CN111386110B - 心脏功能障碍的治疗 - Google Patents

心脏功能障碍的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN111386110B
CN111386110B CN201880068143.2A CN201880068143A CN111386110B CN 111386110 B CN111386110 B CN 111386110B CN 201880068143 A CN201880068143 A CN 201880068143A CN 111386110 B CN111386110 B CN 111386110B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dose
effective amount
therapeutically effective
model
anavex2
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880068143.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111386110A (zh
Inventor
C·U·密斯令
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anavex Life Sciences Corp
Original Assignee
Anavex Life Sciences Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anavex Life Sciences Corp filed Critical Anavex Life Sciences Corp
Publication of CN111386110A publication Critical patent/CN111386110A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111386110B publication Critical patent/CN111386110B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种治疗心脏功能障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的ANAVEX 2‑73或ANAVEX 19‑144或其药学上可接受的盐或其组合中的至少一种。

Description

心脏功能障碍的治疗
技术领域
本文公开了治疗心律失常的方法，以及用于预防随后的心律失常，例如室性心动过速或室颤的方法。特别要注意的是能缩短QT间隔的试剂。试剂包括2-73和19-144。
背景技术
心脏骤停，也称为心肺骤停，是心脏中泵送功能的突然停止，以及由于心脏无法有效收缩而导致血液正常循环停止。心脏骤停可由多种因素引起，例如，冠心病、高血压、心肌梗塞和局部缺血、房性和室性心律失常(包括纤颤和扑动)以及心力衰竭。
心脏骤停通常与室性心律失常(“VA”)有关，例如室性心动过速(“VT”)和/或室颤(“VF”)。
据报道心律失常发生在心脏的上腔(心房)或心脏的下腔(心室)。心律失常可能发生在任何年龄。有些几乎无法察觉，而另一些则更突发，甚至可能导致心脏骤停和心源性猝死。
在15岁以上的成人和儿童中，静息心律快于100次/分钟被标记为心动过速。心动过速可能会导致心慌；但是，心动过速并不一定是心律失常。心率加快是体育锻炼或情绪紧张的正常反应。这是由窦房结上的交感神经系统介导的，称为窦性心动过速。增加心脏交感神经系统活动的其他因素包括摄入或注射的物质，例如咖啡因或苯丙胺，以及甲状腺过度活跃(甲状腺功能亢进)。
在心脏病学中，QT间隔是心脏电周期中Q波开始与T波结束之间的时间的量度。QT间隔代表心室的电去极化和复极化。延长的QT间隔标志着室性快速性心律失常(如尖端扭转型室速)的潜在危险，也是猝死的危险因素。像R-R间隔一样，QT间隔以明显的方式依赖于心率(即，心率越快，R-R间隔和QT间隔越短)，并且可以进行调整以改善对室性心律失常风险增加的患者的检测。RR是从一个QRS复合波发生到下一个QRS复合波发生的间隔(以秒为单位)，通常以心率(HR)得出，作为60/HR(此处的QT以ms为单位)。
正常QTc的定义是等于或小于0.40s(≤400ms)、0.41s(≤410ms)、0.42s(≤420ms)或0.44s(≤440ms)。对于心脏猝死的风险，男性的“边界QTc”为431-450ms；并且在女性中为451-470ms。“异常”QTc在男性中是QTc超过450ms，女性中是QTc超过470ms。
参考使用RR的立方根的Fridericia的QT间隔校正公式：
化合物1-(2,2-二苯基四氢呋喃-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(19-144，或A19-144)被认为以在低微摩尔范围内的亲和力与毒蕈碱型乙酰胆碱和sigma-1受体结合。/>2-73(也称为A2-73)的系统名称为1-(2,2-二苯基四氢呋喃-3-基)-N,N-而甲基甲胺盐酸盐，并显示出相似的活性。
发明内容
本公开包括一种用于治疗心脏功能障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的ANAVEX 2-73或ANAVEX 19-144或其药学上可接受的盐或其组合中的至少一种。特别要注意的是缩短QT间隔的治疗。在特定实施方式中，QT间隔的缩短为约10ms或约2％至约3％，如图8和9所示。
在该方法的一个实施方式中，所治疗的心脏功能障碍选自选自包括以下的组：与心脏骤停相关的功能障碍，包括心律失常，室性早搏(PVC)引起的左心室功能障碍，房颤，房扑，诱发的左心室功能障碍，室性心律失常，包括室性心动过速和室颤，和或其组合。特别是治疗室性心律失常和房性心律失常。
在特定的实施方式中，该方法包括每天向受试者施用治疗有效量的ANAVEX2-73，特别是指施用约20至约60mg的口服剂量或约6mg至约17mg的静脉内剂量。在一些实施方式中，这由约20mg的每天两次口服剂量组成，并且在其他实施方式中，由约30mg/次的每天两次剂量组成。在其他实施方式中，施用约40mg或60mg的每天单次剂量。在一些实施方式中，静脉内施用包含约8mg、约10mg和约15mg的每天剂量的ANAVEX2-73。
还注意到方法的实施方式，其包括每天向受试者施用治疗有效量的ANAVEX19-144，特别是指口服施用约20mg至约60mg，包括每天两次，每次约20mg或30mg，或静脉内剂量约6mg至约17mg。在其他实施方式中，施用约40mg或约60mg的每天单次剂量。在一些实施方式中，静脉内施用包含约8mg、约10mg和约15mg的每天剂量的ANAVEX19-144。
附图说明
图1给出了连续人口统计学协变量的分布图：1A体重，1B年龄，1C身高。
图2显示A2-73(2A)和A19-144(2B)的分布图。
图3是QTcF相对于剂量的图。
图4是QTcF分布相对于剂量的图。
图5是心率分布相对于剂量的图。
