CN111433159A - 锆基团簇作为牙本质小管封闭剂 - Google Patents

锆基团簇作为牙本质小管封闭剂 Download PDF

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Abstract

本文描述了包含氧氯化锆和碱性氨基酸的氧氯化锆团簇。还描述了包含其的口腔护理组合物；及其制备和使用方法。

Description

锆基团簇作为牙本质小管封闭剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年12月14日提交的美国临时申请62/598,508的权益和优先权。
背景技术
牙本质过敏是对多种刺激的痛苦反应，这些刺激包括热刺激、触觉刺激、蒸发刺激、渗透刺激和化学刺激。牙本质是牙釉质和牙骨质内部的牙齿的一部分，由于大量称为牙本质小管的细管或小管而具有放射状条纹外观。牙本质小管从髓腔延伸至牙本质的边缘，在其底部处的直径通常为约两微米并在其边缘处略微变窄。牙本质小管通常不暴露于口腔中的环境，因为它们通常被牙釉质或牙骨质所覆盖。牙骨质又常常被牙龈所覆盖。部分或完全暴露的小管可导致牙齿敏感性。
通常已采取两种方法来治疗或改善牙齿敏感性。第一种方法是干扰神经脉冲的传送。可用于此化学方法中的已知脱敏试剂包括钾盐(如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾)及锶盐、锌盐和氯化物盐。第二种方法涉及神经的机械屏蔽，例如通过用牙本质小管封闭剂完全或部分阻塞牙本质小管。例如，精氨酸-碳酸钙络合物堵塞牙本质小管，可立即缓解牙本质过敏。
锆盐已被用于止汗剂制剂中。此类锆化合物包括酸性锆盐如氧氯化锆或二氯氧化锆、羟基氯化锆以及这些盐的其他卤化物和硫酸盐替代物。由于Zr4+大的电荷尺寸比，故锆化合物提供优异的减少汗液的功效但具有高的皮肤刺激潜力。根据FDA非处方止汗剂专论，锆化合物可被添加到聚合的氯化铝体系中以产生氯化羟铝锆，任选地包含甘氨酸。锆盐具有极强的酸性并对皮肤有刺激性。例如，作为止汗剂有效的氧氯化锆的溶液具有约0.8的pH。因此，由于其极低的pH值，单独的氧氯化锆不能用在局部产品中。
需要克服了高酸性锆化合物的不期望效应的部分中和的锆化合物。另外，锆化合物在口腔护理制剂中的使用尚未见报告。
发明内容
本发明提供了包含氧氯化锆和碱性氨基酸例如精氨酸的氧氯化锆团簇，其回转半径为0.5nm至50nm，例如0.5nm至20nm、0.5nm至10nm、0.7nm至10nm、0.8nm至10nm、1nm至10nm、0.5nm至7nm、0.6nm至6nm、0.7nm至5nm、0.8nm至3nm、0.8nm至2.5nm、或1nm至2nm。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇在pH 2-6、3-5、3-4、3.5-4.5或4-4.5下是稳定的。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇表现出在6-8分钟、6.5-7.5分钟、6.5-7分钟或约6.75分钟时具有高峰的SEC色谱图，其中所述SEC色谱图在其中使用以下条件进行SEC色谱法的条件下获得：10μm二醇键合凝胶过滤柱，20min的运行时间，1mL/min的流动速率，并且SEC色谱法的流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH 2.3的去离子水组成。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇通过包括以下步骤的方法制备：(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸例如精氨酸与氧氯化锆；(b)在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育溶液；和(c)冷却溶液，其中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比(碱性氨基酸/氧氯化锆)小于1.5，例如为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、或约1。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇可以是非晶的。
本发明还提供了包含本发明的氧氯化锆团簇的口腔护理产品。在一些实施方案中，口腔护理产品还包含另外的牙本质小管封闭剂。在一些实施方案中，口腔护理产品包含脱敏剂。
本发明还提供了制备本发明的氧氯化锆团簇的方法，其包括步骤：(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸例如精氨酸与氧氯化锆；(b)在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育溶液；和(c)冷却溶液，其中步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5，例如为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、或约1。
