CN111437440A - 可控降解的骨植入复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是关于一种可控降解的骨植入复合材料及其制备方法，所述骨植入复合材料包括：作为主体结构的纳米生物玻璃材料和氨基酸聚合物；作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物；其中，所述作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中添加有石墨烯。本发明所述骨植入复合材料的原材料均具有良好的生物学活性和生物相容性，有利于组织和细胞与材料之间的相互作用，复合材料具有足够的力学强度，同时在后期可快速降解，可通过改变组分调整骨植入复合材料的降解速率，实现对其的可控降解。

Description

可控降解的骨植入复合材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是关于一种可控降解的骨植入复合材料及其制备方法。
背景技术
骨科疾病是当前高发病率疾病之一，其严重的影响病人的生活质量。骨缺损是骨科疾病的常见病。传统骨缺损的治疗方法有自体骨移植、同种异体骨移植和人工骨移植等。自体骨是理想的骨缺损修复材料，但取骨过程增加患者的创伤和痛苦，且供骨来源有限，不易塑形；同种异体骨存在免疫排斥反应，并可传播疾病或引起术后并发症等问题。
因此，人工骨修复材料成为目前骨科领域的研究重点，骨修复材料是现如今临床需求量最大的生物医用材料之一，骨植入材料作为骨修复材料的一种，一直受到人们的重视。骨植入材料绝大多数为金属，而金属与骨的弹性模量存在很大差异，材料与骨的界面会形成应力屏障，使得植入物与骨无法良好整合，甚至造成材料周围骨溶解，导致植入物的松动和失效。流行病学研究已证实，与正常人群相比，糖尿病患者中金属骨骼植入物的松动率明显增高，其中脊柱螺钉的松动率高达惊人的30％，松动造成植入物失效，同时可能损伤周围的骨、肌肉、神经和血管等组织，给患者带来巨大痛苦甚至生命威胁，而目前这一严重的临床难题尚未得到有效解决。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的旨在提供一种可控降解的骨植入复合材料及其制备方法，原材料均具有良好的生物学活性和生物相容性，有利于组织和细胞与材料之间的相互作用，复合材料具有足够的力学强度，同时在后期可快速降解，可通过改变组分调整骨植入复合材料的降解速率，实现对其的可控降解。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案。
[1]一种可控降解的骨植入复合材料，其特征在于包括：
作为主体结构的纳米生物玻璃材料和氨基酸聚合物；
作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物；
其中，所述作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中添加有石墨烯。
本发明所述骨植入复合材料以纳米生物玻璃材料和氨基酸聚合物作为主体结构，为复合材料提供足够的力学强度，满足用于脊柱、四肢、头部等因病变或者外伤所造成的骨缺损修复所需的强度，同时在后期可快速降解，适合作为骨组织植入材料；此外，作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物因其具有与机体骨组织相近的成分而可赋予骨植入复合材料以良好的生物相容性，无细胞毒性、无刺激性、无溶血活性、不影响成骨、不引起局部炎症，同时还可对常见骨植入感染致病菌具有良好的抗菌性能，抗菌率不低于50％，所述常见致病菌包括牙龈卟啉单胞菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、变形链球菌、伴放线放线杆菌、变异链球菌、乳酸杆菌、大肠杆菌，可以满足医用条件下作为骨钉、骨髓钉或接骨板等多种器件进行使用，综合性能优良。
优选地，所述改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中的石墨烯中含有0.01-25.0wt％、优选2.5～12.5wt％的还原石墨烯。
优选地，所述纳米生物玻璃材料经过聚乳酸改性。
进一步优选地，所述纳米生物玻璃材料经由下述步骤制备得到：
1)以盐酸调节90vol％乙醇溶液的pH至1.0～2.0，正硅酸乙酯滴加至足量乙醇溶液并在32～35℃反应至少30min；然后再加入硝酸钙、磷酸三乙酯和聚乙二醇，保温搅拌反应至少100min得透明均一的溶胶；
