CN116745419A - 用于降低app表达的化合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆和异常淀粉样蛋白沉积。
Description
序列表
本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表以2021年7月7日创建的标题为BIOL0384WOSEQ_ST25.txt的文件形式提供，大小为1007KB。电子格式的序列表的信息以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。某些此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志。此类症状和标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆和异常淀粉样蛋白沉积。此类神经退行性疾病和病症包括散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病和脑淀粉样血管病。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD，包括散发性阿尔茨海默氏病和遗传性/家族性阿尔茨海默氏病)是与年龄相关的痴呆症的最常见原因，每年影响估计570万美国人(Alzheimer'sAssociation.2018Alzheimer's Disease Facts and Figures.Alzheimer'sDement.2018；14(3):367-429)。AD的特征在于在出现明显的临床症状之前β-淀粉样蛋白斑块在大脑中的累积。这种明显的临床症状包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作和进行性痴呆。
患有唐氏综合征(DS)的患者可能会经历早发性阿尔茨海默氏病(DS中的AD)，大多数DS患者在40岁时观察到淀粉样蛋白斑块形成，并且超过50％的唐氏综合征患者在50岁时观察到阿尔茨海默痴呆。
脑淀粉样血管病(CAA)是一种特征在于CNS血管中β-淀粉样蛋白沉积的相关疾病。CAA经常在尸检时在AD患者中观察到，但在没有AD临床症状的情况下也与衰老相关。
AD、DS中的AD和CAA均以β-淀粉样蛋白斑块的异常积聚为特征。β-淀粉样蛋白(Aβ)来源于通过α-、β-和γ-分泌酶加工APP的淀粉样前体蛋白(APP)。除了42-氨基酸片段Aβ之外，还形成了APP的多种其他片段，其中的几种被认为与AD中痴呆症的发作有关(综述于Nhan等人，“The multifaceted nature of amyloid precursor protein and itsproteolytic fragments:friends and foes”，Acta Neuropath.，2015，129(1):1-19中)。人们认为DS患者中的AD发病率的增加与位于21号染色体上的APP基因拷贝数的增加直接相关。
目前缺乏用于治疗神经退行性疾病和病症诸如AD、DS中的AD和CAA的可接受的选择。因此，本文的目的是提供用于治疗此类疾病和病症的化合物、方法和药物组合物。
发明内容
本文提供了用于减少细胞或动物中APP RNA的量或活性，并且在某些实施方案中减少APP蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病或病症。在某些实施方案中，动物患有阿尔茨海默氏病(AD)。在某些实施方案中，动物患有阿尔茨海默氏病结合唐氏综合征(DS中的AD)。在某些实施方案中，动物患有脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，可用于降低APP RNA表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，可用于降低APP RNA表达的化合物是经修饰寡核苷酸。
还提供了可用于改善神经退行性疾病或病症的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是脑淀粉样血管病(CAA)。在某些实施方案中，症状或标志包括认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆或异常淀粉样蛋白沉积。
具体实施方式
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅是示例性和解释性的，而不是限制性的。在本文中，除另有具体说明外，单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。此外，除非另外明确陈述，否则如“要素”或“组分”的术语涵盖包含一个单元的要素和组分与包含一个以上亚单元的要素和组分两者。
本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用的方式特此并入以及以引用的方式特此整体并入。
定义
除非提供具体定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学以及医药和药物化学相关使用的命名法以及它们的程序和技术是本领域熟知和常用的那些。在允许的情况下，本公开全文中提及的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物以及其他数据以引用方式整体并入本文。
除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
定义
如本文所用，“2'-脱氧核苷”意指包含2'-H(H)脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2'-脱氧核苷是2'-β-D-脱氧核苷并且包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，其具有如在天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中发现的β-D构型。在某些实施方案中，2'-脱氧核苷或包含未经修饰2'-脱氧核糖基糖部分的核苷可包含修饰核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
如本文所用，“2'-取代的核苷”意指包含2'-取代的糖部分的核苷。如本文所用，关于糖部分的“2'-取代的”意指包含至少一个除H或OH之外的2'-取代基的糖部分。
如本文所用，“2'-MOE”意指代替核糖基糖部分的2'-OH基团的2'-OCH2CH2OCH3基团。“2'-MOE糖部分”是具有代替核糖基糖部分的2'-OH基团的2'-OCH2CH2OCH3基团的糖部分。除非另有说明，否则2'-MOE糖部分处于β-D构型。“MOE”意指O-甲氧基乙基。
如本文所用，“2'-MOE核苷”意指包含2'-MOE糖部分的核苷。
如本文所用，“2'-OMe”或“2'-O-甲基糖部分”意指代替核糖基糖部分的2'-OH基团的2'-OCH3基团。除非另有说明，否则2'-OMe具有β-D立体化学构型。
如本文所用，“2'-OMe核苷”意指包含2'-OMe糖部分的核苷。
如本文所用，“3'靶位点”是指当反义寡核苷酸与靶核酸杂交时与反义寡核苷酸互补的靶核酸的最3'核苷酸。
如本文所用，“5'靶位点”是指当反义寡核苷酸与靶核酸杂交时与反义寡核苷酸互补的靶核酸的最5'核苷酸。
如本文所用，“5-甲基胞嘧啶”意指经与5位连接的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是经修饰核碱基。
如本文所用，“无碱基糖部分”意指不与核碱基连接的核苷的糖部分。这种无碱基糖部分在本领域中有时被称为“无碱基核苷”。
如本文所用，“施用”意指向动物提供药剂或组合物。
如本文所用，“动物”是指人或非人类动物。
如本文所使用，“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测和/或可测量的变化。在某些实施方案中，反义活性是与不存在反义化合物时的靶核酸水平或靶蛋白质水平相比，靶核酸或由此类靶核酸编码的蛋白质的量或表达的降低。
如本文所用，“反义化合物”意指能够实现至少一种反义活性的寡聚化合物。
如本文所用，“反义寡核苷酸”意指寡核苷酸，包括与靶核酸互补并且能够实现至少一种反义活性的寡聚化合物的寡核苷酸部分。反义寡核苷酸包括但不限于反义RNA酶H寡核苷酸。
如本文所用，关于治疗的“改善”意指至少一种症状相对于不存在治疗的相同症状的改善。在某些实施方案中，改善是症状的严重性或频率的降低或症状的严重性或频率的延迟发作或进展的减缓。在某些实施方案中，症状或标志是认知损伤，包括记忆和语言技能下降、行为和心理症状诸如情感淡漠和缺乏动机、步态障碍和癫痫发作、进行性痴呆或异常淀粉样蛋白沉积。
如本文所用，“双环核苷”或“BNA”意指包含双环糖部分的核苷。
如本文所用，“双环糖”或“双环糖部分”意指包含两个环的经修饰糖部分，其中第二环经由连接第一环中的两个原子的桥形成，从而形成双环结构。在某些实施方案中，双环糖部分的第一环是呋喃糖基部分。在某些实施方案中，双环糖部分不包含呋喃糖基部分。
如本文所用，“可切割部分”意指在生理条件下(例如，在细胞、动物或人体内)切割的键或原子团。
如本文所用，关于寡核苷酸的“互补”意指当寡核苷酸和其他核酸的核碱基序列以相反的方向排列时，寡核苷酸或其一个或多个区域的至少70％的核碱基与另一核酸或其一个或多个区域的核碱基能够彼此氢键结合。互补核碱基意指能够彼此形成氢键的核碱基。互补核碱基对包括腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)、5-甲基胞嘧啶(mC)和鸟嘌呤(G)。与天然核碱基或与其他经修饰核碱基配对的某些经修饰核碱基是本领域已知的。例如，肌苷可以与腺苷、胞嘧啶或尿嘧啶配对。互补寡核苷酸和/或核酸不需要在每个核苷处都具有核碱基互补性。而是容忍一些错配。如本文所用，关于寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指寡核苷酸在寡核苷酸的每个核苷处与另一寡核苷酸或核酸互补。
如本文所用，“缀合物基团”意指直接连接至寡核苷酸的原子团。缀合物基团包括缀合物部分和将缀合物部分连接至寡核苷酸的缀合物接头。
如本文所用，“缀合物接头”意指单键或包含将缀合物部分连接至寡核苷酸的至少一个键的原子团。
如本文所用，“缀合物部分”意指经由缀合物接头连接至寡核苷酸的原子团。
如本文所用，在寡核苷酸的上下文中，“连续的”是指彼此紧邻的核苷、核碱基、糖部分或核苷间键联。例如，“连续的核碱基”意指在序列中彼此紧邻的核碱基。
如本文所用，“受限乙基”或“cEt”或“cEt修饰糖部分”意指β-D核糖基双环糖部分，其中双环糖的第二个环经由连接β-D核糖基糖部分的4'-碳与2'-碳的桥形成，其中该桥具有式4-CH(CH3)-O-2'，并且其中桥的甲基呈S构型。
如本文所用，“cEt核苷”意指包含cEt经修饰糖部分的核苷。
如本文所用，“手性富集群体”意指具有相同分子式的多个分子，其中如果特定手性中心是立体无规的，则群体中在特定手性中心处含有特定立体化学构型的分子的数目或百分比大于群体中预期在相同特定手性中心处含有相同特定立体化学构型的分子的数目或百分比。每个分子内具有多个手性中心的分子的手性富集群体可含有一个或多个立体无规手性中心。在某些实施方案中，分子是经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，分子是包含经修饰寡核苷酸的寡聚化合物。
如本文所用，“双链”意指由彼此杂交的核酸(包括但不限于寡核苷酸)的互补链形成的双链体。在某些实施方案中，双链区的两条链是分开的分子。在某些实施方案中，两条链是自身折叠的同一分子的区域(例如，发夹结构)。
如本文所用，“双链体”或“双链体区”意指由彼此杂交的两个寡核苷酸或其部分形成的结构。
如本文所用，“间隔体(gapmer)”意指包含内部区域的经修饰寡核苷酸，该内部区域具有位于具有一个或多个核苷的外部区域之间的支持RNA酶H切割的多个核苷，其中包含内部区域的至少一个核苷在化学上不同于每个外部区域的至少一个核苷。具体地，限定内部区域和每个外部区域的边界的核苷必须是化学上不同的。内部区域可称为“间隙”，并且外部区域可称为“翼”。除非另有说明，否则“间隔体”是指糖基序。在某些实施方案中，间隙的每个核苷的糖部分是2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。在某些实施方案中，间隙在间隙的位置1、2、3、4或5处包含一个2'-取代的核苷，并且间隙的核苷的其余部分是2'-β-D-脱氧核苷。除非另有说明，否则间隔体可包含一个或多个经修饰核苷间键联和/或经修饰核碱基，并且这样的修饰不一定遵循糖修饰的间隔体模式。
如本文所用，“热点区域”是靶核酸上的核碱基的范围，其可经受寡聚化合物介导的靶核酸的量或活性的降低。
如本文所用，“杂交”意指互补寡核苷酸和/或核酸的配对或退火。虽然不限于特定机制，但最常见的杂交机制涉及互补核碱基之间的氢键结合，其可以是Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键结合。
如本文所用，“核苷间键联”是寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键。如本文所用，“经修饰核苷间键联”意指除磷酸二酯核苷间键联以外的任何核苷间键联。“硫代磷酸酯核苷间键联”是经修饰核苷间键联，其中磷酸二酯核苷间键联的非桥接氧原子中的一个被硫原子替代。
如本文所用，“接头-核苷”意指将寡核苷酸直接或间接连接至缀合物部分的核苷。接头-核苷位于寡聚化合物的缀合接头内。接头-核苷不被认为是寡聚化合物的寡核苷酸部分的一部分，即使它们与寡核苷酸相邻。
如本文所用，“非双环经修饰糖部分”意指包含修饰(诸如取代基)的经修饰糖部分，该修饰不在糖的两个原子之间形成桥以形成第二个环。
如本文所用，“错配”或“非互补”意指当第一核酸序列和第二核酸序列比对时，第一核酸序列的核碱基与第二核酸序列或靶核酸的相应核碱基不互补。
如本文所用，“基序”意指寡核苷酸中未经修饰和/或经修饰糖部分、核碱基和/或核苷间键联的模式。
如本文所用，“神经退行性疾病”或“神经退行性病症”意指以功能或结构的进行性丧失为特征的病症，包括神经元功能的丧失和神经元的死亡。在某些实施方案中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是散发性阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是遗传性/家族性阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是脑淀粉样血管病。
如本文所用，“核碱基”意指未经修饰核碱基或经修饰核碱基。核碱基是杂环部分。如本文所用，“未经修饰核碱基”是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)或鸟嘌呤(G)。如本文所用，“经修饰核碱基”是除未经修饰A、T、C、U或G以外的能够与至少一个其他核碱基配对的原子团。“5-甲基胞嘧啶”是经修饰核碱基。通用碱基是一种可以与五种未经修饰核碱基中的任一种配对的经修饰核碱基。
如本文所用，“核碱基序列”是指独立于任何糖或核苷间键联修饰的核酸或寡核苷酸中连续核碱基的顺序。
如本文所用，“核苷”是指包含核碱基和糖部分的化合物或化合物的片段。核碱基和糖部分各自独立地未经修饰或经修饰。
如本文所用，“经修饰核苷”意指包含经修饰核碱基和/或经修饰糖部分的核苷。
如本文所用，“连接核苷”是以连续序列连接的核苷(即，在连接的核苷之间不存在另外的核苷)。
如本文所用，“寡聚化合物”意指寡核苷酸和任选地一个或多个另外的特征，诸如缀合物基团或末端基团。寡聚化合物可以与与第一寡聚化合物互补的第二寡聚化合物配对或可以不配对。“单链寡聚化合物”是未配对的寡聚化合物。术语“寡聚双链体”是指由两个具有互补核碱基序列的寡聚化合物形成的双链体。寡聚双链体的每种寡聚化合物可以称为“双链寡聚化合物”。
如本文所用，“寡核苷酸”意指通过核苷间键联连接的连接核苷的聚合物或链，其中每个核苷和核苷间键联可以经修饰或未经修饰。除非另有说明，否则寡核苷酸由8-50个连接核苷组成。寡核苷酸可以与与该寡核苷酸互补的第二寡核苷酸配对，或者它可以不配对。“单链寡核苷酸”是未配对的寡核苷酸。“双链寡核苷酸”是与第二寡核苷酸配对的寡核苷酸。“寡核苷酸双链体”意指由具有互补核碱基序列的两个配对寡核苷酸形成的双链体。寡核苷酸双链体的每个寡核苷酸是“双链体寡核苷酸”或“双链寡核苷酸”。
如本文所用，“经修饰寡核苷酸”意指其中至少一个核苷或核苷间键联经修饰的寡核苷酸。如本文所用，“未经修饰寡核苷酸”意指不包含任何核苷修饰或核苷间修饰的寡核苷酸。因此，未经修饰寡核苷酸的每个核苷都是DNA或RNA核苷，每个核苷间键联是磷酸二酯键。
如本文所用，“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适用于向动物施用的任何物质。某些这样的载体使得药物组合物能够被配制为例如片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液和锭剂以供受试者口服摄取。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂是无菌水，无菌盐水，无菌缓冲溶液或无菌人工脑脊液。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意指化合物的生理学上和药学上可接受的盐。药学上可接受的盐保留了母体化合物所需的生物活性，并且不会对其产生不需要的毒理学作用。
如本文所用，“药物组合物”意指适于对受试者施用的物质的混合物。例如，药物组合物可包含寡聚化合物和无菌水溶液。在某些实施方案中，药物组合物在某些细胞系中在自由摄取测定中显示出活性。
如本文所用，“前药”意指在体外呈第一种形式的治疗剂，其在动物或其细胞内转化为第二种形式。通常，前药在动物体内的转化通过酶(例如，内源性酶或病毒酶)或细胞或组织中存在的化学物质的作用和/或通过生理条件来促进。在某些实施方案中，前药的第一种形式比第二种形式的活性低。
如本文所用，“减少或抑制量或活性”是指相对于未处理或对照样品中的转录表达或活性，转录表达或活性的减少或阻断，并且不一定表示转录表达或活性的完全消除。
如本文所用，“RNA酶H化合物”意指至少部分通过RNA酶H起作用以调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白质的反义化合物。在某些实施方案中，RNA酶H化合物是单链的。在某些实施方案中，RNA酶H化合物是双链的。RNA酶H化合物可包含缀合物基团和/或末端基团。在某些实施方案中，RNA酶H化合物调节靶核酸的量或活性。术语RNA酶H化合物不包括主要通过RISC/Ago2起作用的反义化合物。
如本文所用，“反义RNA酶H寡核苷酸”意指包含与靶序列互补的区域的寡核苷酸，并且其包括至少一种适于RNA酶H介导的核酸还原的化学修饰。
如本文所用，“RNAi剂”意指至少部分通过RISC或Ago2起作用以调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白质的反义化合物。RNAi剂包括但不限于双链siRNA、单链RNA(ssRNA)和微小RNA，包括微小RNA模拟物。RNAi剂可包含缀合物基团和/或末端基团。在某些实施方案中，RNAi剂调节靶核酸的量和/或活性。术语RNAi剂不包括通过RNA酶H起作用的反义化合物。
如本文所用，“RNAi寡核苷酸”意指反义RNAi寡核苷酸或有义RNAi寡核苷酸。
如本文所用，“反义RNAi寡核苷酸”意指包含与靶序列互补的区域的寡核苷酸，并且其包括至少一种适于RNAi的化学修饰。
如本文所用，“有义RNAi寡核苷酸”意指包含与反义RNAi寡核苷酸的区域互补的区域的寡核苷酸，并且其能够与这样的反义RNAi寡核苷酸形成双链体。由反义RNAi寡核苷酸和有义RNAi寡核苷酸形成的双链体被称为双链RNAi剂(dsRNAi)或短干扰RNA(siRNA)。
如本文所用，关于寡核苷酸的“自互补”意指至少部分地与其自身杂交的寡核苷酸。
如本文所用，“单链”意指未配对并且不是双链体的一部分的核酸(包括但不限于寡核苷酸)。单链化合物能够与互补核酸杂交形成双链体，此时它们不再是单链的。
如本文所用，“稳定的磷酸基团”意指在代谢上比DNA或RNA上天然存在的5'-磷酸更稳定的5'-磷酸类似物。
如本文所用，“标准细胞测定”意指实施例1-3或5中描述的测定及其合理变化。
如本文所用，在具有相同分子式的分子群体的上下文中，“立体无规手性中心”意指具有随机立体化学构型的手性中心。例如，在包含立体无规手性中心的分子群体中，具有立体无规手性中心的(S)构型的分子的数目可以但不一定与具有立体无规手性中心的(R)构型的分子的数目相同。当手性中心的立体化学构型不是为控制立体化学构型而设计的合成方法的结果时，它被认为是无规的。在某些实施方案中，立体无规手性中心是立体无规硫代磷酸酯核苷间键联。
如本文所用，“受试者”是指人或非人类动物。术语“受试者”和“个体”可互换使用。在某些实施方案中，受试者是人。
如本文所用，“糖部分”意指未经修饰糖部分或经修饰糖部分。如本文所用，“未经修饰糖部分”意指如在RNA中发现的2'-OH(H)核糖基部分(“未经修饰RNA糖部分”)，或如在DNA中发现的2'-H(H)脱氧核糖基部分(“未经修饰DNA糖部分”)。未经修饰糖部分在1'、3'和4'位置各具有一个氢，在3'位置具有一个氧，并且在5'位置具有两个氢。如本文所用，“经修饰糖部分”或“经修饰糖”意指经修饰呋喃糖基糖部分或糖替代物。
如本文所用，“糖替代物”意指具有除呋喃糖基部分以外的经修饰糖部分，其可将核碱基连接至另一基团，诸如寡核苷酸中的核苷间键联、缀合物基团或末端基团。包含糖替代物的经修饰核苷可以掺入寡核苷酸内的一个或多个位置，并且这样的寡核苷酸能够与互补的寡聚化合物或靶核酸杂交。
如本文所用，“症状或标志”意指指示疾病或病症的存在或程度的任何身体特征或测试结果。在某些实施方案中，症状对受试者或对检查或测试所述受试者的医疗专业人员来说是明显的。在某些实施方案中，标志在侵入性诊断测试(包括但不限于尸检测试)时是明显的。
如本文所用，“靶核酸”和“靶RNA”意指设计反义化合物影响的核酸。除非另有说明，否则靶RNA意指RNA转录物并且包括前mRNA和mRNA。
如本文所用，“靶区域”意指设计寡聚化合物与之杂交的靶核酸的一部分。
如本文所用，“末端基团”意指共价连接至寡核苷酸末端的化学基团或原子团。
如本文所用，“治疗有效量”意指为动物提供治疗益处的药剂或组合物的量。例如，治疗有效量改善疾病或病症的症状。
如本文所用，“治疗”意指通过施用本文所述的寡聚剂或寡聚化合物来改善受试者的疾病或病症。在某些实施方案中，治疗受试者相对于没有治疗时的相同症状改善了症状。在某些实施方案中，治疗降低症状的严重性或频率，或延迟症状的发作，减缓症状的进展，或减缓症状的严重性或频率。
某些实施方案
本公开提供以下非限制性编号的实施方案：
实施方案1.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与APP核酸的等长部分至少80％互补，并且其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案2.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:2543-2572的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或16个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案3.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:30-2542或2573-3057的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案4.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与以下的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基互补：
SEQ ID NO:2的核碱基6193-6245的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基9656-9656的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基10203-10249的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基11246-11287的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基22914-22964的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基154394-154420的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基154736-154760的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基158598-158982的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基159558-159581的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基220028-220077的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基220237-220426的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基220710-220766的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基220893-220919的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基221002-221025的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基221138-221177的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基221315-221364的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基222414-222478的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基222548-222590的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基222663-222697的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基222764-222791的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基225366-225400的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基226497-226532的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基229282-229306的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基231282-231310的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基234328-234370的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基234802-234827的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基34556-34575的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基101718-101737的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基158795-158814的等长部分；或
SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922的等长部分；
其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案5.一种寡聚化合物，包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸并具有包含选自以下的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：
SEQ ID NO:140、1240、1279、1402、1437；
SEQ ID NO:116、202、626；
SEQ ID NO:830、912、962、1049、1164、1236；
SEQ ID NO:201、1741、1870；
SEQ ID NO:273、744、824、898、1025；
SEQ ID NO:296、384、1568、1617、1701、1734、1841；
SEQ ID NO:1553、1593、1709、1805、1873；
SEQ ID NO:340、519、590、711、795、819；
SEQ ID NO:178、547、577、693、769、846、2225、2480、3047-3050；
SEQ ID NO:200、1688、1740、1820、1906；
SEQ ID NO:2576、2493、2660、2708、2790、2806、2854、2900、2903、2993、3013；
SEQ ID NO:2590、2690、2691、2760、2808、2939、3002；
SEQ ID NO:2580、2652、2728、2772、2866、2874、2931、3012；
SEQ ID NO:2619、2671、2783、2812、2875、2929；
SEQ ID NO:2638、2649、2676、2753、2757、2804、2932、2983；
SEQ ID NO:2575、2848、2890、2965；
SEQ ID NO:2583、2654、2748、2823、2882；
SEQ ID NO:1557、1613、1696、2592、2699、2713、2775、2844、2879、2977、2986；
SEQ ID NO:338、2574、2642、2666、2689、2740、2754、2847、2859、2899、2950、2987、3014；
SEQ ID NO:2641、2675、2799、2856、2933、2974；
SEQ ID NO:2610、2780、2851、2943、2956；
SEQ ID NO:2766、2855、2925、2988；
SEQ ID NO:2645、2715、2727、2787、2842、2843、2938、2940、2967、2978；
SEQ ID NO:299、2632、3020；
SEQ ID NO:2591、2705、2747、2865、2941、3010；
SEQ ID NO:2621、2629、2679、2687、2735、2788、2864、2912、2966；
SEQ ID NO:2701、2742、2828、2908；
SEQ ID NO:2611、2717、2979；或
SEQ ID NO:35、411、482，
其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的寡聚化合物，其中当跨所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列测量时，所述经修饰寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1-8的任何核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个核苷是修饰核苷。
实施方案8.如实施方案7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案9.如实施方案8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案10.如实施方案9所述的寡聚化合物，其中所述双环经修饰糖部分包含2'-4'桥，其中所述2'-4'桥选自-O-CH2-和-O-CH(CH3)-。
实施方案11.如实施方案6-10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案12.如实施方案8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含具有2'-4'桥的双环经修饰糖部分的经修饰核苷和至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
实施方案13.如实施方案11或12所述的寡聚化合物，其中所述非双环经修饰糖部分是2'-MOE糖部分或2'-OMe糖部分。
实施方案14.如实施方案1-13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的经修饰核苷。
实施方案15.如实施方案14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个修饰核苷包含选自吗啉代和PNA的糖替代物。
实施方案16.如实施方案1-8、11或13-15中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸不包含双环糖部分。
实施方案17.如实施方案1-16中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷间键联。
实施方案18.如实施方案17所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的每个核苷间键联是修饰核苷间键联。
实施方案19.如实施方案17或实施方案18所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
实施方案20.如实施方案16或17所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
实施方案21.如实施方案17或19-20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。
实施方案22.如实施方案17、19或21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。
实施方案23.如实施方案17、19或20-21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联、硫代磷酸酯核苷间键联和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
实施方案24.如实施方案1-17或19-21或23中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
实施方案25.如实施方案1-24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含修饰核碱基。
实施方案26.如实施方案25所述的寡聚化合物，其中所述经修饰核碱基是5-甲基胞嘧啶。
实施方案27.如实施方案1-26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由12-22、12-20、14-18、14-20、15-17、15-25、16-20、16-18或18-20个连接核苷组成。
实施方案28.如实施方案1-27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。
实施方案29.如实施方案1-27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。
实施方案30.如实施方案1-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸是间隔体。
实施方案31.如实施方案1-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由1-6个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由6-10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由1-6个连接的3'-区核苷组成的3'-区；
其中所述5'-区的最3'-核苷和所述3'-区的最5'-核苷包含经修饰糖部分，并且
每个中心区核苷选自包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷和包含2'-取代的糖部分的核苷，其中所述中心区包含至少六个包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷和不超过两个包含2'-取代的糖部分的核苷。
实施方案32.如实施方案29所述的寡聚化合物，其中每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
实施方案33.如实施方案30或实施方案31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由6个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由4个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是2'-MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
实施方案34.如实施方案30或实施方案31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由5个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由5个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是2'-MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
实施方案35.如实施方案30或实施方案31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由3个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由3个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是cEt核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
实施方案36.如实施方案30所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由3个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由3个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是cEt核苷，
并且所述中心区具有下式：(Nd)(Nx)(Nd)n，其中Nx是2'-OMe核苷并且每个Nd是2'-β-D-脱氧核苷，并且n是8。
实施方案37.如实施方案1-36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soossssssssssos、sooooossssssssssoss、sooosssssssssssooss、soooosssssssssssoss、sooosssssssssssooos或ssoosssssssssssooss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案38.如实施方案1-36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soozzssssssssos、soozzzsssssssos、soozzzzssssssos、soozzzzzsssssos、zoozzzzssssssoz、soossssssszzsos、soosssssssszzos、soossssssssszzs、sooooozzssssssssoss、sooooozzzsssssssoss、sooooozzzzssssssoss、sooooozzzzzsssssoss、zooooozzzzssssssozz、sooooossssssszzsoss、sooooosssssssszzoss、sooooossssssssszzss、soooszzssssssssooss、soooszzzsssssssooss、soooszzzzssssssooss、soooszzzzzsssssooss、zoooszzzzssssssoozz、sooosssssssszzsooss、sooossssssssszzooss和sooosssssssssszzoss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，o＝磷酸二酯核苷间键联，并且z＝甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
实施方案39.如实施方案1-38中任一项所述的寡聚化合物，由所述经修饰寡核苷酸组成。
实施方案40.如实施方案1-38中任一项所述的寡聚化合物，还包含缀合物基团。
实施方案41.如实施方案40所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团包含缀合物部分和缀合物接头。
实施方案42.如实施方案41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头由单键组成。
实施方案43.如实施方案41或实施方案42所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头是可切割的。
实施方案44.如实施方案41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头包含1-3个接头-核苷。
实施方案45.如实施方案40-44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端连接至所述经修饰寡核苷酸。
实施方案46.如实施方案40-44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端连接至所述经修饰寡核苷酸。
实施方案47.如实施方案1-38或40-45中任一项所述的寡聚化合物，包含末端基团。
实施方案48.如实施方案1-47中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是单链寡聚化合物。
实施方案49.如实施方案1-43或45-48中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含接头-核苷。
实施方案50.一种寡聚双链体，包含如实施方案1-47或49中任一项所述的寡聚化合物。
实施方案51.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:3058-3063中的任一个的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或23个核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
实施方案52.一种寡聚双链体，包含含有第一经修饰寡核苷酸的第一寡聚化合物和含有第二经修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物，其中所述第一寡聚化合物是如实施方案51所述的寡聚化合物。
实施方案53.如实施方案52所述的寡聚双链体，其中所述第一修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含选自2'-OMe糖部分、2'-F糖部分和2'-MOE糖部分的经修饰糖部分。
实施方案54.如实施方案53所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy的糖基序，其中每个“e”表示2'-MOE糖部分，每个“f”表示2'-F糖部分，并且每个“y”表示2'-OMe糖部分。
实施方案55.如实施方案52-54所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含5'-稳定化磷酸根基团。
实施方案56.如实施方案55所述的寡聚双链体，其中所述5'-稳定化磷酸根基团是5'-乙烯基膦酸酯。
实施方案57.如实施方案52-56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有ssooooooooooooooooooss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。
实施方案58.如实施方案52-56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包含至少12个核苷的互补区，所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长区的核碱基序列至少90％互补。
实施方案59.如实施方案58所述的寡聚双链体，其中所述互补区是21个核苷。
实施方案60.如实施方案58或实施方案59所述的寡聚双链体，其中所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长部分至少95％或100％互补。
实施方案61.如实施方案58-60中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含2'-OMe糖部分、2'-F糖部分或2'-MOE糖部分。
实施方案62.如实施方案52-61中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且具有以下糖基序：yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy，其中每个“f”表示2'-F糖部分并且每个“y”表示2'-OMe糖部分。
实施方案63.如实施方案52-62中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二寡聚化合物包含缀合物基团。
实施方案64.如实施方案63所述的寡聚双链体，其中所述第二寡聚化合物包含通过经修饰氨基磷酸酯核苷间键联连接的缀合物基团。
实施方案65.如实施方案63或64所述的寡聚双链体，其中所述缀合物基团是C12-C20烷基。
实施方案66.如实施方案63-65中任一项所述的寡聚双链体，其中所述缀合物基团是C16烷基。
实施方案67.如实施方案63-66中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且具有ssooo[C16muP]ooooooooooooss的核苷间键联基序，其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“[C16muP]”表示经修饰氨基磷酸酯核苷间键联，如下所示：
实施方案68.一种反义化合物，包含如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案50或53-67中任一项所述的寡聚双链体或由它们组成。
实施方案69.如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案70.如实施方案69所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案71.如实施方案69所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案72.如实施方案69所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有特定的、独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案73.如实施方案72所述的手性富集群体，其中所述群体富集在一个特定硫代磷酸酯核苷间键联处具有所述(Rp)构型并且在每个剩余的硫代磷酸酯核苷间键联处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案74.如实施方案72所述的手性富集群体，其中所述群体富集在5'至3'方向上具有至少3个呈Sp、Sp和Rp构型的连续硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案75.如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立体无规的。
实施方案76.一种药物组合物，包含如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-67中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物或如实施方案69-75中任一项所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案77.如实施方案76所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是人工脑脊液或磷酸缓冲盐水(PBS)。
实施方案78.如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述寡聚化合物、所述寡聚双链体、所述反义化合物或所述群体和人工脑脊液组成。
实施方案79.如实施方案77所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述寡聚化合物、所述寡聚双链体、所述反义化合物或所述群体和PBS组成。
实施方案80.一种方法，包括向受试者施用如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物。
实施方案81.一种治疗与APP相关的疾病或病症的方法，包括向患有或有风险发展与APP相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-67中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述与APP相关的疾病或病症。
实施方案82.如实施方案81所述的方法，其中所述APP相关疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
实施方案83.如实施方案80-82中任一项所述的方法，其中施用如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物改善所述APP相关疾病或病症的至少一种症状或标志。
实施方案84.如实施方案83所述的方法，其中施用如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物减少或减缓认知损伤、减少或减缓记忆和/或语言技能下降、改善行为和心理症状、减少情感淡漠、改善动机、减少步态障碍、减少癫痫发作、减少或减缓进行性痴呆或减少异常淀粉样蛋白沉积。
实施方案85.如实施方案80-84中任一项所述的方法，其中所述受试者的APP蛋白水平降低。
实施方案86.一种降低细胞中APP表达的方法，包括使所述细胞与如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物接触。
实施方案87.如实施方案86所述的方法，其中所述细胞是皮质脑细胞或海马细胞。
实施方案88.如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物用于治疗与APP相关的疾病或病症的用途。
实施方案89.如实施方案1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如实施方案68所述的反义化合物、如实施方案69-75中任一项所述的群体或如实施方案76-79中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与APP相关的疾病或病症的药物中的用途。
实施方案90.如实施方案88或89所述的用途，其中所述与APP相关的疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
实施方案91.如实施方案80-85中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案92.如实施方案86或实施方案87所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
实施方案93.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:273)，或其盐。
实施方案94.如实施方案93所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案95.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:273)。
实施方案96.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:452)，或其盐。
实施方案97.如实施方案96所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案98.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:452)。
实施方案99.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:462)，或其盐。
实施方案100.如实施方案99所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案101.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:462)。
实施方案102.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:482)，或其盐。