本发明还提供了本发明的氧氯化锆团簇用作牙本质小管封闭剂的用途。
本公开的其他适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易见。应理解，虽然详细描述和具体实施例指示了本公开的优选实施方案，但意在仅出于说明的目的而非意在限制本公开的范围。
附图说明
根据详细描述和附图，将更全面地理解本发明，在附图中。
图1示意了实施例1中的溶液(Arg/Zr 1)的SEC色谱图。
图2示意了实施例2中GPC馏分1160-1300min的SEC色谱图。
图3示意了用氧氯化锆团簇处理前后牙本质切片的图像。
具体实施方式
以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围的终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。
除非另外指明，否则本文和在本说明书中其他地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。
本发明提供了包含氧氯化锆和碱性氨基酸例如精氨酸的氧氯化锆团簇(团簇1.0)，其回转半径为0.5nm至50nm，例如0.5nm至20nm、0.5nm至10nm、0.7nm至10nm、0.8nm至10nm、1nm至10nm、0.5nm至7nm、0.6nm至6nm、0.7nm至5nm、0.8nm至3nm、0.8nm至2.5nm、或1nm至2nm。
1.1.团簇1.0，其中所述氧氯化锆团簇的回转半径通过小角X-射线散射(SAXS)测量。
1.2.团簇1.0或1.1，其中所述氧氯化锆团簇是非晶的。
1.3.任何前述团簇，其中所述氧氯化锆团簇在pH 2-6、3-5、3-4、3.5-4.5或4-4.5下是稳定的。
1.4.任何前述团簇，其中所述氧氯化锆团簇表现出在6-8分钟、6.5-7.5分钟、6.5-7分钟或约6.75分钟时具有高峰的SEC色谱图；并且其中所述SEC色谱图在其中使用以下条件进行SEC色谱法的条件下获得：10μm二醇键合凝胶过滤柱，20min的运行时间，1mL/min的流动速率，并且SEC色谱法的流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH 2.3的去离子水组成。
1.5.任何前述团簇，其中所述碱性氨基酸以团簇的不到5重量％、不到1重量％、不到0.1重量％、不到0.01重量％、不到0.001重量％、或不到0.0001重量％的量存在。
1.6.任何前述团簇，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸。
1.7.团簇1.6，其中所述碱性氨基酸包含L-精氨酸。
1.8.任何前述团簇，其通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸与氧氯化锆；
(b)在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育溶液；和
(c)冷却溶液；
其中步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5。
1.9.团簇1.8，其中所述方法还包括从冷却溶液纯化氧氯化锆团簇的步骤。
1.10.团簇1.9，其中通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化氧氯化锆团簇。
1.11.团簇1.10，其中GPC柱包含湿珠粒尺寸小于45μm并且馏分范围为100-1,800MW的聚丙烯酰胺珠粒。
1.12.团簇1.11，其中所述纯化包括使用HPLC泵在0.2mL/min下向GPC柱上加载冷却溶液；并且GPC色谱法的流动相为去离子水。
1.13.团簇1.12，其中在1160-1300分钟时间间隔中收集GPC馏分并且其中1160-1300分钟时间间隔馏分含有经纯化的氧氯化锆团簇。
1.14.团簇1.10-1.13中的任一种，其中所述方法还包括冷冻干燥GPC馏分的步骤。
1.15.团簇1.8-1.14中的任一种，其中步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、或约1。
1.16.团簇1.8-1.15中的任一种，其中步骤(a)中的碱性氨基酸为精氨酸。
1.17.团簇1.16，其中步骤(a)中的碱性氨基酸为L-精氨酸。
1.18.团簇1.8-1.17中的任一种，其中步骤(a)中的水性溶液为水。