图6是ANAVEX 2-73(6A)和ANAVEX 19-144(6B)暴露量与QTcF的关系的图。
图7是A2-73施用后QTcF随时间变化的图。
图8是A2-73 30mg施用后QTcF随时间变化的图。
图9是A2-73 40mg施用后QTcF随时间变化的图。
图10是A2-73 60mg施用后QTcF随时间变化的图。
图11是A2-73施用后dQTcF随时间变化的图。
图12显示在30mg剂量水平下，ANAVEX 2-73(12A)和ANAVEX19-144(12B)暴露量与随时间变化的QTc之间的关系。
图13是具有所有变量(母体、代谢物和时间)的线性暴露量-QTcF模型，其中13A是基本模型，而13B是最终模型。
图14是拟合优度图，显示了与基础模型(14A)相比的最终模型(14B)人群预测的改善。
图15A-F是模型协变量与条件加权残差之间关系的图，其中15A是A2-73的基础模型图，15B是A2-73的最终模型，15C是A19-144的基础模型图，15D是A19-144的最终模型，15E是基于时间的基础模型图，15F是基于时间的最终模型。
图16是口服施用60mg A2-73后受试者的母体药物(A2-73)和代谢产物(A19-144)的典型浓度-时间图。
图17A-F显示了暴露量-心率模型的模型协变量与条件加权残差之间的关系，其中18A是A2-73的基础模型图，18B是A2-73的最终模型，18C是A19-144的基础模型图，18D是A19-144的最终模型，18E是基于时间的基础模型图，而18F是基于时间的最终模型。
图18是时间-dQTcF关系的加权时间图。
具体实施方式
以下是为帮助本领域技术人员实施本发明而提供的本发明的详细描述。在不脱离本发明的精神或范围的情况下，本领域普通技术人员可以对本文所述的实施方式进行修改和变化。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。在本文的本发明描述中使用的术语仅用于描述特定的实施方式，而无意于限制本发明。
在提供数值范围的情况下，应理解的是，除非上下文另有明确规定，否则该范围的上限和下限之间的每个中间的值均应为下限单位的十分之一，并且在所述范围内的任何其他所述或中间值也包括在本发明内。还考虑从任何下限到任何上限的范围。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也包括在本发明内，受到在所述范围内任何明确排除的限度的限制。在所述范围包括一个或两个限度的情况下，不包括两个包括的限度的范围也包括在本发明中。
尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可以用于本发明的实践或测试中，但是现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均通过引用全文并入本文。
通过“约”或“近似”所指示的值来修饰本文详细描述和权利要求中的所有数值，并且考虑到实验误差和本领域普通技术人员所预期的变化。
参考以下定义，将更好地理解本公开：
B.Par.Est. 引导参数估值
BQL 低于可定量的极限
BSE 引导程序标准错误
CL/F 表观间隙
Conc 浓度
CWRES 条件加权残差
CWRESI 相互作用的条件加权残差
dQTcF/ΔΔQTcF QTcF与基线相比的变化
DV 因变量(观察浓度)
E QTc响应
EC50 产生QTc ECG心电图最大变化的50％的浓度
ECG 心电图
Emax QTc的最大变化
FDA 食品和药物管理局
FO 一阶
FOCE 一阶条件估值
FOCEI 相互作用的一阶条件估值
hr 小时
HV 健康志愿者
IIV 个体间差异
IPRED 个别预测的浓度
kg 公斤
LLD 对数似然差
LOQ 定量限
mg mg
mL 毫升
ng 纳克
NONMEM 非线性混合效应建模软件程序
NPDE 归一化的预测分布误差
OFV 目标函数值
PK 药代动力学
PPK 人群药代动力学
PRED 人群预测浓度
PSN Perl讲NONMEM
QTcF 根据Fridericia公式的心率校正的QT间隔
RSE 相对标准误差
SE 标准误差
VPC 视觉预测检查
yr 年
不受任何特定理论的束缚，据报道ANAVEX19-144是ANAVEX2-73的代谢产物。在本公开中，ANAVEX2-73是在生理条件下在生物体内发生酶醋氧化、还原或水解并转化为本公开的ANAVEX19-144的化合物。
17名受试者将ECG数据贡献给了分析数据集。该研究是随机单剂量递增的I期首次人体研究，旨在研究在男性健康受试者中递增口服剂量的ANAVEX 2-73的安全性和耐受性以及药代动力学。在每个剂量步骤中均进行了双盲和安慰剂对照，这是一项在男性健康受试者中进行的交替单剂量递增的两组别研究。受试者口服10、30、40、50或60mg ANAVEX 2-73，在两次剂量之间需要4周的洗出。药物和ECG的采样时间从施用前到48小时。请注意，QTcF中经安慰剂调整的(Δ-Δ)变化表示为ΔΔQTcF。
受试者提供了时间匹配的暴露量-ECG数据进行分析。对于暴露量-QTc分析，使用大于1mg的剂量施用后获得的数据。1mg剂量的数据被排除在外，因为在给药后2-4小时以外，在大多数采样时间无法定量ANAVEX 2-73的浓度，而ANAVEX 19-144的浓度均低于检测限。但是，分类和离群分析中均包含了施用1mg剂量的ECG数据。
分析
数据分析从S-PLUS中的数据结构到NONMEM中的线性/非线性混合效应建模，以开发ANAVEX 2-73及其活性代谢物ANAVEX 19-144的暴露量-QTc关系。用于QT间隔的校正方法是Fridericia校正。引导程序用于确定所开发的暴露量-QTc模型的可靠性/稳定性。这对于确定以来自17个受试者的数据获得的建模结果是否适用于大的给定样本量人群是必要的。开发了暴露量-心率和相对于基线QTc的暴露量-变化，以及暴露量-安慰剂校正的QTc关系模型，以阐明任何暴露量-QTc关系。
此外，还使用混合效应模型平均法来表征暴露量-QTc的关系，并使用截断标准来描述“顶级模型集”，“顶级模型集”是前两个经修正的爱开克信息标准(AikaikeInformation criterion，AICc)模型和95％置信度(总重量)。这些用于确定用于计算模型-平均参数的顶级模型集。另外，有两种方法可以加权每个参数的估值和误差。它们是：自然平均法和零法。自然平均方法用于生成条件覆盖参数估值，而零法用于生成完整覆盖参数估值。零法减小了仅在模型权重较小的模型中出现的预测变量的影响大小(和误差)(尤其是在预测变量具有较弱的影响时)，从而稀释了这些预测变量的参数估值(缩小为零)。
另外，使用ICH E14指南定义的QTc间隔持续时间类别以及相对于基线的变化来生成ECG数据的分类摘要。
这些数据总结如下：
按时间点进行的分类分析表明，在整个采样时间内，Fridericia校正后的QTc(即QTcF)值始终<450ms，包括10至60mg剂量的基线。一位接受1mg剂量的受试者在一个时间点(36小时)的QTcF为450ms。这在ANAVEX 2-73浓度低于检测限后34小时发生，并且在受试者中无法检测到ANAVEX 19-144。
在任何时间点，均没有受试者的dQTcF>30ms。
