CN111373043A - 用于降低snca表达的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
提供用于降低细胞或动物中的SNCA mRNA的量或活性，并且在某些情况下降低细胞或动物中的α‑突触核蛋白的量的化合物、方法以及药物组合物。此类化合物、方法以及药物组合物适用于改善神经退行性疾病的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括运动功能障碍、α‑突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆。此类神经退行性疾病包括帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病。
Description
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技术领域
提供用于降低细胞或动物中的α-突触核蛋白(SNCA)mRNA的量或活性，并且在某些情况下降低细胞或动物中的α-突触核蛋白的量的化合物、方法以及药物组合物。此类化合物、方法以及药物组合物适用于改善神经退行性疾病的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆。此类神经退行性疾病包括帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易体痴呆(dementia with Lewybodies)、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病(neuronopathic Gaucher's disease)以及阿茨海默氏病(Alzheimer's disease)。
背景技术
α-突触核蛋白为一种小的、高度带电荷的140-氨基酸残基蛋白质，主要在中枢神经系统(CNS)神经元中表达，在中枢神经系统神经元中它紧靠突触囊泡定位于突触前末端处(Iwai等,Neuron.1995.14:467-475)。α-突触核蛋白由SNCA基因编码。α-突触核蛋白如在体外所示可通过形成两亲性α-螺旋与脂质膜缔合(Davidson等,J.Biol.Chem.1998.273:9443-9449)。虽然α-突触核蛋白的功能仍为未充分理解的，但若干研究表明，它参与调节突触传递、突触囊泡密度以及神经元可塑性(Cabin等,J.Neurosci.2002.22:8797-8807)。还已表明α-突触核蛋白如由其在体外分析中在防止蛋白质聚集中的有效性所指示可具有伴侣功能(Souza等,FEBS Lett.2000.474:116-119)。此外，体内分析证实，α-突触核蛋白伴侣活性有助于促进SNARE复合物的组装，所述SNARE复合物为脑突触前末端中的神经递质释放所必需的(Burre等,Science.329:1663-1667)。SNARE复合物组装减少与神经损伤有关，因此，指示突触前α-突触核蛋白聚集物与神经变性之间的联系(Kramer和Schulz-Schaeffer,J.Neurosci.2007.27:1405-1410)。α-突触核蛋白的敲出小鼠模型不为致死的，并且脑形态完整，表明α-突触核蛋白不为神经元发育所需的并且/或者存在补偿路径(Abeliovich等,Neuron.2000.25:239-252)。
α-突触核蛋白的错误折叠、聚集以及纤维性颤动为若干神经退行性疾病，包括帕金森氏病、阿茨海默氏病的路易体变异型、弥漫性路易体病、路易体痴呆以及多系统萎缩症中所涉及的主要因素(Schulz-Schaeffer Acta Neuropathol.2010.120:131-143；Yoshida.Neuropathology.2007.27:484-493)。在这些情况中的每一者中，在路易体和路易神经突中α-突触核蛋白错误折叠并且组装成聚集物(Uversky.J.Neurochem.2007.103:17-37)。若干当前研究已表明，促进α-突触核蛋白折叠的脂质环境还加快α-突触核蛋白聚集，表明α-突触核蛋白的脂质相关构象可能与神经退行性疾病中的α-突触核蛋白错误折叠有关(Conway等,Science.2001.294:6-9；Lee等,J.Biol.Chem.2002.277:671-678)。在丙氨酸变成苏氨酸的位置53处以及丙氨酸变成脯氨酸的位置30处的突变已显示使α-突触核蛋白呈随机卷曲状态，使得更可能发生聚集(Clayton和George,J.Neurosci.1999.58:120-129)。
当前缺少可接受的用于治疗诸如帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病等神经退行性疾病的选择。因此，本文的目标为提供用于治疗此类疾病的化合物、方法以及药物组合物。
发明内容
本文提供用于在细胞或动物中降低SNCA mRNA的量或活性，并且在某些实施方案中降低α-突触核蛋白的量的化合物、方法以及药物组合物。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病。在某些实施方案中，动物患有帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病或阿茨海默氏病。在某些实施方案中，适用于降低SNCA mRNA的表达的化合物为寡聚化合物。在某些实施方案中，适用于降低SNCA mRNA的表达的化合物为经修饰寡核苷酸。
还提供适用于改善神经退行性疾病的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，神经退行性疾病为帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病。在某些实施方案中，症状或标志包括运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆。在某些实施方案中，这些症状的改善引起改善的运动功能、α-突触核蛋白聚集物的减少、减轻的神经变性和/或减轻的痴呆。
具体实施方式
应了解，前述一般描述与以下详细描述均为示例性和说明性的，并且不为限制性的。在本文中，除非另外特别陈述，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外陈述，否则使用“或”意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及诸如“包括(includes)”和“包括了(included)”等其他形式的使用不具限制性。另外，除非另外特别陈述，否则诸如“元件”或“组分”等术语涵盖包含一个单元的元件和组分与包含超过一个亚单元的元件和组分两者。
本文所用的部分标题仅用于组织目的而不应被视为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文件或文件部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书以及专著，在此关于本文所论述的文件部分以及全文以引用的方式明确并入本文中。
定义
除非提供特定定义，否则本文所描述的结合分析化学、合成有机化学以及医学和医药化学使用的命名法以及分析化学、合成有机化学以及医学和医药化学的程序和技术为本领域中熟知并且常用的那些程序和技术。在容许的情况下，在整个本公开中提到的所有专利、申请、发布的申请以及其他公布和其他数据以全文引用的方式并入本文中。
除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
定义
如本文所用，“2'-脱氧核苷”意指包含如于天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中发现的2'-H(H)脱氧核糖部分的核苷。在某些实施方案中，2'-脱氧核苷可包含经修饰核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
如本文所用，“2'-取代的核苷”意指包含2'-取代的糖部分的核苷。如本文所用，关于糖部分的“2'-取代”意指糖部分包含至少一个不为H或OH的2'-取代基。
如本文所用，“5-甲基胞嘧啶”意指附接至5位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶为经修饰核碱基。
如本文所用，“施用”意指将药剂提供给动物。
如本文所用，“动物”意指人或非人动物。
如本文所用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性为靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白质的量或表达与不存在所述反义化合物的情况下的靶核酸水平或靶蛋白质水平相比有所降低。
如本文所用，“反义化合物”意指能够实现至少一种反义活性的寡聚化合物。
如本文所用，关于治疗的“改善”意指至少一种症状相对于不存在所述治疗情况下的同一症状的改善。在某些实施方案中，改善为症状的严重程度或频率降低或症状的延迟发作或其严重程度或频率的进展减慢。在某些实施方案中，症状或标志为运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退和/或痴呆。在某些实施方案中，这些症状的改善引起改善的运动功能、α-突触核蛋白聚集物的减少、减轻的神经变性和/或减轻的痴呆。
如本文所用，“双环核苷”或“BNA”意指包含双环糖部分的核苷。
如本文所用，“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的经修饰糖部分，其中经由连接第一环中的两个原子的桥形成第二环，由此形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一环为呋喃糖基部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包含呋喃糖基部分。
如本文所用，“可裂解部分”意指在例如在细胞、动物或人体内的生理条件下裂解的键或原子基团。
如本文所用，关于寡核苷酸的“互补”意指当寡核苷酸与另一核酸的核碱基序列以相反方向对齐时寡核苷酸或其一个或多个区的至少70％的核碱基与另一核酸或其一个或多个区的核碱基能够彼此氢键合。互补核碱基意指能够彼此形成氢键的核碱基。互补核碱基对包括腺嘌呤(A)与胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)与尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)与鸟嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)与鸟嘌呤(G)。互补寡核苷酸和/或核酸不需要在每个核苷处均具有核碱基互补性。相反地，一些错配为可容忍的。如本文所用，关于寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指寡核苷酸与另一寡核苷酸或核酸在寡核苷酸的每个核苷处互补。
如本文所用，“结合物基团”意指直接或间接附接至寡核苷酸的原子基团。结合物基团包括结合物部分以及将结合物部分附接至寡核苷酸的结合物接头。
如本文所用，“结合物接头”意指包含至少一个将结合物部分连接至寡核苷酸的键的原子基团。
如本文所用，“结合物部分”意指经由结合物接头附接至寡核苷酸的原子基团。
如本文所用，“连续”在寡核苷酸的背景下是指彼此紧邻的核苷、核碱基、糖部分或核苷间键。举例来说，“连续核碱基”意指在序列中彼此紧邻的核碱基。
如本文所用，“受约束的乙基”或“cEt”或“cEt修饰的糖”意指在β-D核糖基双环糖部分中经由连接β-D核糖基糖部分的4'-碳与2'-碳的桥形成双环糖的第二环，其中桥具有式4'-CH(CH3)-O-2'，并且其中桥的甲基呈S构型。
如本文所用，“cEt核苷”意指包含cEt修饰的糖的核苷。
如本文所用，“手性富集群体”意指具有相同分子式的多个分子，其中群体内在特定手性中心处含有特定立体化学构型的分子的数目或百分比比如果所述特定手性中心为立构无规的，那么群体内预期在相同特定手性中心处含有相同特定立体化学构型的分子的数目或百分比大。在每个分子内具有多个手性中心的分子手性富集群体可含有一个或多个立构无规手性中心。在某些实施方案中，分子为经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，分子为包含经修饰寡核苷酸的化合物。
如本文所用，“间隔体”意指如下经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸包含具有多个核苷的内部区域，所述多个核苷支持位于具有一个或多个核苷的外部区域之间的RNA酶H裂解，其中包含所述内部区域的核苷在化学上不同于包含所述外部区域的核苷。内部区域可称为“空位”，并且外部区域可称为“翼”。除非另外指出，否则“间隔体”是指糖基序。除非另外指出，否则间隔体空位的核苷的糖部分为未修饰的2'-脱氧核糖基。因此，术语“MOE间隔体”指示具有两个翼中的2'-MOE核苷和2'-脱氧核苷的空位的糖基序的间隔体。除非另外指出，否则MOE间隔体可包含一个或多个经修饰核苷间键和/或经修饰核碱基并且此类修饰不一定遵循糖修饰的间隔体模式。
如本文所用，“热点区”为靶核酸上可发生寡聚化合物介导的靶核酸的量或活性减小的核碱基范围。
如本文所用，“杂交”意指互补寡核苷酸和/或核酸的配对或退火。虽然不限于特定机制，但最常见的杂交机制涉及互补核碱基之间的氢键合，所述氢键合可为沃森-克里克(Watson-Crick)、霍氏(Hoogsteen)或反霍氏氢键合。
如本文所用，术语“核苷间键”为寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键。如本文所用，“经修饰核苷间键”意指不为磷酸二酯核苷间键的任何核苷间键。“硫代磷酸酯核苷间键”为经修饰核苷间键，其中磷酸二酯核苷间键的非桥接氧原子中的一者用硫原子置换。
如本文所用，“接头核苷”意指将寡核苷酸直接或间接连接至结合物部分的核苷。接头核苷定位于寡聚化合物的结合物接头内。即使接头核苷与寡核苷酸相邻，也不将它们视为寡聚化合物的寡核苷酸部分的一部分。
如本文所用，“非双环经修饰糖部分”意指包含诸如取代基等修饰的经修饰糖部分，所述修饰在糖的两个原子之间不形成桥以形成第二环。
如本文所用，“错配”或“非互补”意指当比对第一寡核苷酸与第二寡核苷酸时，第一寡核苷酸的核碱基不与第二寡核苷酸或靶核酸的对应核碱基互补。
如本文所用，“MOE”意指甲氧基乙基。“2'-MOE”或“2'-MOE修饰的糖”意指2'-OCH2CH2OCH3基团替代核糖基糖部分的2'-OH基团。
如本文所用，“2'-MOE核苷”意指包含2'-MOE修饰的糖的核苷。如本文所用，“基序”意指寡核苷酸中未修饰和/或经修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键的模式。
除非另外指明，否则如本文所用，“mRNA”意指编码蛋白质的RNA转录物并且包括前体mRNA和成熟mRNA。
如本文所用，“神经退行性疾病”意指以神经元结构或功能的进行性损失，包括神经元死亡为标志的疾患。在某些实施方案中，神经退行性疾病为帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病。
如本文所用，“核碱基”意指未修饰的核碱基或经修饰核碱基。如本文所用，“未修饰的核碱基”为腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)以及鸟嘌呤(G)。如本文所用，“经修饰核碱基”为除未修饰的A、T、C、U或G外能够与至少一个未修饰的核碱基配对的原子基团。“5-甲基胞嘧啶”为经修饰核碱基。通用碱基为可与五种未修饰的核碱基中的任一者配对的经修饰核碱基。如本文所用，“核碱基序列”意指核酸或寡核苷酸中连续核碱基的顺序，与任何糖或核苷间键修饰无关。
如本文所用，“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地为未修饰或修饰的。如本文所用，“经修饰核苷”意指包含经修饰核碱基和/或经修饰糖部分的核苷。经修饰核苷包括无碱基核苷，无碱基核苷缺乏核碱基。“键联的核苷”为在连续序列中相连接的核苷(即，在那些键联的核苷之间不存在其他核苷)。
如本文所用，“寡聚化合物”意指寡核苷酸和任选的一个或多个其他特征，诸如结合物基团或末端基团。寡聚化合物可与同第一寡聚化合物互补的第二寡聚化合物配对或可为未配对的。“单链寡聚化合物”为未配对的寡聚化合物。术语“寡聚双链体”意指由具有互补核碱基序列的两种寡聚化合物形成的双链体。寡聚双链体的每个寡聚化合物可称为“双链寡聚化合物”。
如本文所用，“寡核苷酸”意指经由核苷间键相连接的键联的核苷链，其中每个核苷和核苷间键可为修饰或未修饰的。除非另外指出，否则寡核苷酸由8-50个键联的核苷组成。如本文所用，“经修饰寡核苷酸”意指其中至少一个核苷或核苷间键被修饰的寡核苷酸。如本文所用，“未修饰的寡核苷酸”意指不包含任何核苷修饰或核苷间修饰的寡核苷酸。
如本文所用，“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适合用于向动物施用的任何物质。某些此类载体使药物组合物能够配制成用于由受试者经口摄取的例如片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液以及糖锭。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂为无菌水、无菌盐水、无菌缓冲溶液或无菌人工脑脊髓液。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意指化合物的生理学和药学上可接受的盐。药学上可接受的盐保留母体化合物的所需生物活性并且不产生不希望的毒理学作用。
如本文所用，“药物组合物”意指适合用于向受试者施用的物质的混合物。举例来说，药物组合物可包含寡聚化合物和无菌水溶液。在某些实施方案中，药物组合物在某些细胞系中在自由摄取分析中显示活性。
如本文所用，“前药”意指呈在身体外部的形式的治疗剂，所述治疗剂在动物或其细胞内转化为不同形式。典型地，通过酶(例如内源性或病毒酶)或存在于细胞或组织中的化学品的作用和/或通过生理条件来促进前药在动物体内的转化。
如本文所用，“降低或抑制量或活性”是指相对于未处理或对照样品中的转录表达或活性减少或阻断转录表达或活性并且不一定指示转录表达或活性的完全消除。
如本文所用，“RNAi化合物”意指至少部分通过RISC或Ago2起作用以调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白质的反义化合物。RNAi化合物包括但不限于双链siRNA、单链RNA(ssRNA)以及微RNA，包括微RNA模拟物。在某些实施方案中，RNAi化合物调节靶核酸的量、活性和/或剪接。术语RNAi化合物排除通过RNA酶H起作用的反义化合物。
如本文所用，关于寡核苷酸的“自我互补”意指寡核苷酸至少部分与自身杂交。
如本文所用，“标准细胞分析”意指实施例10中所描述的分析以及其合理变化型式。
如本文所用，“标准体内分析”意指实施例22中所描述的实验以及其合理变化型式。
如本文所用，在具有相同分子式的分子的群体背景下的“立构无规手性中心”意指具有无规立体化学构型的手性中心。举例来说，在包含立构无规手性中心的分子的群体中，具有(S)构型的立构无规手性中心的分子数目可能但不一定与具有(R)构型的立构无规手性中心的分子数目相同。当手性中心的立体化学构型为未进行设计以控制立体化学构型的合成方法的结果时，将其视为无规的。在某些实施方案中，立构无规手性中心为立构无规硫代磷酸酯核苷间键。
如本文所用，“糖部分”意指未修饰的糖部分或经修饰糖部分。如本文所用，“未修饰的糖部分”意指如于RNA中发现的2'-OH(H)核糖基部分(“未修饰的RNA糖部分”)，或如于DNA中发现的2'-H(H)脱氧核糖基部分(“未修饰的DNA糖部分”)。未修饰的糖部分具有在1'、3'以及4'位置中的每一者处的一个氢，在3'位置的氧以及在5'位置的两个氢。如本文所用，“经修饰糖部分”或“经修饰糖”意指经修饰呋喃糖基糖部分或糖替代物。
如本文所用，“糖替代物”意指不具有呋喃糖基部分并且可将核碱基连接至寡核苷酸中的另一基团，诸如核苷间键、结合物基团或末端基团的经修饰糖部分。包含糖替代物的经修饰核苷可合并至寡核苷酸内的一个或多个位置并且此类寡核苷酸能够杂交至互补寡聚化合物或靶核酸。
如本文所用，“靶核酸”和“靶RNA”意指设计反义化合物所要影响的核酸。
如本文所用，“靶区域”意指靶核酸中设计寡聚化合物所要杂交的部分。
如本文所用，“末端基团”意指共价键联至寡核苷酸的末端的化学基团或原子基团。
如本文所用，“治疗有效量”意指药剂为动物提供治疗益处的量。举例来说，治疗有效量改善疾病的症状。
本公开提供以下非限制性编号的实施方案：
实施方案1.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由10-30个键联的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:2193、1703、28-1702、1704-2192以及2194-2793中的任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个或17个核碱基的核碱基序列。
实施方案2.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由10-30个键联的核苷组成并且具有与以下各项的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基互补的核碱基序列：
SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321的相等长度部分；
SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581的相等长度部分；或
SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432的相等长度部分。
实施方案3.如实施方案1或2所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有当在所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时与SEQ ID NO:1-6的核碱基序列中的任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补的核碱基序列。
实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷。
实施方案5.如实施方案4所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案6.如实施方案5所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含双环糖部分的经修饰核苷。
实施方案7.如实施方案6所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含具有2'-4'桥的双环糖部分的经修饰核苷，其中所述2'-4'桥是选自-O-CH2-；以及-O-CH(CH3)-。
实施方案8.如实施方案4至7中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案9.如实施方案8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷，所述非双环经修饰糖部分包含2'-MOE修饰的糖或2'-OMe修饰的糖。
实施方案10.如实施方案4至9中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的经修饰核苷。
实施方案11.如实施方案10所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含选自吗啉基和PNA的糖替代物的经修饰核苷。
实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
5'-区，所述5'-区由1-5个键联的5'-区核苷组成；
中心区，所述中心区由6-10个键联的中心区核苷组成；以及
3'-区，所述3'-区由1-5个键联的3'-区核苷组成；其中
所述5'-区核苷中的每一者以及所述3'-区核苷中的每一者包含经修饰糖部分并且所述中心区核苷中的每一者包含未修饰的2'-脱氧核糖基糖部分。
实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷间键。
实施方案14.如实施方案13所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的每个核苷间键为经修饰核苷间键。
实施方案15.如实施方案13或14所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。
