CN111417387B - 用于口服递送生物活性物质的交联麦芽糖糊精 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物活性物质特别是胰岛素的口服施用,该口服施用包括使用交联的含淀粉材料作为递送系统。
Description
本发明涉及生物活性物质(biological active)特别是胰岛素的口服施用,该口服施用包括使用交联的含淀粉材料作为递送系统。
对现有技术的讨论
胃肠道存在将内部结构与外部世界分开、包含单层极化的上皮细胞的粘膜表面。尽管这些上皮片层脆弱的性质,但它们为通过摄入暴露于身体的大多数材料的随意且不受调节的摄取提供了强大的屏障。
在保护身体免受身体日常暴露的许多毒素和病原体侵害的同时,这种屏障也阻止了生物药物的有效摄取,所述生物药物包括肽、蛋白质以及基于DNA和RNA的药物。
就口服途径而言,这是甚至更加困难的。在到达体循环之前,生物药物必须在通过胃和肠时保持其完整的结构、完整性和构象。然而,生物药物对于胃肠道环境特别敏感,这主要是由于高的胃酸度和水解酶的存在。
此外,生物药物如蛋白质的大的分子尺寸和/或亲水性质阻止它们扩散穿过粘蛋白屏障,所述粘蛋白屏障是覆盖胃肠上皮的粘液的厚层。
这导致通常使用肠胃外途径进行生物活性物质的施用。
然而,这样的施用途径具有其侵入性质所固有的缺点。它们引起局部疼痛、不适、刺激、针刺伤和感染风险。
在目前肠胃外施用的熟知的生物活性物质中,可以提及胰岛素,它需要皮下注射。
胰岛素的这种全身施用途径还具有以下缺点:仅胰岛素的一小部分可以成功到达肝以发挥其自身的生理作用。胰岛素在外周循环中的滞留可以导致外周胰岛素抗性和免疫原性。当注射的胰岛素作用于错误的靶时,也可能发生高胰岛素血症,导致高血压、心血管疾病、体重增加和外周水肿。
由上文可见,相比全身施用途径,通过口服途径递送胰岛素(并且更一般地是生物活性物质)将具有若干个优点。它可以显著地帮助改善患者的舒适度和对治疗的依从性。
最近,有趣的是在专利申请ITBO20120710中提出了使用通过苯均四酸二酐交联的环糊精作为用于口服施用胰岛素的递送系统。已表明负载在这样的交联材料中的胰岛素不仅能够保持完整地进入胃肠道,而且还能够穿过胃肠道的膜并且进入血浆区室(plasmaticcompartment)。
然而,这些递送系统仍然需要改善。通过该递送系统口服服用胰岛素在施用后引起血液胰岛素的高峰值,这可以导致有害的低血糖症。此外,血液胰岛素在摄入后非常快速地减少,这意味着需要反复施用,以便随着时间的推移将血液胰岛素保持在令人满意的水平。
因此,对于用于口服施用胰岛素以及更一般地生物活性物质的改善的且安全的递送系统仍然存在未满足的需求。更具体地,对于能够改善这些生物活性物质的药代动力学行为的递送系统仍然存在需求。
目标
因此,本发明的目标是提供用于口服递送生物活性物质特别是胰岛素的安全且有效的系统。
特别地,本发明的目标是提供能够改善口服施用的生物活性物质的药代动力学性质和生物利用度的递送系统。
发明描述
发明人通过开发用于非肠胃外递送生物活性物质的新颖且安全的系统成功地补救了现有技术的技术缺点,特别是专利申请ITBO20120710的交联环糊精的缺点,该系统与生物活性物质的良好的生物利用度和药代动力学特征(profile)相关。
本发明的递送系统的特征在于它使用交联麦芽糖糊精的事实。
根据本发明的递送系统能够显著地提升口服施用之后活性蛋白质的药代动力学特征。这根据以下实施例是明显的,在这些实施例中,发明人证明了通过本发明的递送系统口服施用胰岛素可以提供长期持续的效果,特别是比用专利申请ITBO20120710的交联环糊精获得的效果更长。特别地,发明人表明本发明的递送系统有利地引起胰岛素的较慢释放。这意味着对于施用的相同量的胰岛素,本发明的递送系统允许胰岛素在较长的时间段内释放,并且因此可以在更长时间具有活性。此外,口服施用之后观察到的血液胰岛素的峰值比用现有技术的递送系统观察到的峰值低2倍。结果是本发明的递送系统更安全,因为存在施用后低血糖症的更小的风险。
本发明的递送系统还具有基于含淀粉材料的优点,含淀粉材料是可容易地获得和转化的并且良好耐受的生物基材料。
发明简述
因此,本发明首先涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物,该组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。