dQTcF中的90％CI的两侧显示，每个时间点90％CI的上限均低于20ms，例外是40mg剂量的一名受试者，其ANAVEX 2-73浓度为2.23ng/mL，并且在24小时的时间点ANAVEX 19-144浓度为3.33ng/mL，和在36小时的时间点剂量水平为1mg的另一个受试者。对于后一个受试者，ANAVEX 2-73浓度在2小时后低于定量限。没有定量浓度的ANAVEX 19-144。没有明显的延迟QTc响应和逆时针滞后现象。
暴露量-dQTcF的表征未显示ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144对dQTcF的任何影响。
ANAVEX 19-144具有抗心律失常的作用。
ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144之间在ΔΔQTcF上没有关系。
总体而言，ANAVEX 2-73施用不会延长QT间隔。这与是否使用向前/向后步进频率论者法或信息理论模型平均法来分析数据无关。
总体而言，在施用ANAVEX 2-73后的整个观察期内，QTc间隔倾向于随时间减少并趋于平稳。
本文介绍的方案是单递增剂量(SAD)I期首次人研究，旨在研究男性健康受试者中口服ANAVEX 2-73剂量的安全性和耐受性以及药代动力学。该研究是在每个剂量步骤中进行的随机双盲和安慰剂对照研究。这是针对男性健康受试者的交替单剂量递增的两组别研究。将受试者分为两个组别，每个组别8个受试者-组别A(n＝8)和组别B(n＝8)。但是，分别在组别A和组别B中以8：9的比例研究了17个可评估受试者。该研究包括重复治疗期和至少4周的中间洗出期。
第1天在时间0、T0(施用前)、T+0.25h(15分钟)、T+0.5h(30分钟)、T+1h、T+1.5h、T+2h、T+3h、T+3.5h、T+4h、T+6h、T+8h和T+12h、第2天的T+24h和T+36h，和第三天的T+48h时抽取血样，进行ANAVEX 2-73和代谢物ANAVEX 19-144血浆浓度测定。
根据研究方案，在以下时间获得了三次重复的12导联ECG安全记录：第1天，T0/给药前(3个基线ECG)、T+0.25h(15分钟)、T+0.5h(30分钟)、T+1h、T+2h、T+4h、T+8h和T+12h，第2天T+24h、T+36h，和第3天T+48h。在每个PK采样时间(即治疗开始后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24、36和48小时)记录ECG。因此，ECG记录与PK采样在时间上匹配。
分析中使用的PK变量是对患者的治疗方案和时间特定观察的ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144血浆浓度。
评估的ECG指标包括心率(HR)、QT间隔的持续时间、以及根据Fridericia公式的心率校正后QT间隔(QTcF)。从数据中产生QTcF与基线相比的变化(dQTcF)，以及安慰剂校正过的QTcF(ΔΔQTcF)，并将其用于分析。
ECG可评估人群包括接受研究药物的至少一种剂量(1、10、30、40或60mg)的所有受试者，给药前基线ECG以及施用后ECG评估。
浓度-QTc可评估人群包括ECG可评估人群中所有在用药后至少有一对匹配的PK-ECG的患者。但是，在暴露量-QTc分析中排除了1mg剂量的数据，因为ANAVEX 2-73的浓度可长达2至4hr，并且受试者有2至4个无法定量的药物浓度。1mg剂量施用后ANAVEX 19-144浓度无法定量。如表1所示，在整个研究采样期间，17位受试者具有可评估的时间匹配的浓度-QTc测量值。
表1：按剂量水平划分的分析人群(N＝17位患者)
*暴露量于药物施用的仅14位独特受试者具有可测量的母体药物和代谢产物浓度。
在每个标称时间点记录三个重复的ECG，作为平均观察值，并直接用于统计评估和暴露量-QTc分析。
基线ECG定义为每次给药时的施用前基线。两次给药之间的洗出时间给定，对于特定剂量/给药时机，将施用前基线ECG用作基线ECG。使用施用前基线计算QTc间隔(ΔQTcF)的相对于基线变量的变化。
ΔΔQTcF数据是单剂量递增研究。因此，在每个研究期间并非所有受试者都施用安慰剂。在研究过程中仅对9名受试者施用安慰剂。因此，不可能仅对受试者进行特定的安慰剂校正。因此，ΔΔQTcF的计算分三步执行，如下所示：
第1步：使用来自施用安慰剂的受试者的数据计算安慰剂QTcF数据的总平均值。
第2步：如下计算给定时间的dQTcF药物：
dQTcF药物，时间＝t＝QTcF药物，时间＝t-QTcF药物，时间＝0和
如下计算给定时间的dQTcF安慰剂:
dQTcF安慰剂，时间＝t＝QTcF安慰剂，时间＝t-QTcF安慰剂，时间＝t
第3步：如下计算ΔΔQTcF:
ΔΔQTcF时间＝t＝dQTcF药物，时间＝t-QTcF安慰剂，时间＝t
使用软件NONMEM v7.3(Icon Development Solutions,Ellicott City,MD)进行浓度-QTc建模，并使用S Plus v8.2(TIBCO Software,Boston,MA)和R包进行图形分析\诊断图和辅助分析。
数据集包含观察到的ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144血浆浓度，这些浓度在时间上与QT间隔测量值直接匹配。感兴趣的分析变量是根据Fridericia的公式对RR间隔持续时间进行校正的QT间隔持续时间(即QTcF)，HR以及根据Fridericia的公式针对RR间隔持续时间进行校正的相对于基线QT间隔持续时间的变化(ΔQTcF或dQTcF)。基线定义为在ANAVEX 2-73施用之前立即获得的所有值的平均值。
选择最合适的模型是基于非嵌套模型的图形诊断以及嵌套模型的似然比检验。
表征暴露量-QTc关系的方法如下：
1)检查浓度和QTc与时间的关系图，看是否有明显的趋势或关联。
2)还检查了受试者和剂量特异的QTc与浓度的关系图，看是否有关联以及是否存在任何指示时间解离的停滞现象，即间接作用。
3)将所有QTc测量值与成对的浓度测量值作图。叠加平滑样条线或局部加权回归曲线，以便从视觉上识别是否存在任何趋势以及趋势的近似形状。
4)给出以上1-3的结果，将适当结构的模型拟合到观测数据。在可能的情况下，逐步执行分层模型，并使用似然比检验比较模型以评估统计显著性。预定α为0.05。首先拟合最简单的假设浓度效应的模型，即线性模型。将该模型与浓度-初始模型(即仅截距模型)进行了比较。随后，将一个或多个非线性模型，例如简单Emax模型或具有两个药物作用位点的Emax模型拟合到数据中。另外，评估了引入药物作用协同的模型，例如ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144浓度之间的竞争性拮抗作用和QTc效应，作为保证使用非线性混合效应建模。浓度-QTc曲线中任何迟滞的存在都将告知使用表征时间解离的模型来拟合数据。
使用S Plus v8.2(TIBCO Software,Boston,MA)进行统计评估。
使用描述性统计数据(患者人数、平均值、标准差、中位数、第25和第75个百分位数、最小值和最大值)汇总了连续的ECG数据(QTcF，HR)。每个时间点都会显示ECG参数的摘要以及相对于基线的相应变化。受试者和治疗方案特定的清单是每个时间点的平均间隔值。