实施方案16.如实施方案13或15所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键。
实施方案17.如实施方案13、15或16中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键为磷酸二酯核苷间键，或为硫代磷酸酯核苷间键。
实施方案18.如实施方案1-17中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核碱基。
实施方案19.如实施方案18所述的寡聚化合物，其中所述经修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。
实施方案20.如实施方案1至19中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由12-30、12-22、12-20、14-20、15-25、16-20、18-22或18-20个键联的核苷组成。
实施方案21.如实施方案1至20中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由17个或20个键联的核苷组成。
实施方案22.如实施方案1至21中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物由所述经修饰寡核苷酸组成。
实施方案23.如实施方案1至21中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含含有结合物部分和结合物接头的结合物基团。
实施方案24.如实施方案23所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团包含含有1-3个GalNAc配体的GalNAc簇。
实施方案25.如实施方案23或24所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头由单一键组成。
实施方案26.如实施方案24所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头为可裂解的。
实施方案27.如实施方案26所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头包含1-3个接头核苷。
实施方案28.如实施方案23至27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
实施方案29.如实施方案23至27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
实施方案30.如实施方案1至29中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含末端基团。
实施方案31.如实施方案1至30中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物为单链寡聚化合物。
实施方案32.如实施方案1至26或28至30中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含接头核苷。
实施方案33.一种寡聚双链体，所述寡聚双链体包含如实施方案1至30或32中任一项的寡聚化合物。
实施方案34.一种反义化合物，所述反义化合物包含如实施方案1至32中任一项的寡聚化合物或如实施方案33的寡聚双链体或由其组成。
实施方案35.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案1至32中任一项的寡聚化合物或如实施方案33的寡聚双链体以及药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案36.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1887)
或其盐。
与本文中的定义和公开内容一致，可通过有意地控制任何、所有所述键联的立体化学或不控制其立体化学来制备实施方案36的化合物。
实施方案37.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:2166)
或其盐。
与本文中的定义和公开内容一致，可通过有意地控制任何、所有所述键联的立体化学或不控制其立体化学来制备实施方案37的化合物。
实施方案38.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:2193)
或其盐。
与本文中的定义和公开内容一致，可通过有意地控制任何、所有所述键联的立体化学或不控制其立体化学来制备实施方案38的化合物。
实施方案39.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1639)
或其盐。
与本文中的定义和公开内容一致，可通过有意地控制任何、所有所述键联的立体化学或不控制其立体化学来制备实施方案39的化合物。
实施方案40.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1703)
或其盐。
与本文中的定义和公开内容一致，可通过有意地控制任何、所有所述键联的立体化学或不控制其立体化学来制备实施方案40的化合物。
实施方案41.如实施方案36至40中任一项所述的经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸为所述式的钠盐。
实施方案42.一种如实施方案36至40中任一项所述的经修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
实施方案43.如实施方案42所述的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
实施方案44.如实施方案42所述的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
实施方案45.如实施方案42所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有特定的独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案46.如实施方案45所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案47.如实施方案45所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有(Rp)构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案48.如实施方案45所述的手性富集群体，其中所述群体富含在一个特定硫代磷酸酯核苷间键处具有(Rp)构型并且在其余硫代磷酸酯核苷间键中的每一者处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案48.如实施方案42或实施方案45所述的手性富集群体，其中所述群体富含在5'至3'方向上具有呈Sp、Sp以及Rp构型的至少3个连续的硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
实施方案49.如实施方案42或实施方案45所述的手性富集群体，其中所述群体富含在5'至3'方向上具有呈Sp、Sp以及Rp构型的至少3个连续的硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
实施方案50.如实施方案1至32中任一项的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所有所述硫代磷酸酯核苷间键均为立构无规的。
实施方案51.一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施方案36至40中任一项所述的经修饰寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案52.如实施方案51的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为人工脑脊髓液。
实施方案53.如实施方案50的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸和人工脑脊髓液组成。
实施方案54.一种方法，所述方法包括向动物施用如实施方案35或51-53中任一项的药物组合物。
实施方案55.一种治疗与SNCA相关的疾病的方法，所述方法包括向患有与SNCA相关的疾病或处于发展与SNCA相关的疾病的危险之中的个体施用治疗有效量的如实施方案35或51至53中任一项的药物组合物；并且由此治疗所述与SNCA相关的疾病。
实施方案56.如实施方案55的方法，其中所述与SNCA相关的疾病为神经退行性疾病。
实施方案57.如实施方案56的方法，其中所述神经退行性疾病为帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病中的任一者。
实施方案58.如实施方案56的方法，其中所述神经退行性疾病的至少一种症状或标志得到改善。
实施方案59.如实施方案58的方法，其中所述症状或标志为运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆中的任一者。
I.某些寡核苷酸
在某些实施方案中，本文提供包含由键联的核苷组成的寡核苷酸的寡聚化合物。寡核苷酸可为未修饰的寡核苷酸(RNA或DNA)或可为经修饰寡核苷酸。经修饰寡核苷酸相对于未修饰的RNA或DNA包含至少一个修饰。换句话说，经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷(包含经修饰糖部分和/或经修饰核碱基)和/或至少一个经修饰核苷间键。
A.某些经修饰核苷
经修饰核苷包含经修饰糖部分或经修饰核碱基或经修饰糖部分与经修饰核碱基两者。
1.某些糖部分
在某些实施方案中，经修饰糖部分为非双环经修饰糖部分。在某些实施方案中，经修饰糖部分为双环或三环糖部分。在某些实施方案中，经修饰糖部分为糖替代物。此类糖替代物可包含对应于其他类型的经修饰糖部分的一个或多个取代。
在某些实施方案中，经修饰糖部分为非双环经修饰糖部分，所述非双环经修饰糖部分包含具有一个或多个取代基的呋喃糖基环，所述一个或多个取代基中无一者桥接呋喃糖基环的两个原子以形成双环结构。此类非桥接取代基可位于呋喃糖基的任何位置，包括但不限于位于2'、4'和/或5'位置的取代基。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分的一个或多个非桥接取代基为分枝的。适合于非双环经修饰糖部分的2'-取代基的实例包括但不限于：2'-F、2'-OCH3(“OMe”或“O-甲基”)以及2'-O(CH2)2OCH3(“MOE”)。在某些实施方案中，2'-取代基是选自：卤基、烯丙基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10烷氧基、O-C1-C10取代的烷氧基、O-C1-C10烷基、O-C1-C10取代的烷基、S-烷基、N(Rm)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm)-炔基、O-烷烯基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)或OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或取代或未取代的C1-C10烷基以及Cook等,U.S.6,531,584；Cook等,U.S.5,859,221；以及Cook等,U.S.6,005,087中所描述的2'-取代基。这些2'-取代基的某些实施方案可进一步用一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基(NO2)、硫醇、硫烷氧基、硫烷基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。适合于非双环经修饰糖部分的4'-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如甲氧基)、烷基以及Manoharan等,WO 2015/106128中所描述的那些4'-取代基。适合于非双环经修饰糖部分的5'-取代基的实例包括但不限于：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基以及5'-甲氧基。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分包含超过一个非桥接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分以及Migawa等,WO 2008/101157以及Rajeev等,US2013/0203836中所描述的经修饰糖部分和经修饰核苷。
在某些实施方案中，2'-取代的非双环经修饰核苷包含含有选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH＝CH2、OCH2CH＝CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2以及N-取代的乙酰胺(OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn))，其中每个Rm和Rn独立地为H、氨基保护基或取代或未取代的C1-C10烷基。
在某些实施方案中，2'-取代的核苷非双环经修饰核苷包含含有选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、OCF3、OCH3、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2以及OCH2C(＝O)-N(H)CH3(“NMA”)。
在某些实施方案中，2'-取代的非双环经修饰核苷包含含有选自以下的非桥接2'-取代基的糖部分：F、OCH3以及OCH2CH2OCH3。
某些经修饰糖部分包含取代基，所述取代基桥接呋喃糖基环的两个原子以形成第二环，从而产生双环糖部分。在某些此类实施方案中，双环糖部分包含在4'与2'呋喃糖环原子之间的桥。此类4'至2'桥接糖取代基的实例包括但不限于：4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'(“LNA”)、4'-CH2-S-2'、4'-(CH2)2-O-2'(“ENA”)、4'-CH(CH3)-O-2'(称为“受约束乙基”或“cEt”)、4'-CH2-O-CH2-2'、4'-CH2-N(R)-2'、4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(“受约束MOE”或“cMOE”)以及其类似物(参见例如Seth等,U.S.7,399,845；Bhat等,U.S.7,569,686；Swayze等,U.S.7,741,457以及Swayze等,U.S.8,022,193)、4'-C(CH3)(CH3)-O-2'以及其类似物(参见例如Seth等,U.S.8,278,283)、4'-CH2-N(OCH3)-2'以及其类似物(参见例如Prakash等,U.S.8,278,425)、4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见例如Allerson等,U.S.7,696,345以及Allerson等,U.S.8,124,745)、4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(参见例如Zhou等,J.Org.Chem.,2009,74,118-134)、4'-CH2-C(＝CH2)-2'以及其类似物(参见例如Seth等,U.S.8,278,426)、4'-C(RaRb)-N(R)-O-2'、4'-C(RaRb)-O-N(R)-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'以及4'-CH2-N(R)-O-2'，其中每个R、Ra以及Rb独立地为H、保护基或C1-C12烷基(参见例如Imanishi等,U.S.7,427,672)。
在某些实施方案中，此类4'至2'桥独立地包含1至4个独立地选自以下的键联的基团：-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(Ra)＝C(Rb)-、-C(Ra)＝N-、-C(＝NRa)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-以及-N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个Ra和Rb独立地为H、保护基、羟基、C1-C12烷基、经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、经取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、经取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、经取代的C5-C20芳基、杂环基团、经取代的杂环基团、杂芳基、经取代的杂芳基、C5-C7脂环族基团、经取代的C5-C7脂环族基团、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、经取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或磺基(S(＝O)-J1)；并且
每个J1和J2独立地为H、C1-C12烷基、经取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、经取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、经取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、经取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、经取代的酰基、杂环基团、经取代的杂环基团、C1-C12氨基烷基、经取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
其他双环糖部分为本领域中已知的，参见例如：Freier等,Nucleic AcidsResearch,1997,25(22),4429-4443；Albaek等,J.Org.Chem.,2006,71,7731-7740；Singh等,Chem.Commun.,1998,4,455-456；Koshkin等,Tetrahedron,1998,54,3607-3630；Kumar等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8,2219-2222；Singh等,J.Org.Chem.,1998,63,10035-10039；Srivastava等,J.Am.Chem.Soc.,20017,129,8362-8379；Wengel等,U.S.7,053,207；Imanishi等,U.S.6,268,490；Imanishi等U.S.6,770,748；Imanishi等,U.S.RE44,779；Wengel等,U.S.6,794,499；Wengel等,U.S.6,670,461；Wengel等,U.S.7,034,133；Wengel等,U.S.8,080,644；Wengel等,U.S.8,034,909；Wengel等,U.S.8,153,365；Wengel等,U.S.7,572,582；以及Ramasamy等,U.S.6,525,191；Torsten等,WO 2004/106356；Wengel等,WO 1999/014226；Seth等,WO 2007/134181；Seth等,U.S.7,547,684；Seth等,U.S.7,666,854；Seth等,U.S.8,088,746；Seth等,U.S.7,750,131；Seth等,U.S.8,030,467；Seth等,U.S.8,268,980；Seth等,U.S.8,546,556；Seth等,U.S.8,530,640；Migawa等,U.S.9,012,421；Seth等,U.S.8,501,805；以及美国专利公布：Allerson等,第US2008/0039618号以及Migawa等,第US2015/0191727号。
在某些实施方案中，进一步通过异构构型来定义双环糖部分和合并此类双环糖部分的核苷。举例来说，LNA核苷(本文所描述)可呈α-L构型或呈β-D构型。
已将α-L-亚甲基氧基(4'-CH2-O-2')或α-L-LNA双环核苷合并至显示反义活性的寡核苷酸中(Frieden等,Nucleic Acids Research,2003,21,6365-6372)。在本文中，双环核苷的一般描述包括两种异构构型。除非另外指明，否则当在本文中所例示的实施方案中标识出特定双环核苷(例如LNA或cEt)的位置时，它们呈β-D构型。
在某些实施方案中，经修饰糖部分包含一个或多个非桥接糖取代基以及一个或多个桥接糖取代基(例如5'-取代和4'-2'桥接糖)。
在某些实施方案中，经修饰糖部分为糖替代物。在某些此类实施方案中，将糖部分的氧原子用例如硫、碳或氮原子置换。在某些此类实施方案中，此类经修饰糖部分还包含如本文所描述的桥接和/或非桥接取代基。举例来说，某些糖替代物包含4'-硫原子以及位于2'-位置(参见例如Bhat等,U.S.7,875,733以及Bhat等,U.S.7,939,677)和/或5'位置的取代。
在某些实施方案中，糖替代物包含不具有5个原子的环。举例来说，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“THP”)。此类四氢吡喃可进一步被修饰或取代。包含此类经修饰四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“HNA”)、安尼妥核酸(anitol nucleicacid)(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(参见例如Leumann,CJ.Bioorg.&Med.Chem.2002,10,841-854)、氟代HNA：
(“F-HNA”，参见例如Swayze等,U.S.8,088,904；Swayze等,U.S.8,440,803；Swayze等,U.S.8,796,437；以及Swayze等,U.S.9,005,906；F-HNA也可称为F-THP或3'-氟代四氢吡喃)以及具有以下结构式的包含其他经修饰THP化合物的核苷：
其中，独立地对于所述经修饰THP核苷中的每一者：
Bx为核碱基部分；
T3和T4各自独立地为将经修饰THP核苷键联至寡核苷酸其余部分的核苷间键联基团，或T3和T4中的一者为将经修饰THP核苷键联至寡核苷酸其余部分的核苷间键联基团，并且T3和T4中的另一者为H、羟基保护基、键联的结合物基团或5'或3'-末端基团；
q1、q2、q3、q4、q5、q6以及q7各自独立地为H、C1-C6烷基、经取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、经取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或经取代的C2-C6炔基；并且
R1和R2中的每一者独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2以及CN，其中X为O、S或NJ1，并且每个J1、J2以及J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供经修饰THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6以及q7各自为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6以及q7中的至少一者不为H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6以及q7中的至少一者为甲基。在某些实施方案中，提供经修饰THP核苷，其中R1和R2中的一者为F。在某些实施方案中，R1为F并且R2为H，在某些实施方案中，R1为甲氧基并且R2为H，并且在某些实施方案中，R1为甲氧基乙氧基并且R2为H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有超过5个原子和超过一个杂原子的环。举例来说，已报导包含吗啉基糖部分的核苷以及它们在寡核苷酸中的用途(参见例如Braasch等,Biochemistry,2002,41,4503-4510以及Summerton等,U.S.5,698,685；Summerton等,U.S.5,166,315；Summerton等,U.S.5,185,444；以及Summerton等,U.S.5,034,506)。如在此所用，术语“吗啉基”意指具有以下结构的糖替代物：