实施方案103.如实施方案102所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案104.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:482)。
实施方案105.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:1064)，或其盐。
实施方案106.如实施方案105所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案107.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:1064)。
实施方案108.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:2225)，或其盐。
实施方案109.如实施方案108所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
实施方案110.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:2225)。
实施方案111.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：Ges mCeoAeoTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAd sTdsTds mCeo mCeoTesTesAe(SEQ ID NO:273)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案112.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTeoTeoTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCd sAdsTdsTeo mCeo mCesTes mCe(SEQ ID NO:452)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案113.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：Ges mCeo mCeoAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsT dsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe(SEQ ID NO:462)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案114.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTeoAeoTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTd sTds mCds mCeoTeoAesTesAe(SEQ ID NO:482)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案115.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：mCesTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds m CdsTdsTdsGeo mCeoAes mCes mCe(SEQ ID NO:1064)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案116.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTeoTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mC ds mCds mCds mCeoAeoAesGes mCe(SEQ ID NO:2225)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
实施方案117.如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸与缀合物基团共价连接。
实施方案118.如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸或如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案119.如实施方案118所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案120.如实施方案118所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案121.如实施方案118所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有特定的、独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案122.如实施方案121所述的手性富集群体，其中所述群体富集在一个特定硫代磷酸酯核苷间键联处具有所述(Rp)构型并且在每个剩余的硫代磷酸酯核苷间键联处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
实施方案123.如实施方案121所述的手性富集群体，其中所述群体富集在5'至3'方向上具有至少3个呈Sp、Sp和Rp构型的连续硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
实施方案124.如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸或如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物的群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立体无规的。
实施方案125.一种药物组合物，包含如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物或如实施方案118-124中任一项所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案126.如实施方案125所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是人工脑脊液或磷酸缓冲盐水(PBS)。
实施方案127.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸、所述寡聚化合物或所述群体和人工脑脊液组成。
实施方案128.如实施方案126所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸、所述寡聚化合物或所述群体和PBS组成。
实施方案129.一种方法，包括向受试者施用如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物。
实施方案130.一种治疗与APP相关的疾病或病症的方法，包括向患有或有风险发展与APP相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述与APP相关的疾病或病症。
实施方案131.如实施方案130所述的方法，其中所述APP相关疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
实施方案132.如实施方案129-131中任一项所述的方法，其中施用如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物改善所述APP相关疾病或病症的至少一种症状或标志。
实施方案133.如实施方案132所述的方法，其中施用如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物减少或减缓认知损伤、减少或减缓记忆和/或语言技能下降、改善行为和心理症状、减少情感淡漠、改善动机、减少步态障碍、减少癫痫发作、减少或减缓进行性痴呆或减少异常淀粉样蛋白沉积。
实施方案134.如实施方案129-134中任一项所述的方法，其中所述受试者的APP蛋白水平降低。
实施方案135.一种降低细胞中APP表达的方法，包括使所述细胞与如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物接触。
实施方案136.如实施方案135所述的方法，其中所述细胞是皮质脑细胞或海马细胞。
实施方案137.如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物用于治疗与APP相关的疾病或病症的用途。
实施方案138.如实施方案93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如实施方案111-116中任一项所述的寡聚化合物、如实施方案118-124中任一项所述的群体或如实施方案125-128中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与APP相关的疾病或病症的药物中的用途。
实施方案139.如实施方案137或138所述的用途，其中所述与APP相关的疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
实施方案140.如实施方案129-134中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案141.如实施方案135或实施方案136所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
I.某些寡核苷酸
在某些实施方案中，本文提供了包含由连接的核苷组成的寡核苷酸的寡聚化合物。寡核苷酸可以是未经修饰寡核苷酸(RNA或DNA)或者可以是经修饰寡核苷酸。经修饰寡核苷酸相对于未经修饰RNA或DNA包含至少一种修饰。也就是说，经修饰寡核苷酸包含至少一种经修饰核苷(包含经修饰糖部分和/或修饰核碱基)和/或至少一种经修饰核苷间键联。适用于经修饰寡核苷酸的某些修饰核苷和修饰核苷间键联如下所述。
A.某些经修饰核苷
经修饰核苷包含经修饰糖部分或经修饰核碱基或经修饰糖部分和经修饰核碱基两者。在某些实施方案中，可以将包含以下经修饰糖部分和/或以下经修饰核碱基的经修饰核苷掺入反义寡核苷酸中。
1.某些糖部分
在某些实施方案中，经修饰糖部分是非双环经修饰糖部分。在某些实施方案中，经修饰糖部分为双环或三环糖部分。在某些实施方案中，经修饰糖部分是糖替代物。这类糖替代物可包含一个或多个对应于其他类型的经修饰糖部分的那些的取代。
在某些实施方案中，经修饰糖部分是包含具有一个或多个取代基的呋喃糖基环的非双环经修饰糖部分，其中没有一个取代基桥接呋喃糖基环的两个原子以形成双环结构。这样的非桥接取代基可以在呋喃糖基的任何位置处，包括但不限于在2'、3'、4'和/或5'位置处的取代基。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分的一个或多个非桥接取代基是支化的。适用于非双环经修饰糖部分的2'-取代基的实例包括但不限于：2'-F、2'-OCH3(“OMe”或“O-甲基”)和2'-O(CH2)2OCH3(“MOE”)。在某些实施方案中，2'-取代基选自：卤素、烯丙基、氨基、叠氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10烷氧基、O-C1-C10取代的烷氧基、O-C1-C10烷基、O-C1-C10取代的烷基、S-烷基、N(Rm)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm)-炔基、O-亚烷基-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)或OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn)，其中每个Rm和Rn独立地是H、氨基保护基或经取代或未经取代的C1-C10烷基、-O(CH2)2ON(CH3)2(“DMAOE”)、2'-OCH2OCH2N(CH2)2(“DMAEOE”)以及Cook等人，U.S.6,531,584、Cook等人，U.S.5,859,221和Cook等人，U.S.6,005,087中描述的2'-取代基。这些2'-取代基基团的某些实施方案可以被一个或多个独立地选自以下的取代基基团进一步取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2)、巯基、硫代烷氧基、硫代烷基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分在3'-位置处包含取代基。适用于经修饰糖部分的3'-位置的取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如，甲氧基)、烷基(例如，甲基、乙基)。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分在4'-位置处包含取代基。适用于非双环经修饰糖部分的4'-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如，甲氧基)、烷基和Manoharan等人，WO 2015/106128中描述的那些。适用于非双环经修饰糖部分的5'-取代基的实例包括但不限于：5'-甲基(R或S)、5'-乙烯基、乙基和5'-甲氧基。在某些实施方案中，非双环经修饰糖部分包含多于一种非桥接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分和Migawa等人，WO 2008/101157和Rajeev等人，US2013/0203836中描述的经修饰糖部分和修饰核苷)。
在某些实施方案中，2'-取代的非双环经修饰核苷包含糖部分，该糖部分包含选自以下的非桥接2'-取代基：F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH＝CH2、OCH2CH＝CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2和N-取代的乙酰胺(OCH2C(＝O)-N(Rm)(Rn))，其中每个Rm和Rn独立地是H、氨基保护基或经取代或未经取代的C1-C10烷基。
在某些实施方案中，2'-取代的核苷非双环经修饰核苷包含糖部分，该糖部分包含选自以下的非桥接2'-取代基：F、OCF3、OCH3、OCH 2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N(CH 3)2、O(CH2)2ON(CH3)2(“DMAOE”)、OCH2OCH2N(CH2)2(“DMA EOE”)和OCH2C(＝O)-N(H)CH3(“NMA”)。
在某些实施方案中，2'-取代的非双环经修饰核苷包含糖部分，该糖部分包含选自以下的非桥接2'-取代基：F、OCH3和OCH2CH2OCH3。
在天然存在的核酸中，糖从3'至5'彼此连接。在某些实施方案中，寡核苷酸包括一个或多个在替代位置处例如在2'或反向5'至3'处连接的核苷或糖部分。例如，在键联在2'位置处的情况下，2'-取代基可以替代地在3'-位置处。
某些经修饰糖部分包含桥接呋喃糖基环的两个原子以形成第二个环的取代基，从而产生双环糖部分。包含这种双环糖部分的核苷被称为双环核苷(BNA)、锁定核苷或构象限制的核苷酸(CRN)。某些此类化合物在美国专利公开号2013/0190383和PCT公开WO 2013/036868中进行了描述。在某些这样的实施方案中，双环糖部分在4'和2'呋喃糖环原子之间包含桥。在某些这样的实施方案中，呋喃糖环是核糖环。这种4'至2'桥接糖取代基的实例包括但不限于：4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2'(“LNA”)、4'-CH2-S-2'、4'-(CH2)2-O-2'(“ENA”)、4'-CH(CH3)-O-2'(当处于S构型时称为“受限乙基”或“cEt”)、4'-CH2-O-CH2-2'、4'-CH2-N(R)-2'、4'-CH(CH2OCH3)-O-2'(“受限MOE”或“cMOE”)及其类似物(参见例如Seth等人，U.S.7,399,845、Bhat等人，U.S.7,569,686、Swayze等人，U.S.7,741,457和Swayze等人，U.S.8,022,193)、4'-C(CH3)(CH3)-O-2'及其类似物(参见例如Seth等人，U.S.8,278,283)、4'-CH2-N(OCH3)-2'及其类似物(参见例如Prakash等人，U.S.8,278,425)、4'-CH2-O-N(CH3)-2'(参见例如Allerson等人，U.S.7,696,345和Allerson等人，U.S.8,124,745)、4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(参见例如Zhou等人，J.Org.Chem.,2009，74，118-134)、4'-CH2-C(＝CH2)-2'及其类似物(参见例如Seth等人，U.S.8,278,426)、4'-C(RaRb)-N(R)-O-2'、4'-C(RaRb)-O-N(R)-2'、4'-CH2-O-N(R)-2'和4'-CH2-N(R)-O-2'，其中每个R、Ra和Rb独立地是H、保护基或C1-C12烷基(参见例如Imanishi等人，U.S.7,427,672)。
在某些实施方案中，这样的4'至2'桥独立地包含1至4个连接基团，这些连接基团独立地选自：-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、C(Ra)＝C(Rb)-、C(Ra)＝N-、C(＝NRa)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(＝O)x-和N(Ra)-；
其中：
x为0、1或2；
n为1、2、3或4；
每个Ra和Rb独立地是H、保护基、羟基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、C5-C7脂环基、取代的C5-C7脂环基、卤素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、CN、磺酰基(S(＝O)2-J1)或硫氧基(S(＝O)-J1)；并且每个J1和J2独立地是H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、酰基(C(＝O)-H)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、C1-C12氨基烷基、取代的C1-C12氨基烷基或保护基。
另外的双环糖部分是本领域已知的，参见例如：Freier等人，Nucleic AcidsResearch，1997，25(22)，4429-4443；Albaek等人，J.Org.Chem.，2006，71，7731-7740；Singh等人，Chem.Commun.，1998，4，455-456；Koshkin等人，Tetrahedron，1998，54，3607-3630；Wahlestedt等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2000，97，5633-5638；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem.，1998，63，10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc.，2007，129，8362-8379；Elayadi等人，Curr.Opinion Invens.Drugs，2001，2，558-561；Braasch等人，Chem.Biol.，2001，8，1-7；Orum等人，Curr.Opinion Mol.Ther.，2001，3，239-243；Wengel等人，U.S.7,053,207，Imanishi等人，U.S.6,268,490，Imanishi等人U.S.6,770,748，Imanishi等人，U.S.RE44,779；Wengel等人，U.S.6,794,499，Wengel等人，U.S.6,670,461；Wengel等人，U.S.7,034,133，Wengel等人，U.S.8,080,644；Wengel等人，U.S.8,034,909；Wengel等人，U.S.8,153,365；Wengel等人，U.S.7,572,582；以及Ramasamy等人，U.S.6,525,191，Torsten等人，WO2004/106356，Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人,WO 2007/134181；Seth等人，U.S.7,547,684；Seth等人，U.S.7,666,854；Seth等人，U.S.8,088,746；Seth等人，U.S.7,750,131；Seth等人，U.S.8,030,467；Seth等人，U.S.8,268,980；Seth等人，U.S.8,546,556；Seth等人，U.S.8,530,640；Migawa等人，U.S.9,012,421；Seth等人，U.S.8,501,805；Allerson等人，US2008/0039618；以及Migawa等人，US2015/0191727。在某些实施方案中，双环糖部分和结合这类双环糖部分的核苷由异构构型进一步定义。例如，LNA核苷(本文所述)可呈α-L构型或呈β-D构型。
已经将α-L-亚甲基氧基(4'-CH2-O-2')或α-L-LNA双环核苷掺入表现出反义活性的寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research，2003，21，6365-6372)。已显示向siRNA中添加锁核酸增加了siRNA在血清中的稳定性，并降低了脱靶效应(Elmen，J.等人，(2005)Nucleic Acids Research 33(1):439-447；Mook，OR.等人，(2007)Mal Cane Ther6(3):833-843；Grunweller，A.等人，(2003)Nucleic Acids Research31(12):3185-3193)。在本文中，双环核苷的一般性描述包括两种异构构型。除非另外指明，否则当在本文的示例性实施方案中鉴定特定双环核苷(例如，LNA或cEt)的位置时，它们处于β-D构型。
在某些实施方案中，经修饰糖部分包含一个或多个非桥联糖取代基和一个或多个桥联糖取代基(例如，5'-取代的和4'-2'桥联的糖)。
在某些实施方案中，经修饰糖部分是糖替代物。在某些这类实施方案中，糖部分的氧原子例如被硫、碳或氮原子置换。在某些这类实施方案中，这类经修饰糖部分还包含如本文所述的桥连和/或非桥连取代基。例如，某些糖替代物包含4'-硫原子和在2'位(参见例如Bhat等人的U.S.7,875,733和Bhat等人的U.S.7,939,677)和/或5'位的取代。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有非5个原子的环。例如，在某些实施方案中，糖替代物包含六元四氢吡喃(“THP”)。这类四氢吡喃可以经进一步修饰或取代。包含这种经修饰四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“HNA”)、anitol核酸(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(参见例如Leumann，CJ.Bioorg.&Med.Chem.2002，10，841-854)、氟代HNA：
(“F-HNA”，参见例如Swayze等人，U.S.8,088,904；Swayze等人，U.S.8,440,803；Swayze等人，U.S.8,796,437；以及Swayze等人，U.S.9,005,906；F-HNA也可称为F-THP或3'-氟四氢吡喃)，以及包含具有下式的另外的经修饰THP化合物的核苷：
其中，独立地，对于每个所述经修饰THP核苷：
Bx为核碱基部分；
T3和T4各自独立地是将经修饰THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，或者T3和T4中的一个是将修饰THP核苷连接至寡核苷酸的其余部分的核苷间连接基团，并且T3和T4中的另一个是H、羟基保护基、连接的缀合物基团或5'或3'端基团；
q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基或取代的C2-C6炔基；并且
R1和R2中的每一个独立地选自以下：氢、卤素、经取代或未经取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(＝X)J1、OC(＝X)NJ1J2、NJ3C(＝X)NJ1J2以及CN，其中X为O、S或NJ1，并且每个J1、J2和J3独立地为H或C1-C6烷基。
在某些实施方案中，提供了经修饰THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自是H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个不是H。在某些实施方案中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中的至少一个是甲基。在某些实施方案中，提供了经修饰THP核苷，其中R1和R2中的一个是F。在某些实施方案中，R1是F并且R2是H，在某些实施方案中，R1是甲氧基并且R2是H，并且在某些实施方案中，R1是甲氧基乙氧基并且R2是H。
在某些实施方案中，糖替代物包含具有多于5个原子且多于一个杂原子的环。例如，已经报告了包含吗啉代糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的用途(参见例如Braasch等人，Biochemistry，2002，41，4503-4510以及Summerton等人的U.S.5,698,685；Summerton等人的U.S.5,166,315；Summerton等人的U.S.5,185,444；和Summerton等人的U.S.5,034,506)。如在此所使用，术语“吗啉代”意指具有以下结构的糖替代物：
在某些实施方案中，可例如通过添加或改变来自上述吗啉代结构的各种取代基来修饰吗啉代。这样的糖替代物在本文中称为“经修饰吗啉代”。