2)往步骤1)所述溶胶中逐滴滴加氨水溶液并高速搅拌，出现白色沉淀后继续滴加氨水溶液并调节pH至10.5以上，白色沉淀不再增加后离心、取沉淀、洗涤，冷冻干燥后置于600～650℃热处理至少1h得纳米生物玻璃粉末；
3)按料液比1:26～30将纳米生物玻璃粉末完全分散至环己酮中，再加入纳米生物玻璃粉末1.0～1.2倍重量的聚乳酸粉，共混研磨至环己酮完全挥发即得。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤1)中，所述正硅酸乙酯与硝酸钙、磷酸三乙酯和聚乙二醇的物质的量之比是6～8:4～6:0.4～0.5:1。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤1)中，所述硝酸钙的添加方式可以选硝酸钙水溶液的方式或四水合硝酸钙的方式。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤1)中，所述聚乙二醇是PEG4000～5000，优选PEG4000。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤1)中，所述搅拌的转速是120～180r/min。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤2)中，所述氨水溶液的浓度是0.6～0.8mol/L。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤2)中，所述高速搅拌的速度不低于600r/min。
更进一步优选地，所述制备纳米生物玻璃材料的步骤3)中，所述聚乳酸粉的重均分子量介于12000～20000之间，且经40mesh分子筛。
本发明以低聚合度聚乳酸对纳米生物玻璃材料进行改性，制备得到粒径在400～800nm的纳米生物玻璃材料，聚乳酸不仅可提高纳米生物玻璃材料的生物相容性，利于其与氨基酸聚合物复合，而且其位于纳米生物玻璃材料表面，起到隔离分散玻璃材料的作用，组织了玻璃材料在复合成材时的团聚，降低骨植入复合材料的结晶特性，提高其各向异性，进一步提升骨植入复合材料的强度。
进一步优选地，所述改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物经由下述步骤制备得到：
1)80～85℃、1200～1500r/min条件下将硬脂酸的无水乙醇溶液逐渐加入到碳酸钙晶须料浆中，恒温恒速改性处理10～15min后趁热过滤，滤饼干燥后制得改性碳酸钙晶须，经超声辅助完全分散至去离子水中得晶须分散液；
2)198μm钢筛过滤浓缩天然胶乳，低速搅拌下，依次加入晶须分散液、平平加O、氢氧化钾、促进剂ZDC、氧化锌、硫磺、石墨烯的分散液，完成后高速搅拌并反应至少60min，静置至少6h后流延成膜并室温静置至少2d；
3)复合物膜挥发水分至恒重后在80～85℃温度下硫化至少3h，分散至粒径不高于100μm即得改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤1)中，碳酸钙晶须原料的长径比为10～20，长度为20～30μm。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤1)中，硬脂酸与碳酸钙晶须的重量比是1:100～125。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤2)中，低速搅拌的转速是60～300r/min。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤2)中，石墨烯中含有2.5～12.5wt％的还原石墨烯。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤2)中，以干重计，缩天然胶乳与改性碳酸钙晶须晶须、平平加O、氢氧化钾、促进剂ZDC、氧化锌、硫磺和石墨烯的重量比是100:8～20:0.1:0.1:0.5:0.4:1:0.001～0.01。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤2)中，高速搅拌的转速至少是12000r/min。
更进一步优选地，所述制备改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的步骤中，天然胶乳指医用的且经纯化的可体内吸收降解的天然橡胶。