在某些实施方案中，可例如通过相较于以上吗啉基结构添加或改变各种取代基对吗啉基进行修饰。此类糖替代物在本文中称为“经修饰吗啉基”。
在某些实施方案中，糖替代物包含非环部分。包含此类非环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“PNA”)、非环丁基核酸(参见例如Kumar等,Org.Biomol.Chem.,2013,11,5853-5865)以及Manoharan等,WO2011/133876中所描述的核苷和寡核苷酸。
许多其他双环和三环糖和糖替代物环系统在本领域中已知可用于经修饰核苷中)。
2.某些经修饰核碱基
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含未修饰的核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个不包含核碱基的称为无碱基核苷的核苷。
在某些实施方案中，经修饰核碱基是选自：5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些实施方案中，经修饰核碱基是选自：2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-N-甲基鸟嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代嘌呤、8-氨基嘌呤、8-硫醇嘌呤、8-硫烷基嘌呤、8-羟基嘌呤、8-氮杂嘌呤和其他8-取代的嘌呤、5-卤代(尤其5-溴)尿嘧啶、5-三氟甲基尿嘧啶、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤、3-脱氮腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、2-N-异丁酰基鸟嘌呤、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、尺寸扩大的碱基以及氟化碱基。其他经修饰核碱基包括三环嘧啶，诸如1,3-二氮杂啡噁嗪-2-酮、1,3-二氮杂啡噻嗪-2-酮以及9-(2-氨基乙氧基)-1,3-二氮杂啡噁嗪-2-酮(G-钳)。经修饰核碱基还可包括嘌呤或嘧啶碱基用其他杂环置换的那些经修饰核碱基(例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基吡啶以及2-吡啶酮)。其他核碱基包括Merigan等,U.S.3,687,808中公开的那些核碱基、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,Kroschwitz,J.I.编,John Wiley&Sons,1990,858-859；Englisch等,Angewandte Chemie,国际版,1991,30,613；Sanghvi,Y.S.,第15章,Antisense Research and Applications,Crooke,S.T.以及Lebleu,B.编,CRC Press,1993,273-288中公开的那些核碱基；以及第6章和第15章,Antisense Drug Technology,Crooke S.T.编,CRC Press,2008,163-166和442-443中公开的那些核碱基。
教示某些上文提到的经修饰核碱基以及其他经修饰核碱基的制备的公布包括但不限于Manohara等,US2003/0158403；Manoharan等,US2003/0175906；Dinh等,U.S.4,845,205；Spielvogel等,U.S.5,130,302；Rogers等,U.S.5,134,066；Bischofberger等,U.S.5,175,273；Urdea等,U.S.5,367,066；Benner等,U.S.5,432,272；Matteucci等,U.S.5,434,257；Gmeiner等,U.S.5,457,187；Cook等,U.S.5,459,255；Froehler等,U.S.5,484,908；Matteucci等,U.S.5,502,177；Hawkins等,U.S.5,525,711；Haralambidis等,U.S.5,552,540；Cook等,U.S.5,587,469；Froehler等,U.S.5,594,121；Switzer等,U.S.5,596,091；Cook等,U.S.5,614,617；Froehler等,U.S.5,645,985；Cook等,U.S.5,681,941；Cook等,U.S.5,811,534；Cook等,U.S.5,750,692；Cook等,U.S.5,948,903；Cook等,U.S.5,587,470；Cook等,U.S.5,457,191；Matteucci等,U.S.5,763,588；Froehler等,U.S.5,830,653；Cook等,U.S.5,808,027；Cook等,6,166,199；以及Matteucci等,U.S.6,005,096。
3.某些经修饰核苷间键
在某些实施方案中，可使用任何核苷间键将经修饰寡核苷酸的核苷连接在一起。根据存在或不存在磷原子来定义两种主要类别的核苷间键联基团。代表性含磷核苷间键包括但不限于磷酸酯，磷酸酯含有磷酸二酯键(“P＝O”)(也称为未修饰或天然存在的键)；磷酸三酯；甲基膦酸酯；氨基磷酸酯；以及硫代磷酸酯(“P＝S”)和二硫代磷酸酯(“HS-P＝S”)。代表性不含磷核苷间键联基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫代二酯、硫羰基氨基甲酸酯(-O-C(＝O)(NH)-S-)；硅氧烷(-O-SiH2-O-)；以及N,N'-二甲基阱(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。经修饰核苷间键与天然存在的磷酸酯键相比可用于改变(典型地增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些实施方案中，可将具有手性原子的核苷间键制备成外消旋混合物或分开的对映异构体。制备含磷和不含磷核苷间键的方法为本领域技术人员熟知的。
具有手性中心的代表性核苷间键包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。可将包含具有手性中心的核苷间键的经修饰寡核苷酸制备成包含立构无规核苷间键的经修饰寡核苷酸的群体，或包含呈特定立体化学构型的硫代磷酸酯键的经修饰寡核苷酸的群体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体包含其中所有硫代磷酸酯核苷间键均为立构无规的硫代磷酸酯核苷间键。可使用使得随机选择每个硫代磷酸酯键的立体化学构型的合成方法来产生此类经修饰寡核苷酸。尽管如此，如本领域技术人员充分了解的，每个个别寡核苷酸分子的每个个别硫代磷酸酯具有确定的立体构型。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富含包含一个或多个呈特定的独立选择的立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键的特定构型存在于群体中至少65％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键的特定构型存在于群体中至少70％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键的特定构型存在于群体中至少80％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键的特定构型存在于群体中至少90％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键的特定构型存在于群体中至少99％的分子中。可使用本领域中已知的合成方法，例如Oka等,JACS 125,8307(2003)、Wan等Nuc.Acid.Res.42,13456(2014)以及WO 2017/015555中所描述的方法来产生经修饰寡核苷酸的此类手性富集群体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富含具有至少一个呈(Sp)构型的所指示硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富含具有至少一个呈(Rp)构型的硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，包含(Rp)和/或(Sp)硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸分别包含下式中的一者或多者，其中“B”指示核碱基：
除非另外指出，否则本文所描述的经修饰寡核苷酸的手性核苷间键可为立构无规的或呈特定立体化学构型。
中性核苷间键包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5')、酰胺-3(3'-CH2-C(＝O)-N(H)-5')、酰胺-4(3'-CH2-N(H)-C(＝O)-5')、甲缩醛(formacetal)(3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基以及硫代甲缩醛(3'-S-CH2-O-5')。其他中性核苷间键包括包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、甲酸酯、甲酰胺、硫化物、磺酸酯以及酰胺(参见例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook编,ACS研讨会文集580；第3章和第4章,40-65)的非离子键。其他中性核苷间键包括包含混合的N、O、S以及CH2组成部分的非离子键。
B.某些基序
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰核碱基的经修饰核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个经修饰核苷间键。在此类实施方案中，经修饰寡核苷酸的修饰、未修饰以及不同修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键限定模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基以及核苷间键的模式各自彼此独立。因此，可通过糖基序、核碱基基序和/或核苷间键基序来描述经修饰寡核苷酸(如本文所用，核碱基基序描述对核碱基的修饰，与核碱基的序列无关)。
1.某些糖基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含呈规定模式或糖基序的沿寡核苷酸或其区域排列的一种或多种类型的经修饰糖和/或未修饰糖部分。在某些情况下，此类糖基序包括但不限于本文所论述的糖修饰中的任一者。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有间隔体基序的区域或由其组成，所述间隔体基序由两个外部区域或“翼”和中心或内部区域或“空位”定义。间隔体基序的三个区域(5'-翼、空位以及3'-翼)形成核苷的连续序列，其中各个翼的核苷的糖部分中至少一些不同于空位的核苷的糖部分中的至少一些。特定而言，至少每个翼中最靠近空位的核苷(5'翼的最3'核苷和3'-翼的最5'核苷)的糖部分不同于相邻空位核苷的糖部分，因此定义翼与空位之间的边界(即，翼/空位接点)。在某些实施方案中，空位内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，空位包括一个或多个核苷，所述一个或多个核苷具有不同于空位的一个或多个其他核苷的糖部分的糖部分。在某些实施方案中，两个翼的糖基序彼此相同(对称间隔体)。在某些实施方案中，5'-翼的糖基序不同于3'-翼的糖基序(不对称间隔体)。
在某些实施方案中，间隔体的翼包含1-5个核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的每个核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少一个核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少两个核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少三个核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少四个核苷为经修饰核苷。
在某些实施方案中，间隔体的空位包含7-12个核苷。在某些实施方案中，间隔体的空位的每个核苷为未修饰的2'-脱氧核苷。
在某些实施方案中，间隔体为脱氧间隔体。在实施方案中，每个翼/空位接点的空位侧的核苷为未修饰的2'-脱氧核苷并且每个翼/空位接点的翼侧的核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，空位的每个核苷为未修饰的2'-脱氧核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的每个核苷为经修饰核苷。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有充分修饰的糖基序的区域或由其组成。在此类实施方案中，经修饰寡核苷酸的充分修饰的区域的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，整个经修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有充分修饰的糖基序的区域或由其组成，其中充分修饰的区域内的每个核苷包含相同的经修饰糖部分，在本文中称为均匀修饰的糖基序。在某些实施方案中，充分修饰的寡核苷酸为均匀修饰的寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀修饰的每个核苷包含相同的2'-修饰。
在本文中，间隔体的三个区域的长度(核苷数目)可使用记法[5'-翼中的核苷数目]-[空位中的核苷数目]-[3'-翼中的核苷数目]来提供。因此，5-10-5间隔体由每个翼中的5个键联的核苷以及空位中的10个键联的核苷组成。在此类命名法随后为特定修饰的情况下，所述修饰为每个翼的每个糖部分中的修饰并且空位核苷包含未修饰的脱氧核苷糖。因此，5-10-5MOE间隔体由5'-翼中的5个键联的MOE修饰的核苷、空位中的10个键联的脱氧核苷以及3'-翼中的5个键联的MOE核苷组成。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为5-10-5MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为3-10-3BNA间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为3-10-3cEt间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为3-10-3LNA间隔体。
2.某些核碱基基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含呈规定模式或基序的沿寡核苷酸或其区域排列的经修饰和/或未修饰的核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基为被修饰的。在某些实施方案中，核碱基均未被修饰。在某些实施方案中，每个嘌呤或每个嘧啶为被修饰的。在某些实施方案中，每个腺嘌呤为被修饰的。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤为被修饰的。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶为被修饰的。在某些实施方案中，每个尿嘧啶为被修饰的。在某些实施方案中，每个胞嘧啶为被修饰的。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的胞嘧啶核碱基中的一些或全部为5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，胞嘧啶核碱基全部为5-甲基胞嘧啶并且经修饰寡核苷酸的其他核碱基全部为未修饰的核碱基。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含经修饰核碱基的嵌段。在某些此类实施方案中，嵌段位于寡核苷酸的3'端。在某些实施方案中，嵌段位于寡核苷酸3'端的3个核苷内。在某些实施方案中，嵌段位于寡核苷酸的5'端。在某些实施方案中，嵌段位于寡核苷酸5'端的3个核苷内。
在某些实施方案中，具有间隔体基序的寡核苷酸包含含有经修饰核碱基的核苷。在某些此类实施方案中，一个包含经修饰核碱基的核苷位于具有间隔体基序的寡核苷酸的中心空位中。在某些此类实施方案中，所述核苷的糖部分为2'-脱氧核糖基部分。在某些实施方案中，经修饰核碱基是选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。
3.某些核苷间键基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含呈规定模式或基序的沿寡核苷酸或其区域排列的修饰和/或未修饰的核苷间键。在某些实施方案中，每个核苷间键联基团为磷酸二酯核苷间键(P＝O)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的每个核苷间键联基团为硫代磷酸酯核苷间键(P＝S)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的每个核苷间键独立地选自硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键。在某些实施方案中，每个硫代磷酸酯核苷间键独立地选自立构无规硫代磷酸酯、(Sp)硫代磷酸酯以及(Rp)硫代磷酸酯。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的糖基序为间隔体并且空位内的核苷间键全部为被修饰的。在某些此类实施方案中，翼中的核苷间键中的一些或全部为未修饰的磷酸二酯核苷间键。在某些实施方案中，末端核苷间键为被修饰的。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的糖基序为间隔体，并且核苷间键基序在至少一个翼中包含至少一个磷酸二酯核苷间键，其中所述至少一个磷酸二酯键不为末端核苷间键，并且其余核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。在某些此类实施方案中，所有硫代磷酸酯键均为立构无规的。在某些实施方案中，翼中所有硫代磷酸酯键均为(Sp)硫代磷酸酯，并且空位包含至少一个Sp、Sp、Rp基序。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富含包含此类核苷间键基序的经修饰寡核苷酸。
C.某些长度
可在不消除活性的情况下增加或减小寡核苷酸的长度。举例来说，在Woolf等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309,1992)中，测试了一系列长度为13-25个核碱基的寡核苷酸在卵母细胞注入模型中诱导靶RNA裂解的能力。长度为25个核碱基并且在寡核苷酸末端附近具有8个或11个错配碱基的寡核苷酸能够引导靶mRNA的特异性裂解，不过程度比不含错配的寡核苷酸低。类似地，使用13核碱基寡核苷酸，包括具有1处或3处错配的那些13核碱基寡核苷酸实现靶标特异性裂解。
在某些实施方案中，寡核苷酸(包括经修饰寡核苷酸)可具有多种长度范围中的任一者。在某些实施方案中，寡核苷酸由X至Y个键联的核苷组成，其中X表示范围内的最少核苷数目并且Y表示范围内的最大核苷数目。在某些此类实施方案中，X和Y各自独立地选自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49以及50；前提条件为X≤Y。举例来说，在某些实施方案中，寡核苷酸由12至13个、12至14个、12至15个、12至16个、12至17个、12至18个、12至19个、12至20个、12至21个、12至22个、12至23个、12至24个、12至25个、12至26个、12至27个、12至28个、12至29个、12至30个、13至14个、13至15个、13至16个、13至17个、13至18个、13至19个、13至20个、13至21个、13至22个、13至23个、13至24个、13至25个、13至26个、13至27个、13至28个、13至29个、13至30个、14至15个、14至16个、14至17个、14至18个、14至19个、14至20个、14至21个、14至22个、14至23个、14至24个、14至25个、14至26个、14至27个、14至28个、14至29个、14至30个、15至16个、15至17个、15至18个、15至19个、15至20个、15至21个、15至22个、15至23个、15至24个、15至25个、15至26个、15至27个、15至28个、15至29个、15至30个、16至17个、16至18个、16至19个、16至20个、16至21个、16至22个、16至23个、16至24个、16至25个、16至26个、16至27个、16至28个、16至29个、16至30个、17至18个、17至19个、17至20个、17至21个、17至22个、17至23个、17至24个、17至25个、17至26个、17至27个、17至28个、17至29个、17至30个、18至19个、18至20个、18至21个、18至22个、18至23个、18至24个、18至25个、18至26个、18至27个、18至28个、18至29个、18至30个、19至20个、19至21个、19至22个、19至23个、19至24个、19至25个、19至26个、19至29个、19至28个、19至29个、19至30个、20至21个、20至22个、20至23个、20至24个、20至25个、20至26个、20至27个、20至28个、20至29个、20至30个、21至22个、21至23个、21至24个、21至25个、21至26个、21至27个、21至28个、21至29个、21至30个、22至23个、22至24个、22至25个、22至26个、22至27个、22至28个、22至29个、22至30个、23至24个、23至25个、23至26个、23至27个、23至28个、23至29个、23至30个、24至25个、24至26个、24至27个、24至28个、24至29个、24至30个、25至26个、25至27个、25至28个、25至29个、25至30个、26至27个、26至28个、26至29个、26至30个、27至28个、27至29个、27至30个、28至29个、28至30个或29至30个键联的核苷组成。
D.某些经修饰寡核苷酸
在某些实施方案中，将以上修饰(糖、核碱基、核苷间键)合并至经修饰寡核苷酸中。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的特征为其修饰基序和全长。在某些实施方案中，此类参数各自彼此独立。因此，除非另外指出，否则具有间隔体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键可为修饰或未修饰的并且可能遵循或可能不遵循糖修饰的间隔体修饰模式。举例来说，糖间隔体翼区内的核苷间键可彼此相同或不同并且可与糖基序空位区的核苷间键相同或不同。同样地，此类糖间隔体寡核苷酸可包含一个或多个经修饰核碱基，与糖修饰的间隔体模式无关。除非另外指出，否则所有修饰与核碱基序列无关。
E.某些经修饰寡核苷酸群体
群体中所有经修饰寡核苷酸具有相同分子式的经修饰寡核苷酸群体可为立构无规群体或手性富集群体。在立构无规群体中所有经修饰寡核苷酸的所有手性中心为立构无规的。在手性富集群体中，在群体的经修饰寡核苷酸中至少一个特定手性中心不为立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的经修饰寡核苷酸关于β-D核糖基糖部分为富集的，并且所有硫代磷酸酯核苷间键为立构无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的经修饰寡核苷酸关于β-D核糖基糖部分与至少一个呈特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键两者为富集的。
F.核碱基序列