本发明还提供了用于制备氧氯化锆团簇的方法(方法2.0)，其中所述氧氯化锆团簇的回转半径为0.5nm至50nm，例如0.5nm至20nm、0.5nm至10nm、0.7nm至10nm、0.8nm至10nm、1nm至10nm、0.5nm至7nm、0.6nm至6nm、0.7nm至5nm、0.8nm至3nm、0.8nm至2.5nm、或1nm至2nm，所述方法包括步骤：
(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸与氧氯化锆；
(b)在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育溶液；和
(c)冷却溶液；
其中步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5。
2.1.方法2.0，其中所述方法还包括从冷却溶液纯化氧氯化锆团簇的步骤。
2.2.方法2.1，其中通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化氧氯化锆团簇。
2.3.方法2.2，其中GPC柱包含湿珠粒尺寸小于45μm并且馏分范围为100-1,800MW的聚丙烯酰胺珠粒。
2.4.方法2.3，其中所述纯化包括使用HPLC泵在0.2mL/min下向GPC柱上加载冷却溶液；并且GPC色谱法的流动相为去离子水。
2.5.方法2.4，其中在1160-1300分钟时间间隔中收集GPC馏分，并且其中1160-1300分钟时间间隔馏分含有经纯化的氧氯化锆团簇。
2.6.方法2.2-2.5中的任一种，其中所述方法还包括冷冻干燥GPC馏分的步骤。
2.7.任何前述方法，其中步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、或约1。
2.8.任何前述方法，其中步骤(a)中的碱性氨基酸为精氨酸。
2.9.任何前述方法，其中步骤(a)中的碱性氨基酸为L-精氨酸。
2.10.任何前述方法，其中步骤(a)中的水性溶液为水。
2.11.任何前述方法，其中所述氧氯化锆团簇的回转半径通过小角X-射线散射(SAXS)测量。
2.12.任何前述方法，其中所述氧氯化锆团簇是非晶的。
2.13.任何前述方法，其中所述氧氯化锆团簇在pH 2-6、3-5、3-4、3.5-4.5或4-4.5下是稳定的。
2.14.任何前述方法，其中所述氧氯化锆团簇表现出在6-8分钟、6.5-7.5分钟、6.5-7分钟或约6.75分钟时具有高峰的SEC色谱图；并且其中所述SEC色谱图在其中使用以下条件进行SEC色谱法的条件下获得：10μm二醇键合凝胶过滤柱，20min的运行时间，1mL/min的流动速率，并且SEC色谱法的流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH 2.3的去离子水组成。
2.15.任何前述方法，其中所述氧氯化锆团簇包含碱性氨基酸。
本文中术语“氧氯化锆团簇”是指包含锆、氯、氧和氢原子的任何锆基团簇。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇包含氧氯化锆和碱性氨基酸。在一些实施方案中，氧氯化锆团簇可含有少量的碱性氨基酸。例如，氧氯化锆团簇可含有团簇的不到5重量％、不到1重量％、不到0.1重量％、不到0.01重量％、不到0.001重量％、或不到0.0001重量％的量的碱性氨基酸。氧氯化锆团簇中可含的碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或它们的组合。在一些实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸包含精氨酸，例如L-精氨酸。
本发明的氧氯化锆团簇的回转半径为0.5nm至50nm，例如0.5nm至20nm、0.5nm至10nm、0.7nm至10nm、0.8nm至10nm、1nm至10nm、0.5nm至7nm、0.6nm至6nm、0.7nm至5nm、0.8nm至3nm、0.8nm至2.5nm、或1nm至2nm。可通过本领域熟知的技术例如小角X-射线散射(SAXS)来测定回转半径(Rg)，其中在小角度下测量行进通过材料时的X-射线散射。可使用本领域熟知的数据处理技术例如Guinier plot analysis从SAXS数据计算回转半径(Rg)。在一些实施方案中，通过小角X-射线散射(SAXS)使用Guinier plot analysis来确定氧氯化锆团簇的回转半径(Rg)。
在一些实施方案中，本发明的氧氯化锆团簇表现出在6-8分钟、6.5-7.5分钟、6.5-7分钟或约6.75分钟时具有高峰的SEC色谱图，其中所述SEC色谱图在其中使用以下条件进行SEC色谱法的条件下获得：10μm二醇键合凝胶过滤柱(例如，Waters(马萨诸塞州米尔福德)的PAK125柱)，20min的运行时间，1mL/min的流动速率，并且SEC色谱法的流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH2.3的去离子水组成。