本发明中，通过以硬脂酸对碳酸钙晶须进行改性，制备得到活化指数不高于80％的改性碳酸钙晶须，然后再将其与石墨烯一同参与至与天然胶乳的复合中，并制得高性能低成本且绿色环保的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物，晶须在基质中充当骨架，起到补强天然胶乳基质的作用；另一方面，石墨烯在天然胶乳中分散良好，进一步强化了补强效果，而且发明人意外的发现，通过改变石墨烯中还原石墨烯的占比，可以达到改变最终骨植入复合材料降解速率的目的，从而实现对骨植入复合材料的可控降解，显著扩大其应用领域。
优选地，所述可控降解的骨植入复合材料中，纳米生物玻璃材料的重量百分比是12～50wt％。
优选地，所述可控降解的骨植入复合材料中，纳米生物玻璃材料的粒径是400～800nm。
优选地，所述可控降解的骨植入复合材料中，氨基酸聚合物是由以下重量配比的原料聚合而成：
ε-氨基己酸65.0～96.0wt％；
精氨酸九聚体0.1～2.0wt％；
其他α-氨基酸2.0％～34.9wt％。
进一步优选地，氨基酸聚合物的原料中，其他α-氨基酸选自丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、赖氨酸、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸和组氨酸的至少一种。
优选地，所述可控降解的骨植入复合材料中，作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物的重量百分比是0.001～33.3wt％。
[2]制备项[1]所述骨植入复合材料的方法，其特征在于包括：
-ε-氨基己酸、精氨酸九聚体与其它α-氨基酸混溶于去离子水，氮气保护下脱水，升温至200～220℃反应1～2h，再升温至230～235℃反应1～2h；
-加入纳米生物玻璃材料和增效成分，混匀，冷却，即得骨植入复合材料。
优选地，依据本申请制备得到的骨植入复合材料，在模拟体液中浸泡4周时，复合材料的抗压强度不低于85MPa。
本发明使用的原材料如纳米生物玻璃材料、氨基酸聚合物、改性碳酸钙晶须与天然胶乳等均具有良好的生物学活性和生物相容性，有利于组织和细胞与材料之间的相互作用，纳米生物玻璃材料结合了聚乳酸良好的生物相容性、降解性、易吸收性和生物活性玻璃的高成骨活性，并可在体内完成迅速降解与矿化，氨基酸聚合物的降解产物为接近中性的寡肽或氨基酸小分子，或进一步降解为二氧化碳和水排出，改性碳酸钙晶须与原有骨组织成分较接近，天然胶乳亦可在人体内降解，改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中的石墨烯组分具有改变最终骨植入复合材料降解速率的功效，实现对骨植入复合材料的可控降解，通过控制石墨烯组分，可以得到不同降解速率的骨植入复合材料，适合不同人群使用，应用范围广，安全性高。
[3]项[1]或[2]任一项所述骨植入复合材料在制备骨组织修复材料的应用。
本发明的有益效果为：
1)本发明所述骨植入复合材料以纳米生物玻璃材料和氨基酸聚合物作为主体结构，为复合材料提供足够的力学强度，满足用于脊柱、四肢、头部等因病变或者外伤所造成的骨缺损修复所需的强度，同时在后期可快速降解，适合作为骨组织植入材料；
2)作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物因其具有与机体骨组织相近的成分而可赋予骨植入复合材料以良好的生物相容性，无细胞毒性、无刺激性、无溶血活性、不影响成骨、不引起局部炎症，同时还可对常见骨植入感染致病菌具有良好的抗菌性能；
3)石墨烯在天然胶乳中分散良好，进一步强化了补强效果，改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中的不同石墨烯组分具有改变最终骨植入复合材料降解速率的功效，实现对骨植入复合材料的可控降解，通过控制石墨烯组分，可以得到不同降解速率的骨植入复合材料，适合不同人群使用，应用范围广，安全性高，显著扩大其应用领域。
本发明为实现上述目的而采用了上述技术方案，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
为让本发明的上述和/或其他目的、特征、优点与实例能更明显易懂，所附附图的说明如下：
图1为本发明部分实施例中改性碳酸钙晶须的活化指数示意图；
图2为本发明不同实施例材料的生物降解速度示意图；
图3为本发明不同实施例材料的成骨细胞细胞增殖活力差异示意图；