在某些实施方案中，通过核碱基序列进一步描述寡核苷酸(未修饰或修饰的寡核苷酸)。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与第二寡核苷酸或鉴定的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些此类实施方案中，寡核苷酸的区域具有与第二寡核苷酸或鉴定的参考核酸(诸如靶核酸)互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区域或整个长度的核碱基序列与第二寡核苷酸或诸如靶核酸等核酸至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
II.某些寡聚化合物
在某些实施方案中，本文提供寡聚化合物，所述寡聚化合物由寡核苷酸(修饰或未修饰)以及任选的一个或多个结合物基团和/或末端基团组成。结合物基团由一个或多个结合物部分以及将结合物部分连接至寡核苷酸的结合物接头组成。结合物基团可附接至寡核苷酸的任一端或两端和/或任何内部位置。在某些实施方案中，结合物基团附接至经修饰寡核苷酸的核苷的2'-位置。在某些实施方案中，附接至寡核苷酸的任一端或两端的结合物基团为末端基团。在某些此类实施方案中，结合物基团或末端基团附接在寡核苷酸的3'和/或5'端。在某些此类实施方案中，结合物基团(或末端基团)附接在寡核苷酸的3'端。在某些实施方案中，结合物基团附接在寡核苷酸的3'端附近。在某些实施方案中，结合物基团(或末端基团)附接在寡核苷酸的5'端。在某些实施方案中，结合物基团附接在寡核苷酸的5'端附近。
末端基团的实例包括但不限于结合物基团、封端基团、磷酸酯部分、保护基、修饰或未修饰的核苷以及独立地修饰或未修饰的两个或更多个核苷。
A.某些结合物基团
在某些实施方案中，寡核苷酸共价附接至一个或多个结合物基团。在某些实施方案中，结合物基团改变所附接寡核苷酸的一种或多种特性，包括但不限于药效动力学、药代动力学、稳定性、结合、吸收、组织分布、细胞分布、细胞摄取、电荷以及清除率。在某些实施方案中，结合物基团赋予所附接寡核苷酸新的特性，例如使得能够检测寡核苷酸的荧光团或报导基团。先前已描述了某些结合物基团和结合物部分，例如：胆固醇部分(Letsinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)；胆酸(Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)；硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309；Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765-2770)；硫胆固醇(Oberhauser等,Nucl.AcidsRes.,1992,20,533-538)；脂肪链，例如十二烷-二醇或十一基残基(Saison-Behmoaras等,EMBO J.,1991,10,1111-1118；Kabanov等,FEBS Lett.,1990,259,327-330；Svinarchuk等,Biochimie,1993,75,49-54)；磷脂，例如二-十六基-外消旋-甘油或1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油基-3-H-膦酸三乙基-铵(Manoharan等,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654；Shea等,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)；聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)或金刚烷乙酸棕榈基部分(Mishra等,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)；十八烷基胺或己氨基-羰基-羟胆固醇部分(Crooke等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)；生育酚基团(Nishina等,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220；以及Nishina等,Molecular Therapy,2008,16,734-740)或GalNAc簇(例如WO2014/179620)。
1.结合物部分
结合物部分包括但不限于嵌插物、报导分子、聚胺、聚酰胺、肽、碳水化合物、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫胆固醇、胆酸部分、叶酸盐、脂质、磷脂、生物素、啡嗪、啡啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素、荧光团以及染料。
在某些实施方案中，结合物部分包含活性原料药，例如阿司匹林(aspirin)、华法林(warfarin)、苯基保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹磺酰肌氨酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟灭酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂卓、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥酸盐(barbiturate)、头孢菌素、磺胺药、抗糖尿病药、抗细菌剂或抗生素。
2.结合物接头
结合物部分通过结合物接头附接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，结合物接头为单一化学键(即，结合物部分通过单一键直接附接至寡核苷酸)。在某些实施方案中，结合物接头包含链结构，诸如烃基链；或诸如乙二醇、核苷或氨基酸单元等重复单元的寡聚物。
在某些实施方案中，结合物接头包含一个或多个选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羟基氨基。在某些此类实施方案中，结合物接头包含选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺以及醚基团。在某些实施方案中，结合物接头包含选自烷基和酰胺基的基团。在某些实施方案中，结合物接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，结合物接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，结合物接头包含至少一个磷酸酯基。在某些实施方案中，结合物接头包括至少一个中性键联基团。
在某些实施方案中，结合物接头，包括上文所描述的结合物接头，为双官能键联部分，例如本领域中已知适用于将结合物基团附接至母体化合物(诸如本文所提供的寡核苷酸)的那些双官能键联部分。一般来说，双官能键联部分包含至少两个官能团。选择官能团中的一者结合于母体化合物上的特定位点并且选择另一者结合于结合物基团。用于双官能键联部分中的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子剂以及用于与亲电子基团反应的亲核剂。在某些实施方案中，双官能键联部分包含一个或多个选自以下的基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇、烷基、烯基以及炔基。
结合物接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)以及6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他结合物接头包括但不限于取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基或取代或未取代的C2-C10炔基，其中优选取代基的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苯甲基、苯基、硝基、硫醇、硫烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。
在某些实施方案中，结合物接头包含1-10个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含2-5个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头准确地包含3个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含TCA基序。在某些实施方案中，此类接头核苷为经修饰核苷。在某些实施方案中，此类接头核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，接头核苷为未修饰的。在某些实施方案中，接头核苷包含任选受保护的选自嘌呤、经取代的嘌呤、嘧啶或经取代的嘧啶的杂环碱基。在某些实施方案中，可裂解部分为选自以下的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤以及2-N-异丁酰基鸟嘌呤。典型地需要接头核苷在寡聚化合物达到目标组织之后从寡聚化合物裂解。因此，接头核苷典型地通过可裂解键键联至彼此和寡聚化合物的其余部分。在某些实施方案中，此类可裂解键为磷酸二酯键。
在本文中，接头核苷不被视为寡核苷酸的一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定数目或范围的键联的核苷组成并且/或者与参考核酸具有指定互补性百分比的寡核苷酸，并且寡聚化合物还包含结合物基团，所述结合物基团包含含有接头核苷的结合物接头的实施方案中，所述接头核苷不计算到寡核苷酸的长度中并且不用于确定寡核苷酸对参考核酸的互补性百分比。举例来说，寡聚化合物可包含(1)由8-30个核苷组成的经修饰寡核苷酸，以及(2)包含与经修饰寡核苷酸的核苷相邻的1-10个接头核苷的结合物基团。此类寡聚化合物中连续的键联的核苷的总数目超过30。或者，寡聚化合物可包含由8-30个核苷组成的经修饰寡核苷酸并且没有结合物基团。此类寡聚化合物中连续的键联的核苷的总数目不超过30。除非另外指出，否则结合物接头包含不超过10个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含不超过5个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含不超过3个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含不超过2个接头核苷。在某些实施方案中，结合物接头包含不超过1个接头核苷。
在某些实施方案中，需要结合物基团从寡核苷酸裂解。举例来说，在某些情况下，包含特定结合物部分的寡聚化合物更好地由特定细胞类型吸收，但在寡聚化合物被吸收后，需要裂解结合物基团以释放非结合或母体寡核苷酸。因此，某些结合物接头可包含一个或多个可裂解部分。在某些实施方案中，可裂解部分为可裂解键。在某些实施方案中，可裂解部分为包含至少一个可裂解键的原子基团。在某些实施方案中，可裂解部分包含具有一个、二个、三个、四个或超过四个可裂解键的原子基团。在某些实施方案中，可裂解部分在细胞或亚细胞区室(诸如溶酶体)内部选择性裂解。在某些实施方案中，可裂解部分由诸如核酸酶等内源性酶选择性裂解。
在某些实施方案中，可裂解键是选自：酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可裂解键为磷酸二酯的一个或两个酯。在某些实施方案中，可裂解部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可裂解部分为寡核苷酸与结合物部分或结合物基团之间的磷酸酯键。
在某些实施方案中，可裂解部分包含一个或多个接头核苷或由其组成。在某些此类实施方案中，一个或多个接头核苷通过可裂解键键联至彼此和/或寡聚化合物的其余部分。在某些实施方案中，此类可裂解键为未修饰的磷酸二酯键。在某些实施方案中，可裂解部分为2'-脱氧核苷，所述2'-脱氧核苷通过磷酸酯核苷间键附接至寡核苷酸的3'或5'末端核苷并且通过磷酸酯或硫代磷酸酯键共价附接至结合物接头或结合物部分的其余部分。在某些此类实施方案中，可裂解部分为2'-脱氧腺苷。
B.某些末端基团
在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个末端基团。在某些此类实施方案中，寡聚化合物包含稳定化的5'-磷酸酯。稳定化的5'-磷酸酯包括但不限于5'-膦酸酯，包括但不限于5'-乙烯基膦酸酯。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个无碱基核苷和/或反向核苷。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个2'-键联的核苷。在某些此类实施方案中，2'-键联的核苷为无碱基核苷。
III.寡聚双链体
在某些实施方案中，本文所描述的寡聚化合物包含具有与靶核酸的核碱基序列互补的核碱基序列的寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚化合物与第二寡聚化合物配对以形成寡聚双链体。此类寡聚双链体包含具有与靶核酸互补的区域的第一寡聚化合物以及具有与第一寡聚化合物互补的区域的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，寡聚双链体的第一寡聚化合物包含(1)修饰或未修饰的寡核苷酸和任选的结合物基团以及(2)第二修饰或未修饰的寡核苷酸和任选的结合物基团或由其组成。寡聚双链体的任一个或两个寡聚化合物可包含结合物基团。寡聚双链体的每个寡聚化合物的寡核苷酸可包括非互补悬垂核苷。
IV.反义活性
在某些实施方案中，寡聚化合物和寡聚双链体能够杂交至靶核酸，从而产生至少一种反义活性；此类寡聚化合物和寡聚双链体为反义化合物。在某些实施方案中，当反义化合物在标准细胞分析中使靶核酸的量或活性降低或抑制25％或更多时，它们具有反义活性。在某些实施方案中，反义化合物选择性影响一个或多个靶核酸。此类反义化合物包含如下核碱基序列，所述核碱基序列杂交至一个或多个靶核酸，从而产生一种或多种所需反义活性，并且不杂交至一个或多个非靶核酸或不以产生显著不希望的反义活性的方式杂交至一个或多个非靶核酸。
在某些反义活性中，反义化合物杂交至靶核酸引起裂解靶核酸的蛋白质的募集。举例来说，某些反义化合物产生RNA酶H介导的靶核酸裂解。RNA酶H为裂解RNA:DNA双链体的RNA链的细胞核酸内切酶。此类RNA:DNA双链体中的DNA不需要为未修饰的DNA。在某些实施方案中，本文描述足够“DNA样”以引发RNA酶H活性的反义化合物。在某些实施方案中，在间隔体的空位中一个或多个非DNA样核苷为可容忍的。
在某些反义活性中，将反义化合物或反义化合物的一部分加载至RNA诱导的沉默复合体(RISC)中，最终引起靶核酸的裂解。举例来说，某些反义化合物通过Argonaute引起靶核酸的裂解。加载至RISC中的反义化合物为RNAi化合物。RNAi化合物可为双链(siRNA)或单链(ssRNA)的。
在某些实施方案中，反义化合物杂交至靶核酸不引起裂解所述靶核酸的蛋白质的募集。在某些实施方案中，反义化合物杂交至靶核酸引起靶核酸的剪接的改变。在某些实施方案中，反义化合物杂交至靶核酸引起靶核酸与蛋白质或其他核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些实施方案中，反义化合物杂交至靶核酸引起靶核酸的翻译的改变。
可直接或间接观测反义活性。在某些实施方案中，观测或检测反义活性涉及观测或检测靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白质的量的变化、核酸或蛋白质的剪接变体的比率的变化和/或细胞或动物中的表型变化。
V.某些靶核酸
在某些实施方案中，寡聚化合物包含含有与靶核酸互补的区域的寡核苷酸或由其组成。在某些实施方案中，靶核酸为内源性RNA分子。在某些实施方案中，靶核酸编码蛋白质。在某些此类实施方案中，靶核酸是选自：成熟mRNA和前体mRNA，包括内含子、外显子以及未翻译区。在某些实施方案中，靶RNA为成熟mRNA。在某些实施方案中，靶核酸为前体mRNA。在某些此类实施方案中，靶区域完全位于内含子内。在某些实施方案中，靶区域跨越内含子/外显子接点。在某些实施方案中，靶区域至少50％在内含子内。在某些实施方案中，靶核酸为逆基因的RNA转录产物。在某些实施方案中，靶核酸为非编码RNA。在某些此类实施方案中，目标非编码RNA是选自：长非编码RNA、短非编码RNA、内含子RNA分子。
A.与靶核酸互补/错配
可在不消除活性的情况下引入错配碱基。举例来说，Gautschi等(J.Natl.CancerInst.93:463-471,March 2001)证实了与bcl-2mRNA具有100％互补性并且与bcl-xL mRNA具有3处错配的寡核苷酸在体外和体内降低bcl-2和bcl-xL表达的能力。此外，此寡核苷酸在体内展现有效抗肿瘤活性。Maher和Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)测试了一系列串联的14核碱基寡核苷酸以及包含两个或三个串联寡核苷酸的序列的28和42核碱基寡核苷酸分别在兔网状红血球分析中抑制人DHFR的翻译的能力。三个14核碱基寡核苷酸各自单独地能够抑制翻译，不过与28或42核碱基寡核苷酸相比处于更适中的水平。
在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸互补。在某些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸99％、95％、90％、85％或80％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的整个长度上与靶核酸至少80％互补并且包含与靶核酸100％或完全互补的区域。在某些实施方案中，完全互补的区域的长度为6至20个、10至18个或18至20个核碱基。
在某些实施方案中，寡核苷酸相对于靶核酸包含一个或多个错配核碱基。在某些实施方案中，针对靶标的反义活性因此类错配而降低，但针对非靶标的活性降低的量更大。因此，在某些实施方案中，寡核苷酸的选择性得以改善。在某些实施方案中，错配特定地位于具有间隔体基序的寡核苷酸内。在某些实施方案中，错配相对于空位区的5'端位于位置1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施方案中，错配相对于空位区的3'端位于位置9、8、7、6、5、4、3、2、1。在某些实施方案中，错配相对于翼区的5'端位于位置1、2、3或4。在某些实施方案中，错配相对于翼区的3'端位于位置4、3、2或1。
B.SNCA
在某些实施方案中，寡聚化合物包含含有与靶核酸互补的区域的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸为SNCA。在某些实施方案中，SNCA核酸具有以下中所示的序列：SEQ IDNO:1(GENBANK登录号：NM_000345.3)、SEQ ID NO:2(GENBANK登录号：NT_016354.20TRUNC30800000-30919000)、SEQ ID NO:3(GENBANK登录号：JN709863.1)、SEQ ID NO:4(GENBANK登录号：BC013293.2)、SEQ ID NO:5(GENBANK登录号：NM_001146055.1)以及SEQ ID NO:6(GENBANK登录号：HQ830269.1)。
在某些实施方案中，使细胞与同SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补的寡聚化合物接触使SNCA mRNA的量减少，并且在某些实施方案中使α-突触核蛋白的量减少。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，使动物中的细胞与同SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补的寡聚化合物接触改善神经退行性疾病的一种或多种症状或标志。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，症状或标志为运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆。在某些实施方案中，使动物中的细胞与同SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补的寡核苷酸接触产生改善的运动功能、α-突触核蛋白聚集物的减少、减轻的神经变性和/或减轻的痴呆。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸组成。
C.某些组织中的某些靶核酸
在某些实施方案中，寡聚化合物包含含有与靶核酸互补的区域的寡核苷酸或由其组成，其中靶核酸在药理学相关组织中表达。在某些实施方案中，药理学相关组织为包含中枢神经系统(CNS)的细胞和组织。此类细胞和组织包括运动皮层、额叶皮层、尾状核、杏仁核、脑桥、黑质、壳核、小脑脚、胼胝体、背侧耳蜗核(DCN)、内嗅皮层(Ent皮层)、海马区、岛叶皮层、延髓、中央灰质、丘脑枕、枕叶皮层、大脑皮层、颞叶皮层、苍白球、上丘以及基底前脑核。
VI.某些药物组合物
在某些实施方案中，本文描述包含一种或多种寡聚化合物的药物组合物。在某些实施方案中，一种或多种寡聚化合物各自由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液以及一种或多种寡聚化合物或由其组成。在某些实施方案中，无菌盐水为医药级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和无菌水或由其组成。在某些实施方案中，无菌水为医药级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和磷酸盐缓冲盐水(PBS)或由其组成。在某些实施方案中，无菌PBS为医药级PBS。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和人工脑脊髓液或由其组成。在某些实施方案中，人工脑脊髓液为医药级。
在某些实施方案中，药物组合物包含经修饰寡核苷酸和人工脑脊髓液。在某些实施方案中，药物组合物由经修饰寡核苷酸和人工脑脊髓液组成。在某些实施方案中，药物组合物基本上由经修饰寡核苷酸和人工脑脊髓液组成。在某些实施方案中，人工脑脊髓液为医药级。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物以及一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂是选自水、盐溶液、乙醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，可将寡聚化合物与用于制备药物组合物或制剂的药学上可接受的活性和/或惰性物质混合。用于配制药物组合物的组合物和方法取决于许多准则，包括但不限于施用途径、疾病程度或要施用的剂量。
在某些实施方案中，包含寡聚化合物的药物组合物涵盖寡聚化合物的任何药学上可接受的盐、寡聚化合物的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，在向包括人的动物施用包含含有一种或多种寡核苷酸的寡聚化合物的药物组合物后能够提供(直接或间接)生物活性代谢产物或其残余物。因此，举例来说，本公开还涉及寡聚化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐以及其他生物等效物。药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。在某些实施方案中，前药包含一个或多个附接至寡核苷酸的结合物基团，其中结合物基团在体内由内源性核酸酶裂解。
已以多种方法将脂质部分用于核酸疗法中。在某些此类方法中，将核酸(诸如寡聚化合物)引入预形成的脂质体或由阳离子脂质与中性脂质的混合物制成的脂质复合物中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或多阳离子脂质的DNA复合物。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择以使药剂向特定细胞或组织的分布增加。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择以使药剂向脂肪组织的分布增加。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择以使药剂向肌肉组织的分布增加。
在某些实施方案中，药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统适用于制备某些药物组合物，包括包含疏水化合物的那些。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，诸如二甲亚砜。
在某些实施方案中，药物组合物包含一个或多个组织特异性递送分子，所述一个或多个组织特异性递送分子被设计成将本发明的一种或多种药剂递送至特定组织或细胞类型。举例来说，在某些实施方案中，药物组合物包括用组织特异性抗体涂布的脂质体。
在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂系统。此类共溶剂系统中的某些包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物以及水相。在某些实施方案中，将此类共溶剂系统用于疏水化合物。此类共溶剂系统的非限制性实例为VPD共溶剂系统，VPD共溶剂系统为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate80TM以及65％w/v聚乙二醇300的绝对乙醇的溶液。可在未显著改变溶解度和毒性特征的情况下大幅改变此类共溶剂系统的比例。此外，可改变共溶剂组分的身分：举例来说，可使用其他表面活性剂替代Polysorbate 80TM；可改变聚乙二醇的分数大小；其他生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多醣可替代右旋糖。
在某些实施方案中，将药物组合物制备成用于经口施用。在某些实施方案中，将药物组合物制备成用于经颊施用。在某些实施方案中，将药物组合物制备成用于通过注射(例如静脉内、皮下、肌肉内、鞘内(IT)、脑室内(ICV)等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载体并且在水溶液中进行配制，所述水溶液为诸如水或生理学相容性缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hanks's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。用于注射的某些药物组合物以例如于安瓿中或多剂量容器中的单位剂型存在。某些用于注射的药物组合物为于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适合用于供注射用的药物组合物中的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油，诸如芝麻油；合成脂肪酸酯，诸如油酸乙酯或三酸甘油酯；以及脂质体。水性注射悬浮液可含有。
VII.某些组合物
1.763085号化合物
在某些实施方案中，763085号化合物被表征为5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')CAGACTGTAATCTAGGACCC(以SEQ ID NO:1887的形式并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰并且核苷6-15中的每一者为2'-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17以及17至18之间的核苷间键为磷酸二酯核苷间键并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19以及19至20之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，763085号化合物的特征为以下化学记法：mCes Aeo Geo AeomCes Tds Gds Tds Ads Ads Tds mCds Tds Ads Gds Geo Aeo mCes mCes mCe；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5'-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
在某些实施方案中，763085号化合物由以下化学结构表示：
结构1.763085号化合物 (SEQ ID NO:1887)
2.763364号化合物
在某些实施方案中，763364号化合物被表征为5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')ACGACATTTTCTTGCCTCTT(以SEQ ID NO:2166的形式并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰并且核苷6-15中的每一者为2'-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17以及17至18之间的核苷间键为磷酸二酯核苷间键并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19以及19至20之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，763364号化合物的特征为以下化学记法：Aes mCeo Geo AeomCes Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Gds mCds mCeo Teo mCes Tes Te；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5'-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
在某些实施方案中，763364号化合物由以下化学结构表示：
结构2.763364号化合物 (SEQ ID NO:2166)
3.763391号化合物
在某些实施方案中，763391号化合物被表征为5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')GTTTTCATCAATATCTGCAA(以SEQ ID NO:2193的形式并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰并且核苷6-15中的每一者为2'-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17以及17至18之间的核苷间键为磷酸二酯核苷间键并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19以及19至20之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，763391号化合物的特征为以下化学记法：Ges Teo Teo TeoTes mCds Ads Tds mCds Ads Ads Tds Ads Tds mCds Teo Geo mCes Aes Ae；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
在某些实施方案中，763391号化合物由以下化学结构表示：
结构3.763391号化合物 (SEQ ID NO:2193)
4.789243号化合物
在某些实施方案中，789243号化合物被表征为5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')TGAATTCCTTTACACCACAC(以SEQ ID NO:1639的形式并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰并且核苷6-15中的每一者为2'-脱氧核苷，其中核苷2至3和17至18之间的核苷间键为磷酸二酯核苷间键并且核苷1至2、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、16至17、18至19以及19至20之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，789243号化合物的特征为以下化学记法：Tes Geo Aes AesTes Tds mCds mCds Tds Tds Tds Ads mCds Ads mCds mCes Aeo mCes Aes mCe；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
在某些实施方案中，789243号化合物由以下化学结构表示：
结构4.789243号化合物 (SEQ ID NO:1639)
5.827599号化合物
在某些实施方案中，827599号化合物被表征为5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')ACAGATATTTTTGTTCTGCC(以SEQ ID NO:1703的形式并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰并且核苷6-15中的每一者为2'-脱氧核苷，其中核苷2至3、16至17以及17至18之间的核苷间键为磷酸二酯核苷间键并且核苷1至2、3至4、4至5、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19以及19至20之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，827599号化合物的特征为以下化学记法：Aes mCeo Aes GesAes Tds Ads Tds Tds Tds Tds Tds Gds Tds Tds mCeo Teo Ges mCes mCe；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
在某些实施方案中，827599号化合物由以下化学结构表示：
结构5.827599号化合物 (SEQ ID NO:1703)
VIII.某些比较组合物
在某些实施方案中，5-10-5MOE间隔体387978号化合物为比较化合物，其序列为(从5'到3')TCCTTGGCCTTTGAAAGTCC(以SEQ ID NO:21的形式并入本文中)，其中每个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶，并且核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰的糖，2'-MOE修饰的糖先前描述于WO 2012/068405中，所述专利以引用的方式并入本文中。选择387978号化合物为比较化合物，因为它如WO 2012/068405中所描述在各种研究中在减少人SNCA mRNA的多剂量研究中为有效的而无明显毒性。因此，基于WO 2012/068405的公开内容，认为387978号化合物为有效的并且具有可接受的耐受性型态。
在某些实施方案中，5-10-5MOE间隔体387985号化合物为比较化合物，其序列为(从5'到3')CCAACATTTGTCACTTGCTC(以SEQ ID NO:22的形式并入本文中)，其中每个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，每个胞嘧啶为5'-甲基胞嘧啶，并且核苷1-5和16-20(从5'到3')中的每一者包含2'-MOE修饰的糖，2'-MOE修饰的糖先前描述于WO 2012/068405中，所述专利以引用的方式并入本文中。选择387985号化合物为比较化合物，因为它如WO 2012/068405中所描述在各种研究中在减少人SNCA mRNA的多剂量研究中为有效的而无明显毒性。因此，基于WO 2012/068405的公开内容，认为387985号化合物为有效的并且具有可接受的耐受性型态。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物相对于WO 2012/068405中所描述的化合物为优良的，因为它们展示一种或多种改善的特性，诸如效能和耐受性。
化合物763085
举例来说，如实施例10(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM的浓度下测试时，化合物763085展现<0.44μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现5.00μM的IC50。因此，在此分析中化合物763085显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例11(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM的浓度下测试时，化合物763085展现0.47μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现4.20μM的IC50。因此，在此分析中化合物763085显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例17(下文)中所提供，在野生型C57/Bl6小鼠中，当通过ICV施用用700μg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物763085展现0.8和1.3的功能观测实验组合(FOB)得分，而比较化合物387985展现6.0的FOB得分。因此，在此分析中化合物763085显然比比较化合物387985更可耐受。
化合物763364
举例来说，如实施例10(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM的浓度下测试时，化合物763364展现<0.44μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现5.00μM的IC50。因此，在此分析中化合物763364显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例11(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM的浓度下测试时，化合物763364展现0.86μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现4.20μM的IC50。因此，在此分析中化合物763364显然比比较化合物387985更有效。
化合物763391
举例来说，如实施例10(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM的浓度下测试时，化合物763391展现0.94μM和2.49μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现5.00μM的IC50。因此，在此分析中化合物763391显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例11(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM的浓度下测试时，化合物763391展现1.10μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现4.20μM的IC50。因此，在此分析中化合物763391显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例17(下文)中所提供，在野生型C57/Bl6小鼠中，当通过ICV施用用700μg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物763391展现0.0和2.3的FOB得分，而比较化合物387985展现6.0的FOB得分。因此，在此分析中化合物763391显然比比较化合物387985更可耐受。
举例来说，如实施例18(下文)中所提供，在斯普雷格多利大鼠(Sprague Dawleyrat)中，当通过IT施用用3mg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物763391展现0.0和1.3的FOB得分，而比较化合物387985展现3.8的FOB得分。因此，在此分析中化合物763391显然比比较化合物387985更可耐受。
化合物789243
举例来说，如实施例10(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM的浓度下测试时，化合物789243展现2.40μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现5.00μM的IC50。因此，在此分析中化合物789243显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例11(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM的浓度下测试时，化合物789243展现2.25μM和1.90μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现4.20μM的IC50。因此，在此分析中化合物789243显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例17(下文)中所提供，在野生型C57/Bl6小鼠中，当通过ICV施用用700μg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物789243展现0.3和0.0的FOB得分，而比较化合物387985展现6.0的FOB得分。因此，在此分析中化合物789243显然比比较化合物387985更可耐受。
举例来说，如实施例18(下文)中所提供，在斯普雷格多利大鼠中，当通过IT施用用3mg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物789243展现1.8和1.5的FOB得分，而比较化合物387985展现3.8的FOB得分。因此，在此分析中化合物789243显然比比较化合物387985更可耐受。
化合物827599
举例来说，如实施例10(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM的浓度下测试时，化合物827599展现0.40μMμM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现5.00μM的IC50。因此，在此分析中化合物827599显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例11(下文)中所提供，在SHSH-SY5Y细胞中，当在0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM的浓度下测试时，化合物827599展现0.40μM的IC50。比较化合物387985在相同研究中展现4.20μM的IC50。因此，在此分析中化合物827599显然比比较化合物387985更有效。
举例来说，如实施例17(下文)中所提供，在野生型C57/Bl6小鼠中，当通过ICV施用用700μg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物827599展现0.0的FOB得分，而比较化合物387985展现6.0的FOB得分。因此，在此分析中化合物827599显然比比较化合物387985更可耐受。
举例来说，如实施例18(下文)中所提供，在斯普雷格多利大鼠中，当通过IT施用用3mg的寡核苷酸处理时在3小时之后，化合物827599展现2.0的FOB得分，而比较化合物387985展现3.8的FOB得分。因此，在此分析中化合物827599显然比比较化合物387985更可耐受。
IX.某些热点区
1.SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键。
SEQ ID NO:243、1601-1603和2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196以及2197的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943互补的经修饰寡核苷酸实现至少45％的体外SNCA RNA减少。
2.SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:1103、1700、1701、1702、1703、1704、1705、1706以及1707的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656互补的经修饰寡核苷酸实现至少48％的体外SNCA RNA减少。
3.SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:1168、1882、1883、1884、1885、1886、1887、1888、1889、1890、1891、1892以及1893的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491互补的经修饰寡核苷酸实现至少47％的体外SNCA RNA减少。
4.SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:471、1585-1588以及2157-2166的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760互补的经修饰寡核苷酸实现至少40％的体外SNCA RNA减少。
5.SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:164、1130-1133以及1797-1810的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315互补的经修饰寡核苷酸实现至少57％的体外SNCA RNA减少。
6.SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:391、468、1112-1116以及1723-1741的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018互补的经修饰寡核苷酸实现至少42％的体外SNCA RNA减少。
7.SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:88、1123-1126以及1778-1782的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477互补的经修饰寡核苷酸实现至少50％的体外SNCA RNA减少。
8.SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:1323以及2345-2353的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321互补的经修饰寡核苷酸实现至少58％的体外SNCA RNA减少。
9.SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:314和1107-1110的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581互补的经修饰寡核苷酸实现至少58％的体外SNCA RNA减少。
10.SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432包含热点区。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432互补。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为17或20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为间隔体。在某些实施方案中，间隔体为MOE间隔体或混合的cEt和MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键和磷酸二酯核苷间键连接。
SEQ ID NO:468、1113-1114以及1163的核碱基序列与SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432互补。
在某些实施方案中，在标准细胞分析中，与SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432互补的经修饰寡核苷酸实现至少62％的体外SNCA RNA减少。
非限制性公开内容以及以引用的方式并入
本文所列举的文献和专利公布中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
虽然已特定地根据某些实施方案描述了本文所描述的某些化合物、组合物以及方法，但以下实施例仅用于说明本文所描述的化合物并且不旨在限制本文所描述的化合物。本申请中叙述的参考文献、GenBank登录号等中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
虽然伴随此提交的序列表按需要将每个序列鉴定为“RNA”或“DNA”，实际上，那些序列可用任何化学修饰的组合加以修饰。本领域技术人员将容易了解，用于描述经修饰寡核苷酸的诸如“RNA”或“DNA”等命名在某些情况下为任意的。举例来说，可将包含含有2'-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸描述为具有经修饰糖(2'-OH替代DNA的一个2'-H)的DNA或描述为具有经修饰碱基(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)替代RNA的尿嘧啶)的RNA。因此，本文所提供的核酸序列，包括但不限于序列表中的那些核酸序列，旨在涵盖含有天然或经修饰RNA和/或DNA的任何组合的核酸，包括但不限于具有经修饰核碱基的此类核酸。再举一例并且不限于，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡聚化合物涵盖具有修饰或未修饰的此类核碱基序列的任何寡聚化合物，包括但不限于包含RNA碱基的此类化合物，诸如具有序列“AUCGAUCG”的那些化合物以及具有一些DNA碱基和一些RNA碱基，诸如“AUCGATCG”的那些化合物以及具有其他经修饰核碱基，诸如“ATmCGAUCG”的寡聚化合物，其中mC指示在5-位置包含甲基的胞嘧啶碱基。
本文所描述的某些化合物(例如经修饰寡核苷酸)具有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构体构型，这些构型可根据绝对立体化学定义为(R)或(S)、α或β(诸如对于糖变旋异构物)或(D)或(L)(诸如对于氨基酸)等。本文所提供的绘制或描述为具有某些立体异构体构型的化合物仅包括所指示的化合物。除非另外指明，否则本文所提供的绘制或描述为具有不确定的立体化学的化合物包括所有此类可能的异构体，包括其立构无规和光学纯形式。同样地，除非另外指出，否则还包括本文中的化合物的互变异构体形式。除非另外指出，否则本文所描述的化合物意在包括对应盐形式。
本文所描述的化合物包括其中一个或多个原子用所指示元素的非放射性同位素或放射性同位素置换的变化型式。举例来说，本文中的包含氢原子的化合物涵盖所有可能的氘对1H氢原子中的每一者的取代。由本文中的化合物涵盖的同位素取代包括但不限于：2H或3H替代1H、13C或14C替代12C、15N替代14N、17O或18O替代16O以及33S、34S、35S或36S替代32S。在某些实施方案中，非放射性同位素取代可赋予寡聚化合物有益于用作治疗或研究工具的新特性。在某些实施方案中，放射性同位素取代可使得化合物适合用于研究或诊断目的，诸如成像。
实施例
以下实施例说明本公开的某些实施方案并且不具限制性。此外，在提供特定实施方案的情况下，本发明人考虑了那些特定实施方案的通用应用。举例来说，具有特定基序的寡核苷酸的公开内容为具有相同或类似基序的其他寡核苷酸提供合理支持。并且除非另外指出，否则举例来说，在特定位置出现特定高亲和力修饰的情况下，在相同位置的其他高亲和力修饰被视为适合的。
实施例1：具有混合核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体在体外对人SNCA的影响，单剂量
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸并且测试其在体外对SNCA mRNA的影响。在具有类似培养条件的一系列实验中对经修饰寡核苷酸进行测试。
使用电穿孔用7,000nM浓度的经修饰寡核苷酸对每孔20,000个细胞的密度的所培养的SH-SY5Y细胞进行转染，或对于未处理的对照不使用经修饰寡核苷酸。在约24小时之后，从细胞分离RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人引物探针组RTS2621(正向序列ACGAACCTGAAGCCTAAGAAATATCT，本文中命名为SEQ ID NO:11；反向序列GAGCACTTGTACAGGATGGAACAT，本文中命名为SEQ ID NO:12；探针序列TGCTCCCAAGTTTCTTGAGATCTGCTGACA，本文中命名为SEQ ID：13)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照细胞的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中(这些条件描述“标准细胞分析”)。用星号(*)标记的经修饰寡核苷酸靶向引物探针组的扩增子区。可使用其他分析测量靶向扩增子区的寡核苷酸的效能和功效。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387978号化合物并且作为比较寡核苷酸。387978号化合物为5-10-5MOE间隔体，其中每个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键并且每个胞嘧啶残基为5-甲基胞嘧啶。
表1至表7中的经修饰寡核苷酸为5-8-4混合的MOE和cEt间隔体。间隔体的长度为17个核碱基，其中中心间隔片段包含八个2'-脱氧核苷并且侧接5'端的包含五个2'-MOE核苷的翼片段以及3'端的包含两个cEt核苷和两个2'-MOE核苷的翼片段。间隔体的糖基序为(从5'到3')：eeeeeddddddddkkee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖；‘e’表示2'-MOE修饰的糖；并且‘k’表示cEt修饰的糖。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯和硫代磷酸酯键。间隔体的核苷间键基序为(从5'到3')：sooosssssssssoss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表1
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表2
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表3
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表4
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表5
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表6
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表7
具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
实施例2：具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体在体外对人SNCA的影响，单剂量
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸并且如实施例1中所描述测试其在体外对SNCA mRNA的影响。在具有类似培养条件的一系列实验中对经修饰寡核苷酸进行测试。
用星号(*)标记的经修饰寡核苷酸靶向引物探针组的扩增子区。可使用其他分析测量靶向扩增子区的寡核苷酸的效能和功效。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387978号化合物并且作为比较寡核苷酸。387978号化合物为5-10-5MOE间隔体，其中每个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键并且每个胞嘧啶残基为5'-甲基胞嘧啶。
表7至表13中的经修饰寡核苷酸为4-9-4MOE和cEt间隔体。间隔体的长度为17个核碱基，其中中心间隔片段包含九个2'-脱氧核苷并且侧接在5'端与3'端并且包含两个2'-MOE核苷和两个cEt核苷的翼片段。间隔体的糖基序为(从5'到3')：eekkdddddddddkkee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖；‘e’表示2'-MOE修饰的糖；并且‘k’表示cEt修饰的糖。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5'-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯和硫代磷酸酯键。间隔体的核苷间键基序为(从5'到3')：sooosssssssssoss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表8
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表9
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表10
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表11
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表12
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表13
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
实施例3：具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体在体外对人SNCA的影响，单剂量
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸并且如实施例1中所描述测试其在体外对SNCA mRNA的影响。在具有类似培养条件的一系列实验中对经修饰寡核苷酸进行测试。
表14至表23中的经修饰寡核苷酸为4-9-4MOE和cEt间隔体。间隔体的长度为17个核碱基，其中中心间隔片段包含九个2'-脱氧核苷并且侧接在5'端与3'端并且包含两个2'-MOE核苷和两个cEt核苷的翼片段。间隔体的糖基序为(从5'到3')：eekkdddddddddkkee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖；‘e’表示2'-MOE修饰的糖；并且‘k’表示cEt修饰的糖。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5'-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯和硫代磷酸酯键。间隔体的核苷间键基序为(从5'到3')：sooosssssssssoss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表14
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表15
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表16
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表17
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表18
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表19
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表20
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表21
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表22
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表23
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
实施例4：具有混合的核苷间键的5-8-4MOE和cEt间隔体在体外对人SNCA的影响，单剂量
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸并且测试其在体外对SNCA mRNA的影响。在具有类似培养条件的一系列实验中对经修饰寡核苷酸进行测试。
使用电穿孔用1,000nM浓度的经修饰寡核苷酸对每孔20,000个细胞的密度的所培养的SH-SY5Y细胞进行转染，或对于未处理的对照不使用经修饰寡核苷酸。在约24小时之后，从细胞分离RNA并且如实施例1中所描述使用人引物探针组RTS2621通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照细胞的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。
表24至表28中的经修饰寡核苷酸为4-9-4MOE和cEt间隔体。间隔体的长度为17个核碱基，其中中心间隔片段包含九个2'-脱氧核苷并且侧接在5'端与3'端并且包含两个2'-MOE核苷和两个cEt核苷的翼片段。间隔体的糖基序为(从5'到3')：eekkdddddddddkkee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖；‘e’表示2'-MOE修饰的糖；并且‘k’表示cEt修饰的糖。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5'-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯和硫代磷酸酯键。间隔体的核苷间键基序为(从5'到3')：sooosssssssssoss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5或SEQ ID NO:6互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表24
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表25
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表26
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表27
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表28
具有混合的核苷间键的4-9-4MOE和cEt间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
实施例5：具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体在体外对人SNCA的影响，单剂量
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸并且测试其在体外对SNCA mRNA的影响。在具有类似培养条件的一系列实验中对经修饰寡核苷酸进行测试。
使用电穿孔用4,000nM浓度的经修饰寡核苷酸对每孔20,000个细胞的密度的所培养的SH-SY5Y细胞进行转染，或对于未处理的对照不使用经修饰寡核苷酸。在约24小时之后，从细胞分离RNA并且如实施例1中所描述使用人引物探针组RTS2621通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照细胞的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。
表29至表44中的经修饰寡核苷酸为5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核碱基，其中中心间隔片段包含十个2'-脱氧核苷并且侧接在5'端与3'端并且各自包含五个2'-MOE核苷的翼片段。间隔体的糖基序为(从5'到3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖并且‘e’表示2'-MOE修饰的糖。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯和硫代磷酸酯键。间隔体的核苷间键基序为(从5'到3')：sooosssssssssssooss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表29
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表30
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表31
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表32
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表33
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表34
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表35
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表36
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表37
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表38
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表39
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表40
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表41
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表42
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表43
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
表44
具有混合的核苷间键的5-10-5MOE间隔体情况下的人SNCA mRNA的减少百分比
实施例6：与人SNCA互补的具有混合的核苷间键的间隔体的设计
设计与人SNCA核酸互补的经修饰寡核苷酸。表45中的经修饰寡核苷酸为间隔体。间隔体具有中心间隔片段，所述中心间隔片段包含2'-脱氧核苷并且侧接在5'端与3'端并且包含2'-MOE核苷和cEt核苷的翼片段。每个间隔体中的所有胞嘧啶残基均为5'-甲基胞嘧啶。核苷间键为混合的磷酸二酯核苷间键和硫代磷酸酯核苷间键。序列和化学记法栏指定序列，包括5'-甲基胞嘧啶、糖化学以及核苷间键化学，其中下标‘d’表示2'-脱氧核糖；下标‘e’表示2'-MOE修饰的糖；下标‘k’表示cEt修饰的糖；下标‘o’表示磷酸二酯核苷间键；下标‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键；并且胞嘧啶残基前的‘m’上标指示5-甲基胞嘧啶。“起始位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最5'核苷。“终止位点”指示在人核酸序列中与间隔体互补的最3'核苷。
以下表格中所列的每个经修饰寡核苷酸与如所指示的人SNCA核酸序列SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:5互补。‘N/A’表明经修饰寡核苷酸不以100％互补性与所述特定核酸互补。
表45
与人SNCA mRNA互补的经修饰寡核苷酸
实施例7：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在SH-SY5Y细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。还测试了比较寡核苷酸387978。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如以下表格中所指定用0.55μM、1.67μM、5.00μM以及15.00μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCAmRNA水平以剂量依赖性方式降低。使用Prism6软件使用“log(抑制剂)对响应-可变斜率(4个参数)”公式计算IC50。
表46
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表47
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表48
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表49
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例8：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在SH-SY5Y细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如以下表格中所指定用0.48μM、1.44μM、4.33μM以及13.00μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表50
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表51
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表52
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表53
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表54
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例9：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在SH-SY5Y细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。还测试了比较寡核苷酸397978。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如以下表格中所指定用0.11μM、0.33μM、1.00μM以及3.00μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCAmRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表55
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表56
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表57
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表58
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例10：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在SH-SY5Y细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387985号化合物并且作为比较寡核苷酸。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如以下表格中所指定用0.44μM、1.33μM、4.00μM以及12.00μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表59
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表60
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表61
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表62
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表63
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表64
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表65
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
*值代表三次实验的平均值
表66
在SH-SY5Y细胞中由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表67
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表68
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表69
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例11：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在SH-SY5Y细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387985号化合物并且作为比较寡核苷酸。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如以下表格中所指定用0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表70
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
表71
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例12：经修饰寡核苷酸在体外对人SNCA的影响，多剂量
在A431细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的经修饰寡核苷酸进行测试。以每孔5,000个细胞的密度涂铺细胞并且通过自由摄取如以下表格中所指定用0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表72
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例13：经修饰寡核苷酸在体外对恒河猴SNCA的影响，多剂量
上文描述的经修饰寡核苷酸中的若干与恒河猴互补。在LLC-MK2猴细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的人-猴交叉反应性经修饰寡核苷酸进行测试。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如下表中所指定用6.9nM、20.5nM、61.8nM、185.2nM、500.0nM、1700.0nM、5000.0nM以及15,000.0nM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。还将每种寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)呈现于下表中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表73
由经修饰寡核苷酸产生的剂量依赖性恒河猴SNCA mRNA减少百分比
*与恒河猴一处错配
实施例14：经修饰寡核苷酸在体外对猴SNCA的影响，多剂量
上文描述的经修饰寡核苷酸中的若干与恒河猴互补。在LLC-MK2猴细胞中在各种剂量下对选自以上实施例的人-猴交叉反应性经修饰寡核苷酸进行测试。在下表中标记了与恒河猴序列具有1-3处错配的经修饰寡核苷酸。以每孔20,000个细胞的密度涂铺细胞并且使用电穿孔如下表中所指定用0.032μM、0.160μM、0.800μM、4.000μM以及20.000μM浓度的经修饰寡核苷酸进行转染。在约24小时的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。如以下表格中所说明，在经修饰寡核苷酸处理的细胞中SNCA mRNA水平以剂量依赖性方式降低。
表74
由经修饰寡核苷酸产生的恒河猴剂量依赖性SNCA mRNA减少百分比
*与猴一处错配；**与猴两处错配
实施例15：经修饰寡核苷酸通过自由摄取对人神经元中的人SNCA的影响，单剂量
测试所选择的与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸在体外通过自由摄取对人神经元中的SCNA mRNA水平的影响。以每孔35,000个细胞的密度涂铺人IPS-细胞源性神经元。在约24小时之后，添加20μM经修饰寡核苷酸并且与所培养的细胞一起孵育7天。在7天之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照细胞的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表75
在人神经元中通过自由摄取产生的人SNCA mRNA减少百分比
实施例16：经修饰寡核苷酸通过自由摄取对人神经元中的人SNCA的影响，多剂量
测试所选择的与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸在体外通过自由摄取对人神经元中的SCNA mRNA水平的影响。以每孔35,000个细胞的密度涂铺人IPS-细胞源性神经元并且与247.00nM、740.70nM、2.22μM、6.66μM或20.00μM寡核苷酸一起孵育。在约5天的处理时间之后，从细胞分离全部RNA并且通过定量实时PCR测量SNCA mRNA水平。使用人SNCA引物探针组RTS2621(上文在实施例1中所描述)测量mRNA水平。根据如通过
所测量的总RNA含量调节SNCA mRNA水平。将结果以相对于未处理的对照细胞的SNCA mRNA的量的减少百分比的形式呈现于以下表格中。0％减少的值表明化合物不影响或增加细胞中的mRNA浓度。如下文所示，与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸使人SNCA mRNA的量减少。
表76
在人神经元中通过自由摄取产生的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例17：在小鼠中与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸的耐受性，700μg剂量
在小鼠中对上文所描述的经修饰寡核苷酸进行测试以评估寡核苷酸的耐受性。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387985号化合物并且作为比较寡核苷酸。野生型C57/Bl6小鼠各自接受700μg单一ICV剂量的下表中所列的寡核苷酸。每个处理组由4个小鼠组成。一组四个小鼠接受PBS作为阴性对照。在注射后3小时时，根据7个不同准则评估小鼠。准则为(1)小鼠为聪明的、警觉的并且具反应性；(2)在没有刺激的情况下小鼠站立或弓起背部；(3)在没有刺激的情况下小鼠显示任何移动；(4)小鼠在其被提起之后展示向前的移动；(5)小鼠在其被提起之后展示任何移动；(6)小鼠对尾部夹捏作出反应；(7)均匀呼吸。对于7个准则中的每一者，如果小鼠满足准则，那么给予小鼠子得分0，并且如果它不满足，那么为1(功能观测实验组合得分或FOB)。在评估所有7个准则之后，对每个小鼠的得分求和并且在每个处理组内取平均值。将结果呈现于下表中。
表77
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 762836 | 0.0 |
| 762838 | 0.5 |
| 762839 | 0.8 |
| 762840 | 0.0 |
| 762880 | 5.8 |
| 762899 | 1.8 |
| 762900 | 1.8 |
| 762901 | 0.0 |
| 762932 | 4.5 |
| 762952 | 0.0 |
| 762953 | 2.0 |
| 763004 | 0.0 |
| 763052 | 6.5 |
| 763102 | 3.5 |
| 763391 | 0.0 |
| 763392 | 3.0 |
| 763393 | 4.0 |
| 763394 | 0.8 |
| 763811 | 7.0 |
| 763812 | 5.5 |
| 763813 | 3.8 |
| 763814 | 3.5 |
| 763815 | 6.8 |
| 763817 | 2.0 |
| 763818 | 3.8 |
表78
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| 709897 | 0.0 |
| 709940 | 1.8 |
| 740416 | 1.3 |
| 741073 | 2.5 |
| 741168 | 5.8 |
| 741205 | 0.0 |
| 741229 | 1.0 |
| 741301 | 2.5 |
| 741330 | 3.3 |
| 762898 | 4.5 |
| 762949 | 3.8 |
| 762951 | 1.8 |
| 762955 | 2.3 |
| 763035 | 0.8 |
| 763040 | 2.8 |
| 763050 | 1.5 |
| 763079 | 6.5 |
| 763084 | 2.0 |
| 763085 | 0.8 |
| 763087 | 2.8 |
| 763088 | 4.5 |
| 763150 | 7.0 |
| 763151 | 6.8 |
| 763188 | 6.3 |
| 763196 | 2.0 |
| 763216 | 3.0 |
| 763225 | 6.8 |
| 763281 | 7.0 |
| 763299 | 5.0 |
| 763312 | 2.3 |
| 763359 | 7.0 |
| 763384 | 2.3 |
| 763481 | 5.3 |
| 763485 | 0.0 |
| 763650 | 6.8 |
| 762954 | 6.3 |
表79
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 709548 | 0.0 |
| 709632 | 6.3 |
| 740439 | 3.5 |
| 741018 | 6.8 |
| 741038 | 0.0 |
| 762895 | 3.0 |
| 762896 | 5.0 |
| 762897 | 6.0 |
| 762926 | 3.8 |
| 762946 | 2.0 |
| 762947 | 2.8 |
| 762948 | 1.3 |
| 762950 | 1.3 |
| 762956 | 6.0 |
| 763033 | 0.0 |
表80
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
表81
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 762837 | 0.0 |
| 762901 | 0.0 |
| 762952 | 0.3 |
| 763002 | 0.3 |
| 763032 | 5.0 |
| 763085 | 1.3 |
| 763364 | 1.3 |
| 763391 | 2.3 |
| 788833 | 0.0 |
| 789239 | 0.0 |
| 789242 | 0.0 |
| 789243 | 0.0 |
表82
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
实施例18：在大鼠中与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸的耐受性，3mg剂量
在大鼠中对上文所描述的经修饰寡核苷酸进行测试以评估寡核苷酸的耐受性。还测试了先前公开于WO 2012/068405中的387985号化合物并且作为比较寡核苷酸。斯普雷格多利大鼠各自接受3mg单一鞘内(IT)剂量的下表中所列的寡核苷酸。每个处理组由4个大鼠组成。一组四个大鼠接受PBS作为阴性对照。在注射后3小时时，评估每个大鼠身体7个不同部位的移动。7个身体部位为(1)大鼠的尾部；(2)大鼠的后面姿势；(3)大鼠的后肢；(4)大鼠的后爪；(5)大鼠的前爪；(6)大鼠的前面姿势；(7)大鼠的头部。对于7个不同身体部位中的每一者，如果身体部位移动，那么给予每个大鼠子得分0，或者如果身体部位瘫痪，那么为1。在评估7个身体部位中的每一者之后，将每个大鼠的子得分求和，然后对每个组取平均值。举例来说，如果大鼠的尾部、头部以及所有其他所评估的身体部位在3mg IT剂量之后3小时时均移动，那么它将得到总和得分0。如果另一大鼠在3mg IT剂量之后3小时时不移动其尾部，但所有其他所评估的身体部位均移动，那么它将得到得分1。以每个处理组的平均得分的形式呈现结果。
表83
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
表87
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.3 |
| 762946 | 1.5 |
| 762969 | 0.3 |
| 763394 | 3.5 |
| 763813 | 1.8 |
| 763817 | 4.5 |
| 763818 | 3.0 |
| 789235 | 3.3 |
| 789236 | 0.8 |
| 789237* | 2.0 |
| 789239 | 0.0 |
| 789242 | 1.0 |
| 789243 | 1.8 |
| 789244 | 0.8 |
| 789245 | 0.5 |
*789237组有5个大鼠
表85
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 762932 | 5.0 |
| 762962 | 6.0 |
| 763485 | 3.0 |
| 789231 | 2.5 |
| 806693 | 4.5 |
| 806694 | 3.0 |
| 806695 | 5.0 |
| 806697 | 1.3 |
| 806698 | 4.3 |
| 806700 | 5.3 |
| 806701 | 4.0 |
| 806714 | 3.5 |
| 806715 | 2.3 |
| 806716 | 3.5 |
表86
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 806708 | 2.8 |
| 806709 | 2.0 |
| 806710 | 3.3 |
| 806711 | 3.8 |
| 806712 | 3.5 |
| 806713 | 2.8 |
表87
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
*806716组中仅含有2个小鼠
表88
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB 3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 762837 | 1.0 |
| 762901 | 2.8 |
| 762952 | 4.0 |
| 763002 | 3.3 |
| 763032 | 4.5 |
| 763085 | 4.0 |
| 763364 | 4.0 |
| 763391 | 1.3 |
| 788833 | 0.8 |
| 789239 | 0.5 |
| 789242 | 3.0 |
| 789243 | 1.5 |
表89
在3mg剂量下在大鼠中的耐受性得分
实施例19：与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸在转基因小鼠中的效能
在使用含有整个野生型人SNCA基因的细菌P1人工染色体(PAC)的SNCA PAC转基因小鼠模型中对上文所描述的经修饰寡核苷酸进行测试。
处理
将SNCA PAC小鼠划分成每组4-8个小鼠的组。用每种化合物对两个组进行测试。以10、30、100、300或700μg的剂量为每个组给予单次寡核苷酸ICV推注并且在两周后处死。PBS注射组充当与寡核苷酸处理的组比较的对照组。
RNA分析
在两周之后，将小鼠处死并且从皮层脑组织提取RNA以进行测量SNCA的mRNA表达的实时PCR分析，使用引物探针组hSNCA LTS00672(正向序列TGGCAGAAGCAGCAGGAAA，本文中命名为SEQ ID NO:14；反向序列TCCTTGGTTTTGGAGCCTACA，本文中命名为SEQ ID NO:15；探针序列5'-FAM-CAAAAGAGGGTGTTCTC-3'MGB，本文中命名为SEQ ID NO:16)。以用亲环素A校正的相对于PBS对照的mRNA变化百分比的形式呈现结果。
如下表中所示，与PBS对照相比用经修饰寡核苷酸处理引起SNCA mRNA的显著减少。结果为两个个别研究的组合。使用1％下的ROUT将动物从分析中移除以移除离群值。763085具有3个用ROUT分析移除的动物以及1个手术未存活的动物。763364具有2个用ROUT分析移除的动物。763391具有一个以对照的253％的值移除的动物以及3个手术未存活的动物。789243具有1个用ROUT分析移除的动物。827599具有4个用ROUT分析移除的动物。
表90
转基因小鼠中的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例20：与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸在转基因小鼠中的效能
在使用含有整个野生型人SNCA基因的细菌P1人工染色体(PAC)的SNCA PAC转基因小鼠模型中对上文所描述的经修饰寡核苷酸进行测试。
处理
将SNCA PAC小鼠划分成每组10个小鼠的组。用每种化合物对两个组进行测试。以10、30、100、300或700μg的剂量为每个组给予单次寡核苷酸ICV推注并且在两周后处死。PBS注射组充当与寡核苷酸处理的组比较的对照组。
RNA分析
在两周之后，将小鼠处死并且从皮层脑组织提取RNA以进行测量SNCA的mRNA表达的实时PCR分析，使用引物探针组hSNCA LTS00672(正向序列TGGCAGAAGCAGCAGGAAA，本文中命名为SEQ ID NO:14；反向序列TCCTTGGTTTTGGAGCCTACA，本文中命名为SEQ ID NO:15；探针序列5'-FAM-CAAAAGAGGGTGTTCTC-3'MGB，本文中命名为SEQ ID NO:16)。以用亲环素A校正的相对于PBS对照的mRNA变化百分比的形式呈现结果。
如下表中所示，与PBS对照相比用经修饰寡核苷酸处理引起SNCA mRNA的显著减少。使用1％下的ROUT将动物从分析中移除以移除离群值。下表中的值为所有组中10个动物的平均值，除了700μg剂量，700μg剂量为7个动物的平均值。
表91
转基因小鼠中的剂量依赖性人SNCA mRNA减少百分比
实施例21：靶向人SNCA的经修饰寡核苷酸在非人灵长类动物中的效能，2周研究
进一步评估上文所描述的经修饰寡核苷酸在非人灵长类动物(NHP)中的效能。
处理
将雌性食蟹猴划分成每组4个NHP的组。每个组接受35mg的经修饰寡核苷酸789243、763391、763364、763085或827599的单次IT推注。一组的NHP接受一定剂量的人工脑脊髓液(aCSF)。aCSF注射组充当与寡核苷酸处理的组比较的对照组。在两周之后，将NHP处死并且收集组织用于分析。
RNA分析
如前一实施例中从各种神经组织提取RNA用于SNCA的mRNA表达的实时PCR分析。以用NHP亲环素A校正的相对于aCSF对照的mRNA变化百分比的形式呈现结果。如下表中所示，与PBS对照相比用经修饰寡核苷酸处理在一些处理组情况下引起SNCA mRNA减少。对于763391，腰髄为3个NHP的平均值，因为一个腰部样品仅能够获得马尾(cauda aquina)，并且因此不来自腰部区域。
表92
在非人灵长类动物中人SNCA mRNA的减少
*所述两个寡核苷酸各自含有与食蟹猴SNCA的单一错配
实施例22：靶向人SNCA的经修饰寡核苷酸在非人灵长类动物中的效能，13周研究
进一步评估上文所描述的经修饰寡核苷酸在非人灵长类动物(NHP)中的效能和耐受性。
处理
将雌性食蟹猴划分成每组4个NHP的组。每个组在第一天、第14天接受35mg IT推注剂量的化合物763391或化合物827599，然后每月一次达总共5个剂量。一组的NHP接受每种剂量的aCSF而非寡核苷酸。aCSF注射组充当与寡核苷酸处理的组比较的对照组。在最后一次剂量之后一周时，将NHP处死并且收集组织用于分析。
RNA分析
如以上实施例中从各种神经组织提取RNA用于SNCA的mRNA表达的实时PCR分析。以用猴亲环素A校正的相对于aCSF对照的mRNA变化百分比的形式呈现结果。
如下表中所示，与PBS对照相比用经修饰寡核苷酸处理引起SNCA mRNA减少。
表93
在非人灵长类动物中人SNCA mRNA的减少
表94
在食蟹猴中人SNCA mRNA的减少
表95
在食蟹猴中人SNCA mRNA的减少
实施例23：在野生型小鼠中在预形成的原纤维(PFF)模型中对SNCA病变的处理，预防性处理
实验模型
如Luk等,Science.2012年11月16日；338(6109):949-53中所描述，小鼠中的PFF(预形成的原纤维)模型为已用于研究对帕金森氏病的治疗的实验模型。单次纹状体内注射预形成的SNCA原纤维产生帕金森氏病的路易体病变特征。
经修饰寡核苷酸
678363号化合物为与小鼠SNCA 100％互补的4-8-5MOE和cEt间隔体，其序列为(从5'到3')TTTAATTACTTCCACCA(以SEQ ID NO:23的形式并入本文中)，其糖基序为(从5'到3')：eeekddddddddkeeee；其中‘d’表示2'-脱氧核糖；‘e’表示2'-MOE修饰的糖；并且‘k’表示cEt修饰的糖；并且核苷间键基序为(从5'到3')soosssssssssooss；其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。
实验方案
根据下表对十二个一组的三组野生型B6C3F1小鼠进行处理。在第0天经由ICV(脑室内)注射施用700μg经修饰寡核苷酸或PBS，并且在第14天将预形成的原纤维施用至纹状体中。在第56天，进行挂线测试以测量运动功能，并且将小鼠处死用于mRNA和组织学分析。对黑质中的P-α-Syn聚集物进行染色和定量。使用如上文所描述的RT-PCR对小鼠SNCA mRNA进行测量，使用小鼠引物探针组RTS2956(正向序列GTCATTGCACCCAATCTCCTAAG，本文中命名为SEQ ID NO:17；反向序列GACTGGGCACATTGGAACTGA，本文中命名为SEQ ID NO:18；探针序列CGGCTGCTCTTCCATGGCGTACAA，本文中命名为SEQ ID：19)。相对于亲环素A对SNCA mRNA水平进行校正并且以占PBS处理的小鼠中mRNA水平的百分比的形式呈现。如下表中所示，与PBS处理的小鼠相比经修饰寡核苷酸处理的小鼠具有降低的SNCA mRNA、较少的黑质中聚集物以及改善的挂线测试表现。
表96
在野生型小鼠中的预形成的原纤维(PFF)模型，预防性处理
实施例24：在小鼠中在预形成的原纤维(PFF)模型中对SNCA病变的处理，症状后处理
实验方案
根据下表对12个一组的三组野生型B6C3F1小鼠进行处理。在第0天将预形成的原纤维施用至纹状体中并且在第14天经由ICV(脑室内)注射施用700μg经修饰寡核苷酸或PBS。在第56天，进行挂线测试以测量运动功能，并且将小鼠处死用于mRNA和组织学分析。对黑质中的磷酸化-α-Syn聚集物进行染色和定量。如在前一实施例中对小鼠SNCA mRNA进行测量并且相对于PBS处理的小鼠进行校正。如下表中所示，与PBS处理的小鼠相比经修饰寡核苷酸处理的小鼠具有降低的SNCA mRNA和较少的黑质中聚集物以及改善的挂线测试表现。
表97
在野生型小鼠中的预形成的原纤维(PFF)模型，症状后处理
实施例25：在小鼠中在预形成的原纤维(PFF)模型中对SNCA病变的处理，长期预防性处理
实验方案
根据下表对十二个一组的三组野生型B6C3F1小鼠进行处理。在第0天经由ICV(脑室内)注射施用700μg经修饰寡核苷酸(对照或处理)或PBS，在第14天将预形成的原纤维施用至纹状体中，并且在第90天经由ICV再施用700μg经修饰寡核苷酸或PBS。