尺寸排阻色谱法(SEC)是其中溶液中的分子按其尺寸分开、在一些情况下按分子量分开的色谱法。SEC提供了有关水性溶液中止汗剂盐的尺寸的信息。对于包括氯化羟铝、氯化羟铝/锆以及它们的络合物在内的止汗剂盐，已鉴定出对应于溶液中不同大小的聚合络合物群体的不同峰，这些峰在色谱图中出现为峰1、2、3、4和一个称为“5，6”的峰(WO2009/075678和WO2009/076591)。基于SEC色谱图，预测本发明的氧氯化锆团簇具有纳米级的粒度。在各种未活化的止汗活性盐中通常在保留时间区域中存在峰，但在无铝的锆化合物中很少观察到该峰。在本公开中，表现出在6-8分钟例如约6.75分钟时具有高峰的SEC色谱图的本发明氧氯化锆团簇也被称为“Zr峰1”。SEC技术在WO2013/158077和U.S.2015/0132242中有充分说明，其每一者的全部内容出于所有目的以引用的方式并入本文。
在一些实施方案中，本发明的氧氯化锆团簇是非晶的。
在一些实施方案中，本发明的氧氯化锆团簇在溶液中例如在水性溶液中在pH2-6、3-5、3-4、3.5-4.5或4-4.5下是稳定的。在本公开中，氧氯化锆团簇是稳定的意味着团簇不会形成凝胶或沉淀。
在一些实施方案中，氧氯化锆团簇可通过包括以下步骤的方法制备：(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸例如精氨酸与氧氯化锆(ZrOCl2 8H2O，MW 322.25)；(b)在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育溶液；和(c)冷却溶液，其中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5。溶液可在高于40℃、例如40℃至60℃、45℃至55℃、或约50℃的温度下温育超过1小时，例如超过6小时、超过12小时、超过1天、1小时至2天、6小时至2天、12小时至2天、或约1天。本文的术语“氧氯化锆”是指氧氯化锆八水合物(ZrOCl2 8H2O，MW322.25)。在此方法中，步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的低摩尔比对于获得稳定的氧氯化锆团簇至关重要。当碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比高时，例如超过2时，方法过程中将形成固体凝胶。然而，当碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比低时，例如为小于1.5、0.5至1.5、0.8至1.2、或约1时，所产生的氧氯化锆团簇在胶凝和絮凝方面是稳定的。在一些实施方案中，步骤(a)中碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、或约1。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性溶液为水。
在一些实施方案中，可用于制备本发明的氧氯化锆团簇的方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或它们的组合。在一些实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸。
在一些实施方案中，制得的氧氯化锆团簇可经进一步纯化。例如，可通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化氧氯化锆团簇。凝胶渗透色谱法(GPC)是按尺寸分开分子的尺寸排阻色谱法(SEC)类型。在一些实施方案中，纯化包括使用HPLC泵在0.2mL/min下将含有氧氯化锆团簇的溶液加载到GPC柱上，该柱包含湿珠粒尺寸小于45μm并且馏分范围为100-1,800MW的聚丙烯酰胺珠粒，例如粒度为5μm的Bio-Rad P2凝胶；并且GPC色谱法的流动相为去离子水。在1160-1300分钟时间间隔中收集GPC馏分，并且1160-1300分钟时间间隔馏分含有经纯化的锆团簇。在一些实施方案中，GPC馏分可经冷冻干燥以获得经纯化的粉末。
由于其极低的pH值(低于pH 2)，氧氯化锆不能用在口腔护理产品中。然而，已发现本发明的氧氯化锆团簇在较高的pH下是稳定的。因此，该氧氯化锆团簇可克服高酸性锆化合物的不期望效应。此外，已发现本发明的氧氯化锆团簇可有效地封闭牙本质小管。因此，本发明的氧氯化锆团簇可在口腔护理产品中用作牙本质小管封闭剂。
本发明还提供了包含根据团簇1.0-1.18中任一种的氧氯化锆团簇的口腔护理组合物。本发明中使用的口腔护理组合物可呈任何口腔护理制剂的形式，包括牙膏、凝胶、漱口水、粉末、乳膏、条、口香糖、珠粒、膜、牙线或本领域已知的任何其他形式。在一些实施方案中，本发明中使用的口腔护理组合物为牙膏或口腔凝胶。在一些实施方案中，口腔护理组合物为液体漱口水、水性或非水性凝胶或糊剂洁齿剂。在一些实施方案中，口腔护理组合物为结构化漱口水。
