ITBO20120710A1 - Sistema di veicolazione per l'insulina - Google Patents

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Roberta Cavalli
Barbara Mognetti
Francesco Trotta
Michele Trotta
Giampaolo Zara
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Description

DESCRIZIONE
del brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“SISTEMA DI VEICOLAZIONE PER L'INSULINAâ€
* * *
La presente invenzione à ̈ relativa ad un sistema per la veicolazione ed il rilascio per via orale di insulina.
L'insulina à ̈ una proteina che gioca un ruolo fondamentale nel trattamento del diabete, patologia in crescita in diversi paesi. Si stima che negli Stati Uniti il 7 % della popolazione soffra di diabete mellito mentre in Italia circa il 4 %, incidendo molto sulla spesa farmaceutica.
La terapia attuale consiste in un regime terapeutico che comprende iniezioni sottocutanee giornaliere. Lo sviluppo di vie di somministrazione alternative meno invasive o nuovi sistemi terapeutici per l'insulina rappresenta quindi numerosi vantaggi. La via orale, in particolare, à ̈ la via di somministrazione preferibile per la facilità di assunzione, elevata “compliance†da parte del paziente e costi di produzione contenuti rispetto alla via parenterale.
La somministrazione orale di insulina rappresenta un approccio molto attrattivo e sul quale si sono focalizzate numerose ricerche anche se i risultati non hanno finora ottenuto i successi attesi. E’ noto infatti che l’insulina viene degradata dall'ambiente acido dello stomaco e dagli enzimi digestivi, soprattutto a livello intestinale. Essa non à ̈ inoltre in grado di attraversare l'epitelio intestinale. Di conseguenza la sua biodisponibilità à ̈ molto bassa, generalmente inferiore all' 1%.
Negli ultimi anni, sono state considerate numerose strategie per migliorare l'assorbimento dopo somministrazione orale. Tra questi ad esempio la cosomministrazione con inibitori enzimatici o con promotori di assorbimento, l'uso di veicoli bioadesivi, emulsioni, liposomi e nanoparticelle o microsfere polimeriche o lipidiche.
Tuttavia nessuna di esse ha finora dato risultati apprezzabili. In particolare nessuno dei sistemi finora noti ha dimostrato efficacia a lungo termine e una superiorità rispetto alle formulazioni iniettabili.
Lo scopo della presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire un nuovo sistema per la veicolazione ed il rilascio per via orale dell’insulina che sia privo degli svantaggi dei sistemi di veicolazione noti.
Tale scopo à ̈ raggiunto dalla presente invenzione, in quanto relativa ad una formulazione farmaceutica per via orale secondo la rivendicazione 1 ed ad un suo uso secondo la rivendicazione 7.
La presente invenzione verrà nel seguito descritta in modo dettagliato con riferimento alle figure dei disegni annessi, in cui:
- la Figura 1 illustra la reazione di reticolazione tra una ciclodestrina e l’anidride piromellitica;
- la Figura 2 illustra la capacità di carico dell’insulina in relazione al rapporto tra la destrina e l’anidride piromellitica nel polimero della matrice di nanospugne non incapsulate in chitosano;
- la Figura 3 illustra la capacità di carico dell’insulina in relazione al rapporto tra la destrina e l’anidride piromellitica nel polimero della matrice di nanospugne incapsulate con chitosano;
- la Figura 4 illustra l’efficienza di incapsulazione dell’insulina in relazione al rapporto tra la destrina e l’anidride piromellitica nel polimero della matrice di nanospugne non incapsulate in chitosano;
- la Figura 5 illustra il profilo di rilascio dell'insulina da formulazioni secondo l’invenzione in ambiente gastrico;
- la Figura 6 illustra il profilo di rilascio da formulazioni secondo l’invenzione in ambiente con pH intestinale;
- la Figura 7 illustra il profilo di rilascio delle formulazioni secondo l’invenzione rivestite con chitosano in ambiente a pH gastrico ed intestinale;
- le Figure 8 e 9 illustrano i risultati dell’elettroforesi su gel eseguita in accordo a quanto descritto nell’esempio 3.
La presente invenzione riguarda in particolare lo sviluppo di una formulazione innovativa per la somministrazione orale di insulina.
In particolare, secondo un primo aspetto dell’invenzione, à ̈ fornita una formulazione farmaceutica orale comprendente nanoparticelle comprendenti insulina dispersa in una matrice costituita da un polimero ottenuto per reticolazione di una destrina e di una anidride piromellitica. Le destrine utilizzate per ottenere la matrice possono essere destrine lineari e ciclodestrine, in particolare beta-ciclodestrina e gamma-ciclodestrina.