对照组包括PBS处理组和676630号化合物处理组。676630号化合物为不与小鼠SNCA互补的5-10-5MOE间隔体，其序列为(从5'到3')CCTATAGGACTATCCAGGAA(以SEQ ID NO:2795的形式并入本文中)并且核苷间键基序为(从5'到3')sooosssssssssssoos，其中‘o’表示磷酸二酯核苷间键并且‘s’表示硫代磷酸酯核苷间键。
在第180天，将小鼠处死用于mRNA和组织学分析。对每个组中的6个小鼠的黑质中的磷酸化-α-Syn聚集物和神经炎病变进行染色和定量。另外，对每个组中6个小鼠的黑质致密部(SNpc)中TH(酪氨酸羟化酶)+细胞数目进行定量，这是多巴胺能神经元死亡的量度。相对于PBS处理组呈现结果。如下表中所示，与PBS和676630处理的小鼠相比，677363号化合物处理的小鼠具有降低的SNCA mRNA、较少的黑质中聚集物以及减少的黑质中神经炎病变。
表98
在野生型小鼠中的预形成的原纤维(PFF)模型，长期预防性处理
*数字代表4个小鼠的平均值。
实施例26：与人SNCA互补的经修饰寡核苷酸在小鼠中的耐受性，700μg剂量
针对1233344号和1233345号化合物(本文下文所描述)对上文所描述的经修饰寡核苷酸进行测试，以评估寡核苷酸的耐受性。
1233344号化合物为与SNCA互补的15-mer间隔体(其中间隔体靶向SEQ ID NO:1的最5'核苷位于位置370)，其序列为(从5'到3')CTACATAGAGAACAC(以SEQ ID No.:2796的形式并入本文中)，其中核苷1-3、核苷13以及核苷14(从5'到3')中的每一者包含LNA糖修饰，并且核苷4-12和核苷15中的每一者为脱氧核苷，其中核苷之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。1233344号化合物的特征为以下化学记法：ClnasTlnasAlnasCdsAdsTdsAdsGdsAdsGdsAdsAd sClnasAlnasCd，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
C＝胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
lna＝LNA修饰的糖。
1233345号化合物为与SNCA互补的15-mer间隔体(其中间隔体靶向SEQ ID NO:1的最5'核苷位于位置372)，其序列为(从5'到3')GCCTACATAGAGAAC(以SEQ ID No.:2797的形式并入本文中)，其中核苷1-3、核苷13以及核苷14(从5'到3')中的每一者包含LNA糖修饰，并且核苷4-12和核苷15中的每一者为脱氧核苷，其中核苷之间的核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。1233345号化合物的特征为以下化学记法：GlnasClnasClnasTdsAdsCdsAdsTdsAdsGdsAdsGd sAlnasAlnasCd，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
C＝胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
lna＝LNA修饰的糖。
处理
野生型C57BL/6小鼠各自接受700μg单一ICV剂量的下表中所列的经修饰寡核苷酸。每个处理组由4个小鼠组成。一组四个小鼠接受PBS作为阴性对照。在注射后3小时时，根据7个不同准则对小鼠进行评估。准则为(1)小鼠为聪明的、警觉的并且具反应性；(2)在没有刺激的情况下小鼠站立或弓起背部；(3)在没有刺激的情况下小鼠显示任何移动；(4)小鼠在其被提起之后展示向前的移动；(5)小鼠在其被提起之后展示任何移动；(6)小鼠对尾部夹捏作出反应；(7)均匀呼吸。对于7个准则中的每一者，如果小鼠满足准则那么给予小鼠子得分0，并且如果它不满足准则那么给予子得分1(功能观测实验组合得分或FOB)。在评估所有7个准则之后，将每个小鼠的得分求和并且在每个处理组内取平均值。将结果呈现于下表中。
表99
在700μg剂量下在小鼠中的耐受性得分
| 化合物编号 | FOB，3小时 |
| PBS | 0.0 |
| 763085 | 2.3 |
| 763364 | 2.8 |
| 763391 | 0.0 |
| 789243 | 1.0 |
| 827599 | 1.0 |
| 1233345 | 6.8 |
| 1233344 | 2.3 |
Claims (80)
1.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由10-30个键联的核苷组成，其中所述经修饰寡核苷酸当在所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时具有与SEQ ID NO:1-6的核碱基序列中的任一者至少80％互补的核碱基序列，并且其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自以下的修饰：经修饰糖、糖替代物以及经修饰核苷间键。
2.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由10-30个键联的核苷组成并且具有包含SEQ ID NO:2193、1703、28-1702、1704-2192以及2194-2793中的任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个或17个核碱基的核碱基序列。
3.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸由10-30个键联的核苷组成并且具有与以下各项的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基互补的核碱基序列：
(i)SEQ ID NO:2的核碱基50915-50943的相等长度部分；
(ii)SEQ ID NO:2的核碱基19630-19656的相等长度部分；
(iii)SEQ ID NO:2的核碱基28451-28491的相等长度部分；
(iv)SEQ ID NO:2的核碱基48712-48760的相等长度部分；
(v)SEQ ID NO:2的核碱基23279-23315的相等长度部分；
(vi)SEQ ID NO:2的核碱基20964-21018的相等长度部分；
(vii)SEQ ID NO:2的核碱基22454-22477的相等长度部分；
(viii)SEQ ID NO:2的核碱基72294-72321的相等长度部分；
(ix)SEQ ID NO:2的核碱基20549-20581的相等长度部分；或
(x)SEQ ID NO:2的核碱基27412-27432的相等长度部分。
4.如权利要求1-3中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有当在所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列上测量时与SEQ ID NO:1-6的核碱基序列中的任一者至少80％、85％、90％、95％或100％互补的核碱基序列。
5.如权利要求4所述的化合物，其中：
(i)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:243、1601-1603和2188、2189、2190、2191、2192、2193、2194、2195、2196以及2197的至少12个连续核碱基；
(ii)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:1103、1700、1701、1702、1703、1704、1705、1706以及1707的至少12个连续核碱基；
(iii)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:1168、1882、1883、1884、1885、1886、1887、1888、1889、1890、1891、1892以及1893的至少12个连续核碱基；
(iv)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:471、1585-1588以及2157-2166的至少12个连续核碱基；
(v)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:164、1130-1133以及1797-1810的至少12个连续核碱基；
(vi)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:391、468、1112-1116以及1723-1741的至少12个连续核碱基；
(vii)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:88、1123-1126以及1778-1782的至少12个连续核碱基；
(viii)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:1323以及2345-2353的至少12个连续核碱基；
(ix)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:314以及1107-1110的至少12个连续核碱基；
(x)所述经修饰寡核苷酸的所述核碱基序列包含SEQ ID NO:468、1113-1114以及1163的至少12个连续核碱基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷。
7.如权利要求6所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。
8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含双环糖部分的经修饰核苷。
9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含具有2'-4'桥的双环糖部分的经修饰核苷，其中所述2'-4'桥是选自-O-CH2-；以及-O-CH(CH3)-。
10.如权利要求6-9中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
11.如权利要求10所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷，所述非双环经修饰糖部分包含2'-MOE修饰的糖或2'-OMe修饰的糖。
12.如权利要求6-11中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的经修饰核苷。
13.如权利要求12所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含选自吗啉基和PNA的糖替代物的经修饰核苷。
14.如权利要求1-13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
5'-区，所述5'-区由1-5个键联的5'-区核苷组成；
中心区，所述中心区由6-10个键联的中心区核苷组成；以及
3'-区，所述3'-区由1-5个键联的3'-区核苷组成；其中
所述5'-区核苷中的每一者以及所述3'-区核苷中的每一者包含经修饰糖部分并且所述中心区核苷中的每一者包含未修饰的2'-脱氧核糖基糖部分。
15.如权利要求1-14中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷间键。
16.如权利要求15所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的每个核苷间键为经修饰核苷间键。
17.如权利要求15或16所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键。
18.如权利要求15或17所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键。
19.如权利要求15、17或18中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键为磷酸二酯核苷间键或硫代磷酸酯核苷间键。
20.如权利要求1-19中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个经修饰核碱基。
21.如权利要求20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰核碱基为5-甲基胞嘧啶。
22.如权利要求1-21中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由12-30个、12-22个、12-20个、14-20个、15-25个、16-20个、18-22个或18-20个键联的核苷组成。
23.如权利要求1-22中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由17个或20个键联的核苷组成。
24.如权利要求1-23中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物由所述经修饰寡核苷酸组成。
25.如权利要求1-23中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含含有结合物部分和结合物接头的结合物基团。
26.如权利要求25所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团包含含有1-3个GalNAc配体的GalNAc簇。
27.如权利要求25或26所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头由单一键组成。
28.如权利要求26所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头为可裂解的。
29.如权利要求28所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头包含1-3个接头核苷。
30.如权利要求25-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
31.如权利要求25-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
32.如权利要求1-31中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含末端基团。
33.如权利要求1-32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物为单链寡聚化合物。
34.如权利要求1-28或30-32中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含接头核苷。
35.一种寡聚双链体，所述寡聚双链体包含如权利要求1-32或34中任一项的寡聚化合物。
36.一种反义化合物，所述反义化合物包含如权利要求1-34中任一项的寡聚化合物或如权利要求35的寡聚双链体或由其组成。
37.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-34中任一项的寡聚化合物或如权利要求35的寡聚双链体以及药学上可接受的载体或稀释剂。
38.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1887)
或其盐。
39.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:2166)
或其盐。
40.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:2193)
或其盐。
41.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1639)
或其盐。
42.一种根据下式的经修饰寡核苷酸：
(SEQ ID NO:1703)
或其盐。
43.如权利要求38-42中任一项所述的经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸为所述式的钠盐。
44.一种如权利要求38-42中任一项所述的经修饰寡核苷酸的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
45.如权利要求44所述的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
46.如权利要求44所述的手性富集群体，其中所述群体富含包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
47.如权利要求44所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有特定的独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
48.如权利要求47所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
49.如权利要求47所述的手性富集群体，其中所述群体富含在每个硫代磷酸酯核苷间键处具有(Rp)构型的经修饰寡核苷酸。
50.如权利要求47所述的手性富集群体，其中所述群体富含在一个特定硫代磷酸酯核苷间键处具有(Rp)构型并且在其余硫代磷酸酯核苷间键中的每一者处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
51.如权利要求44项或权利要求47所述的手性富集群体，其中所述群体富含在5'至3'方向上具有呈Sp、Sp以及Rp构型的至少3个连续硫代磷酸酯核苷间键的经修饰寡核苷酸。
52.一种如权利要求1-34中任一项的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所述硫代磷酸酯核苷间键全部为立构无规的。
53.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求38-42中任一项所述的经修饰寡核苷酸以及药学上可接受的稀释剂或载体。
54.如权利要求53所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂为人工脑脊髓液。
55.如权利要求52所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸和人工脑脊髓液组成。
56.一种方法，所述方法包括向动物施用如权利要求37或53-55中任一项的药物组合物。
57.一种治疗与SNCA相关的疾病的方法，所述方法包括向患有与SNCA相关的疾病或处于发展与SNCA相关的疾病的危险之中的个体施用治疗有效量的根据权利要求37或53-55中任一项的药物组合物；并且由此治疗所述与SNCA相关的疾病。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述与SNCA相关的疾病为神经退行性疾病。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述神经退行性疾病为帕金森氏病、路易体痴呆、弥漫性路易体病、单纯性自主神经衰竭、多系统萎缩症、神经元性高歇氏病以及阿茨海默氏病中的任一者。
60.如权利要求58所述的方法，其中所述神经退行性疾病的至少一种症状或标志得到改善。
61.如权利要求60所述的方法，其中所述症状或标志为运动功能障碍、α-突触核蛋白聚集、神经变性、认知功能减退以及痴呆中的任一者。
62.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据下式的经修饰寡核苷酸：
mCes Aeo Geo Aeo mCes Tds Gds Tds Ads Ads Tds mCds Tds Ads Gds Geo AeomCes mCes mCe(SEQ ID NO:1887)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5'-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
63.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据下式的经修饰寡核苷酸：
Aes mCeo Geo Aeo mCes Ads Tds Tds Tds Tds mCds Tds Tds Gds mCds mCeo TeomCes Tes Te(SEQ ID NO:2166)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5'-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
64.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据下式的经修饰寡核苷酸：
Ges Teo Teo Teo Tes mCds Ads Tds mCds Ads Ads Tds Ads Tds mCds Teo GeomCes Aes Ae(SEQ ID NO:2193)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE修饰的糖，
d＝2’-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
65.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据下式的经修饰寡核苷酸：
Tes Geo Aes Aes Tes Tds mCds mCds Tds Tds Tds Ads mCds Ads mCds mCes AeomCes Aes mCe(SEQ ID NO:1639)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
66.一种寡聚化合物，所述寡聚化合物包含根据下式的经修饰寡核苷酸：
Aes mCeo Aes Ges Aes Tds Ads Tds Tds Tds Tds Tds Gds Tds Tds mCeo Teo GesmCes mCe(SEQ ID NO:1703)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'-MOE修饰的糖，
d＝2'-脱氧核糖，
s＝硫代磷酸酯核苷间键，并且
o＝磷酸二酯核苷间键。
67.如权利要求62-66中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物由所述经修饰寡核苷酸组成。
68.如权利要求62-66中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含含有结合物部分和结合物接头的结合物基团。
69.如权利要求68所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团包含含有1-3个GalNAc配体的GalNAc簇。
70.如权利要求68或69所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头由单一键组成。
71.如权利要求70所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头为可裂解的。
72.如权利要求71所述的寡聚化合物，其中所述结合物接头包含1-3个接头核苷。
73.如权利要求68-72中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
74.如权利要求68-72中任一项所述的寡聚化合物，其中所述结合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端附接至所述经修饰寡核苷酸。
75.如权利要求62-66中任一项所述的寡聚化合物，所述寡聚化合物包含末端基团。
76.如权利要求62-66中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物为单链寡聚化合物。
77.如权利要求62-66中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含接头核苷。
78.一种寡聚双链体，所述寡聚双链体包含如权利要求62-66中任一项的寡聚化合物。
79.一种反义化合物，所述反义化合物包含如权利要求62-66中任一项的寡聚化合物或如权利要求78的寡聚双链体或由其组成。
80.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求62-77中任一项的寡聚化合物或如权利要求78的寡聚双链体以及药学上可接受的载体或稀释剂。
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