使用算术平均值，将方案中每个受试者的每个时间点的QTcF测量值平均。相对于基线的变化是每个时间点QTcF相对于基线的平均变化。如上所述，相似地计算了所有研究时间点相对于基线的变化。
在每个时间点计算ΔQTcF平均值的两侧90％CI。ΔQTcF的90％CI被认为是主要的分析变量。将每个时间点90％CI的上限(根据ICH指南(ICH E14 2005))与20ms阈值进行比较。如果90％CI的上限在所有时间点均低于20ms，则结论是ANAVEX 2-73不太可能将平均QTc间隔延长至临床显著程度。
使用与QTcF相较于基线的最大变化的受试者数量和比例对ECG数据进行归类总结，并使用以下类别：
>30ms增加
>60ms增加。
为了确定比例，分母是ECG可评估的受试者人数。数据集中的所有受试者均可评估ECG。
QTcF在受试者和治疗方案内的最大治疗后观察值分为三组：
>450ms
>480ms
>500ms。
为了计算模型参数估值，定义了顶级模型集，并仔细选择了用于计算模型平均参数的方法。有两种方法可以对每个参数的估值和误差进行加权(细节见Burnham KP,Anderson DR.Model Selection and Multimodel Inference："A PracticalInformation-Theoretic Approach,第二版".2002.Springer,Berlin和Lukacs PM,Burnham KP,Anderson DR."Model selection bias and Freedman's paradox,"Ann InstStatMath 2010；62：1 17-125)，使用自然平均法(Burnham 2002)，仅在出现该预测变量的模型上对每个预测变量的参数估值取平均值，并通过这些模型的总权重对其加权。另一方面，使用零法(Burnham 2002)，将零的参数估值(和误差)代入不存在给定参数的那些模型中，并通过对顶层模型集中所有模型的平均得到参数估值。因此，零法减小了仅在具有较小模型权重的模型中出现的预测变量的影响大小(和误差)(尤其是在预测变量具有较弱的影响时)，从而稀释了这些预测变量的参数估值(即朝零收缩)(Lukacs 2010)。
除了使用传统的频率论者正向和反向步进模型选择方法之外，还使用IT模型平均方法进行分析。目的是确保传统假设检验的结果不是一些孤立的事件。这样，当模型平均的结果证实了正向和反向步进模型选择方法的结果时，就可以从结果中得出强推论。报告了通过零法计算的模型平均参数估值的结果(所谓的完全平均系数或估值(Lukacs 2010))，但出于生物学原因需要突出显示变量的情况除外。在这种情况下，将报告通过自然平均法获得的参数估值(所谓的条件平均系数或估值)。用于描述“顶级模型集”的截止标准是模型的顶级2AICc和95％的置信度(总权重)。使用AICc和在R包AlCcmodavg和MuMin中实现的95％置信度(总权重)标准进行模型平均的IT方法用于执行分析。
连续人口统计学协变量的分布在图1中。此外，表2还包含向分析数据集提供数据的受试者的人口统计数据的统计摘要。
表2：人口统计数据的统计摘要
暴露量分析的解释如下：图2A和2B分别显示了ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144的浓度分布。ANAVEX 2-73的浓度范围为0.23至46.25ng/mL。ANAVEX 19-144的浓度范围为0.18至23.96ng/mL。
图3是QTcF相对于剂量的图。QT间隔在10和30mg剂量下似乎降低到基线以下，而在40和60mg剂量下恢复到基线(图4)。平均而言，心率(HR)的模式似乎与QT间隔的模式相反，如图5所示。
对成对的ANAVEX 2-73浓度与QTcF测量值之间关系的图形分析，由于在35至46ng/mL浓度范围内的3个点(图6A)，因此倾向于显示最小的阳性趋势。成对的ANAVEX 19-144浓度与QTcF测量值的相似图表明，从基线开始有轻微的最小上升趋势，然后有轻微的负趋势(图6B)。对于ANAVEX 2-73约为10ng/mL的浓度，对于代谢物约为5ng/mL的浓度处返回基线值。该趋势分别在母体化合物(图6A)或代谢产物(图6B)分别为25ng/mL和12ng/mL时沿原始正或负方向继续。注意，实线是局部加权回归(平滑)线。
总体而言，在A2-73施用后的观察期内，QTc间隔倾向于随时间减少并趋于平稳(图7)。图7中的实线是局部加权的回归(平滑)线，表明在ANAVEX 2-73施用后QTcF随时间的总体趋势。使用30和40mg剂量(分别为图8和图9)可以清楚地看到这种趋势。黑色虚线是平均值线，灰色虚线是中位数线。水平虚线是离群值的450ms截止线。不同的颜色或符号表示施用30mg(图8)或40mg(图9)ANAVEX 2-73的不同受试者的QTcF值。
图10是60mg剂量的类似图，显示了在观察期内QTc间隔保持了稳定。黑色虚线是平均值线，灰色虚线是中位数线。水平虚线是离群值的450ms截止线。对于施用60mg ANAVEX2-73的不同受试者，不同的颜色或符号表示QTcF值。如图11所示，在QTcF与时间的关系中看到的模式在dQTcF与时间的关系中成立。
数据检查表明，相对于峰值ANAVEX 2-73浓度的时间(图12A)，QTc响应无延迟，并且代谢物ANAVEX 19-144(图12B)的模式相似。
最终暴露量-QTcF模型由以下给出：
QTcFij＝407+0.196*母体-0.643*代谢物-0.143*时间，
其中QTcFij是受试者-水平的QTcF，母体是指ANAVEX 2-73，代谢物是指ANAVEX 19-144。
图13B是具有所有变量(母体、代谢物和时间)的线性暴露量-QTcF模型的最终模型(图13A基本模型)，并且是表征QTcF数据的首选模型。最终模型(图14B)的人群预测显示，与仅具有基线QTcF的基本模型(图14A)相比，有了显著的改进。数据集的可变性是通过在模型中包含所有三个变量(母体，代谢物和时间)来解释的(图15A-F)。
给定使用开发的暴露量-QTcF模型获得的参数估值，使用估值应用观察到的和不太可能观察到的母体药物和的代谢物的浓度来应用暴露量-QTcF关系，并预测QTc间隔。假设在2a期研究中针对50mg剂量(表3)的受试者观察到的ANAVEX 2-73的最高Cmax为91.36ng/mL，对于Cmax的剂量比例因子为0.085，对于200mg剂量的预测Cmax为102.78ng/mL。假设ANAVEX 19-144的相应Cmax为22.12ng/mL，对于ANAVEX 2-73浓度为91.36ng/mL的受试者，观察到的是从11.06ng/mL的两倍，预测的200mg剂量时QTcF为412.77ms。同样，假设在60mg剂量下获得的受试者的Cmax为131.0ng/mL，并且剂量增加至200mg的3.3倍，则受试者的Cmax预计为145.10ng/mL。考虑到ANAVEX 19-144的相应浓度为38.3ng/mL(表3)，该受试者的预测QTcF为410.67ms。因此，经ANAVEX 2-73处理的QT校正间隔预计将低于420ms。
表3使用参数估值预测的QTcF
a-从QTc分析数据集中观察到的ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144的Cmax值