本发明还涉及用于制备根据本发明的组合物的方法,该方法包括用有效量的生物活性物质负载交联麦芽糖糊精的步骤。
本发明还涉及交联麦芽糖糊精用于口服递送生物活性物质的用途。
本发明还涉及用于治疗个体的方法,该方法包括口服施用根据本发明的组合物。
在另外的方面中,本发明涉及长期持续释放口服制剂,即延长释放口服制剂,该口服制剂包含本发明的组合物和合适的赋形剂。口服制剂可以是药物或兽医产品或选自由以下组成的组的产品:美容产品、食品和营养产品。
附图描述
图1:随着时间的推移,在pH 1.2,从不同递送系统体外释放的胰岛素的百分比。
图2:随着时间的推移,在pH 6.8,从不同递送系统体外释放的胰岛素的百分比。
图3:向小鼠口服施用负载有胰岛素的不同递送系统之后的体内血液胰岛素。
发明详述
因此,本发明涉及交联麦芽糖糊精用于口服递送生物活性物质特别是胰岛素的用途。
因此,在第一方面中,本发明涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物,所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。
表述“麦芽糖糊精”通常指的是可通过淀粉的酸水解和/或酶促水解获得的含淀粉材料。参阅食品法规管理(regulatory status),麦芽糖糊精具有1至20的右旋糖当量(dextrose equivalent)(DE)。
优选地,本发明可用的麦芽糖糊精具有在5至20、优选地10至20、优选地15至20的范围内选择的DE。例如,该DE等于17。
优选地,本发明可用的麦芽糖糊精衍生自包含以相对于所述淀粉的总干重的干重表示的25%至50%的直链淀粉的淀粉。
该直链淀粉的含量通常可以由本领域技术人员通过电位分析由被直链淀粉吸收形成复合体的碘来确定。
优选地,本发明可用的麦芽糖糊精衍生自表现出在25%至45%、优选地30%至45%、优选地35%至40%的范围内选择的直链淀粉含量的淀粉;这些百分比以相对于淀粉的总干重的直链淀粉的干重表示。
需要提醒的是,表述“淀粉”通常指的是通过本领域技术人员熟知的任何技术从任何合适的植物来源分离的淀粉。分离的淀粉通常含有不超过3%的杂质;所述百分比以相对于分离的淀粉总干重的杂质的干重表示。这些杂质通常包括蛋白质、胶体物质和纤维残余物。合适的植物来源包括例如豆类、谷类和块茎。在这方面,本发明的淀粉优选地是豆类淀粉、甚至更优选地是豌豆淀粉、甚至更优选地是圆粒豌豆淀粉(smooth pea starch)。
优选地,本发明可用的麦芽糖糊精具有在5000道尔顿至15000道尔顿(Da)、优选地10000Da至15000Da、优选地10000Da至14000Da的范围内选择的,例如等于12000Da的重均分子量。
该重均分子量可以特别地由本领域技术人员通过液相色谱法确定,通过差示折射计检测,优选地使用支链淀粉标准。
本发明可用的麦芽糖糊精通过淀粉的水解获得,但可能已经经历了其他化学改性和/或物理改性,只要化学改性和/或物理改性不干扰期望的性质,特别是最终的交联麦芽糖糊精的安全性和功效方面。然而,并且因为在本发明中似乎没有必要,本发明可用的麦芽糖糊精优选地不被进一步改性。
本发明可用的交联麦芽糖糊精可通过使麦芽糖糊精与交联化合物反应获得(或者通过使麦芽糖糊精与交联化合物反应获得)。交联化合物通常是多官能的,即交联化合物包含至少2个反应性官能团(reactive function)。优选地,交联化合物是双官能的。通常,在本发明中,反应性官能团具有经受亲核攻击的碳,即具有部分正电荷的碳。
优选地,本发明的交联化合物选自二酐。本发明的交联化合物甚至更优选地是苯均四酸二酐。
优选地,本发明的交联麦芽糖糊精包含以下式:
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢原子或麦芽糖糊精的脱水葡萄糖单元,在所述式中,所述脱水葡萄糖单元的数目至少等于2。优选地,所述脱水葡萄糖单元的数目等于2,即基团R1至R4中的2个是氢,并且基团R1至R4中的2个是脱水葡萄糖单元。
这种交联麦芽糖糊精可以特别地通过使麦芽糖糊精与苯均四酸二酐反应来获得。通常,当使用这样的交联化合物时,然后R1和R3不都是脱水葡萄糖单元,并且R2和R4不都是脱水葡萄糖单元。