本发明的口腔护理组合物含有口腔可接受的载体。此类材料包括但不限于例如水、湿润剂、离子活性成分、缓冲剂、防牙结石剂、研磨抛光材料、过氧化物源、碱金属碳酸氢盐、表面活性剂、二氧化钛、着色剂、风味剂体系、甜味剂、抗微生物剂、草药剂、脱敏剂、减渍剂以及它们的混合物。此类材料在本领域中为人所熟知，并且本领域的技术人员根据待制备组合物所需的物理、美感特性易于对其选择。
口腔护理组合物中使用的氧氯化锆团簇可通过根据方法2.0-2.15中的任一项的方法制备。口腔护理组合物中使用的氧氯化锆团簇可以是经纯化或未经纯化的形式。
在一些实施方案中，除了氧氯化锆团簇中存在的碱性氨基酸外，本发明的口腔护理组合物可还包含碱性氨基酸，例如精氨酸。可用于组合物中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为约7或更高的水性溶液。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在一些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。
本发明的口腔护理组合物可还包含本发明的氧氯化锆团簇之外的牙本质小管封闭剂。此类牙本质小管封闭剂包括但不限于精氨酸-碳酸钙络合物、氧化硅、聚甲基乙烯基醚-马来酸(PMV/MA)共聚物、草酸盐、锶盐以及它们的组合。
本发明的口腔护理组合物可包含脱敏剂。此类脱敏剂包括但不限于钾盐如硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、酒石酸钾和草酸钾、辣椒素、丁香酚、锶盐、锌盐、氯化物盐以及它们的组合。此类试剂可以有效的量添加，取决于所选的试剂，其优选基于组合物的总重量计在约0.01重量％至约10重量％之间变化。在一些实施方案中，脱敏剂为钾盐，量为基于组合物的总重量计至少约5重量％的钾盐，例如基于组合物的总重量计约5重量％至约10重量％的钾盐。在一些实施方案中，脱敏剂为硝酸钾。
本发明的口腔护理组合物可包含一种或多种氟化物离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟化物离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物源。代表性氟化物离子源包括(但不限于)氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟化物离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在某些实施方案中，本文所述的口腔护理组合物还可以足以提供约25ppm至约25,000ppm氟化物离子、通常至少约500ppm、例如约500至约2000ppm、例如约1000至约1600ppm、例如约1450ppm的量含有氟化物离子源或提供氟的成分。氟化物的适宜含量将取决于特定的应用。供一般消费者使用的牙膏将通常具有约1000至约1500ppm，其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可具有多达5,000ppm或甚至约25,000ppm的氟化物。在一个实施方案中可以组合物的重量的约0.01重量％至约10重量％、或在另一个实施方案中约0.03重量％至约5重量％、在另一个实施方案中约0.1重量％至约1重量％的水平向本文所述的组合物中添加氟化物离子源。用来提供适当水平的氟化物离子的氟化物盐的重量将基于盐中抗衡离子的重量明显变化。
本发明的口腔护理组合物可包含其他活性成分。活性成分包括例如锌离子源、抗菌活性剂、抗牙垢剂、抗龋剂、抗炎剂、抗敏剂、碱性氨基酸例如精氨酸、酶、营养素等。本文可用的活性物任选地以安全且有效的量存在于本发明的组合物中，该量足以在施用该活性物的人或低等动物受试者中具有所需的治疗或预防作用而不会产生不适当的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应)，当以本发明的方式使用时具有合理的风险/收益比。活性物具体的安全有效量将随因素如所治疗的特定状况、受试者的身体状况、并行疗法(如果有的话)的性质、使用的具体活性物、具体剂型、采用的载体和所需的剂量方案等而异。
也可在本发明的口腔护理组合物中包含一种或多种磨料或抛光材料。磨料或抛光材料可以是可接受用于洁牙剂中、不会过度磨耗牙本质并且与口腔护理组合物的其他组分相容的任何材料。示例性的磨料或抛光材料包括但不限于：氧化硅磨料、磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O，本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；碳酸钙磨料；或磨料如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或它们的组合。