Nel seguito per “nanoparticelle†si intendono particelle di dimensioni inferiori ai 500 nm.
La reticolazione viene eseguita miscelando le destrine e l’anidride piromellitica in un rapporto compreso tra 0,05 e 0,5, più in particolare di 0,25.
Il polimero ottenuto per reticolazione, comunemente noto come nanospugna, ha una struttura come riportata in Figura 1.
Vantaggiosamente il polimero così ottenuto si presenta sotto forma di nanoparticelle solide di dimensioni colloidali in grado di incapsulare sia molecole idrofobe sia idrofile anche di grandi dimensioni grazie alla sua capacità di rigonfiarsi in ambiente acquoso.
Queste nanoparticelle hanno dimostrato una notevole affinità nei confronti dell’insulina. L'efficienza di incapsulazione dell'insulina supera il 90% con una percentuale di insulina incorporata superiore al 20%.
La capacità di rigonfiamento del polimero ottenuto inoltre dipende fortemente dal pH dell’ambiente circostante. Questo determina la sua capacità di rilasciare in modo controllato l’insulina in esso incapsulata: infatti a pH acido c’à ̈ un minore rigonfiamento che protegge quindi l’insulina al suo interno dalla degradazione ad esempio nell'ambiente acido dello stomaco, mentre a pH basico aumenta il rigonfiamento facilitando il rilascio dell’insulina ad esempio nell’intestino.
Vantaggiosamente, le nanoparticelle della formulazione dell’invenzione possono essere rivestite con un polimero selezionato tra polimeri biocompatibili di natura polisaccaridica, poliesteri e gelatina; il chitosano à ̈ risultato particolarmente idoneo per il rivestimento delle nanoparticelle.
Questi polimeri hanno la funzione di creare un’ulteriore barriera alla degradazione dell’insulina nell’ambiente gastrico e facilitarne il rilascio nell’intestino. In particolare, il chitosano ha una spiccata capacità mucoadesiva che può concorrere al rilascio controllato dell’insulina a livello dell'intestino.
Questa formulazione ha dimostrato di essere in grado di veicolare l'insulina, proteggerla dalla degradazione enzimatica e da ambienti a pH acidi in test in vitro. Inoltre il profilo di rilascio della insulina à ̈ risultato prolungato nel tempo per diverse ore.
La formulazione non à ̈ risultata citotossica ed à ̈ priva di fenomeni emolitici, proprietà che la rende particolarmente interessante per applicazioni farmaceutiche.
La formulazione dell’invenzione può essere preparata in una qualsiasi forma farmaceutica selezionata tra compresse, capsule, granulati, pellets e sospensioni.
La formulazione farmaceutica secondo l’invenzione trova applicazione nel trattamento del diabete.
Ulteriori caratteristiche della presente invenzione risulteranno dalla descrizione che segue di alcuni esempi meramente illustrativi e non limitativi.
Esempio 1
Preparazione della formulazione dell’invenzione
Preparazione della matrice polimerica
Per la veicolazione della insulina sono state utilizzate nanospugne piromellitiche ottenute per reticolazione di beta-ciclodestrine e anidride piromellitica in un rapporto 1:2 e 1:4 come illustrato di seguito.
In un pallone a tre colli dotato di refrigerante e posto su bagno d’acqua, si pongono 100 ml di dimetilsolfossido, 24,43 g (0,0215 moli) di betaciclodestrina (essiccata in stufa a 100-120°C per almeno una notte) sotto costante agitazione. Una volta ottenuta la completa solubilizzazione della ciclodestrina, si procede con l’aggiunta di 25 ml di trietilammina e, dopo alcuni minuti, di 18,75 g (0,086 moli) (o 37,50 g (0,172 moli) per la preparazione di nanospugne piromellitiche 1:2) di anidride piromellitica. Si nota subito un aumento della viscosità della soluzione e della temperatura ed in pochi minuti, il processo di reticolazione blocca la rotazione dell’ancoretta magnetica. Si lascia completare la reazione per 24 ore. Il blocco monolitico ottenuto viene frantumato e triturato in un mortaio, addizionato di acqua deionizzata, filtrato sottovuoto e lavato con un largo eccesso di acqua deionizzata. Il solido recuperato viene essiccato all’aria e successivamente la nanospugna à ̈ purificata in estrattore Soxhlet con acetone per un totale di circa 14 ore.
Caricamento dell’insulina
La procedura messa a punto per il caricamento della proteina à ̈ descritta di seguito.
E’ stata preparata in un matraccio una soluzione di insulina 2 mg/ml portata a pH=2,3 acidificando con H3PO4.
A 3 ml della soluzione di cui sopra posti in una provetta sono stati aggiunti 30 mg di nanospugne (NPS) a base di beta-ciclodestrina e anidride piromellitica in rapporto 1:2 o 1:4 secondo quanto sopra riportato. Il rapporto tra insulina e NPS Ã ̈ stato mantenuto in entrambi i casi a 1:5 p/p. Si agita la sospensione per circa 30 minuti in agitatore magnetico a temperatura ambiente.
La sospensione à ̈ poi centrifugata a 10000 rpm per 10 minuti. Il surnatante à ̈ rimosso ed il sedimento à ̈ liofilizzato utilizzando un liofilizzatore. La polvere dopo essiccamento à ̈ conservata a 4 °C.
Procedura analitica per la determinazione quantitativa mediante Metodo HPLC
E’ stato utilizzato un sistema HPLC Shimadzu con Rivelatore SPD-2A e pompa LC-9A. La separazione cromatografica à ̈ stata eseguita utilizzando una colonna analitica ODS ultrasphere 5Î1⁄4 C 18 (4,6 mm x 250 mm) prodotta da Beckman Instruments (USA).
La fase mobile consiste in una miscela di solfato di sodio 0,1 M (Na2SO4) in acqua distillata e acetonitrile (72:28 v/v), filtrata attraverso una membrana di nylon 0,45 Î1⁄4m e degassata con ultrasuoni prima dell’uso.
La fase mobile à ̈ stata introdotta con un flusso di 1 ml/min e la rivelazione eseguita alla lunghezza d’onda di 220 nm.
Calcolo dell’efficienza di incapsulazione dell’insulina e della percentuale di carico
Una quantità esattamente pesata di nanospugne liofilizzate contenenti insulina à ̈ sospesa nella fase mobile, diluita in modo appropriato e centrifugata. Il surnatante à ̈ successivamente analizzato mediante analisi HPLC come illustrato sopra.
Lo standard di riferimento utilizzato à ̈ una fase mobile con 200 ppm di insulina.
L’efficienza di incapsulazione (EI) à ̈ stata calcolata come:
EI= Wt-Wf/Wt
dove Wtà ̈ la quantità totale di insulina presente nella soluzione di partenza e Wfà ̈ la quantità di insulina libera nel surnatante dopo centrifugazione.
I risultati ottenuti sono riportati nella Figura 4.
La capacità di carico à ̈ stata invece calcolata come:
CC= Wt-Wf/Wn
dove Wtà ̈ la quantità totale di insulina presente nella soluzione di partenza, Wfà ̈ la quantità di insulina libera nel surnatante dopo centrifugazione e Wnà ̈ il peso delle nanoparticelle di nanospugna caricate con insulina dopo essiccamento.
I risultati ottenuti sono riportati nella Figura 2. E' possibile osservare che la percentuale di insulina incapsulata supera il 20 % per le nanospugne in tutti i rapporti esaminati. Questo dimostra l'elevata capacità di carico delle formulazioni.
Esempio 2
Preparazione della formulazione dell’invenzione
Le nanospugne caricate con insulina sono state preparate come illustrato nell’esempio 1.
Per il rivestimento delle nanospugne una soluzione di chitosano allo 0,01 % p/v a pH=5,0 Ã ̈ addizionata goccia a goccia alla sospensione di nanospugne contenenti insulina. Dopo un ora di agitazione il pH Ã ̈ stato corretto al valore di 7,0.
La presenza del rivestimento di chitosano à ̈ stata dimostrata misurando la carica superficiale delle nanoparticelle.
La percentuale di insulina caricata nelle nanospugne incapsulate in chitosano à ̈ stata misurata come illustrato nell’esempio 1 e risultati ottenuti sono riportati in Figura 3.
Una buona percentuale di insulina incapsulata si ottiene anche in presenza di chitosano.
Esempio 3
Elettroforesi su gel di poliacrilammide (PAGE) L’integrità dell’insulina in seguito al caricamento nelle nanospugne non rivestite e l’incorporazione della proteina nella matrice sono stati investigati mediante elettroforesi su gel di poliacrilammide deponendo 7 ï l di una sospensione di nanospugne ottenute secondo l’esempio 1.
I risultati sono riportati nelle Figure 8 e 9. I dati ottenuti evidenziano che l’integrità della proteina viene mantenuta.
Esempio 4
Studi di rilascio in vitro
Gli studi di rilascio in vitro sono stati eseguiti utilizzando celle rotanti multi-compartimentali con una membrana da dialisi (Sartorius, cut off 12,000 Da).