b-在阿尔茨海默氏病患者的2a期研究中从某些患者中获得的ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144的最高观测Cmax值对
c-预测浓度
c-达到峰值浓度的时间
c-在患者中不太可能观察到的ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144的值的极值对。如上文所述，这些值预期为200mg。
进一步的建模表征了暴露量-心率的关系。该模型的因变量是ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144浓度以及时间。还估算了基线心率。用来解释暴露量-心率关系的最佳模型包括所有三个变量。再次，ANAVEX 2-73浓度本身最初在生物学上不具有QT活性，但在模型中被代谢为A19-144时变得具有活性。表4和图16总结了所开发模型的结果。在施用后约4至8小时，A19-144达到峰值并在施用后约8小时超过A2-73。结果是ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144对心率的初始影响相反。A2-73至A19-144的代谢改变了这种作用。图17中的拟合优度图显示了该模型在表征暴露量与心率关系时的充分性。重要的是要注意，最终模型中的母体化合物和活性代谢物的向上和向下弯曲分别不表示模型规格不正确，而是由于平滑低位回归(图17中的红线)对y轴上偏僻的观测值的敏感性。最终模型如下：
HRij＝56.5-0.106*母体+0.369*代谢物+0.153*时间
其中HRij是受试者的特定心率，“母体”是指ANAVEX 2-73，而代谢物是指ANAVEX19-144。
表4.线性暴露量-心率模型参数估值的摘要
给定通过开发的暴露量-心率模型获得的参数估值，可将观察到的和不太可能观察到的母体药物和代谢物的浓度用于预测心率。假设在2a期研究中针对50mg剂量的受试者观察到的ANAVEX 2-73的最高Cmax为91.36ng/mL，对于Cmax的剂量-比例因数为0.085，则200mg剂量的预测Cmax为102.78ng/mL。假设ANAVEX 19-144的Cmax为22.12ng/mL，是对ANAVEX 2-73浓度为91.36ng/mL的受试者观察到的11.06ng/mL的两倍(表5)，在200mg剂量下，预计心率是54.00次/分钟。类似地，假设在60mg剂量下受试者的Cmax为131ng/mL，且剂量增加3.3倍至200mg，则预计该受试者的Cmax为145.10ng/mL。如果相应的ANAVEX 19-144浓度为36.5ng/mL(表5)，则该受试者的预测心律为54.74次/分钟。因此，预计用ANAVEX 2-73治疗后的心率将低于75次/分钟。
表5.使用表4中的参数估值预测心率
资料来源：根据附录B-8中的模型参数计算得出
根据上述模型计算暴露量-dQTcF，ANAVEX 2-73和ANAVEX 19-144的浓度以及时间是在模型中测试的变量。基线dQTcF固定为零。最终模型中仅保留时间。使用拟合优度诊断，可以使用时间的线性模型。该模型的适当性如图18所示。最低点平滑回归线的上升趋势是由48小时y轴正方向上的点的密度驱动。
从每天到每周，尤其是每隔两天到每三天记录A2-73的抗心律失常剂量。注意从约10至约80mg，特别是约30mg、约40mg和约60mg的剂量。当与其他抗心律失常药物联合使用时，可以考虑使用较低剂量的A2-73和A19-144。在特定的实施方式中，这种减少可以是上述剂量的约一半至约四分之一。
实施例1
A2-73治疗房颤
ANAVEX 2-73在患有持续性房颤(AF)的人类受试者中的安全性、耐受性和短期疗效证明如下。一位患有症状性AF(72小时持续时间)的57岁男性受试者每天口服30mg的A2-73。在医院开始给药，并在每周的随访中继续给药。研究期间每周12导联ECG和每天经电话监测，评估疗效为无房颤复发。
从给药开始到随访的30天结束，没有发生严重的不良事件，AF在12小时内停止并且不再复发。
实施例2
A2-73治疗房扑
ANAVEX 2-73在患有持续性房扑的人类受试者中的安全性、耐受性和短期疗效如下。一名48岁房颤患者(持续72小时)每天口服60mg的A2-73。在医院开始给药，并在每周的随访中继续给药。研究期间每周12导联ECG和每天经电话监测，评估疗效为无房扑复发。
从给药开始到随访的30天结束，没有发生严重的不良事件，AF在12小时内停止并且不再复发。
实施例3
A19-144治疗室颤
ANAVEX 2-73在持续性室颤的人类受试者中的安全性、耐受性和短期疗效证明如下。一名患有症状性室颤的57岁男性受试者(持续72小时)每天口服40mg的A19-144，两次，每次20mg剂量。在医院开始给药，并在每周的随访中继续给药。研究期间每周12导联ECG和每天经电话监测，评估疗效为无心室颤动复发。
从给药开始到随访的30天结束，没有发生严重的不良事件，室颤在12小时内停止并且不再复发。
实施例4
A2-73治疗房颤
ANAVEX 2-73在患有持续性心房颤动(AF)的人类受试者中的安全性、耐受性和短期疗效证明如下。一名60岁有症状AF的男性受试者(持续72小时)每天静脉注射30mg的A2-73。在医院开始给药，并在每周的随访中继续给药。研究期间每周12导联心电图和每天经电话监测，评估疗效为无房颤复发。
从给药开始到随访的30天结束，没有发生严重的不良事件，AF在12小时内停止并且不再复发。
A2-73和A19-144的静脉内给药是特别值得注意的治疗选择。具体的静脉内(i.v.)剂量是根据经验并在医疗专业人员的监督下得出的。剂量将因具体受试者而异。经验上治疗有效的静脉注射剂量为口服剂量的约30％。数据表明20mg口服剂量与约6mg静脉注射有关，并且60mg口服剂量相当于约17mg静脉注射剂量。值得注意的是，治疗有效的静脉注射剂量可以变化±40％或更多。
可以根据盖伦药学的常规方法来加工本公开的药理活性组合物，以产生用于向患者例如哺乳动物包括人施用的药物。
本公开的组合物可以与常规的赋形剂混合使用，所述赋形剂即适合于不与活性组合物有害反应的肠胃外或肠内(例如，口服或吸入)用途的药学上可接受的有机或无机载体物质。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水，盐溶液，例如盐水。可以对药物制剂进行灭菌，并且如果需要，可以与不会与活性组合物有害反应的辅助剂例如用于影响渗透压的盐，缓冲液等混合。它们也可以在需要时与其他活性剂例如心脏活性剂组合以减少或控制长QT综合征。已知β-受体阻滞剂是可用于此类疗法的药物类别，例如纳多洛尔(Corgard)和普萘洛尔(Inderal LA，InnoPran XL)。还应注意美西律、芦丁酰胺和螺内酯。进一步预期将开发类似地适用的减少或控制长QT综合症的其他药物。
在一些实施方式中，剂型包括使用此类组合物的说明书。
对于肠胃外应用，特别合适的是可注射的(包括静脉内的)无菌溶液，优选为油性或水性溶液，以及混悬剂、乳剂或包括栓剂的植入物。安瓿瓶是方便的单位剂量。
可以配制持续释放或定向释放的组合物，例如脂质体或其中活性成分被可差异降解的包衣例如通过微囊化、多次包衣等保护的那些。也可以将新组合物冷冻干燥并使用获得的冻干剂，例如用于制备注射产品。