本发明的口腔护理组合物可包含在刷涂口腔时将增加所产生的泡沫的量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物，包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可增加由组合物的口腔护理载体组分产生的泡沫的量和泡沫的厚度。聚氧乙烯还通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于该组合物的聚氧乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，以及在另一个实施方案中约800,000至约1,000,000。
Figure BDA0002524131140000101
是联合碳化物公司(Union Carbide)生产的高分子量聚氧乙烯的商品名。聚氧乙烯可以口腔护理组合物的口腔护理载体组分的重量的约1％至约90％、在一个实施方案中约5％至约50％、在另一个实施方案中约10％至约20％的量存在。当存在时，口腔护理组合物中发泡剂的量(即，单次剂量)为约0.01至约0.9重量％、约0.05至约0.5重量％，在另一个实施方案中约0.1至约0.2重量％。
本发明的口腔护理组合物可包含至少一种表面活性剂或增溶剂。合适的表面活性剂包括中性表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油或糖的脂肪酸)、阴离子表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(如铵阳离子表面活性剂)或两性离子表面活性剂。这些表面活性剂或增溶剂可以组合物的通常0.01重量％至2重量％、或1重量％至2重量％、或约1.5重量％的量存在。
本发明的口腔护理组合物可包含一种或多种湿润剂。湿润剂可以减少蒸发，并且通过降低水活度还有助于保存，此外还可以赋予本发明的组合物所需的甜味或风味。合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。其他有用的材料还可以包括口腔可接受的醇类或聚合物，诸如聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素；或者多糖胶，如黄原胶或角叉菜胶)。在一些实施方案中，湿润剂可以以按组合物的重量计20％至60％(例如30％至50％，例如40％至45％)的量存在。
本发明的口腔护理组合物可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸钾、甲基异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸酯防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯以及它们的混合物。
本发明的口腔护理组合物可包含甜味剂，如例如糖精，例如糖精钠、安赛蜜、纽甜、甜蜜素或三氯蔗糖；天然高强度甜味剂如奇异果甜蛋白、甜菊苷或甘草甜素；或如山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇或甘露糖醇。一种或多种这样的甜味剂可以组合物的0.005重量％至5重量％、例如0.01重量％至1重量％、例如0.01重量％至0.5重量％的量存在。
本发明的口腔护理组合物可包含调味剂。合适的调味剂包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。调味剂通常以0.01重量％至3重量％的浓度掺入口腔组合物中。
本发明提供了用于治疗、预防或改善与牙本质过敏相关的症状的方法，其包括施用如本文所述的氧氯化锆团簇。
本发明还提供了如本文所述的氧氯化锆团簇用作牙本质小管封闭剂的用途。
实施例
实施例1：氧氯化锆团簇的制备
根据表1制备样品。在玻璃广口瓶中向氧氯化锆(ZrOCl2 8H2O，MW 322.25)中加入水，得到含1％氧氯化锆的澄清溶液。在搅拌下缓慢加入L-精氨酸以防止精氨酸结团以及局部pH值大的波动。精氨酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5∶1、1∶1、2∶1、3∶1和4∶1，如表1中所示。将溶液于50℃温育1天。然后将溶液冷却至室温。在精氨酸与氧氯化锆的摩尔比为2-4的样品中形成固体凝胶。然而，在精氨酸与氧氯化锆的摩尔比为0、0.5和1时，样品在胶凝和絮凝方面是稳定的，其中pH分别为1.39、1.73和2.59。
表1：1％的氧氯化锆与变化的精氨酸
Figure BDA0002524131140000111