图4为本发明不同实施例材料的骨细胞成骨分化功能差异示意图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当替换和/或改动工艺参数实现，然而特别需要指出的是，所有类似的替换和/或改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和制备方法已经通过较佳实例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
除非另有定义，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
除非另有定义，本文所使用的技术和科学术语，具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本发明使用本文中所描述的方法和材料；但本领域中已知的其他合适的方法和材料也可以被使用。本文中所描述的材料、方法和实例仅是说明性的，并不是用来作为限制。所有出版物、专利申请案、专利案、临时申请案、数据库条目及本文中提及的其它参考文献等，其整体被并入本文中作为参考。若有冲突，以本说明书包括定义为准。
除非另外说明，所有的百分数、份数、比例等都以重量计；另有说明包括但不限于“wt％”意指重量百分比，“mol％”意指摩尔百分比，“v％”意指体积百分比。
当以范围、优选范围或一系列上限优选值和下限优选值给出数量、浓度或者其它数值或参数时，应理解其具体公开了由任何较大的范围限值或优选值和任何较小的范围限值或优选值的任何一对数值所形成的所有范围，而无论范围是否分别被公开。例如，当描述“1至5(1～5)”的范围时，所描述的范围应理解为包括“1至4(1～4)”、“1至3(1～3)”、“1至2(1～2)”、“1至2(1～2)和4至5(4～5)”、“1至3(1～3)和5”等的范围。除非另外说明，在本文描述数值范围之处，所述范围意图包括范围端值以及该范围内的所有整数和分数。
当术语“约”用于描述数值或范围的端点值时，所公开的内容应理解为包括所指的具体值或端值。
此外，除非明确表示相反含义，“或者(或)”是指包容性的“或者(或)”，而非排它性的“或者(或)”。例如，以下任一条件都适用条件A“或”B：A是真(或存在)并且B是假(或不存在)，A是假(或不存在)并且B是真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
此外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一”和“一种”意图表示所述要素或组分的出现(即发生)次数没有限制性。因此“一”或“一种”应理解为包括一种或至少一种，除非明确表示数量为单数，否则单数形式的所述要素或组分也包括复数的情况。
除非具体说明，本文所描述的材料、方法和实例仅是示例性的，而非限制性的。尽管与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或测试，但本文仍描述了合适的方法和材料。
以下详细描述本发明。
[实施例1]：一种可控降解的骨植入复合材料：
本实施例提供一种可控降解的骨植入复合材料，以骨植入复合材料总重量计其包括：
作为主体结构的38.0wt％的纳米生物玻璃材料和61.0wt％的氨基酸聚合物；
作为增效成分的1.0wt％的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物；
其中，所述作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中添加有石墨烯；
所述石墨烯中含有20wt％的还原石墨烯。
本实施例所述骨植入复合材料经由下述步骤制备得到：
1、ε-氨基己酸、精氨酸九聚体与其它α-氨基酸混溶于去离子水，氮气保护下脱水，升温至215℃反应2h，再升温至235℃反应2h；
2、加入纳米生物玻璃材料和增效成分改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物，混匀，冷却，即得骨植入复合材料；
其中，ε-氨基己酸、精氨酸九聚体与其它α-氨基酸的重量比是85:1:16，且其他α-氨基酸包括重量均等的赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸和丙氨酸。
所述纳米生物玻璃材料经由下述步骤制备得到：
1、以盐酸调节90vol％乙醇溶液的pH至1.2，正硅酸乙酯滴加至足量乙醇溶液并在35℃反应45min；按照正硅酸乙酯与四水合硝酸钙、磷酸三乙酯和聚乙二醇4000的物质的量之比是8:4:0.5:1再加入四水合硝酸钙、磷酸三乙酯和聚乙二醇4000，保温并在180r/min转速下搅拌反应100min得透明均一的溶胶；
2、往步骤1所述溶胶中逐滴滴加0.6mol/L氨水溶液并在1200r/min转速下高速搅拌，出现白色沉淀后继续滴加氨水溶液并调节pH至10.8，白色沉淀不再增加后离心、取沉淀、洗涤，冷冻干燥后置于635℃热处理2h得纳米生物玻璃粉末；
3、按料液比1:28将纳米生物玻璃粉末完全分散至环己酮中，再加入纳米生物玻璃粉末1.2倍重量的聚乳酸粉，聚乳酸粉重均分子量是18000，且经40mesh分子筛，共混研磨至环己酮完全挥发即得。
所述改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物经由下述步骤制备得到：
1、84℃、1500r/min条件下，按照硬脂酸与碳酸钙晶须重量比1:100将硬脂酸的无水乙醇溶液逐渐加入到碳酸钙晶须(晶须原料的长径比为10～20，长度为20～30μm)料浆中，恒温恒速改性处理15min后趁热过滤，滤饼干燥后制得改性碳酸钙晶须，经超声辅助完全分散至去离子水中得晶须分散液；
2、198μm钢筛过滤浓缩天然胶乳，180r/min低速搅拌下，依次加入晶须分散液、平平加O、氢氧化钾、促进剂ZDC、氧化锌、硫磺、石墨烯的分散液，完成后以15000r/min高速搅拌并反应90min，静置9h后流延成膜并室温静置3d；
3、复合物膜挥发水分至恒重后在82℃温度下硫化4h，分散至粒径不高于100μm即得改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物；
其中，天然胶乳指医用的且经纯化的可体内吸收降解的天然橡胶，石墨烯中含有2.5wt％的还原石墨烯，且以干重计，缩天然胶乳与改性碳酸钙晶须晶须、平平加O、氢氧化钾、促进剂ZDC、氧化锌、硫磺和石墨烯的重量比是100:20:0.1:0.1:0.5:0.4:1:0.005。
[实施例2]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中的骨植入复合材料中未添加改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物作为增效成分，即骨植入复合材料中含有38.0wt％的纳米生物玻璃材料和62.0wt％的氨基酸聚合物；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例3]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时，碳酸钙晶须未经硬脂酸改性即完全分散至去离子水中得晶须分散液；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例4]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时，硬脂酸与碳酸钙晶须重量比1:150；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例5]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时，硬脂酸与碳酸钙晶须重量比1:125；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例6]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时，硬脂酸与碳酸钙晶须重量比1:75；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例7]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时，硬脂酸与碳酸钙晶须重量比1:50；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例8]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时未添加石墨烯；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例9]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备碳酸钙晶须/天然胶乳复合物时的石墨烯中未含有还原石墨烯；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例10]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，制备纳米生物玻璃材料时，未经步骤3)的聚乳酸粉改性；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例11]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中，以市售粒径30μm的生物玻璃代替实施例1中的纳米生物玻璃材料；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实施例12]：另一种骨植入复合材料：
本实施例提供另一种骨植入复合材料，其配方与制备方法均与实施例1基本相同，不同之处仅仅在于本实施例中的氨基酸聚合物中未添加精氨酸九聚体；除该点不同外，其余配方与制备步骤均与实施例1相同并制得骨植入复合材料。
[实验例1]：碳酸钙晶须的活化指数的检测：
活化指数意指对碳酸钙晶须的改性程度，其一般是通过测定水上的漂浮量来反映。具体为：参照行业标准HG/T 2567-2006，称取碳酸钙晶须置于盛有蒸馏水的烧杯中，以玻璃棒搅拌一定时间后静置，取出上层漂浮物，抽滤烘干，依据下式计算活化指数：
Figure BDA0002436074040000111
其中，Z为碳酸钙晶须漂浮物重量，Y为碳酸碳晶须总重量。检测并计算实施例1、4～7中的各经改性的碳酸钙晶须的活化指数，统计如图1所示。
[实验例2]：模拟体液浸润失强和失重检测：
模拟体液按照以下文献中的方法进行配制：T.Kokubo,H.Takadama.How usefulis SBF in predicting in vivo bone bioactivity？Biomaterials,2006；27(15):2907-15。
分别对实施例1～12中的各骨植入复合材料样本在模拟体液中进行降解失强和失重检测，具体检测方法为将骨植入复合材料以模拟体液浸润4周检测其失重和失强，浸润20周检测其失重。统计结果如表1所示。由表1可以看出，骨植入复合材料中未添加碳酸钙晶须/天然胶乳复合物及未对碳酸钙晶须进行改性以及对其进行不同程度的改性(实施例2～7)均对浸润4周后的剩余抗压强度具有明显的影响，结合实验例1可知对碳酸钙晶须进行较弱或较强的改性均不利于其浸润后强度的保持，同时材料发生快速降解，不利于植入前期的固定和成骨恢复。同时还应看到石墨烯及其组成(实施例8、9)对骨植入复合材料的降解具有影响。特别需要注意的是使用市售30μm的生物玻璃(实施例11)易造成骨植入复合材料的崩溃。
表1、模拟体液浸润失强和失重统计结果
Figure BDA0002436074040000112
Figure BDA0002436074040000121
[实验例3]：生物降解速度的检测：
依据实施例2再进行平行试验检测生物降解速度，具体包括：分别以石墨烯中还原石墨烯的含量是2.5wt％(实施例1)、5.0wt％、7.5wt％、10.0wt％、12.5wt％作为变量制备得到不同还原石墨烯含量的骨植入复合材料，依据实验例2所述方法，分别检测其在模拟体液中浸润4～32周的生物降解量，统计结果如图2所示。由图2可以看出，随着石墨烯中还原石墨烯含量的增高，复合材料的降解速度加快，表明本申请的技术方案可通过调控石墨烯中还原石墨烯的含量制备得到不同降解速率的骨植入复合材料，对不同年龄层、不同骨病、不同部位的骨缺损修复具有重要的意义。
[实验例4]：生物相容性检测：
依据现有技术，以普通医用钛合金金属片为对照组材料，以实施例1～12中所制备的骨植入复合材料作为实验组材料，同等条件下分别以酒精、去离子水超声清洗15min，自然晾干后以相同条件的C60射线照射0.5h灭菌；利用分离培养的SD大鼠乳鼠颅骨的成骨细胞，将其按1×104个/毫升的细胞密度在每组材料上接种5×104个细胞并进行材料与细胞的共培养。共培养的培养基是文献中公知的模拟糖尿病培养基(高脂高糖培养基)。
培养的第7天，用MTT法检测不同环境中成骨细胞细胞增殖活力的差异，统计结果如图3所示。由图3的图示可以看出，本申请的优选实施方案实施例1中的骨植入复合材料相比于其他实施例的复合材料和普通医用钛合金金属片均具有较为明显的细胞增殖活性，同时还可以看出，本申请技术方案中的碳酸钙晶须/天然胶乳复合物和精氨酸九聚体也对生物相容性增效。
培养的第7天，以碱性磷酸酶(ALP)酶活力检测试剂盒检测个组材料表面成骨细胞成骨分化程度(ALP活性反应成骨分化程度)，按照试剂盒的专业说明书操作，评价不同材料对成骨细胞成骨分化状态的影响。结果显示(图4)，本申请的优选实施方案实施例1中的骨植入复合材料相比于普通医用钛合金金属片具有更高的细胞内碱性磷酸酶活力，表明本申请的骨植入复合材料对成骨细胞的细胞增殖和成骨分化功能有明显改善作用，还可知，本申请技术方案中对碳酸钙晶须进行改性和添加精氨酸九聚体亦具有改善骨细胞成骨分化功能的作用。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
虽然上述具体实施方式已经显示、描述并指出应用于各种实施方案的新颖特征，但应理解，在不脱离本公开内容的精神的前提下，可对所说明的装置或方法的形式和细节进行各种省略、替换和改变。另外，上述各种特征和方法可彼此独立地使用，或可以各种方式组合。所有可能的组合和子组合均旨在落在本公开内容的范围内。上述许多实施方案包括类似的组分，并且因此，这些类似的组分在不同的实施方案中可互换。虽然已经在某些实施方案和实施例的上下文中公开了本发明，但本领域技术人员应理解，本发明可超出具体公开的实施方案延伸至其它的替代实施方案和/或应用以及其明显的修改和等同物。因此，本发明不旨在受本文优选实施方案的具体公开内容限制。

Claims (10)

1.一种可控降解的骨植入复合材料，其特征在于包括：
作为主体结构的纳米生物玻璃材料和氨基酸聚合物；
作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物；
其中，所述作为增效成分的改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中添加有石墨烯。
2.根据权利要求1所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物中的石墨烯中含有0.01-25.0wt％、优选2.5～12.5wt％的还原石墨烯。
3.根据权利要求1或2所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述纳米生物玻璃材料经过聚乳酸改性。
4.根据权利要求1～3任一项所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述纳米生物玻璃材料经由下述步骤制备得到：
1)以盐酸调节90vol％乙醇溶液的pH至1.0～2.0，正硅酸乙酯滴加至足量乙醇溶液并在32～35℃反应至少30min；然后再加入硝酸钙、磷酸三乙酯和聚乙二醇，保温搅拌反应至少100min得透明均一的溶胶；
2)往步骤1)所述溶胶中逐滴滴加氨水溶液并高速搅拌，出现白色沉淀后继续滴加氨水溶液并调节pH至10.5以上，白色沉淀不再增加后离心、取沉淀、洗涤，冷冻干燥后置于600～650℃热处理至少1h得纳米生物玻璃粉末；
3)按料液比1:26～30将纳米生物玻璃粉末完全分散至环己酮中，再加入纳米生物玻璃粉末1.0～1.2倍重量的聚乳酸粉，共混研磨至环己酮完全挥发即得。
5.根据权利要求3或4所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述聚乳酸粉的重均分子量介于12000～20000之间，且经40mesh分子筛。
6.根据权利要求1～5任一项所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物经由下述步骤制备得到：
1)80～85℃、1200～1500r/min条件下将硬脂酸的无水乙醇溶液逐渐加入到碳酸钙晶须料浆中，恒温恒速改性处理10～15min后趁热过滤，滤饼干燥后制得改性碳酸钙晶须，经超声辅助完全分散至去离子水中得晶须分散液；
2)198μm钢筛过滤浓缩天然胶乳，低速搅拌下，依次加入晶须分散液、平平加O、氢氧化钾、促进剂ZDC、氧化锌、硫磺、石墨烯的分散液，完成后高速搅拌并反应至少60min，静置至少6h后流延成膜并室温静置至少2d；
3)复合物膜挥发水分至恒重后在80～85℃温度下硫化至少3h，分散至粒径不高于100μm即得改性碳酸钙晶须/天然胶乳复合物。
7.根据权利要求6所述的骨植入复合材料，其特征在于：所述步骤1)中，硬脂酸与碳酸钙晶须的重量比是1:100～125。
8.根据权利要求1～7任一项所述的骨植入复合材料，其特征在于：氨基酸聚合物是由以下重量配比的原料聚合而成：
ε-氨基己酸65.0～96.0wt％；
精氨酸九聚体0.1～2.0wt％；
其他α-氨基酸2.0％～34.9wt％。
9.制备权利要求1～8任一项所述骨植入复合材料的方法，其特征在于包括：
-ε-氨基己酸、精氨酸九聚体与其它α-氨基酸混溶于去离子水，氮气保护下脱水，升温至200～220℃反应1～2h，再升温至230～235℃反应1～2h；
-加入纳米生物玻璃材料和增效成分，混匀，冷却，即得骨植入复合材料。
10.权利要求1～9任一项所述骨植入复合材料在制备骨组织修复材料的应用。
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