通常，以每单位剂量包含约1至约100mg药学上可接受的载体的单位剂型分配组合物。
根据本公开的组合物的剂量通常为0.4至1mg/kg/天，优选0.4至0.8mg/kg/天。特别提及约20mg至约60mg/天的剂量。注意到约25mg至约1克的单位剂型，特别是约20mg至约60mg的剂型。
应当理解，在特定情况下，活性组合物的实际优选量将根据所使用的特定组合物、配制的特定组合物、施用方式以及所治疗的特定部位和生物而变化。给定宿主的剂量可以使用常规考虑确定，例如，通过常规比较主题组合物和已知试剂的差异活性，例如通过适当的常规药理学方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”应被广泛地理解为包括足够量的至少一种施用的药剂，其实现期望结果，例如在一定程度上减轻所治疗的疾病或病症的一种或多种症状，以及预防所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的发生(预防有效量)。在某些情况下，结果是减少和/或减轻疾病的体征、症状或原因，或生物系统的任何其他所需改变。在某些情况下，用于治疗用途的“有效量”是包含本文所述试剂以提供疾病的临床上显著减少所需的组合物的量。在任何情况下，使用任何适当的技术(例如剂量递增研究)确定适当的“有效”量。术语“预防”是指预防或减少疾病、病症或事件发生的可能性。如果受试者无症状至少约30天或如果与治疗前发生率相比在30天内减少了至少约50％的发作，则认为该治疗是预防性的。

Claims (18)

1.ANAVEX 2-73或ANAVEX 19-144或其药学上可接受的盐或其组合在制备用于治疗有需要的人受试者的涉及QT间隔延长的心脏功能障碍的药物中的用途，
其中所述药物缩短所述受试者的该延长的QT间隔约10毫秒；并且
其中所述QT间隔是心脏电周期中Q波开始与T波结束之间的时间的量度；并且
其中所述的心脏功能障碍是室性心律失常。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的室性心律失常包括心室纤维性颤动、心室快速性心律失常或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述的受试者有室性心律失常增加的风险。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述的室性心律失常是心室纤维性颤动。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述的用途用于施用治疗有效量的ANAVEX 19-144。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述的心室纤维性颤动在72小时持续时间有症状。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者每天被施用治疗有效量的ANAVEX 2-73。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述治疗有效量在口服施用时为约20至约60毫克。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述治疗有效量为每天两次约20毫克/次的剂量。
10.根据权利要求8所述的用途，其中所述治疗有效量为每天两次约30毫克/次的剂量。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述治疗有效量为施用约60m的每天单次剂量。
12.根据权利要求7所述的用途，其中所述治疗有效量在静脉施用时为约6至约17毫克。
13.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者被施用治疗有效量的ANAVEX 19-144。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述治疗有效量为口服施用时约20至约60毫克。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述治疗有效量为每天两次20毫克/次的剂量。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述治疗有效量为每天两次30毫克/次的剂量。
17.根据权利要求14所述的用途，其中所述治疗有效量为施用约60毫克的每天单次剂量。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述治疗有效量在静脉施用时为约6至约17毫克。
CN201880068143.2A 2017-10-20 2018-10-22 心脏功能障碍的治疗 Active CN111386110B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762574913P 2017-10-20 2017-10-20
US62/574,913 2017-10-20
PCT/US2018/056876 WO2019079794A1 (en) 2017-10-20 2018-10-22 TREATMENT OF CARDIAC DYSFUNCTIONS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111386110A CN111386110A (zh) 2020-07-07
CN111386110B true CN111386110B (zh) 2024-02-20

Family

ID=64184236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880068143.2A Active CN111386110B (zh) 2017-10-20 2018-10-22 心脏功能障碍的治疗

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11071723B2 (zh)
EP (1) EP3697408A1 (zh)
JP (2) JP7332590B2 (zh)
CN (1) CN111386110B (zh)
AU (1) AU2018351088B2 (zh)
CA (1) CA3079513A1 (zh)
WO (1) WO2019079794A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071723B2 (en) * 2017-10-20 2021-07-27 Anavex Life Sciences Corp. Treatment of cardiac dysfunction