对Arg/Zr摩尔比为1的样品进行SEC-RI分析。SEC配备有差示折射率(dRI)检测器。使用Waters(马萨诸塞州米尔福德)的Protein Pak125柱进行分离，运行时间为20min，流动速率为1mL/min。流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH2.3的去离子水组成。SEC色谱图在6.75分钟时显示出峰(图1)。在各种未活化的止汗活性盐中通常在保留时间区域中存在峰，但在无铝的锆化合物中很少观察到该峰。基于SEC数据，预测所制备的锆化合物为具有纳米级粒度的锆基团簇(氧氯化锆团簇)。还进行了同步辐射-小角X-射线散射(SAXS)分析以确定氧氯化锆团簇的回转半径。使用Guinier plot analysis从SAXS数据提取回转半径的分布。在1.1nm附近存在一个主峰并在2nm附近存在一个小的肩峰。SAXS分析显示，大多数氧氯化锆团簇的回转半径在0.8nm-3nm内。
实施例2：氧氯化锆团簇的纯化
根据表2制备100g批料。以1∶1的精氨酸与氧氯化锆摩尔比在水性溶液中混合1重量/重量％的氧氯化锆(ZrOCl2 8H2O，MW 322.25)与精氨酸。
表2：1％的氧氯化锆与精氨酸(1∶1比率)(100g批量)
Figure BDA0002524131140000121
如实施例1中所述制备氧氯化锆团簇。通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化所制得的氧氯化锆团簇。使用具有5μm粒度的Bio-Rad P2凝胶制备GPC柱。将大约10mL制得的溶液过滤(0.45μm)并使用HPLC泵在0.2mL/min下加载到柱上。GPC色谱法的流动相为去离子水。以时间间隔收集洗脱馏分并使用SEC-RI监测。洗脱的第一物种在6.75分钟时表现出指示氧氯化锆团簇的SEC峰。在1160-1300min GPC馏分中观察到最高浓度的氧氯化锆团簇。GPC馏分1160-1300min的SEC-RI色谱图在图2中示出。GPC馏分(1160-1300min)的pH为4.5。此GPC馏分中的氧氯化锆团簇在胶凝和絮凝方面是稳定的。将10g该馏分冷冻干燥以获得经纯化的粉末用于后续的PXRD分析。PXRD(粉末X-射线衍射)分析揭示了非结晶的堆积排布，表明氧氯化锆团簇是非晶的。
实施例3.牙本质小管的封闭
将人牙安装在Buehler锯(伊利诺伊州布拉夫湖)上并以800μm的厚度切片。然后将牙本质切片用Buehler抛光布(伊利诺伊州布拉夫湖)和5μm氧化铝浆料在Buehler EcoMetIII抛光研磨机上打磨和抛光。将切片在去离子水中超声处理，在1％柠檬酸溶液中蚀刻并再次在去离子水中超声处理以确保小管是打开且清洁的。然后拍摄基线共聚焦图像。如实施例1中所述制备氧氯化锆团簇。具体而言，在玻璃广口瓶中向3.5377g氧氯化锆(ZrOCl28H2O)中加入94.6g水，得到澄清溶液。在搅拌下缓慢加入1.9104g L-精氨酸以防止精氨酸结团以及局部pH值大的波动。将此澄清溶液于50℃下加热24小时。然后将溶液冷却至室温。将一滴氧氯化锆团簇溶液置于干燥的牙本质表面上并让其在室温下静置15分钟。然后在室温下将每个切片在20mL PBS中于130rpm下搅拌15分钟。将广口瓶轻轻来回摇动三次，然后取出样品并干燥。此程序重复5次。在五次处理后拍摄共聚焦图像。使用共焦显微镜(LeicaDCM 3D-150X下的反射率)分析封闭性能的验证。对两个牙本质样品计算平均封闭百分数，并对每个样品分析10个数据点。测量处理前后被晶粒(或开放的小管)占据的总面积并如下计算封闭％：
封闭％＝100-(R2/R1×100)
其中R1表示未经处理的牙本质的开放牙本质小管所占的总面积，R2表示经处理的牙本质的开放牙本质小管所占的总面积。
结果呈现在表3和4中。处理前后牙本质切片的图像在图3中示出。
表3.处理前后开放的牙本质小管的计算面积
Figure BDA0002524131140000131
Figure BDA0002524131140000141
表4.处理后的平均封闭百分数
Figure BDA0002524131140000142
对人牙的体外共聚焦显微镜检查结果显示，氧氯化锆团簇提供了显著的(＞97％)牙本质小管封闭。这些结果表明氧氯化锆团簇可用作牙本质小管封闭剂。
虽然已结合具体的实例(包括实施本公开的当前优选模式)描述了本公开，但本领域技术人员应理解，上文所述系统和技术存在许多变型和置换。应了解，可以利用其他实施方案并且可以在不脱离本公开的范围的情况下作出结构修改和功能修改。因此，本公开的范围应广义地理解为如附随的权利要求书中所陈述。

Claims (26)

1.一种氧氯化锆团簇，其包含：
a.氧氯化锆；和
b.碱性氨基酸；
其中所述团簇具有0.5nm至50nm的回转半径。
2.根据权利要求1所述的团簇，其中所述氧氯化锆团簇的回转半径为0.5nm至20nm、0.5nm至10nm、0.7nm至10nm、0.8nm至10nm、1nm至10nm、0.5nm至7nm、0.6nm至6nm、0.7nm至5nm、0.8nm至3nm、0.8nm至2.5nm、或1nm至2nm。