优选地,对于交联反应,交联化合物和所述麦芽糖糊精的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比在0.1至10.0、更优选地0.1至5.0、仍然更优选地0.1至1.0、甚至仍然更优选地0.5至0.7的范围内选择。该摩尔比例如等于0.6,也就是说,每摩尔的脱水葡萄糖单元使用0.6摩尔的交联化合物。
更具体地,本发明的交联麦芽糖糊精优选地可通过包括以下步骤的工艺获得(或者通过包括以下步骤的工艺获得):
a)制备麦芽糖糊精的溶液,所述麦芽糖糊精优选地如上文描述的;
b)添加至少一种交联化合物,所述交联化合物优选地如上文描述的;
c)获得交联麦芽糖糊精。
优选地,本发明的交联麦芽糖糊精,特别是负载有生物活性物质的意图用于口服施用的交联麦芽糖糊精,呈颗粒的形式。
在这种情况下,本发明可用的交联麦芽糖糊精颗粒的平均直径在1nm至1000nm的范围内选择。该平均直径优选地为至少10nm、更优选地至少50nm、仍然更优选地至少100nm。该平均直径例如在100nm至1000nm的范围内选择。
该平均直径是流体动力学直径。它可以由本领域技术人员通过激光散射来确定。例如,它可以根据下文实施例中详细描述的程序来确定。
优选地,相对于所述平均直径的多分散性指数低于1.00。该多分散性指数通常大于0.05。
优选地,本发明的交联麦芽糖糊精具有低于0mV、优选地低于-10mV、甚至低于-20mV的ζ电位。该ζ电位通常大于-50mV、甚至大于-40mV。
该ζ电位可以由本领域技术人员通过在25℃的温度以90°的散射角对交联麦芽糖糊精悬浮液进行的动态光散射,通过电泳迁移率来确定。例如,该ζ电位可以根据下文实施例中详细描述的程序来确定。
优选地,本发明的交联麦芽糖糊精的负载容量是至少1%;所述百分比代表相对于负载有所述生物活性物质的负载的交联麦芽糖糊精的总干重的所述生物活性物质的干重。优选地,该负载容量是至少5%、优选地至少10%。该负载容量通常低于30%、甚至低于20%。
该负载容量可以由本领域技术人员通过HPLC来确定。例如,该负载容量可以根据下文实施例中详细描述的程序来确定。
本发明的交联麦芽糖糊精可以包含在其结构上不同于本发明可用的麦芽糖糊精和交联化合物的其他化合物,只要该其他化合物不干扰所述交联麦芽糖糊精的期望的性质,特别是在功效和安全性方面。应理解,通过“其他化合物”,发明人不意图包括杂质,例如来自用作制备麦芽糖糊精的原料的淀粉的那些杂质。这样的其他化合物通常是除了本发明可用的麦芽糖糊精和/或其他交联化合物之外的其他聚合物。按用于获得交联麦芽糖糊精的总化合物的重量计,这些其他聚合物通常表示不超过10%。然而,更优选地,本发明的交联麦芽糖糊精不包含在其结构上不同于本发明可用的麦芽糖糊精和交联化合物的其他化合物。
本发明的交联麦芽糖糊精特别地可用于生物活性物质的口服施用。
根据本发明,关于定义“生物活性物质”,意图指待通过口服途径递送的任何种类的药物或非药物生物物质。
表述“生物活性物质”通常指的是诸如蛋白质的活性物质;基于核酸的活性物质,如基于DNA或RNA的活性物质;基于细胞的活性物质;以及基于病毒的活性物质。特别地,这些活性物质成分的特征在于这样的事实:当口服施用时,它们不是生物可利用的,例如因为这样的施用途径导致它们的降解和/或因为它们不能穿过生物屏障。换句话说,这些活性物质通常是仅在肠胃外施用时生物可利用的活性物质。这些活性物质通常是期望全身作用的活性物质。当这样的活性物质成分按原样摄入时,它们通常(i)通过胃肠道(GIT)降解,例如由于低的胃pH或由于酶促降解,和/或(ii)不能穿过(GIT)屏障,例如由于它们的尺寸和/或极性。
优选地,根据本发明的生物活性物质是蛋白质。在本发明的上下文中,术语“蛋白质”被宽泛地定义为如本领域技术人员常规理解的。这特别地包括蛋白质,而不管它们被制造的方式如何,也不管它们的亚基数目如何。这也包括蛋白质的片段、肽和寡肽。它们可以是天然蛋白、重组蛋白或融合蛋白。本发明的蛋白质优选地包含至少5个氨基酸、优选地至少10个氨基酸、优选地至少20个氨基酸。应理解,当本发明可用的蛋白质来自天然产物例如来自植物时,它通常是分离的蛋白质。