La fase donatrice consiste in una sospensione di nanospugne non rivestite contenenti una quantità fissa di insulina o insulina in soluzione alla stessa concentrazione in tampone fosfato a pH 7,4 (1 ml).
La fase ricevente di tampone fosfato a pH 6,8 per simulare l’ambiente intestinale, o di HCl 0,1 N a pH 1,2, per simulare l’ambiente gastrico, à ̈ stata completamente eliminata e sostituita con mezzo fresco dopo intervalli di tempo prefissati. La fase ricevente à ̈ stata poi opportunamente diluita e analizzata utilizzando il metodo HPLC sopra indicato. L’esperimento à ̈ stato condotto in triplicato.
I risultati sono riportati nelle figure 5 e 6.
In ambiente acido la percentuale di insulina rilasciata dalle nanospugne non supera il 20 % dopo 1 ora dimostrando l'elevata interazione della molecola con il veicolo. A valori di pH simili a quelli intestinali l'insulina viene rilasciata con un profilo di rilascio prolungato nel tempo. Dopo 24 ore la percentuale di insulina rilasciata non raggiunge il 100 %.
L’esperimento à ̈ stato ripetuto utilizzando le formulazioni preparate nell’esempio 2. I risultati sono riportati nella Figura 7.
Esempio 5
Esperimenti in vivo
Gli esperimenti sono stati condotti su nove topi NOD, femmina di 7 settimane (Charles River) che non sono stati nutriti il giorno precedente all’esperimento.
Dopo una misurazione della glicemia (prelievo dalla zampa posteriore) sono stati somministrati 0,5 ml soluzione glucosata 5 % intraperitonealmente mediante sondino.
I topi sono stati successivamente suddivisi in tre gruppi. Al primo gruppo vengono somministrati mediante sondino nanospugne caricate con insulina, al secondo gruppo nanospugne bianche come controllo, e al terzo gruppo nanospugne caricate con insulina ed insulina in soluzione per via sottocutanea a livello dell’addome. Sono stati somministrati 102 Î1⁄4g di nanospugne in 100 Î1⁄4l di H2O sterile corrispondenti alla dose di 30U/kg di insulina, ovvero 0,6U/topo. Insulina somministrata per singolo animale nei 100 ï l corrisponde a 28,5 U/mg, quindi 0,6U=21Î1⁄4g di insulina. Nei controlli sono stati somministrati mediante sondino 100Î1⁄4l di H2O sterile contenenti nanospugne bianche. Per via sottocutanea à ̈ stato somministrato 1/6 del volume di nanospugna, quindi 17 Î1⁄4g risospesi in 100 Î1⁄4l di H2O sterile.
E’ stato successivamente fatto un prelievo di sangue dalla coda e una misurazione della glicemia dopo 15’, 30’, 1 ora e 2 ore. Per tutta la durata dell’esperimento gli animali sono stati privati di cibo e acqua.
Alla fine dell’esperimento gli animali sono stati sacrificati ed i risultati ottenuti sono riportati in Tabella 1.
medie
(valori
basale 15 30 45 1h 1,5h 2h 2,5h bruti -basale)
insulina+NS
0 -13 -62 -71 -79 -79 -70 -45 SC
insulina+NS
0 -43 7 -18 -9 -8 -23 -21 orale
insulina SC0 -14 -61 -68 -66 -87
ctrl neg0 46 23 18 66,5 43,5 36
Insulina+NS SC=formulazione dell’invenzione somministrata per via sottocutanea
Insulina+NS orale= formulazione dell’invenzione somministrata per via orale
insulina SC=soluzione di insulina somministrata per via sottocutanea
ctrl neg=controllo negativo
E’ possibile osservare che la concentrazione di
glucosio nel sangue diminuisce dopo la somministrazione
orale di nanospugne caricate con insulina.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1.- Formulazione farmaceutica orale comprendente nanoparticelle comprendenti insulina dispersa in una matrice costituita da un polimero ottenuto per reticolazione di una destrina e di una anidride piromellitica. 2.- Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta destrina à ̈ selezionata nel gruppo costituito da destrine lineari, ciclodestrine e loro miscele. 3.- Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detta destrina à ̈ selezionata tra beta-ciclodestrina e gammaciclodestrina. 4.- Formulazione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detta destrina e detta anidride piromellitica sono presenti in detto polimero in un rapporto compreso tra 0,05 e 0,5. 5.- Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto che dette nanoparticelle sono rivestite con un polimero selezionato tra chitosano, polimeri di natura polisaccaridica, poliesteri e gelatina. 6.- Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere in una forma selezionata tra compresse, capsule, granulati, pellets e sospensioni. 7.- Formulazione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, per l’uso nel trattamento del diabete.
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