JP2021524741A (ja) 2018-05-18 2021-09-16 アナベックス ライフ サイエンス コーポレイション レスポンダ選択および治療の最適化されたｓｉｇｍａ−１アゴニスト方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008087458A2 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Alexandre Vamvakides NEW SIGMA(σ)-RECEPTOR LIGANDS WITH ANTI-APOPTOTIC AND/OR PRO-APOPTOTIC PROPERTIES OVER CELLULAR BIOCHEMICAL MECHANISMS, WITH NEUROPROTECTIVE, ANTI-CANCER, ANTI-METASTATIC AND ANTI-(CHRONIC) INFLAMMATORY ACTION
WO2011026060A2 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Schneider Eric B Treatment and prevention of secondary injury after trauma or damage to the central nervous system
WO2011143457A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Northwestern University Compositions and methods for treating or preventing atrial fibrillation
WO2014155138A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Alexandre Vamvakides Optimization and therapeutic valorization of the symptomatic treatment of alzheimer's disease with rivastigmine, galantamine or donepezil, by selected aminotetrahydrofurans acting as mixed sigma-1 / muscarinic ligands
WO2016138135A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease
CN106456578A (zh) * 2014-02-07 2017-02-22 匈牙利科学院大学及其他机构附属研究所 Sigma‑1受体激动剂化合物的新用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071723B2 (en) * 2017-10-20 2021-07-27 Anavex Life Sciences Corp. Treatment of cardiac dysfunction

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008087458A2 (en) * 2007-01-17 2008-07-24 Alexandre Vamvakides NEW SIGMA(σ)-RECEPTOR LIGANDS WITH ANTI-APOPTOTIC AND/OR PRO-APOPTOTIC PROPERTIES OVER CELLULAR BIOCHEMICAL MECHANISMS, WITH NEUROPROTECTIVE, ANTI-CANCER, ANTI-METASTATIC AND ANTI-(CHRONIC) INFLAMMATORY ACTION
WO2011026060A2 (en) * 2009-08-31 2011-03-03 Schneider Eric B Treatment and prevention of secondary injury after trauma or damage to the central nervous system
WO2011143457A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Northwestern University Compositions and methods for treating or preventing atrial fibrillation
WO2014155138A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-02 Alexandre Vamvakides Optimization and therapeutic valorization of the symptomatic treatment of alzheimer's disease with rivastigmine, galantamine or donepezil, by selected aminotetrahydrofurans acting as mixed sigma-1 / muscarinic ligands
CN106456578A (zh) * 2014-02-07 2017-02-22 匈牙利科学院大学及其他机构附属研究所 Sigma‑1受体激动剂化合物的新用途
WO2016138135A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Afobasol antifibrillation activity in animals with the intact and denervated myocardium;STOLIARUK V N等;《Vestnik Ross Akad Med Nauk》;20100101;第4卷;第45-48页 *
Effects of afobasol in the reperfusion arrhythmia model;Stoliaruk V N 等;《Vestnik Ross Akad Med Nauk》;20100101;第41-45页 *
Sigma-1 受体的药理学作用及相关药物研究进展;韩丽 等;《药学进展》;20170131;第41卷(第1期);第49-55页 *
Stephen Macfarlane 等.P4-300: New exploratory Alzheimer's drug anavex 2-73 changes in electrophysiological markers in Alzheimer's disease: First patient data from an ongoing phase 2a study in mild-to-moderate Alzheimer's patients.Alzheimer's & Dementia.2015,第900页. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111386110A (zh) 2020-07-07
US20220096424A1 (en) 2022-03-31
WO2019079794A1 (en) 2019-04-25
JP2023138820A (ja) 2023-10-02
CA3079513A1 (en) 2019-04-25