本发明的活性蛋白质优选地是意图用于药物领域、兽医领域、美容领域、食品领域或营养制品领域的活性蛋白质。它优选地选自药物蛋白质,例如选自酶、细胞因子、激素、生长因子、血浆因子、疫苗、抗体。优选地,本发明可用的药物蛋白质是胰岛素或其药学活性衍生物、优选地胰岛素。
因此,在另外的方面中,本发明涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物,所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质,所述组合物用于作为药物使用。
在其中生物活性物质优选地是胰岛素和/或其药学活性衍生物的情况下,本发明还涉及意图用于口服施用胰岛素和/或其药学衍生物的组合物,所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的胰岛素和/或其药学衍生物,所述组合物用于预防或治疗糖尿病、优选地1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。
根据本发明的用途包括药物或非药物用途。这将基本上取决于涉及的生物活性物质和/或待由所述生物活性物质治疗和/或预防的状况。
因此,本发明涉及意图用于口服施用生物活性物质的组合物,该组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质。
优选地,交联麦芽糖糊精如上文在优选的实施方案中描述的。
优选地,生物活性物质如上文在优选的实施方案中描述的。生物活性物质优选地是胰岛素和/或其药学活性衍生物。
优选地,本发明的组合物是药物,优选地用于治疗或预防糖尿病,优选地1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。它甚至更优选地用于治疗糖尿病、优选地1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。
在本发明的组合物中,生物活性物质被有利地负载在交联麦芽糖糊精中。
为了进行负载,本发明的交联麦芽糖糊精可以以液体状态、固体状态或半固体状态使用。例如,将交联麦芽糖糊精与少量的水混合以允许获得凝胶。然后,将该凝胶通过捏合和/或混合与呈粉末状态或呈在合适的溶剂中的溶解的状态的待负载的生物活性物质混合。可选择地,通过添加选定量的交联麦芽糖糊精和溶解在合适溶剂中的过量的乘客(guest)生物活性物质,在室温搅拌过夜之后,可以容易地获得负载的交联麦芽糖糊精。负载发生,并且通过简单地在真空下过滤来回收。
因此,本发明还涉及用于制备根据本发明的组合物的方法,该方法包括用有效量的生物活性物质负载本发明可用的交联麦芽糖糊精的步骤。
本发明还涉及用于治疗个体的方法,该方法包括口服施用根据本发明的组合物。
优选地,该方法用于治疗或预防糖尿病、更优选地1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。它甚至更优选地用于治疗糖尿病、优选地1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。
优选地,该方法用于治疗患有糖尿病的个体、优选地患有1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病的个体。
考虑到以下实施例,将更好地理解本发明,这些实施例意图是说明性的而非限制性的。
实施例
A.递送系统合成
1.根据本发明的递送系统(MDX-PYR):通过苯均四酸二酐(PMDA)交联的麦芽糖糊 精,PDMA/脱水葡萄糖单元的摩尔比为0.57
向设置在水浴和磁力搅拌器中的圆底烧瓶中引入40mL的具有9.78g脱水Linecaps(衍生自圆粒豌豆淀粉的麦芽糖糊精,该淀粉具有35%-45%的直链淀粉含量、DE为17、并且重均分子量为12000Da)的DMSO,并且搅拌直到获得无色均匀的溶液。将10mL的三乙胺添加至溶液中,然后添加7.52g的苯均四酸二酐。形成深色无定形固体状凝胶,并且将其放置过夜以固化。使用研钵和研杵研磨交联麦芽糖糊精,并且在Buchner中用蒸馏水然后用丙酮洗涤若干次,干燥,然后用丙酮在60℃-70℃在Soxhlet中提取48小时。最后,将清洁的粉末干燥、研磨并且收集。