3.根据权利要求1或2所述的团簇，其中所述氧氯化锆团簇在pH 2-6、3-5、3-4、3.5-4.5或4-4.5下是稳定的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的团簇，其中所述氧氯化锆团簇表现出在6-8分钟时具有高峰的SEC色谱图；其中所述SEC色谱图在其中使用以下条件进行SEC色谱法的条件下获得：10μm二醇键合凝胶过滤柱，20min的运行时间，1mL/min的流动速率，并且SEC色谱法的流动相由用1.01重量/重量％的HNO3酸化至pH 2.3的去离子水组成。
5.根据前述权利要求中任一项所述的团簇，其中所述碱性氨基酸包含精氨酸。
6.根据前述权利要求中任一项所述的团簇，所述团簇通过包括以下步骤的方法制备：
(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸与氧氯化锆；
(b)在高于40℃的温度下温育所述溶液；以及
(c)冷却所述溶液；
其中步骤(a)中所述碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5。
7.根据权利要求6所述的团簇，其中步骤(a)中所述碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、或约1。
8.根据权利要求6或7所述的团簇，其中步骤(a)中的所述碱性氨基酸为精氨酸。
9.根据权利要求8所述的团簇，其中所述精氨酸为L-精氨酸。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的团簇，其中所述方法还包括从所述冷却溶液纯化所述氧氯化锆团簇的步骤。
11.根据权利要求10所述的团簇，其中通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化所述氧氯化锆团簇。
12.根据权利要求11所述的团簇，其中所述GPC柱包含湿珠粒尺寸小于45μm并且馏分范围为100-1,800MW的聚丙烯酰胺珠粒。
13.根据权利要求12所述的团簇，其中所述纯化包括使用HPLC泵在0.2mL/min下向所述GPC柱上加载所述冷却溶液；并且所述GPC色谱法的流动相为去离子水。
14.根据权利要求13所述的团簇，其中在1160-1300分钟时间间隔中收集GPC馏分，并且其中所述1160-1300分钟时间间隔馏分含有经纯化的氧氯化锆团簇。
15.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的氧氯化锆团簇。
16.根据权利要求15所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含所述氧氯化锆团簇之外的牙本质小管封闭剂。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含选自以下的脱敏剂：硝酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、酒石酸钾、草酸钾、辣椒素、丁香酚、锶盐、锌盐、氯化物盐及其两种或更多种的组合。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含氟化物离子源。
19.一种制备回转半径为0.5nm至50nm的氧氯化锆团簇的方法，所述方法包括步骤：
(a)在水性溶液中合并碱性氨基酸与氧氯化锆；
(b)在高于40℃的温度下温育所述溶液；以及
(c)冷却所述溶液；
其中步骤(a)中所述碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比小于1.5。
20.根据权利要求19所述的方法，其中步骤(a)中所述碱性氨基酸与氧氯化锆的摩尔比为0.5至1.5、0.7至1.3、0.8至1.2、0.9至1.1、或约1。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中步骤(a)中的所述碱性氨基酸为精氨酸。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的方法，所述方法还包括从所述冷却溶液纯化所述氧氯化锆团簇的步骤。
23.根据权利要求22所述的方法，其中通过凝胶渗透色谱法(GPC)纯化所述氧氯化锆团簇。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述氧氯化锆团簇包含碱性氨基酸。
25.一种用于治疗、预防或改善与牙本质过敏相关的症状的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的团簇或根据权利要求15至18中任一项所述的组合物。
26.根据权利要求1至14中任一项所述的团簇或根据权利要求15至18中任一项所述的组合物用于治疗、预防或改善与牙本质过敏相关的症状的用途。
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