AU2018351088A1 (en) 2020-05-28
EP3697408A1 (en) 2020-08-26
JP2021501139A (ja) 2021-01-14
US20190117615A1 (en) 2019-04-25
JP7332590B2 (ja) 2023-08-23
US11071723B2 (en) 2021-07-27
AU2018351088B2 (en) 2024-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Meinertz et al. Efficacy and safety of propafenone sustained release in the prophylaxis of symptomatic paroxysmal atrial fibrillation (The European Rythmol/Rytmonorm Atrial Fibrillation Trial [ERAFT] Study)
Khand et al. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure?
Mulder et al. Digoxin in patients with permanent atrial fibrillation: data from the RACE II study
Stroobandt et al. Propafenone for conversion and prophylaxis of atrial fibrillation
Cotter et al. Conversion of recent onset paroxysmal atrial fibrillation to normal sinus rhythm: the effect of no treatment and high-dose amiodarone. A randomized, placebo-controlled study
JP2023138820A (ja) 心臓機能障害の治療
Woo et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of the antiplatelet and cardiovascular effects of cilostazol in healthy humans
Conde et al. Flecainide versus vernakalant for conversion of recent-onset atrial fibrillation
Amino et al. Comparative study of nifekalant versus amiodarone for shock-resistant ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiopulmonary arrest patients
Woosley Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antiarrhythmic agents in patients with congestive heart failure
Dittrich et al. COR-ART: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study to evaluate single oral doses of vanoxerine for conversion of recent-onset atrial fibrillation or flutter to normal sinus rhythm
Hamada et al. Impact of cibenzoline treatment on left ventricular remodelling and prognosis in hypertrophic obstructive cardiomyopathy
Amit et al. Association of statin therapy and the risk of atrial fibrillation in patients with a permanent pacemaker
Fattinger et al. Population pharmacokinetics of quinidine.
Graham et al. Pharmacologic evaluation of megestrol acetate oral suspension in cachectic AIDS patients
Thaman et al. Reversal of inappropriate peripheral vascular responses in hypertrophic cardiomyopathy
Murray et al. Mexiletine and tocainide: a comparison of antiarrhythmic efficacy, adverse effects, and predictive value of lidocaine testing
Holdright et al. The effects of intracoronary substance P and acetylcholine on coronary blood flow in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy
Porter et al. Modulation of heart rate variability during severe hemorrhage at different rates in conscious rats
CN103315968B (zh) 一种注射用粉针剂及其制备方法
Nasser et al. 114 an assessment of QTc effects with SPN-812 (extended-release viloxazine) in healthy adults
Doyle et al. Psychotropic medications, associated QTc prolongation, and sudden cardiac death: a review for clinicians
Brembilla-Perrot et al. Effect of isoproterenol on serum potassium and magnesium
Dimmitt et al. Pharmacokinetics of diltiazem and propranolol when administered alone and in combination
Martínez-Rubio et al. Clinical Significance and Management of Arrhythmias

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant