下滴加丙炔氧基草酰氯(3.00g，20.47mmol)，滴加完后常温反应10h，得到无色透明液体，即式I化合物(6.22g，收率81％)。
2、在氮气保护下，将5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇(2.50g，11.68mmol)、TEA(6.30g，62.26mmol)和THF(80.00mL)加入到250mL三口烧瓶中，滴加2-溴异丁酰溴(12g，52.17mmol)，滴加完后常温反应22h。反应完后通过柱色谱分离法纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，30℃真空旋转蒸发除去溶剂，25℃真空干燥后得到淡黄色固体(5.04g，收率85％)，即式II化合物。
3、将式II化合物(2.50g，4.89mmol)、NaN3(1.00g，15.38mmol)和DMF(30.00mL)，加入至100mL单口圆底烧瓶中，在70℃下反应22h。反应结束后，加入50.00mL乙酸乙酯，用饱和氯化胺水溶液、水分别洗三次，收集有机相并25℃干燥12h，通过柱色谱分离纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:3的混合液，真空旋转蒸发法除去溶剂，25℃真空干燥12h，得到淡黄色液体(1.40g，72％)，即式III化合物。
4、将甲氧基聚乙二醇-溴(12.00g，5.38mmol)、NaN3(0.66g，10.30mmol)、DMF(60.00mL)加入100mL单口圆底烧瓶，在60℃下反应25h。反应结束后，加入DCM萃取5次，有机相用饱和氯化铵水溶液和水分别洗涤三次，收集有机相并25℃干燥12h，27℃真空旋蒸法浓缩，再用-4℃的无水乙醚沉淀三次，抽滤后25℃真空干燥12h，得到白色固体(10.22g，收率87％)，即式IV-2化合物。
5、将式I化合物(0.35g，0.93mmol)、式III化合物(0.43g，0.98mmol)，PMDETA(0.08g，0.46mmol)、干燥的乙腈(5.00mL)加入50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.06g，0.42mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应10h。再次加入式I化合物(0.04g，0.11mmol)，继续反应3h。反应结束后，用THF(2.00mL)淬灭，混合液通过中性氧化铝柱，透析纯化(透析袋：3.5kD)，透析三天，冷冻干燥得淡黄色物质(0.66g，收率87％)，即式V-2所示的疏水性嵌段聚合物。
6、将式IV-2化合物(0.60g，0.29mmol)、式V-2所示的疏水性嵌段聚合物(0.40g，0.06mmol)、PMDETA(0.04g，0.23mmol)、DMF(10.00mL)加入到50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.03g，0.21mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应10h。用THF(2.00mL)稀释，将混合液通过中性氧化铝柱，透析法纯化产物(透析袋：6kD)，透析三天，冷冻干燥得乳白色海绵状物(0.61g，收率91％)，即式VI-2所示的双亲嵌段聚合物。
7、将式VI-2所示的双亲嵌段聚合物(20.00mg)溶解于DMF(20.00mL)，使用6kD透析袋透析三天，期间每6h更换一次水。透析结束后得到三重刺激响应性嵌段聚合物胶束溶液(1.00mg/mL)。
实施例3
Figure BDA0002488202750000111
1、将草酰氯(25.00mL，291.34mmol)与无水二氯甲烷(DCM，60.00mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴条件下滴加2-丙炔-1-醇(10.00g，178.57mmol)，滴加完后常温反应3h。反应完后将反应液在98℃下减压蒸馏，得到无色透明油状物丙炔氧基草酰氯(17.32g，收率65％)。
将双(2-羟基乙基)二硫醚(1.84g，11.93mmol)、TEA(2.40g，24.00mmol)和精制的THF(10.00mL)加入至100mL单口圆底烧瓶中，在冰浴下滴加丙炔氧基草酰氯(5.00g，34.12mmol)，滴加完后常温反应13h，得到无色透明液体，即式I化合物(6.17g，收率80％)。
2、在氮气保护下，将5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇(2.50g，11.68mmol)、TEA(4.00g，39.53mmol)和THF(80.00mL)加入到250mL三口烧瓶中，滴加2-溴异丁酰溴(9.00g，39.15mmol)，滴加完后常温反应22h。反应完后通过柱色谱分离法纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:4的混合液，30℃真空旋转蒸发除去溶剂，25℃真空干燥后得到淡黄色固体(5.06g，收率85％)，即式II化合物。