使用自上而下方法制备由此获得的MDX-PYR颗粒的悬浮液。在室温搅拌下,将MDX-PYR以10mg/mL的浓度悬浮在盐水溶液(NaCl 0.9%w/v)中。然后使用高剪切匀浆器(IKA,Konigswinter,Germany)将悬浮液分散10分钟。然后使悬浮液在500巴的背压经受高压匀化90分钟(EmulsiFlex C5,Avastin,USA)。最后,将MDX-PYR悬浮液通过透析纯化以消除潜在的合成残余物(Spectrapore,纤维素膜,截止值12000Da),并且最终储存在-4℃。
2.对比递送系统(BCD-PYR):通过苯均四酸二酐(PMDA)交联的环糊精,PDMA/脱水 葡萄糖单元的摩尔比为0.57
根据意大利专利申请ITBO20120710的实施例1制备对比交联β-环糊精BCD-PYR。
B.递送系统表征
对根据上文的部分A获得的递送系统的以下特征进行表征:平均直径、多分散性指数、ζ电位、pH值。
对包含10mg/mL递送系统的悬浮液,在室温使用pH计(Orion 420A型)评估pH。
为了确定平均直径和多分散性指数以及ζ电位,将包含10mg/mL递送系统的悬浮液首先用过滤的(0.22μm)蒸馏水稀释,使用的稀释因子为按体积计1/30。
平均直径和多分散性指数通过对稀释的递送系统的悬浮液的激光散射(90plus仪器,Brookhaven,NY,USA)来确定。分析在90°的散射角,在25℃的温度进行,具有1.330的折射率和0.890cPs的粘度。
使用相同的仪器,通过电泳迁移率针对稀释的递送系统的悬浮液确定ζ电位。分析在90°的散射角在25℃的温度进行。对于ζ电位确定,将稀释的递送系统制剂的样品放置在电泳槽中,在该电泳槽中施加15V/cm的电场。
结果在表1中示出。
表1
BCD-PYR | MDX-PYR | |
平均直径 | <1000nm | <1000nm |
多分散性指数 | <1.00 | <1.00 |
ζ电位 | -23.82±3.25mV | -29.75±2.20mV |
pH值 | 3.50 | 4.35 |
C.胰岛素负载
1.胰岛素负载的方案
使用来自牛胰腺粉末的胰岛素在使用磷酸调节的pH 2.3的蒸馏水中制备2mg/mL的溶液。以1:5的胰岛素溶液:纳米悬浮液的质量比将胰岛素溶液添加至预先形成的水性纳米悬浮液中。将混合物在室温搅拌30分钟以合并,进行离心,然后将上清液从收集的沉淀物中分离并且冻干,用于将来使用。
2.评估
a.负载容量
负载容量由冷冻干燥的负载胰岛素的样品来确定。简言之,将称量的2mg-3mg量的冷冻干燥的负载有胰岛素的递送系统分散在5mL的蒸馏水中。进行超声处理(15分钟,100W)和离心处理,以便允许胰岛素从递送系统释放。然后分析上清液以便定量确定胰岛素。
胰岛素的定量确定通过高效液相色谱分析、配备有分光光度计检测器(FlexarUV/Vis LC,Perkin Elmer,Waltham,MA)的HPLC泵(Perkin Elmer250B,Waltham,MA)来进行。使用分析柱C18(250mm×4.6mm,ODS ultrasphere 5μm;Beckman Instruments,USA)。流动相由蒸馏水中的0.1M硫酸钠和乙腈(72:28v/v)的混合物组成,在使用前通过0.45μm尼龙膜过滤,并且通过超声脱气。紫外线检测固定在214nm,并且流速设置为1ml/min。胰岛素浓度使用外标法从标准校准曲线计算。为此,称量1mg的胰岛素,将其放置在10mL容量瓶中,并且溶解在用磷酸调节的pH 2.3的蒸馏水中,以获得母溶液。然后将该溶液使用流动相稀释,并且制备一系列标准溶液,随后注射至HPLC系统中。在0.5μg/mL-25μg/mL的浓度范围内获得线性校准曲线,以0.999的回归系数线性绘图。
递送系统的负载容量如下计算:
[胰岛素的重量/冷冻干燥的递送系统的重量]×100。
结果在表2中示出。
表2:
b.体外药物释放动力学
体外药物释放实验在多区室转盘(扩散池系统,包括通过膜与接收区室分隔开的供体室)中进行,该多区室转盘由以下构成:一侧的若干个供体池,其通过纤维素膜(Spectrapore,截止值12000Da-14000 Da)与另一侧的接收池分隔开。将负载胰岛素的递送系统放置在供体池(1mL)中。接收池分别用pH 1.2和pH 6.8的磷酸盐缓冲盐水PBS溶液填充。在6小时期间进行体外释放研究,接收相以规律的间隔抽取,并且用相同量的新的PBS溶液代替。研究的取样时间是0.25小时、0.5小时、0.75小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时和6小时。之后通过HPLC检测抽取的样品中胰岛素的浓度。
结果在图1和图2中示出。
如同现有技术的递送系统,本发明的递送系统MDX-PYR防止胰岛素在胃pH释放(图1),但它允许胰岛素在肠pH释放(图2)。也就是说,本发明的递送系统MDX-PYR防止胰岛素在胰岛素由于胃的高酸度将水解的pH下释放,并且允许胰岛素在期望胰岛素吸收的肠中释放。
然而,与现有技术的递送系统BCD-PYR相反,本发明的递送系统MDX-PYR有利地允许胰岛素的较慢释放。也就是说,胰岛素在较长的时间段内可能是生物可利用的。这也意味着本发明的递送系统在摄入之后将不太可能引起血液胰岛素的急剧增加。也就是说,本发明的递送系统可能更安全,因为血液胰岛素的急剧增加可导致有害的低血糖症。
本发明的递送系统的这一巨大潜力在以下体内实验中被研究和证实。c.负载有胰 岛素的递送系统的体内口服施用
将递送系统制剂通过口服管饲在胃中施用至小鼠。胰岛素浓度是6U/ml(210mg/ml胰岛素),因此施用的剂量是30U/kg,并且在0分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟和240分钟收集血液抽取物。之后使用以下方案从血浆样品中提取胰岛素。向每100μl的血浆中添加100μl的PBS(pH 7.4)、50μl的乙腈、20μl的对羟基苯甲酸乙酯、3ml的二氯甲烷/正己烷(1:1v/v)。将混合物涡旋持续2min,然后在5000rpm离心10min。将上清液转移至试管中,以在氮气流下将有机相蒸发。之后添加300μl的0.05N HCl,涡旋2分钟。在将有机相在氮气流下完全蒸发之后,然后在15000rpm离心10min。之后将澄清上清液在适当稀释之后注射在HPLC中。
结果在图3中示出。
在口服施用本发明的负载胰岛素的交联麦芽糖糊精MDX-PYR之后,血液胰岛素增加至高达4ppm/50μL血浆,并且然后随时间缓慢减少。相反,当使用现有技术的交联β-环糊精BCD-PYR时,血液胰岛素显示出急剧增加,高达8ppm/50μL血浆,随后快速减少。在口服摄入之后4小时,在使用本发明的递送系统的情况下,血液胰岛素是两倍高。
因此,这些实验证实了本发明的递送系统带来的有利的药代动力学行为。结果证实了与使用本发明的递送系统相关的(i)更大的安全性(摄入之后较低的血液胰岛素峰值)和(ii)更长期的持续效果(在4小时之后血液胰岛素仍然高)。
Claims (10)
1.一种意图用于口服施用生物活性物质的组合物,所述组合物包含交联麦芽糖糊精和有效量的所述生物活性物质,其中所述生物活性物质是胰岛素,其中所述交联麦芽糖糊精能够通过使麦芽糖糊精与选自二酐的交联化合物反应获得。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所述麦芽糖糊精衍生自淀粉,所述淀粉包含在以相对于所述淀粉的总干重的干重表示的从25%至50%的范围内的直链淀粉。
3.如权利要求1所述的组合物,其中所述二酐是苯均四酸二酐。
4.如权利要求1所述的组合物,其中对于交联反应,所述交联化合物和所述麦芽糖糊精的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比在0.1至10.0的范围内选择。
5.如权利要求1所述的组合物用于制备治疗或预防糖尿病的药物的用途。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述糖尿病是1型糖尿病和/或妊娠期糖尿病。
7.一种用于制备根据权利要求1所述的组合物的方法,所述方法包括使所述交联麦芽糖糊精负载有有效量的所述生物活性物质的步骤。
8.一种长期持续释放口服制剂,所述长期持续释放口服制剂包含根据权利要求1所述的组合物和合适的赋形剂。
9.根据权利要求8所述的长期持续释放口服制剂,其中所述制剂用于作为药物或兽医产品使用。
10.根据权利要求8所述的长期持续释放口服制剂,其中所述制剂是选自由以下组成的组的产品:美容产品、食品和营养产品。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101754692A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-06-23 | 罗盖特公司 | 包括豌豆麦芽糊精和/或豌豆葡萄糖浆的封装剂、包含它的组合物及其制备方法 |
CN102144976A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-08-10 | 谢坤 | 用“微胶囊”技术制备口服胰岛素干粉的方法 |
CN104353062A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 中国人民解放军南京军区福州总医院 | 一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法 |
CN106573992A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-04-19 | 罗盖特意大利公司 | 用于包封有机化合物的基于麦芽糖糊精的聚合物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2001242732B2 (en) | 2001-02-26 | 2006-08-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Carrier systems comprising vitamin B12-biodegradable micro particulate conju gates for peroral delivery of drugs, peptides/proteins and vaccines |
RU2006101616A (ru) | 2003-06-20 | 2006-07-27 | Ньютриниа Лтд. (Il) | Способ защиты биоактивных соединений и композиции, содержащие указанные соединения |
IN2014MN02263A (zh) | 2012-04-18 | 2015-10-09 | Nutrinia Ltd | |
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KR20160112005A (ko) | 2014-01-27 | 2016-09-27 | 이섬 리서치 디벨러프먼트 컴파니 오브 더 히브루 유니버시티 오브 예루살렘 엘티디. | 친수성 활성 화합물의 나노캡슐화 |
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---|---|---|---|---|
CN101754692A (zh) * | 2007-07-19 | 2010-06-23 | 罗盖特公司 | 包括豌豆麦芽糊精和/或豌豆葡萄糖浆的封装剂、包含它的组合物及其制备方法 |
CN102144976A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-08-10 | 谢坤 | 用“微胶囊”技术制备口服胰岛素干粉的方法 |
CN106573992A (zh) * | 2014-07-07 | 2017-04-19 | 罗盖特意大利公司 | 用于包封有机化合物的基于麦芽糖糊精的聚合物 |
CN104353062A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 中国人民解放军南京军区福州总医院 | 一种胰岛素口服纳米制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
羟丙基-β-环糊精/胰岛素在Caco-2细胞模型上的吸收以及药效学研究初探;宋玲玲;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》;20150815;第E079-245页 * |
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