3、将式II化合物(2.30g，4.50mmol)、NaN3(0.90g，13.85mmol)和DMF(30.00mL)，加入至100mL单口圆底烧瓶中，在60℃下反应26h。反应结束后，加入50.00mL乙酸乙酯，用饱和氯化胺水溶液、水分别洗三次，收集有机相并25℃干燥12h，通过柱色谱分离纯化，展开剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:3的混合液，真空旋转蒸发法除去溶剂，25℃真空干燥12h，得到淡黄色液体(1.48g，76％)，即式III化合物。
4、将甲氧基聚乙二醇-溴(12.00g，5.38mmol)、NaN3(1.08g，16.6mmol)、DMF(60.00mL)加入100mL单口圆底烧瓶，在60℃下反应22h。反应结束后，加入DCM萃取5次，有机相用饱和氯化铵水溶液和水分别洗涤三次，收集有机相并25℃干燥12h，27℃真空旋蒸法浓缩，再用-4℃的无水乙醚沉淀三次，抽滤后25℃真空干燥12h，得到白色固体(10.22g，收率87％)，即式IV-3化合物。
5、将式I化合物(0.38g，1.01mmol)、式III化合物(0.45g，1.03mmol)，PMDETA(0.09g，0.52mmol)、干燥的乙腈(5.00mL)加入50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.07g，0.49mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应13h。再次加入式I化合物(0.03g，0.08mmol)，继续反应2h。反应结束后，用THF(2.00mL)淬灭，混合液通过中性氧化铝柱，透析纯化(透析袋：3.5kD)，透析三天，冷冻干燥得淡黄色物质(0.68g，收率88％)，即式V-3所示的疏水性嵌段聚合物。
6、将式IV-3化合物(0.55g，0.27mmol)、式V-3所示的疏水性嵌段聚合物(0.40g，0.06mmol)、PMDETA(0.04g，0.23mmol)、DMF(10.00mL)加入到50mL史莱克管中，连续冻融脱气2次后快速加入CuBr(0.04g，0.28mmol)，再连续冻融脱气1次，保持氮气氛围，在60℃下反应15h。用THF(2.00mL)稀释，将混合液通过中性氧化铝柱，透析法纯化产物(透析袋：6kD)，透析三天，冷冻干燥得乳白色海绵状物(0.62g，收率92％)，即式VI-3所示的双亲嵌段聚合物。
7、将式VI-3所示的双亲嵌段聚合物(20.00mg)溶解于DMF(20.00mL)，使用6kD透析袋透析三天，期间每6h更换一次水。透析结束后得到三重刺激响应性嵌段聚合物胶束溶液(1.00mg/mL)。
实施例4
实施例1的嵌段聚合物胶束作为抗癌药物载体的应用
将式VI-1所示的双亲嵌段聚合物(30.10mg)和抗癌药物模型尼罗红(NR，1.60mg)溶解于15mL DMF中，搅拌30min后过滤除去未负载的NR，之后将溶液转移至6kD透析袋。在25℃下使用超纯水透析72h，期间每6h更换一次水。透析结束后，得到负载NR的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束溶液(1.00mg/mL)。
采用荧光分光光度计检测(激发波长为560nm，胶束浓度为0.2mg/mL)在单一和多重刺激下三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的药物释放曲线，结果见图8～11。由图8可见，在载药胶束未施加刺激、365nm UV光照刺激下，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束药物释放量分别为5.98％、40.77％；由图9可见，在载药胶束未施加刺激、10mM H2O2、10mM H2O2&365nmUV光照刺激下，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束药物释放量分别为5.98％、24.71％、61.34％；由图10可见，在载药胶束未施加刺激、10mM GSH、10mM GSH&365nm UV光照刺激下，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束药物释放量分别为5.98％、23.43％、52.56％；由图11可见，在载药胶束未施加刺激、10mM H2O2&GSH、10mM GSH&H2O2&365nm UV光照刺激下，三重刺激响应性嵌段聚合物胶束药物释放量分别为5.98％、32.36％、74.72％；这些说明不同的单一刺激都可以有效的触发一定量药物的释放，多重刺激下药物释放更快速、高效。
发明人通过直接改变载药胶束的环境，进一步表征不同刺激条件下触发药物释放试验，如改变光照时间、控制氧化或还原物质的加入量，结果见图12～17。由图12可见，增加365nm UV光照射时间可以明显触发药物释放；由图13可见，增加H2O2浓度，可以有效触发药物的释放；由图14可见，增加GSH浓度，可以触发载药胶束药物的释放；由图15可见，在一定的H2O2浓度下，施加365nm UV光，随着光照时间的增加，药物释放量也在增加；由图16可见，在一定的GSH浓度下，施加365nm UV光，随光照时间增加，药物的释放量也在不断增加；由图17可见，在一定浓度H2O2&GSH时，增加365nm UV光照时间，药物释放量也在不断增加，可以触发载药胶束药物更加高效、快速的释放。

Claims (9)

1.一种三重刺激响应性嵌段聚合物胶束，其特征在于所述聚合物的结构式如下所示：
Figure FDA0002488202740000011
式中m的取值为20～50的整数，n的取值为9～15的整数。
2.一种权利要求1所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于它由下述步骤组成：
(1)以二氯甲烷为溶剂，将2-丙炔-1-醇与草酰氯反应，得到丙炔基氧基草酰氯；丙炔基氧基草酰氯再与双(2-羟乙基)二硫化物、三乙胺反应，得到式I化合物；
Figure FDA0002488202740000012
(2)以四氢呋喃为溶剂，在惰性气体保护下，将5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇与二溴异丁酰溴、三乙胺反应，得到式II化合物；
Figure FDA0002488202740000013
(3)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，将式II化合物和叠氮化钠反应，得到式III化合物；
Figure FDA0002488202740000014
(4)以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将甲氧基聚乙二醇-溴与叠氮化钠反应，得到式IV化合物；
Figure FDA0002488202740000015
(5)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、乙腈为溶剂，在惰性气体保护下，将式I化合物、式III化合物通过点击化学反应制备成式V所示的疏水性嵌段聚合物；
Figure FDA0002488202740000021
(6)以溴化亚铜为催化剂、五甲基二乙烯三胺为配体、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在惰性气体保护下，将式IV化合物与式V化合物通过点击化学反应制备成式VI所示的双亲嵌段聚合物；
(7)将式VI所示的双亲嵌段聚合物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，利用透析法制形成胶束，得到三重刺激响应性嵌段聚合物胶束。
3.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述2-丙炔-1-醇、草酰氯的摩尔比为1:(1～3)，所述丙炔基氧基草酰氯、双(2-羟乙基)二硫化物、三乙胺的摩尔比为(1～3):1:(1～3)，所述反应的温度为常温、时间为3～15小时。
4.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述5-(2-羟基乙氧基)-2-硝基苯甲醇、二溴异丁酰溴、三乙胺的摩尔比为1:(2～4):(2～4)，所述反应的温度为常温、时间为20～30小时。
5.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，所述式II化合物、叠氮化钠的摩尔比为1:(2～4)，所述反应的温度为50～70℃、时间为20～30小时。
6.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，所述甲氧基聚乙二醇-溴、叠氮化钠的摩尔比为1:(1～2)，所述反应的温度为50～70℃、时间为20～30小时。
7.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(5)中，所述式I化合物、式III化合物、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为(1～1.2):1:(0.3～0.6):(0.3～0.6)，所述反应的温度为60℃、时间为10～16小时。
8.根据权利要求2所述的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的制备方法，其特征在于：在步骤(6)中，所述式IV化合物、式V化合物、溴化亚铜、五甲基二乙烯三胺的摩尔比为(2～5):1:(2～5):(2～5)，所述反应的温度为60℃、时间为10～15小时。
9.权利要求1的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束作为抗癌药物载体的应用。
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