在某些实施方案中，糖替代物包含无环部分。包含这样的无环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“PNA”)、无环丁基核酸(参见例如Kumar等人，Org.Biomol.Chem.，2013，11，5853-5865)，以及Manoharan等人，WO2011/133876中描述的核苷和寡核苷酸。在某些实施方案中，糖替代物包含无环部分。包含这样的无环糖替代物的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“PNA”)、无环丁基核酸(参见例如Kumar等人，Org.Biomol.Chem.，2013，11，5853-5865)，以及Manoharan等人，US2013/130378中描述的核苷和寡核苷酸。教导PNA化合物的制备的代表性美国专利包括但不限于美国专利号5,539,082、5,714,331和5,719,262。适用于本发明寡核苷酸的其他PNA化合物在例如Nielsen等人，Science，1991，254，1497-1500中进行了描述。
在某些实施方案中，糖替代物是UNA(未锁核酸)核苷的“未锁”糖结构。UNA是未锁无环核酸，其中糖的任何键已被除去，从而形成未锁糖替代物。教导UNA的制备的代表性美国公开包括但不限于美国专利号8,314,227和美国专利公开号2013/0096289、2013/0011922和2011/0313020，其各自的全部内容据此以引用方式并入本文。
在某些实施方案中，糖替代物是如在以下所示的GNA(二醇核酸)核苷中发现的甘油：
(S)-GNA
其中Bx表示任何核碱基。
本领域已知许多其他双环和三环糖和糖替代物可用于经修饰核苷。
2.某些经修饰核碱基
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含未经修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含修饰核碱基的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个不包含核碱基的核苷，称为无碱基核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个肌苷核苷(即，包含次黄嘌呤核碱基的核苷)。
在某些实施方案中，经修饰核碱基选自：5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些实施方案中，经修饰核碱基选自：5-甲基胞嘧啶、2-氨基丙基腺嘌呤、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、6-N-甲基鸟嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(-C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-卤素、8-氨基、8-巯基、8-硫代烷基、8-羟基、8-氮杂和其他8-取代嘌呤、5-卤素(特别是5-溴)、5-三氟甲基、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤、3-脱氮腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、2-N-异丁酰基鸟嘌呤、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲酰基尿嘧啶、通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、尺寸扩大的碱基和氟化碱基。进一步经修饰核碱基包括三环嘧啶，如1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮、1,3-二氮杂吩噻嗪-2-酮和9-(2-氨基乙氧基)-1,3-二氮杂吩噁嗪-2-酮(G。经修饰核碱基还可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环置换的那些，例如7-脱氮-腺嘌呤、7-脱氮鸟苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。进一步的核碱基包括Merigan等人的U.S.3,687,808中公开的那些、The Concise EncyclopediaOf Polymer Science And Engineering，Kroschwitz，J.I.编，John Wiley&Sons，1990，858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie，国际版，1991，30，613；Sanghvi，Y.S.，第15章，Antisense Research and Applications，Crooke，S.T.和Lebleu，B.编，CRC Press，1993，273-288中公开的那些；以及第6和15章，Antisense Drug Technology，Crooke S.T.编，CRC Press，2008，163-166和442-443中公开的那些。
教导某些上述经修饰核碱基以及其他修饰核碱基的制备的公开包括但不限于Manoharan等人，US2003/0158403；Manoharan等人，US2003/0175906；Dinh等人，U.S.4,845,205；Spielvogel等人，U.S.5,130,302；Rogers等人，U.S.5,134,066；Bischofberger等人，U.S.5,175,273；Urdea等人，U.S.5,367,066；Benner等人，U.S.5,432,272；Matteucci等人，U.S.5,434,257；Gmeiner等人，U.S.5,457,187；Cook等人，U.S.5,459,255；Froehler等人，U.S.5,484,908；Matteucci等人，U.S.5,502,177；Hawkins等人，U.S.5,525,711；Haralambidis等人，U.S.5,552,540；Cook等人，U.S.5,587,469；Froehler等人，U.S.5,594,121；Switzer等人，U.S.5,596,091；Cook等人，U.S.5,614,617；Froehler等人，U.S.5,645,985；Cook等人，U.S.5,681,941；Cook等人，U.S.5,811,534；Cook等人，U.S.5,750,692；Cook等人，U.S.5,948,903；Cook等人，U.S.5,587,470；Cook等人，U.S.5,457,191；Matteucci等人，U.S.5,763,588；Froehler等人，U.S.5,830,653；Cook等人，U.S.5,808,027；Cook等人，U.S.6,166,199；以及Matteucci等人，U.S.6,005,096。
3.某些经修饰核苷间键联
天然存在的RNA和DNA的核苷间键联是3'至5'磷酸二酯键。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷可以使用一个或多个修饰核苷间键联连接在一起。通过磷原子的存在或不存在来定义两大类核苷间连接基团。代表性的含磷核苷间键联包括但不限于含有磷酸二酯键(“P＝O”)(也称为未经修饰或天然存在的键)的磷酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯和硫代磷酸酯(“P＝S”)和二硫代磷酸酯(“HS-P＝S”)。代表性的不含磷的核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲基亚氨基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫代二酯、硫羰氨基甲酸酯(-O-C(＝O)(NH)-S-)、硅氧烷(-O-SiH2-O-)和N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。与天然存在的磷酸酯键相比，经修饰核苷间键联可用于改变(通常是增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些实施方案中，具有手性原子的核苷间键联可制备为外消旋混合物或制备为单独的对映异构体。制备含磷和不含磷的核苷间键联的方法是本领域技术人员熟知的。
具有手性中心的代表性核苷间键联包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。包含具有手性中心的核苷间键联的经修饰寡核苷酸可以被制备为包含立体无规核苷间键联的经修饰寡核苷酸的群体，或者制备为包含呈特别是立体化学构型的硫代磷酸酯键的经修饰寡核苷酸的群体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体包含硫代磷酸酯核苷间键联，其中所有的硫代磷酸酯核苷间键联均为立体无规的。这类经修饰寡核苷酸可采用导致随机选择每个硫代磷酸酯键联的立体化学构型的合成方法来产生。尽管如此，每个单独的寡核苷酸分子的每个单独的硫代磷酸酯都具有确定的立体构型。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富集了包含一个或多个呈特定独立选择的立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于所述群体中的至少65％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于所述群体中的至少70％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于所述群体中的至少80％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于所述群体中的至少90％的分子中。在某些实施方案中，特定硫代磷酸酯键联的特定构型存在于所述群体中的至少99％的分子中。这类经修饰寡核苷酸的手性富集群体可以使用本领域已知的合成方法例如Oka等人，JACS 125，8307(2003)、Wan等人Nuc.Acid.Res.42，13456(2014)和WO 2017/015555中描述的方法产生。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富集了具有至少一个呈(Sp)构型的指定硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富集了具有至少一个呈(Rp)构型的硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，包含(Rp)和/或(Sp)硫代磷酸酯的经修饰寡核苷酸分别包含一个或多个以下式，其中“B”表示核碱基：
除另指出外，本文所述的经修饰寡核苷酸的手性核苷间键联可以是立体无规的，或者呈特定的立体化学构型。
中性核苷间键联包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5')、酰胺-3(3'-CH2-C(＝O)-N(H)-5')、酰胺-4(3'-CH2-N(H)-C(＝O)-5')、甲缩醛(3'-O-CH2-O-5')、甲氧基丙基(MOP)和硫代甲缩醛(3'-S-CH2-O-5')。进一步的中性核苷间键联包括包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺的非离子键(参见例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook编，ACSSymposium Series 580；第3和4章，40-65)。进一步的中性核苷间键联包括包含混合的N、O、S和CH2组成部分的非离子键。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个反向核苷，如下文所示：
其中每个Bx独立地表示任何核碱基。
在某些实施方案中，反向核苷是末端的(即，寡核苷酸一端上的最后一个核苷)，因此将仅存在一个上述核苷间键联。在某些这样的实施方案中，另外的特征(诸如缀合物基团)可以连接至反向核苷。这种末端反向核苷可以连接至寡核苷酸的任一端或两端。
在某些实施方案中，这样的基团缺乏核碱基并且在本文中被称为反向糖部分。在某些实施方案中，反向糖部分是末端的(即，连接至寡核苷酸一端上的最后一个核苷)，因此将仅存在一个上述核苷间键联。在某些这样的实施方案中，另外的特征(诸如缀合物基团)可以连接至反向糖部分。这种末端反向糖部分可以连接至寡核苷酸的任一端或两端。
在某些实施方案中，核酸可以是2'至5'连接的，而不是标准的3'至5'键联。下面示出了这种键联。
其中每个Bx表示任何核碱基。
B.某些基序
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个包含经修饰核碱基的经修饰核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含一个或多个经修饰核苷间键联。在此类实施方案中，经修饰寡核苷酸的经修饰、未经修饰和不同修饰的糖部分、核碱基和/或核苷间键联定义了模式或基序。在某些实施方案中，糖部分、核碱基和核苷间键联的模式各自彼此独立。因此，经修饰寡核苷酸可通过其糖基序、核碱基基序和/或核苷间键联基序来描述(如本文所用，核碱基基序描述对核碱基的修饰，与核碱基的序列无关)。
1.某些糖基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含沿寡核苷酸或其区以限定的模式或糖基序排列的一种或多种类型的经修饰糖和/或未经修饰糖部分。在某些情况下，这样的糖基序包括但不限于本文讨论的任何糖修饰。
均匀经修饰寡核苷酸
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有完全修饰糖基序的区域或由其组成。在此类实施方案中，经修饰寡核苷酸的完全修饰区域的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，整个修饰寡核苷酸的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有完全修饰糖基序的区域或由其组成，其中完全经修饰区域内的每个核苷包含相同的经修饰糖部分，在本文中称为均匀经修饰糖基序。在某些实施方案中，完全经修饰寡核苷酸是均匀修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，均匀经修饰核苷酸的每个核苷包含相同的2'-修饰。
间隔体寡核苷酸
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含具有间隔体基序的区域或由其组成，该间隔体基序由两个外部区域或“翼”和中心或内部区域或“间隙”限定。间隔体基序的三个区域(5'-翼、间隙和3'-翼)形成连续的核苷序列，其中每个翼的核苷的至少一些糖部分不同于间隙的核苷的至少一些糖部分。具体地，至少每个翼的最靠近间隙的核苷的糖部分(5'-翼的最3'核苷和3'-翼的最5'核苷)不同于相邻间隙核苷的糖部分，因此限定翼与间隙之间的边界(即，翼/间隙连接)。在某些实施方案中，缺口内的糖部分彼此相同。在某些实施方案中，缺口包括一个或多个核苷，所述核苷具有不同于缺口的一个或多个其他核苷的糖部分的糖部分。在某些实施方案中，两个翼的糖基序彼此相同(对称间隔体)。在某些实施方案中，5'-翼的糖基序不同于3'-翼的糖基序(不对称间隔体)。
在某些实施方案中，间隔体的翼包含1-6个核苷。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少一个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少两个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少三个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的至少四个核苷包含经修饰糖部分。
在某些实施方案中，间隔体的间隙包含7-12个核苷。在某些实施方案中，间隔体的间隙的每个核苷包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。在某些实施方案中，间隔体的间隙的至少一个核苷包含经修饰糖部分。
在某些实施方案中，间隔体是脱氧间隔体。在某些实施方案中，每个翼/间隙连接的间隙侧上的核苷包含2'-脱氧核糖基糖部分，并且每个翼/间隙连接的翼侧上的核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隙的每个核苷包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。在某些实施方案中，间隔体的每个翼的每个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的间隙的至少一个核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，间隔体的间隙的至少一个核苷包含2'-OMe糖部分。
在本文中，间隔体的三个区域的长度(核苷的数目)可以使用符号[5'-翼中的核苷的数目]-[间隙中的核苷的数目]-[3'-翼中的核苷的数目]来提供。因此，3-10-3间隔体由每个翼中的3个连接核苷和间隙中的10个连接核苷组成。在这种命名法之后是特定修饰的情况下，该修饰是在每个翼的每个糖部分中的修饰，间隙核苷包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。因此，5-10-5MOE间隔体由5'-翼中的5个连接2'-MOE核苷、间隙中的10个连接2'-β-D-脱氧核苷和3'-翼中的5个连接2'-MOE核苷组成。3-10-3cEt间隔体由5'-翼中的3个连接cEt核苷、间隙中的10个连接2'-β-D-脱氧核苷和3'-翼中的3个连接cEt核苷组成。5-8-5间隔体由5'-翼中的包含经修饰糖部分的5个连接核苷、间隙中的8个连接2'-β-D-脱氧核苷和3'-翼中的包含经修饰糖部分的5个连接核苷组成。5-8-5混合间隔体在5'-翼和/或3'-翼中具有至少两个不同的经修饰糖部分。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是3-10-3BNA间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是3-10-3cEt间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是3-10-3LNA间隔体。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-8-5混合间隔体，其由5'-翼中的5连接2'-MOE核苷、间隙中的8个连接2'-β-D-脱氧核苷和3'-翼中的cEt和2'-MOE核苷的混合物组成。在某些实施方案中，经修饰核苷具有eeeedgedddddddkkeee的糖基序，其中每个“e”表示包含2'-MOE修饰糖部分的核苷，每个“d”表示包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷，并且每个“k”表示包含cEt修饰糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰核苷具有eeeeeddddddddkeeee的糖基序，其中每个“e”表示包含2'-MOE修饰糖部分的核苷，每个“d”表示包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷，并且每个“k”表示包含cEt修饰糖部分的核苷。
2.某些核碱基基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含沿寡核苷酸或其区以限定的模式或基序排列的经修饰和/或未经修饰核碱基。在某些实施方案中，每个核碱基均经修饰。在某些实施方案中，核碱基均未经修饰。在某些实施方案中，每个嘌呤或每个嘧啶均经修饰。在某些实施方案中，每个腺嘌呤均经修饰。在某些实施方案中，每个鸟嘌呤均经修饰。在某些实施方案中，每个胸腺嘧啶均经修饰。在某些实施方案中，每个尿嘧啶均经修饰。在某些实施方案中，每个胞嘧啶均经修饰。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施方案中，所有胞嘧啶核碱基是5-甲基胞嘧啶，并且修饰寡核苷酸的全部其他核碱基是未经修饰核碱基。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸包含经修饰核碱基的嵌段。在某些这类实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3'端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的3'端的3个核苷内。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5'端。在某些实施方案中，嵌段在寡核苷酸的5'端的3个核苷内。
在某些实施方案中，具有间隔体基序的寡核苷酸包含含有经修饰核碱基的核苷。在某些这样的实施方案中，包含经修饰核碱基的一个核苷在具有间隔体基序的寡核苷酸的中心间隙中。在某些这样的实施方案中，所述核苷的糖部分是2'-脱氧核糖基糖部分。在某些实施方案中，经修饰核碱基选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔基嘧啶。
3.某些核苷间键联基序
在某些实施方案中，寡核苷酸包含沿寡核苷酸或其区以限定的模式或基序排列的经修饰和/或未经修饰核苷间键联。在某些实施方案中，每个核苷间连接基团是磷酸二酯核苷间键联(P＝O)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的每个核苷间连接基团是硫代磷酸酯核苷间键联(P＝S)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的每个核苷间键联独立地选自硫代磷酸酯核苷间键联和磷酸二酯核苷间键联。在某些实施方案中，每个硫代磷酸酯核苷间键联独立地选自立体无规硫代磷酸酯、(Sp)硫代磷酸酯和(Rp)硫代磷酸酯。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的糖基序是间隔体，并且间隙内的核苷间键联都被修饰。在某些这样的实施方案中，翼中的一些或全部核苷间键联是未经修饰磷酸二酯核苷间键联。在某些实施方案中，末端核苷间键联经修饰。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的糖基序是间隔体，并且核苷间键联基序在至少一个翼中包含至少一个磷酸二酯核苷间键联，其中至少一个磷酸二酯键不是末端核苷间键联，并且其余核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。在某些这类实施方案中，所有的硫代磷酸酯键联均为立体无规的。在某些实施方案中，翼中的所有硫代磷酸酯键联是(Sp)硫代磷酸酯，并且间隙包含至少一个Sp、Sp、Rp基序。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的群体富集了包含这类核苷间键联基序的经修饰寡核苷酸。
在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有sosssssssssos的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有sooooossssssssssoss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有sooosssssssssssooss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有soooosssssssssssoss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有ssoosssssssssssooss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有sooosssssssssssooos的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸酯核苷间键联。
C.某些长度
可以在不消除活性的情况下增加或减少寡核苷酸的长度。例如，在Woolf等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7305-7309，1992)中，测试了一系列长度为13-25个核碱基的寡核苷酸在卵母细胞注射模型中诱导靶RNA切割的能力。长度为25个核碱基并且在寡核苷酸末端附近有8或11个错配碱基的寡核苷酸能够指导靶RNA的特异性切割，尽管程度小于不含错配的寡核苷酸。类似地，靶特异性切割是使用13个核碱基寡核苷酸实现的，包括具有1或3个错配的那些。
在某些实施方案中，寡核苷酸(包括经修饰寡核苷酸)可以具有多种长度范围中的任一种。在某些实施方案中，寡核苷酸由X至Y个连接核苷组成，其中X代表该范围内的最少核苷数，Y代表该范围内的最多核苷数。在某些这类实施方案中，X和Y各自独立地选自8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50；条件是X≤Y。例如，在某些实施方案中，寡核苷酸由12至13、12至14、12至15、12至16、12至17、12至18、12至19、12至20、12至21、12至22、12至23、12至24、12至25、12至26、12至27、12至28、12至29、12至30、13至14、13至15、13至16、13至17、13至18、13至19、13至20、13至21、13至22、13至23、13至24、13至25、13至26、13至27、13至28、13至29、13至30、14至15、14至16、14至17、14至18、14至19、14至20、14至21、14至22、14至23、14至24、14至25、14至26、14至27、14至28、14至29、14至30、15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24、15至25、15至26、15至27、15至28、15至29、15至30、16至17、16至18、16至19、16至20、16至21、16至22、16至23、16至24、16至25、16至26、16至27、16至28、16至29、16至30、17至18、17至19、17至20、17至21、17至22、17至23、17至24、17至25、17至26、17至27、17至28、17至29、17至30、18至19、18至20、18至21、18至22、18至23、18至24、18至25、18至26、18至27、18至28、18至29、18至30、19至20、19至21、19至22、19至23、19至24、19至25、19至26、19至29、19至28、19至29、19至30、20至21、20至22、20至23、20至24、20至25、20至26、20至27、20至28、20至29、20至30、21至22、21至23、21至24、21至25、21至26、21至27、21至28、21至29、21至30、22至23、22至24、22至25、22至26、22至27、22至28、22至29、22至30、23至24、23至25、23至26、23至27、23至28、23至29、23至30、24至25、24至26、24至27、24至28、24至29、24至30、25至26、25至27、25至28、25至29、25至30、26至27、26至28、26至29、26至30、27至28、27至29、27至30、28至29、28至30或29至30个连接核苷组成。
D.某些经修饰寡核苷酸
在某些实施方案中，将上述修饰(糖、核碱基、核苷间键联)结合到经修饰寡核苷酸中。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的特征在于它们的修饰基序和总长度。在某些实施方案中，这类参数各自彼此独立。因此，除非另有说明，否则具有间隔体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间键联可以经修饰或未经修饰，并且可以遵循或不遵循糖修饰的间隔体修饰模式。例如，糖间隔体的翼区域内的核苷间键联可以彼此相同或不同，并且可以与糖基序的间隙区域的核苷间键联相同或不同。同样，这种糖间隔体寡核苷酸可以包含一个或多个经修饰核碱基，而与糖修饰的间隔体模式无关。除非另有说明，否则所有修饰均独立于核碱基序列。
E.某些经修饰寡核苷酸的群体
其中群体的所有修饰寡核苷酸具有相同分子式的经修饰寡核苷酸群体可以是立体无规群体或手性富集群体。所有经修饰寡核苷酸的所有手性中心在立体无规群体中是立体无规的。在手性富集群体中，群体的经修饰寡核苷酸中至少一个特定手性中心不是立体无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的经修饰寡核苷酸富集β-D核糖基糖部分，并且所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立体无规的。在某些实施方案中，手性富集群体的经修饰寡核苷酸富含β-D核糖基糖部分和至少一个处于特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联。
F.核碱基序列
在某些实施方案中，寡核苷酸(未经修饰或修饰寡核苷酸)通过它们的核碱基序列进一步描述。在某些实施方案中，寡核苷酸具有与第二寡核苷酸或确认的参考核酸如靶核酸互补的核碱基序列。在某些这样的实施方案中，寡核苷酸的区域具有与第二寡核苷酸或确认的参考核酸诸如靶核酸互补的核碱基序列。在某些实施方案中，寡核苷酸的区域或全长的核碱基序列与第二寡核苷酸或核酸诸如靶核酸至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补。
II.某些寡聚化合物
在某些实施方案中，本文提供了寡聚化合物，其由寡核苷酸(经修饰或未经修饰)和任选的一个或多个缀合物基团和/或末端基团组成。缀合物基团由一个或多个缀合物部分和将缀合物部分连接至寡核苷酸的缀合物接头组成。缀合物基团可与寡核苷酸的任一端或两端连接和/或在任何内部位置连接。在某些实施方案中，缀合物基团与经修饰寡核苷酸的核苷的2'位连接。在某些实施方案中，与寡核苷酸的任一端或两端连接的缀合物基团是末端基团。在某些这样的实施方案中，缀合物基团或末端基团连接在寡核苷酸的3'端和/或5'端处。在某些这样的实施方案中，缀合物基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的3'端处。在某些实施方案中，缀合物基团连接在寡核苷酸的3'端附近。在某些实施方案中，缀合物基团(或末端基团)连接在寡核苷酸的5'端处。在某些实施方案中，缀合物基团连接在寡核苷酸的5'端附近。
末端基团的实例包括但不限于缀合物基团封端基团、磷酸酯部分、保护基团、经修饰或未经修饰的核苷以及独立地经修饰或未经修饰的两个或更多个核苷。
A.某些缀合物基团
在某些实施方案中，寡核苷酸共价连接至一个或多个缀合物基团。在某些实施方案中，缀合物基团修饰所连接的寡核苷酸的一种或多种性质，包括但不限于药效学、药代动力学、稳定性、结合、吸收、组织分布、细胞分布、细胞摄取、电荷和清除。
在某些实施方案中，一个或多个碳水化合物部分与经修饰寡核苷酸的缀合可以优化经修饰寡核苷酸的一种或多种性质。在某些实施方案中，碳水化合物部分连接至修饰寡核苷酸的经修饰亚基。例如，经修饰寡核苷酸的一个或多个核糖核苷酸亚基的核糖可以被另一部分取代，例如连接有碳水化合物配体的非碳水化合物(优选环状)载体。其中亚基的核糖被如此取代的核糖核苷酸亚基在本文中称为核糖取代修饰亚基(RRMS)，它是经修饰糖部分。环状载体可以是碳环体系，即一个或多个环原子可以是杂原子，例如氮、氧、硫。环状载体可以是单环体系，或者可以含有两个或更多个环，例如稠环。环状载体可以是完全饱和的环体系，或者它可以含有一个或多个双键。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是间隔体。
在某些实施方案中，缀合物基团在所连接的寡核苷酸上赋予新性质，例如能够检测寡核苷酸的荧光团或报告基团。先前已经描述了某些缀合物基团和缀合物部分，例如：胆固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，6553-6556)、胆酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1994，4，1053-1060)、硫醚例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，1992，660，306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1993，3，2765-2770)、硫代胆固醇(Oberhauser等人，Nucl.AcidsRes.，1992，20，533-538)、脂族链例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.，1991，10，1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.，1990，259，327-330；Svinarchuk等人，Biochimie，1993，75，49-54)、磷脂例如二-十六烷基-外消旋-甘油或三乙基铵1,2-二-O-十六烷基-外消旋-甘油-3-H-膦酸酯(Manoharan等人，Tetrahedron Lett.，1995，36，3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.，1990，18，3777-3783)、多胺或聚乙二醇链(Manoharan等人，Nucleosides&Nucleotides，1995，14，969-973)、或金刚烷乙酸、棕榈基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta，1995，1264，229-237)、十八烷基胺或己基氨基-羰基-氧基胆固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1996，277，923-937)、生育酚基团(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids，2015，4，e220；以及Nishina等人，Molecular Therapy，2008，16，734-740)或GalNAc簇(例如，WO2014/179620)。
在某些实施方案中，缀合物基团可以选自以下中的任一种：C22烷基、C20烷基、C16烷基、C10烷基、C21烷基、C19烷基、C18烷基、C15烷基、C14烷基、C13烷基、C12烷基、C11烷基、C9烷基、C8烷基、C7烷基、C6烷基、C5烷基、C22烯基、C20烯基、C16烯基、C10烯基、C21烯基、C19烯基、C18烯基、C15烯基、C14烯基、C13烯基、C12烯基、C11烯基、C9烯基、C8烯基、C7烯基、C6烯基或C5烯基。
在某些实施方案中，缀合物基团可以选自以下中的任一种：C22烷基、C20烷基、C16烷基、C10烷基、C21烷基、C19烷基、C18烷基、C15烷基、C14烷基、C13烷基、C12烷基、C11烷基、C9烷基、C8烷基、C7烷基、C6烷基和C5烷基，其中烷基链具有一个或多个不饱和键。
1.缀合物部分
缀合物部分包括但不限于嵌入剂、报告分子、多胺、聚酰胺、肽、碳水化合物(例如，GalNAc)、维生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、胆固醇、硫代胆固醇、胆酸部分、叶酸、脂质、磷脂、生物素、吩嗪、菲啶、蒽醌、金刚烷、吖啶、荧光素、罗丹明、香豆素、荧光团和染料。
在某些实施方案中，缀合物部分包含活性药物物质，例如阿司匹林、华法林、苯基丁氮酮、布洛芬、舒洛芬、芬布芬、酮洛芬、(S)-(+)-普拉洛芬、卡洛芬、丹酰肌氨酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德、氟芬那酸、亚叶酸、苯并噻二嗪、氯噻嗪、二氮杂吲哚美辛、巴比妥类、头孢菌素、磺胺类药物、抗糖尿病药、抗菌药或抗生素。
2.缀合物接头
缀合物部分通过缀合物接头连接至寡核苷酸。在某些寡聚化合物中，缀合物接头是单个化学键(即，缀合物部分通过单键直接连接至寡核苷酸)。在某些实施方案中，缀合物接头包含链结构如烃基链或重复单元如乙二醇、核苷或氨基酸单元的寡聚物。
在某些实施方案中，缀合物接头包含吡咯烷。
在某些实施方案中，缀合物接头包含一个或多个选自烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚和羟氨基的基团。在某些这类实施方案中，缀合物接头包含选自烷基、氨基、氧代、酰胺和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合物接头包含选自烷基和酰胺基团的基团。在某些实施方案中，缀合物接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施方案中，缀合物接头包含至少一个磷部分。在某些实施方案中，缀合物接头包含至少一个磷酸酯基团。在某些实施方案中，缀合物接头包含至少一个中性连接基团。
在某些实施方案中，缀合物接头(包括上述缀合物接头)是双官能连接部分，例如，本领域已知的可用于将缀合物基团连接至化合物(诸如本文提供的寡核苷酸)的那些。一般而言，双官能连接部分包含至少两个官能团。选择其中一个官能团与化合物上的特定位点结合，选择另一个官能团与缀合物基团结合。用于双官能连接部分的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电体和用于与亲电基团反应的亲核体。在某些实施方案中，双官能连接部分包含一个或多个选自氨基、羟基、羧酸、巯基、烷基、烯基和炔基的基团。
缀合物接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(ADO)、琥珀酰亚胺基4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)和6-氨基己酸(AHEX或AHA)。其他缀合物接头包括但不限于经取代或未经取代的C1-C10烷基、经取代或未经取代的C2-C10烯基或经取代或未经取代的C2-C10炔基，其中优选的取代基基团的非限制性清单包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、巯基、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基和炔基。
在某些实施方案中，缀合物接头包含1-10个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含2-5个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含恰好3个接头-核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含TCA基序。在某些实施方案中，这类接头核苷是经修饰核苷。在某些实施方案中，这类接头核苷包含经修饰糖部分。在某些实施方案中，接头核苷未经修饰。在某些实施方案中，接头核苷包含任选被保护的杂环碱基，其选自嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些实施方案中，可切割部分是选自尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤和2-N-异丁酰基鸟嘌呤的核苷。通常期望在接头核苷到达靶组织后将其从寡聚化合物上切割下来。因此，接头核苷通常彼此连接，并且通过可切割键与寡聚化合物的其余部分连接。在某些实施方案中，这类可切割键是磷酸二酯键。
在本文中，接头-核苷不被认为是寡核苷酸的一部分。因此，在寡聚化合物包含由指定数目或范围的连接核苷和/或与参考核酸的指定百分比互补性组成的寡核苷酸并且寡聚化合物还包含缀合物基团的实施方案中，该缀合物基团包含缀合物接头，该缀合物接头包含接头-核苷，这些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度并且不用于确定寡核苷酸与参考核酸的百分比互补性。例如，寡聚化合物可以包含(1)由8-30个核苷组成的经修饰寡核苷酸和(2)包含与修饰寡核苷酸的核苷邻接的1-10个接头-核苷的缀合物基团。这种寡聚化合物中连续的连接核苷的总数超过30。替代性地，寡聚化合物可以包含由8-30个核苷组成且无缀合物基团的经修饰寡核苷酸。这种寡聚化合物中连续的连接核苷的总数不超过30。除另指出外，缀合物接头包含不多于10个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含不多于5个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含不多于3个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含不多于2个接头核苷。在某些实施方案中，缀合物接头包含不多于1个接头核苷。
在某些实施方案中，期望缀合物基团从寡核苷酸切割。例如，在某些情况下，包含特定缀合物部分的寡聚化合物被特定细胞类型更好地吸收，但是一旦寡聚化合物被吸收，期望缀合物基团被切割以释放未缀合的或母体寡核苷酸。因此，某些缀合物接头可以包含一个或多个可切割部分。在某些实施方案中，可切割部分是可切割键。在某些实施方案中，可切割部分是包含至少一个可切割键的原子团。在某些实施方案中，可切割部分包含具有一个、两个、三个、四个或多于四个可切割键的原子团。在某些实施方案中，可切割部分在细胞或亚细胞隔室诸如溶酶体内选择性切割。在某些实施方案中，可切割部分被内源性酶如核酸酶选择性切割。
在某些实施方案中，可切割键选自：酰胺、酯、醚；磷酸二酯、磷酸酯中的一种或两种酯；氨基甲酸酯或二硫化物。在某些实施方案中，可切割键是磷酸二酯的一种或两种酯。在某些实施方案中，可切割部分包含磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施方案中，可切割部分是寡核苷酸与缀合物部分或缀合物基团之间的磷酸酯键联。
在某些实施方案中，可切割部分包含一个或多个接头核苷或由一个或多个接头核苷组成。在某些这样的实施方案中，一个或多个接头-核苷通过可切割键彼此连接和/或连接至寡聚化合物的其余部分。在某些实施方案中，这类可切割键是未经修饰磷酸二酯键。在某些实施方案中，可切割部分是2'-脱氧核苷，它通过磷酸酯核苷间键联连接至寡核苷酸的3'端或5'端核苷并通过磷酸酯或硫代磷酸酯键共价连接至缀合物接头或缀合物部分的其余部分。在某些这样的实施方案中，可切割部分是2'-脱氧腺苷。
3.细胞靶向部分
在某些实施方案中，缀合物基团包含细胞靶向部分。在某些实施方案中，缀合物基团具有如下通式：
其中n是1至约3，当n是1时，m是0，当n是2或更大时，m是1，j是1或0，且k是1或0。
在某些实施方案中，n是1，j是1，且k是0。在某些实施方案中，n是1，j是0，且k是1。在某些实施方案中，n是1，j是1，且k是1。在某些实施方案中，n是2，j是1，且k是0。在某些实施方案中，n是2，j是0，且k是1。在某些实施方案中，n是2，j是1，且k是1。在某些实施方案中，n是3，j是1，且k是0。在某些实施方案中，n是3，j是0，且k是1。在某些实施方案中，n是3，j是1，且k是1。
在某些实施方案中，缀合物基团包含具有至少一个系链配体的细胞靶向部分。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含两个与支化基团共价连接的系链配体。在某些实施方案中，细胞靶向部分包含三个与支化基团共价连接的系链配体。
在某些实施方案中，细胞靶向部分的每一配体对靶细胞上的至少一种类型的受体具有亲和力。在某些实施方案中，每种配体对哺乳动物肝细胞表面上的至少一种类型的受体具有亲和力。在某些实施方案中，每种配体对肝脱唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)具有亲和力。在某些实施方案中，每个配体为碳水化合物。
在某些实施方案中，细胞靶向部分靶向神经元。在某些实施方案中，细胞靶向部分靶向神经递质受体。在某些实施方案中，细胞靶向部分靶向神经递质转运蛋白。在某些实施方案中，细胞靶向部分靶向GABA转运蛋白。参见例如WO 2011/131693、WO 2014/064257。
B.某些末端基团
在某些实施方案中，寡聚化合物包含一个或多个末端基团。在某些这样的实施方案中，寡聚化合物包含稳定的5'-磷酸酯。稳定的5'-磷酸酯包括但不限于5'-膦酸酯，包括但不限于5'-乙烯基膦酸酯。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个无碱基糖部分和/或反向核苷。在某些实施方案中，末端基团包含一个或多个2'-连接核苷或糖部分。在某些这样的实施方案中，2'-连接基团是无碱基糖部分。
III.反义活性
在某些实施方案中，寡聚化合物和寡聚双链体能够与靶核酸杂交，产生至少一种反义活性；这样的寡聚化合物和寡聚双链体是反义化合物。在某些实施方案中，当反义化合物在标准细胞测定中将靶核酸的量或活性降低或抑制25％或更多时，它们具有反义活性。在某些实施方案中，反义化合物选择性地影响一种或多种靶核酸。这样的反义化合物包含这样的核碱基序列，它与一种或多种靶核酸杂交，产生一种或多种所需的反义活性，并且不与一种或多种非靶核酸杂交或不以导致显著的不期望的反义活性的方式与一种或多种非靶核酸杂交。
在某些反义活性中，反义化合物与靶核酸的杂交导致切割靶核酸的蛋白质的募集。例如，某些反义化合物导致RNA酶H介导的靶核酸的切割。RNA酶H是切割RNA:DNA双链体的RNA链的细胞内切核酸酶。这种RNA:DNA双链体中的DNA不必是未经修饰DNA。在某些实施方案中，本文描述了足够“DNA样”以引发RNA酶H活性的反义化合物。在某些实施方案中，耐受间隔体的间隙中的一种或多种非DNA样核苷。
在某些反义活性中，反义化合物或反义化合物的一部分被加载到RNA诱导的沉默复合物(RISC)中，最终导致靶核酸的切割。例如，某些反义化合物导致靶核酸被Argonaute切割。加载到RISC中的反义化合物是RNAi化合物。RNAi化合物可以是双链的(siRNA或dsRNAi)或单链的(ssRNA)。
在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交不会导致切割该靶核酸的蛋白质的募集。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸剪接的改变。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致抑制靶核酸与蛋白质或其他核酸之间的结合相互作用。在某些实施方案中，反义化合物与靶核酸的杂交导致靶核酸翻译的改变。
可以直接或间接地观察反义活性。在某些实施方案中，反义活性的观察或检测包括观察或检测靶核酸或由这种靶核酸编码的蛋白质的量的变化、核酸或蛋白质的剪接变体的比率的变化和/或细胞或动物中的表型变化。
IV.某些靶核酸
在某些实施方案中，寡聚化合物包含寡核苷酸或由寡核苷酸组成，该寡核苷酸包含与靶核酸互补的区域。在某些实施方案中，靶核酸是内源RNA分子。在某些实施方案中，靶核酸编码蛋白质。在某些这样的实施方案中，靶核酸选自：成熟mRNA和前mRNA，包括内含子、外显子和非翻译区。在某些实施方案中，靶RNA是成熟mRNA。在某些实施方案中，靶核酸是前mRNA。在某些实施方案中，靶区域完全在内含子内。在某些实施方案中，靶区跨越内含子/外显子接合部。在某些实施方案中，靶区至少50％在内含子内。在某些实施方案中，靶核酸是逆基因的RNA转录产物。在某些实施方案中，靶核酸是非编码RNA。在某些实施方案中，靶非编码RNA选自：长非编码RNA、短非编码RNA、内含子RNA分子。
A.与靶核酸的互补性/错配和双链体互补性
在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的全长上与靶核酸互补。在某些实施方案中，寡核苷酸与靶核酸99％、95％、90％、85％或80％互补。在某些实施方案中，寡核苷酸在寡核苷酸的全长上与靶核酸至少80％互补并且包含与靶核酸100％或完全互补的区域。在某些实施方案中，完全互补性区域的长度为6至20、10至18或18至20个核碱基。
可以在不消除活性的情况下引入错配碱基。例如，Gautschi等人(J.Natl.CancerInst.93:463-471，2001年3月)证明了与bcl-2mRNA具有100％互补性并且与bcl-xL mRNA具有3个错配的寡核苷酸在体外和体内降低bcl-2和bcl-xL的表达的能力。此外，该寡核苷酸在体内表现出强大的抗肿瘤活性。Maher and Dolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358，1988)测试了一系列串联的14个核碱基寡核苷酸以及分别由两个或三个串联寡核苷酸序列组成的28和42个核碱基寡核苷酸在兔网织红细胞测定中抑制人DHFR翻译的能力。三个14个核碱基寡核苷酸中的每一个都能够单独抑制翻译，尽管比28或42个核碱基寡核苷酸处于更适度的水平。
在某些实施方案中，寡核苷酸相对于靶核酸包含一个或多个错配的核碱基。在某些实施方案中，针对靶标的反义活性因这种错配而降低，但针对非靶标的活性降低更多。因此，在某些实施方案中，提高了寡核苷酸的选择性。在某些实施方案中，错配特异性地定位在具有间隔体基序的寡核苷酸内。在某些实施方案中，错配位于距间隙区5'端的位置1、2、3、4、5、6、7或8。在某些实施方案中，错配位于距间隙区3'端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1。在某些实施方案中，错配位于距翼区5'端的位置1、2、3或4。在某些实施方案中，错配位于距翼区3'端的位置4、3、2或1。
B.APP
在某些实施方案中，寡聚化合物包含寡核苷酸或由寡核苷酸组成，该寡核苷酸包含与靶核酸互补的区域，其中该靶核酸是APP。在某些实施方案中，APP核酸具有SEQ ID NO:1中所示的序列(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000346798.7的cDNA：)或SEQ ID NO:2的互补序列(GENBANK登录号NC_000021.9，从核苷酸25878001至26174000截短)。在某些实施方案中，APP核酸具有在APP的任何已知剪接变体中所示的序列，包括但不限于SEQ ID NO:3(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000357903.7的cDNA)、SEQ ID NO:4(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000348990.9的cDNA)、SEQID NO:5(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000440126.7的cDNA)、SEQ IDNO:6(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000354192.7的cDNA)、SEQ ID NO:7(来自版本94：2018年10月的Ensembl转录物ENST00000358918.7的cDNA)和/或SEQ ID NO:8(GENBANK登录号NM_201414.2)。在某些实施方案中，使细胞与与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8互补的寡聚化合物接触减少APP RNA的量，并且在某些实施方案中减少APP蛋白的量。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，使细胞与与SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8互补的寡聚化合物接触导致β-淀粉样蛋白的聚集减少。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，寡聚化合物由经修饰寡核苷酸和缀合物基团组成。
C.某些组织中的某些靶核酸
在某些实施方案中，寡聚化合物包含寡核苷酸或由寡核苷酸组成，该寡核苷酸包含与靶核酸互补的区域，其中该靶核酸在药理学相关组织中表达。在某些实施方案中，药理学相关组织是包含中枢神经系统的细胞和组织。这些组织包括皮质和海马。这些细胞包括皮质脑细胞、海马细胞。在某些实施方案中，这样的细胞包括边缘系统内的细胞，例如海马、杏仁核和/或海马旁回内的细胞。
V.某些药物组合物
在某些实施方案中，本文描述了包含一种或多种寡聚化合物的药物组合物。在某些实施方案中，一种或多种寡聚化合物各自由经修饰寡核苷酸组成。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和一种或多种寡聚化合物或由其组成。在某些实施方案中，无菌盐水是药用级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和无菌水或由其组成。在某些实施方案中，无菌水是药用级水。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和磷酸盐缓冲盐水(PBS)或由一种或多种寡聚化合物和磷酸盐缓冲盐水(PBS)组成。在某些实施方案中，无菌PBS是药用级PBS。在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和人工脑脊液或由其组成。在某些实施方案中，人工脑脊液是药物级的。
在某些实施方案中，药物组合物包含经修饰寡核苷酸和人工脑脊液。在某些实施方案中，药物组合物由经修饰寡核苷酸和人工脑脊液组成。在某些实施方案中，药物组合物基本上由经修饰寡核苷酸和人工脑脊液组成。在某些实施方案中，人工脑脊液是药物级的。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种寡聚化合物和一种或多种赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，寡聚化合物可以与药学上可接受的活性和/或惰性物质混合以制备药物组合物或制剂。用于配制药物组合物的组合物和方法取决于多种标准，包括但不限于施用途径、疾病或病症的程度或待施用的剂量。
在某些实施方案中，包含寡聚化合物的药物组合物涵盖寡聚化合物的任何药学上可接受的盐、寡聚化合物的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，包含含有一种或多种寡核苷酸的寡聚化合物的药物组合物在施用于动物(包括人)后能够(直接或间接)提供其生物活性代谢物或残余物。因此，例如，本公开还涉及寡聚化合物的药学上可接受的盐、前药、此类前药的药学上可接受的盐和其他生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。在某些实施方案中，前药包含一个或多个连接至寡核苷酸的缀合物基团，其中缀合物基团在体内被内源性核酸酶切割。
脂质部分已用于各种方法中的核酸疗法中。在某些这样的方法中，核酸诸如寡聚化合物被引入到预先形成的脂质体或由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的脂质复合物中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或聚阳离子脂质的DNA复合物。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至具体细胞或组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至脂肪组织的分布。在某些实施方案中，对脂质部分进行选择，以增加药剂至肌肉组织的分布。
在某些实施方案中，药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳剂。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂如二甲亚砜。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，其被设计成将本发明的一种或多种药剂递送至特定组织或细胞类型。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括涂覆有组织特异性抗体的脂质体。
在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂系统。某些所述共溶剂系统包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物以及水相。在某些实施方案中，所述共溶剂系统用于疏水化合物。所述共溶剂系统的非限制性实例为VPD共溶剂系统，其为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。所述共溶剂系统的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下明显改变。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其他表面活性剂替代聚山梨酯80TM；可改变聚乙二醇的分数大小；其他生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其他糖或多糖可取代右旋糖。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于口服施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射施用(例如，静脉内、皮下、肌内、鞘内(IT)、脑室内(ICV)等)。在某些所述实施方案中，药物组合物包含载体并且配制在水溶液中，如水或生理上相容的缓冲液如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其他成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、助悬剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。
VI.某些组合物
1.化合物编号1353686
在某些实施方案中，化合物编号1353686的特征为具有(5'至3')GCATTCTCTTATATTCCTTA(SEQ ID NO:273)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1353686由以下化学符号(5'至3')表示：Ges mCeoAe oTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAdsTdsTds mCeo mCeoTesTesAe(SEQ ID NO:273)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1353686由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:273)。
结构1.化合物编号1353686
在某些实施方案中，化合物编号1353686的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:273)。
结构2.化合物编号1353686的钠盐
2.化合物编号1353884
在某些实施方案中，化合物编号1353884的特征为具有(5'至3')GTTTACCTTTAACATTCCTC(SEQ ID NO:452)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1353884由以下化学符号(5'至3')表示：GesTeoTe oTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsAdsTdsTeo mCeo mCesTes m Ce(SEQ ID NO:452)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1353884由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:452)。
结构3.化合物编号1353884
在某些实施方案中，化合物编号1353884的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:452)。
结构4.化合物编号1353884的钠盐
3.化合物编号1353931
在某些实施方案中，化合物编号1353931的特征为具有(5'至3')GCCATATTGTCATTTTACAC(SEQ ID NO:462)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1353931由以下化学符号(5'至3')表示：Ges mCeo mCe oAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsTdsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe(SEQ ID NO:462)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1353931由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:462)。
结构5.化合物编号1353931
在某些实施方案中，化合物编号1353931的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:462)。
结构6.化合物编号1353931的钠盐
4.化合物编号1354035
在某些实施方案中，化合物编号1354035的特征为具有(5'至3')GTATCCTCTTAATTCCTATA(SEQ ID NO:482)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1354035由以下化学符号(5'至3')表示：GesTeoAe oTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTdsTds mCds mCeoTeoAesTesAe(SEQ ID NO:482)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1354035由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:482)。
结构7.化合物编号1354035
在某些实施方案中，化合物编号1354035的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:482)。
结构8.化合物编号1354035的钠盐
5.化合物编号1398227
在某些实施方案中，化合物编号1398227的特征为具有(5'至3')CTCCAATTTTAACTTGCACC(SEQ ID NO:1064)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1398227由以下化学符号(5'至3')表示：mCesTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsTdsTdsGeo mCeoAes mCe s mCe(SEQ ID NO:1064)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1398227由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:1064)。
结构9.化合物编号1398227
在某些实施方案中，化合物编号1398227的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:1064)。
结构10.化合物编号1398227的钠盐
6.化合物编号1398456
在某些实施方案中，化合物编号1398456的特征为具有(5'至3')GTTCACAGTTTACCCCAAGC(SEQ ID NO:2225)的序列的5-10-5MOE间隔体，其中核苷1-5和16-20(5'至3')中的每一个为2'-MOE核苷并且核苷6-15中的每一个为2'-β-D-脱氧核苷，其中核苷2至3、3至4、4至5、16至17和17至18之间的核苷间键联为磷酸二酯核苷间键联并且核苷1至2、5至6、6至7、7至8、8至9、9至10、10至11、11至12、12至13、13至14、14至15、15至16、18至19和19至20之间的核苷间键联为硫代磷酸酯核苷间键联，并且其中每个胞嘧啶是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，化合物编号1398456由以下化学符号(5'至3')表示：GesTeoTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mCds mCds mCds mCeoAeoAesG es mCe(SEQ ID NO:2225)，其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，化合物编号1398456由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:2225)。
结构11.化合物编号1398456
在某些实施方案中，化合物编号1398456的钠盐由以下化学结构表示：
(SEQ ID NO:2225)。
结构12.化合物编号1398456的钠盐
在某些条件下，本文公开的某些化合物充当酸。尽管这些化合物可以质子化(游离酸)形式或离子化并与阳离子(盐)形式结合来绘制或描述，但这些化合物的水溶液在这些形式之间平衡存在。例如，水溶液中寡核苷酸的磷酸酯键联以游离酸、阴离子和盐形式平衡存在。除非另外指明，否则本文所述的化合物旨在包括所有此类形式。此外，某些寡核苷酸具有几个这样的键联，每个键联都处于平衡状态。因此，溶液中的寡核苷酸在全部处于平衡状态的多个位置以整体形式存在。术语“寡核苷酸”旨在包括所有这些形式。绘制的结构必然描绘单一形式。然而，除非另外指明，否则这些附图同样旨在包括相应的形式。在本文中，描述化合物的游离酸后跟术语“或其盐”的结构明确地包括可以完全或部分质子化/去质子化/与阳离子缔合的所有此类形式。在某些情况下，鉴定出一种或多种特定阳离子。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物在含钠的水溶液中。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物在含钾的水溶液中。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物在PBS中。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物在水中。在某些这样的实施方案中，溶液的pH用NaOH和/或HCl调节以达到所需的pH。
在本文中，描述了某些特定剂量。剂量可以是剂量单位的形式。为清楚起见，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物的剂量(或剂量单位)以毫克为单位表示修饰寡核苷酸或寡聚化合物的游离酸形式的质量。如上所述，在水溶液中，游离酸与阴离子和盐形式处于平衡状态。然而，为了计算剂量，假设经修饰寡核苷酸或寡聚化合物以无溶剂、无乙酸钠、无水、游离酸的形式存在。例如，当修饰寡核苷酸或寡聚化合物在包含钠的溶液(例如盐水)中时，经修饰寡核苷酸或寡聚化合物可以部分或完全去质子化并与Na+离子缔合。然而，质子的质量仍然计入剂量的重量，而Na+离子的质量不计入剂量的重量。因此，例如，剂量或剂量单位为10mg的许多完全质子化的分子，其重量为10mg。这相当于10.59mg无溶剂、无乙酸钠、无水钠化的化合物编号1353686、1353884、1353931、1354035、1398227或1398456。当寡聚化合物包含缀合物基团时，缀合物基团的质量包括在计算这种寡聚化合物的剂量中。如果缀合物基团还具有酸，则出于计算剂量的目的，同样假设缀合物基团被完全质子化。
VII.某些比较剂组合物
在某些实施方案中，在WO/2005/042777(以引用方式并入本文)中公开为APP2585的化合物编号1369631是对照化合物。化合物编号1369631是5-8-5ENA经修饰寡核苷酸，具有核碱基序列(5'至3')TCATGTGCATGTTCAGTC(作为SEQ ID NO:3070并入本文)。化合物编号1369631具有糖基序(5'至3')aaaaaddddddddaaaaa；其中每个“a”表示ENA糖部分，并且每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。化合物编号1369631具有核苷间键联基序(5'至3')：ssssssssssssssssss；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。化合物编号1369631中的每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，在WO/2005/042777中公开为APP2-666的化合物编号1369632是对照化合物。化合物编号1369632是6-6-6ENA经修饰寡核苷酸，具有核碱基序列(5'至3')TCATGTGCATGTTCAGTC(SEQ ID NO:3070)。化合物编号1369632具有糖基序(5'至3')aaaaaadddddaaaaaa；其中每个“a”表示ENA糖部分，并且每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分。化合物编号1369632具有核苷间键联基序(5'至3')：ssssssssssssssssss；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。化合物编号1369632中的每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，US 2003/0232435(以引用方式并入本文)中描述的化合物编号156352是对照化合物。化合物编号156352是5-10-5MOE间隔体，具有核碱基序列(5'至3')TGTCACTTTCTTCAGC CAGT(作为SEQ ID NO:3071并入本文)。化合物编号156352具有糖基序(5'至3')eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。化合物编号156352具有核苷间键联基序(5'至3')：ssssssssssssssssssssss；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。化合物编号156352中的每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
在某些实施方案中，本文描述的化合物相对于WO/2005/042777和US 2003/0232435中描述的化合物是优异的，因为它们显示出一种或多种改善的性质。
例如，如实施例7、17和28中提供的，化合物编号1353686、1353884、1353931和1354035在小鼠中分别显示0、0、1.33和0的3小时功能观察组合(FOB)评分，而对照化合物1369631、1369632和156352分别显示6、2.5和6的FOB评分。在该测定中，化合物编号1353686、1353884、1353931和1354035明显比对照化合物编号1369631、1369632和156352中的每一种更耐受。
例如，如实施例27中提供的，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，化合物编号1398227证明APP RNA减少81％，化合物编号1398456证明APP RNA减少84％，而对照化合物编号1369632证明体外APP RNA减少15％。在该测定中，化合物编号1398227和1398456明显比对照化合物编号1369632更具活性。
VIII.某些热点区域
a.SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609包含热点区域(热点ID编号5)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内是互补的。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-10-5或6-10-4间隔体。在某些实施方案中，间隔体是MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeddddddddddeeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeeddddddddddeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键联和磷酸二酯核苷间键联连接。在某些实施方案中，磷酸二酯(“o”)和硫代磷酸酯(“s”)核苷间键联按5'至3'的顺序排列：sooosssssssssoss或soooosssssssssoss。
SEQ ID NO:273、744、824、898和1025的核碱基序列在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内是互补的。
化合物1353686、1397821、1397908、1398005、1399362和1539870在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内是互补的。
在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA至少49％减少。在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA平均69％的减少。
b.SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982包含热点区域(热点ID编号9)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸在SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982内是互补的。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-10-5或6-10-4间隔体。在某些实施方案中，间隔体是MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeddddddddddeeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeeddddddddddeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键联和磷酸二酯核苷间键联连接。在某些实施方案中，磷酸二酯(“o”)和硫代磷酸酯(“s”)核苷间键联按5'至3'的顺序排列：sooosssssssssoss或soooosssssssssoss。
SEQ ID NO:178、547、577、693、769、846、2225、2480和3047-30505的核碱基序列在SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982内是互补的。
化合物1354057、1397573、1398456、1398549、1398604、1398618、1398913、1399136、1539237-1539240和1539867在SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982内是互补的。
在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基158596-158982内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA至少60％减少。在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA平均73％的减少。
c.SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922
在某些实施方案中，SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922包含热点区域(热点ID编号32)。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸在SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922内是互补的。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为20个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-10-5间隔体。在某些实施方案中，间隔体是MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeddddddddddeeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷通过硫代磷酸酯核苷间键联和磷酸二酯核苷间键联连接。在某些实施方案中，磷酸二酯(“o”)和硫代磷酸酯(“s”)核苷间键联按5'至3'的顺序排列：sooosssssssssoss。
SEQ ID NO:35、411和482的核碱基序列在SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922内是互补的。
化合物1354044、1354035和1353677在SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922内是互补的。
在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA至少65％减少。在某些实施方案中，在SH-SY5Y细胞的标准细胞测定中，在SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922内互补的经修饰寡核苷酸在体外实现APP RNA平均71％的减少。
d.另外的热点区域
在某些实施方案中，下表中描述的范围包括热点区域，包括上文描述的那些。每个热点区域以“起始位点SEQ ID NO:2”列中标识的SEQ ID NO:2的核碱基开始，并以“终止位点SEQ ID NO:2”列中标识的SEQ ID NO:2的核碱基结束。在某些实施方案中，寡聚化合物包含在任何热点区域1-32内互补的经修饰寡核苷酸，如下表所定义。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为16个核碱基。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的长度为20个核碱基。
在某些实施方案中，寡聚化合物包含为间隔体的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeddddddddddeeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序eeeeeeddddddddddeeee，其中每个“e”是包含2'-MOE糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序kkkdddddddddddkkk，其中每个“k”是包含cEt糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸具有糖基序kkkdydddddddddkkk，其中每个“y”是包含2'-OMe糖部分的核苷，每个“k”是包含cEt糖部分的核苷，并且每个“d”是包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是5-10-5或6-10-4MOE间隔体。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸是3-10-3cEt间隔体。在某些实施方案中，间隔体在间隙中包含2'-取代的核苷。在某些实施方案中，2'-取代的核苷包含2'-OMe糖部分。在某些实施方案中，2'-取代的核苷在间隙(5'至3')的位置2处。
在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸的核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联和磷酸二酯核苷间键联。在某些实施方案中，磷酸二酯(“o”)和硫代磷酸酯(“s”)核苷间键联按5'至3'的顺序排列：在某些实施方案中，经修饰核苷酸具有soossssssssos、soooosssssssssoss、sooosssssssssssoss、sooosssssssssssoss、sooosssssssssssoss或soosssssssssoss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。
在某些实施方案中，与体外热点区域内的核碱基互补的经修饰寡核苷酸在标准细胞测定中在SH-SY5Y和/或A431细胞中实现体外APP RNA的至少“最小体外减少％”(相对于未处理的对照细胞，最小减少％)，如下表所示。在某些实施方案中，与热点区域内的核碱基互补的经修饰寡核苷酸在标准细胞测定中在在SH-SY5Y和/或A431细胞中实现体外APP RNA的平均“平均体外减少％”(相对于未处理的对照细胞，平均减少％)，如下表所示。在某些实施方案中，与热点区域内的核碱基互补的经修饰寡核苷酸在标准细胞测定中在SH-SY5Y和/或A431细胞中实现体外APP RNA的最大“最大体外减少％”(相对于未处理的对照细胞，最大减少％)，如下表所示。
表A
APP体外热点区域
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IX.某些RNAi组合物
在某些实施方案中，寡聚双链体包含含有第一经修饰寡核苷酸的第一寡聚化合物和含有第二经修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，第一经修饰寡核苷酸是反义RNAi寡核苷酸，并且第二经修饰寡核苷酸是有义RNAi寡核苷酸。在某些实施方案中，寡聚双链体包含与人APP核酸互补的反义RNAi寡核苷酸和与反义RNAi寡核苷酸互补的有义寡核苷酸。
在某些实施方案中，化合物编号1581405是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551732的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1579196的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号1581406是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551735的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551736的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号1581407是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551737的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551741的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号1581408是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551739的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551740的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号1581409是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551742的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551743的第二寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号1581410是寡聚双链体，其包含含有反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551744的第一寡聚化合物和含有有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551745的第二寡聚化合物。
根据下表B中提供的化学符号，某些寡聚双链体包含含有第一经修饰寡核苷酸的第一寡聚化合物和含有第二经修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物。如表B所示：
A＝腺嘌呤核碱基，
C＝胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
U＝尿嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
y＝2'-O-甲基核糖基糖部分，
f＝2'-氟代核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，
o＝磷酸二酯核苷间键联，
C16muP＝十六烷磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联，并且
VP＝5'-乙烯基膦酸酯。
非限制性公开并且以引用的方式并入
本文列出的每篇文献和专利出版物均以引用方式整体并入本文。虽然已根据某些实施方案具体描述了本文所述的某些化合物、组合物和方法，但以下实施例仅用以说明本文所述的化合物并且不意图限制所述化合物。本申请中引用的每个参考文献、GenBank登录号、ENSEMBL标识符等均以引用方式整体并入本文。
尽管本文件随附的序列表根据需要将每个序列标识为“RNA”或“DNA”，但实际上，这些序列可以用化学修饰的任何组合进行
修饰。本领域技术人员将容易地理解，在某些情况下，描述经修饰寡核苷酸的如“RNA”或“DNA”
的命名是任意的。例如，包含含有2'-OH糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可以描述为具有经修饰糖的DNA(2'-OH代替DNA的一个2'-H)或具有经修饰碱基的RNA(胸腺嘧啶(甲基化尿嘧啶)代替RNA的尿嘧啶)。因此，本文提供的核酸序列，包括但不限于序列表中的那些，旨在涵盖含有天然或经修饰RNA和/或DNA的任意组合的核酸，包括但不限于具有经修饰核碱基的这类核酸。作为进一步的实例而非限制，具有核碱基序列“ATCGATCG”的寡聚化合物涵盖具有这样的核碱基序列的任何寡聚化合物，无论是经修饰还是未经修饰，包括但不限于包含RNA碱基的此类化合物，诸如具有序列“AUCGAUCG”的那些，以及具有一些DNA碱基和一些RNA碱基的那些，诸如“AUCGATCG”，以及具有其他修饰核碱基的寡聚化合物，诸如“ATmCGAUCG”，其中mC表示在5-位处包含甲基的胞嘧啶碱基。
本文所述的某些化合物(例如，经修饰寡核苷酸)具有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构构型，其可根据绝对立体化学来定义为(R)或(S)、α或β(诸如对于糖端基异构体)或(D)或(L)(诸如对于氨基酸)等。本文提供的被绘制或描述为具有某些立体异构构型的化合物仅包括所指示的化合物。除非另外指明，否则本文提供的用未定义立体化学绘制或描述的化合物包括所有此类可能的异构体，包括它们的立体无规和光学纯形式。同样，除非另有说明，否则还包括本文化合物的互变异构形式。除非另外指明，否则本文所述的化合物旨在包括相应的盐形式。
本文所述的化合物包括其中一个或多个原子被指定元素的非放射性同位素或放射性同位素置换的变型。例如，包含氢原子的本文的化合物涵盖每个1H氢原子的所有可能的氘取代。本文的化合物涵盖的同位素取代包括但不限于：2H或3H代替1H、13C或14C代替12C、15N代替14N、17O或18O代替16O以及33S、34S、35S或36S代替32S。在某些实施方案中，非放射性同位素取代可对寡聚化合物赋予有益于用作治疗或研究工具的新特性。在某些实施方案中，放射性同位素取代可使化合物适用于研究或诊断目的，如成像。
实施例
以下实施例说明了本公开的某些实施方案并且不是限制性的。此外，在提供具体实施方案时，发明人已预期了那些具体实施方案的一般应用。例如，具有具体基序的寡核苷酸的公开为具有相同或类似基序的另外的寡核苷酸提供了合理支持。并且，例如，在特别高亲合力的修饰出现在具体位置上时，相同位置上的其他高亲合力修饰也认为是合适的，除非另外指出。
实施例1：混合主链5-10-5MOE间隔体对体外人APP的影响，单剂量
合成了与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸并测试了它们对体外APP RNA水平的影响。使用相同的培养条件在一系列实验中测试经修饰寡核苷酸。每个单独实验的结果呈现在下面单独的表格中。
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间键联基序是(5'至3')：soosssssssssssososs；其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。所有胞嘧啶核碱基都是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最5'-核苷。“终止位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最3'-核苷。如下表所示，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(来自版本94：2018年10月的ENSEMBL登录号ENST00000346798.7)和/或SEQ ID NO:2(GENBANK登录号NC_000021.9的互补物，从核苷酸25878001至26174000截短)互补。“N/A”表示经修饰寡核苷酸与特定靶序列不100％互补。
以每孔20,000个细胞的密度培养的SH-SY5Y细胞通过电穿孔用4,000nM经修饰寡核苷酸处理。在约24小时的处理期后，从细胞中分离RNA，并通过定量实时RTPCR测量APPRNA水平。使用人APP引物探针组RTS35572(正向序列CGGAGCAGACACAGACTAT G，在本文中命名为SEQ ID NO:11；反向序列CCTCTACCTCATC ACCATCCT，在本文中命名为SEQ ID NO:12；探针序列AGTAGA AGTAGCAGAGGAGGAAGAAGTGG，在本文中命名为SEQ ID NO:13)测量APP RNA水平。将APP RNA水平归一化为总RNA含量，如通过所测量的。结果表示为相对于未处理的对照细胞的APP RNA百分比(％UTC)。用符号/>标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。可以使用另外的测定来测量与扩增子区域互补的经修饰寡核苷酸的活性。
表1
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表2
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表3
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表4
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表5
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表6
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表7
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表8
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表9
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表10
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表11
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表12
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表13
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表14
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表15
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表16
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表17
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表18
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表19SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表20
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表21
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表22
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表23
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表24
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表25
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表26
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表27
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表28
具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表29
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表30
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表31
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表32
SH-SY5Y细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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实施例2：混合主链间隔体对体外人APP RNA的影响，单剂量
合成了与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸并测试了它们对体外APP RNA水平的影响。经修饰寡核苷酸在实验A或实验B中使用相同的培养条件进行测试，如下表所示。所有下表中的“起始位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最5'-核苷。所有下表中的“终止位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最3'-核苷。如下表所示，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(上文所述)、SEQ ID NO:2(上文所述)或SEQ ID NO:8(GENBANK登录号NM_201414.2)互补。“N/A”表示经修饰寡核苷酸与具有100％互补性的特定靶序列不互补。
以每孔20,000个细胞的密度培养的SH-SY5Y细胞使用4000nM经修饰寡核苷酸通过电穿孔用4,000nM修饰寡核苷酸处理。在约24小时的处理期后，从细胞中分离RNA，并通过定量实时RTPCR测量APP RNA水平。使用人APP引物探针组RTS35572(上文所述)测量APP RNA水平。将APP RNA水平归一化为总RNA含量，如通过所测量的。结果表示为相对于未处理的对照细胞的APP RNA百分比(％UTC)。用符号/>标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。可以使用另外的测定来测量与扩增子区域互补的经修饰寡核苷酸的活性。
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：sooosssssssssssooss，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表33
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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表34
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
下表中的经修饰寡核苷酸是3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：kkkdddddddddddkkk；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“k”表示cEt糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：soossssssssssos，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表35
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的3-10-3cEt间隔体对APP RNA的减少
/>
下表中的经修饰寡核苷酸是3-10-3间隔体。间隔体的长度为16个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：kkkdyddddddddkkk；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，每个“y”表示2'-O-Me糖部分，并且每个“k”表示cEt糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：soossssssssssos，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个2'-OMe胞嘧啶核苷均未被甲基化，并由带下划线的粗体表示。每个其他胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表36
在间隙的位置2处具有2'-OMe和与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的3-10-3cEt间隔体对APP RNA的减少
/>
实施例3：混合主链5-10-5MOE间隔体对体外人APP RNA的影响，单剂量
合成了与APP核酸互补的经修饰寡核苷酸并测试了它们对体外APP RNA水平的影响。使用相同的培养条件在一系列实验中测试经修饰寡核苷酸。每个单独实验的结果呈现在下面单独的表格中。
经修饰寡核苷酸均是5-10-5MOE间隔体。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间键联基序是(5'至3')：soosssssssssssososs；其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。每个经修饰寡核苷酸中的所有胞嘧啶核碱基都是5-甲基胞嘧啶。
“起始位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最5'-核苷。“终止位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最3'-核苷。如下表所示，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(上文所述)或SEQ ID NO:2(上文所述)或两者互补。“N/A”表示经修饰寡核苷酸与具有100％互补性的特定靶序列不互补。
以每孔10,000个细胞的密度培养的A431细胞通过用4000nM经修饰寡核苷酸自由摄取来处理。在约48小时的处理期后，从细胞中分离RNA，并通过定量实时RTPCR测量APPRNA水平。使用人引物探针组RTS35432(正向序列GACAGACAGCACACCCTAAA，在本文中命名为SEQ ID NO:14；反向序列CACACGGAGGTGTGTCATAA，在本文中命名为SEQ ID NO:15；探针序列ATCCCAAGAAAGCCGCTCAGATCC，在本文中命名为SEQ ID NO:16)测量RNA水平。将APP RNA水平归一化为总RNA含量，如通过所测量的。结果表示为相对于未处理的对照细胞的APP RNA百分比(％UTC)。用符号/>标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。可以使用另外的测定来测量与扩增子区域互补的经修饰寡核苷酸的活性。
表37
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
/>
/>
/>
表38
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
/>
/>
/>
表39
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
/>
/>
/>
表40
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
/>
/>
/>
/>
表41
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
/>
/>
/>
/>
表42
A431细胞中具有混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体对APP RNA的减少
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/>
/>
/>
实施例4：经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP的剂量依赖性抑制
选自上述实施例的经修饰寡核苷酸在SH-SY5Y细胞中以不同剂量进行测试。使用相同的培养条件在一系列实验中测试经修饰寡核苷酸。每个实验的结果呈现在下面所示的单独的表格中。将细胞以每孔20,000个细胞的密度铺板，并使用电穿孔用不同剂量的经修饰寡核苷酸转染，如下表中所述。在约24小时的处理期后，如先前所述使用人APP引物-探针组RTS35572(上文所述)测量APP RNA水平。将APP RNA水平归一化为总RNA，如通过所测量的。结果表示为相对于未处理的对照细胞的APP RNA百分比(％UTC)。
每种经修饰寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)使用Excel中数据的对数/线性图的线性回归计算，并且也呈现在下表中。下表中的N.D是指没有定义该值的情况。化合物ID912255、912262、912263、912267、912272、912294、912295、912298和912301先前在PCT/US20/15701中有所描述。
表43经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表44经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
表45经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表46经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
表47经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表48经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
表49经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表50经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表51经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
表52经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表53经修饰寡核苷酸对SH-SY5Y细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
实施例5：经修饰寡核苷酸对A431细胞中人APP的剂量依赖性抑制
选择在上述研究中描述的显示出对APP RNA的显著体外抑制的某些经修饰寡核苷酸，并在A431细胞中以不同剂量进行测试。使用相同的培养条件在一系列实验中测试经修饰寡核苷酸。每个实验的结果呈现在下面所示的单独的表格中。将以每孔10,000个细胞的密度铺板的细胞用不同剂量的经修饰寡核苷酸通过自由摄取进行处理，如下表中所述。在约48小时的处理期后，如先前所述使用人APP引物-探针组RTS35432(上文所述)测量APPRNA水平。将APP RNA水平归一化为总RNA，如通过所测量的。结果表示为相对于未处理的对照细胞的APP RNA百分比(％UTC)。每种经修饰寡核苷酸的半数最大抑制浓度(IC50)使用Excel中数据的对数/线性图的线性回归计算，并且也呈现在下表中。下表中的N.D是指没有定义该值的情况。
表54经经修饰寡核苷酸对A431细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表55经经修饰寡核苷酸对A431细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
表56经经修饰寡核苷酸对A431细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
表57经经修饰寡核苷酸对A431细胞中人APP RNA的剂量依赖性减少
/>
实施例6：具有与人APP核酸互补的混合PO/PS核苷间键联的MOE间隔体经修饰寡核苷酸的设计
设计并合成与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸。所有下表中的“起始位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最5'-核苷。所有下表中的“终止位点”表示与经修饰寡核苷酸互补的靶序列的最3'-核苷。如下表所示，经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(上文所述)和/或SEQ ID NO:2(上文所述)互补。“N/A”表示经修饰寡核苷酸与具有100％互补性的特定靶序列不互补。
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：sooosssssssssssooss，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表58具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是6-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeeddddddddddeeee；其中“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且“e”表示2'-β-D-MOE糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：sooooossssssssssoss，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表59
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的6-10-4MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是6-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeeddddddddddeeee；其中“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：soooosssssssssssoss，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表60
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的6-10-4MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间基序是(5'至3')：ssoosssssssssssooss，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶核苷是5-甲基胞嘧啶。
表61
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
实施例7：包含与人APP互补的2'-MOE核苷的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的700μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由2-4只小鼠组成。对于每个实验，一组2-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7条标准中的每一者，如果小鼠符合标准，则其分项评分为0，且如果不符合标准，则其分项评分为1(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表62小鼠耐受性评分
/>
表63小鼠耐受性评分
表64
小鼠耐受性评分
表65
小鼠耐受性评分
/>
表66
小鼠耐受性评分
表67
小鼠耐受性评分
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表68
小鼠耐受性评分
/>
表69小鼠耐受性评分
实施例8：包含与人APP互补的cEt核苷的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的300μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由2-4只小鼠组成。对于每个实验，一组2-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7条标准中的每一者，如果小鼠符合标准，则其分项评分为0，且如果不符合标准，则其分项评分为1(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表70小鼠耐受性评分
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实施例9：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在大鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。SpragueDawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)剂量的寡核苷酸，剂量如下表所示。包含MOE核苷的化合物以3mg的剂量施用，并且包含cEt核苷的化合物以2.4mg的剂量施用。每个处理组由3只大鼠组成。一组3只大鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。注射后3小时，评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价了7个身体部位中的每个部位之后，对每只大鼠的分项分数求和，然后对每个组求平均值。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分在3mg IT剂量后3小时移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠在3mg IT剂量后3小时没有移动它尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每个处理组的平均评分。
表71大鼠耐受性评分
表72大鼠耐受性评分
表73
大鼠耐受性评分
表74
大鼠耐受性评分
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表75
大鼠耐受性评分
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表76大鼠耐受性评分
表77
大鼠耐受性评分
表78
大鼠耐受性评分
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表79
大鼠耐受性评分
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表80大鼠耐受性评分
表81大鼠耐受性评分
表82大鼠耐受性评分
实施例10：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在Tc1转基因小鼠中的活性
使用先前在O’Doherty A.等人，An Aneuploid Mouse Strain Carrying HumanChromosome 21with Down Syndrome Phenotypes，Science 2005，309(5743):2033–2037中有所描述的表达人APP的非整倍体小鼠品系(Tc1)测试上述经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将Tc1小鼠分成每组2-3只小鼠的组(每项研究的n示于下表中)。每只小鼠接受300μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(正向序列CCCACTTTGTGATTCCCTACC，在本文中命名为SEQ ID NO:17；反向序列ATCCATCCTCTCCTGGTGTAA，在本文中命名为SEQ ID NO:18；探针序列TGATGCCCTTCTCGTTCCTGACAA，在本文中命名为SEQ ID NO:19)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。使用引物探针组m_cyclo24(正向序列TCGCCGCTTGCTGCA，在本文中命名为SEQ ID NO:20；反向序列ATCGGCCGTGATGTCGA，在本文中命名为SEQ ID NO:21；探针序列CCATGGTCAACCCCACCGTGTTC，在本文中命名为SEQ ID NO:22)。
用符号标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。在这种情况下，使用人引物探针组RTS35572(上文所述)或人引物探针组HS.PT.56a.38768352(Integrated DNATechnologies，Inc.)进一步评估经修饰寡核苷酸的活性。
表83Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表84Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表85Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
/>
表示少于2个样品可用于PCR。
表86Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表示少于2个样品可用于PCR。
表87Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝3
表示少于3个样品可用于PCR。
表88Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
实施例11：与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸的设计
设计与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸，如下表所述。“起始位点”表示经修饰寡核苷酸在靶核酸序列中与之互补的最5'-核苷。“终止位点”表示经修饰寡核苷酸在靶核酸序列中与之互补的最3'-核苷。下表中列出的每种经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(上文所述)、SEQ ID NO:2(上文所述)或两者100％互补。“N/A”表示经修饰寡核苷酸与特定靶核酸序列不100％互补。
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷，其中间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体具有(5'至3')的核苷间键联基序：soosssssssssssososs；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表89具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷，其中间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体具有(5'至3')的核苷间键联基序：sooosssssssssssooos；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表90
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是6-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷，其中间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeeddddddddddeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体具有(5'至3')的核苷间键联基序：sooooossssssssssoss；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表91
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的6-10-4MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是6-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷，其中间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeeddddddddddeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体具有(5'至3')的核苷间键联基序：soooosssssssssssoss；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表92
具有与人APP互补的混合PO/PS核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
/>
实施例12：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在Tc1转基因小鼠中的活性
使用先前在O’Doherty A.等人，An Aneuploid Mouse Strain Carrying HumanChromosome 21with Down Syndrome Phenotypes，Science 2005，309(5743):2033–2037中有所描述的表达人APP的非整倍体小鼠品系(Tc1)测试上述经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将Tc1小鼠分成每组2只小鼠的组。每只小鼠接受300μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APPRNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。用符号标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。在这种情况下，使用人引物探针组HS.PT.56a.38768352(IntegratedDNATechnologies，Inc.)进一步评估经修饰寡核苷酸的活性。
表93Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表示少于2个样品可用于PCR。
表94Tc1转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
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表示少于2个样品可用于PCR。
实施例13：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在YAC-APP转基因小鼠中的活性，单剂量
使用先前在Lamb B.等人，Altered metabolism of familial Alzheimer’sdisease-linked amyloid precursor protein variants in yeast artificialchromosome transgenic mice，Hum Mol Genet1997Sep；6(9):1535-41中有所描述的表达具有伦敦V717I和瑞典K670N/M671L突变的人APP的YAC转基因小鼠(YAC-APP转基因小鼠)测试上述经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将YAC-APP转基因小鼠分成每组2只小鼠的组。每只小鼠接受300μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APPRNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。用符号标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。在这种情况下，使用人引物探针组HS.PT.56a.38768352(IntegratedDNA Technologies，Inc.)进一步评估经修饰寡核苷酸的活性。
表95YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表96YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
/>
表示少于2个样品可用表97YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
实施例14：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在YAC-APP转基因小鼠中的活性，多剂量
使用上文所述的YAC-APP转基因小鼠测试上文所述的经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将YAC-APP转基因小鼠分成每组4只小鼠的组。每只小鼠接受30μg、100μg、300μg或700μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组4只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于定量实时RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。使用内置的GraphPad公式“log(激动剂)与响应--Find ECanything”，由log转换剂量和个体动物mRNA水平计算ED50，具有以下限制：底部＝0，顶部＝100，并且F＝50。
表98YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的剂量依赖性减少
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表示少于4个样品可用
实施例15：包含与人APP互补的2'-MOE核苷的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的700μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由4只小鼠组成。对于每个实验，一组4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7个标准中的每一个，如果小鼠符合标准，则给予0的子评分，如果小鼠不符合标准，则给予1的子评分(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表99
小鼠耐受性评分
表100
小鼠耐受性评分
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表101小鼠耐受性评分
实施例16：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在大鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。SpragueDawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)剂量的寡核苷酸，剂量如下表所示。经修饰寡核苷酸以3mg的剂量施用。每个处理组由4只大鼠组成。一组4只大鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。注射后3小时，评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价了7个身体部位中的每个部位之后，对每只大鼠的分项分数求和，然后对每个组求平均值。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分在3mg IT剂量后3小时移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠在3mg IT剂量后3小时没有移动它尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每个处理组的平均评分。
表102大鼠耐受性评分
表103大鼠耐受性评分
表104大鼠耐受性评分
表105大鼠耐受性评分
实施例17：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的700μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由4只小鼠组成。对于每个实验，一组4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7个标准中的每一个，如果小鼠符合标准，则给予0的子评分，如果小鼠不符合标准，则给予1的子评分(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表106小鼠耐受性评分
实施例18：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在Tc1转基因小鼠中的活性，多剂量
使用先前在O’Doherty A.等人，An Aneuploid Mouse Strain Carrying HumanChromosome 21with Down Syndrome Phenotypes，Science 2005，309(5743):2033–2037中有所描述的表达人APP的非整倍体小鼠品系(Tc1)测试上述经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将Tc1转基因小鼠分成每组3只小鼠的组。每只小鼠接受30μg、100μg、300μg或700μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织、海马和脊髓中提取RNA用于定量实时RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。
表107Tc1转基因小鼠中人APP RNA的剂量依赖性减少
实施例19：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在YAC-APP转基因小鼠中的活性，多剂量
使用上文所述的YAC-APP转基因小鼠测试上文所述的经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将YAC-APP转基因小鼠分成每组3只小鼠的组。每只小鼠接受30μg、100μg、300μg或700μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织、海马和脊髓中提取RNA用于定量实时RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A。N.D.意指未确定值。
表108YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的剂量依赖性减少
表109YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的剂量依赖性减少
表110YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的剂量依赖性减少
表示少于3只动物可用
实施例20：与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸的设计
设计与人APP核酸互补的经修饰寡核苷酸，如下表所述。“起始位点”表示经修饰寡核苷酸在靶核酸序列中与之互补的最5'-核苷。“终止位点”表示经修饰寡核苷酸在靶核酸序列中与之互补的最3'-核苷。下表中列出的每种经修饰寡核苷酸与SEQ ID NO:1(上文所述)和SEQ ID NO:2(上文所述)100％互补。
下表中的经修饰寡核苷酸是3-10-3cEt间隔体。间隔体的长度为16个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：kkkdddddddddddkkk；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“k”表示cEt糖部分。间隔体的核苷间键联基序描述于下表中，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“z”表示甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表111
具有与人APP互补的混合PO、PS和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联的3-10-3cEt间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是6-10-4MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷。间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeeddddddddddeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且“e”表示2'-β-D-MOE糖部分。间隔体的核苷间键联基序描述于下表中，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“z”表示甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表112
具有与人APP互补的混合PO、PS和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联的6-10-4MOE间隔体
下表中的经修饰寡核苷酸是5-10-5MOE间隔体。间隔体的长度为20个核苷，其中间隔体的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddddeeeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。间隔体的核苷间键联基序描述于下表中，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“z”表示甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表113
具有与人APP互补的混合PO、PS和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联的5-10-5MOE间隔体
实施例21：包含与人APP互补的cEt核苷的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的540μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由4只小鼠组成。对于每个实验，一组4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7个标准中的每一个，如果小鼠符合标准，则给予0的子评分，如果小鼠不符合标准，则给予1的子评分(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表114小鼠耐受性评分
实施例22：包含与人APP互补的2'-MOE核苷的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的700μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由3-4只小鼠组成(每项研究的n示于下表中)。对于每个实验，一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7个标准中的每一个，如果小鼠符合标准，则给予0的子评分，如果小鼠不符合标准，则给予1的子评分(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
表115小鼠耐受性评分，n＝3
实施例23：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在大鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。SpragueDawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)剂量的寡核苷酸，剂量如下表所示。包含MOE核苷的化合物以3mg的剂量施用，并且包含cEt核苷的化合物以2.4mg的剂量施用。每个处理组由3-4只大鼠组成(每项研究的n示于下表中)。一组3-4只大鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。注射后3小时，评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价了7个身体部位中的每个部位之后，对每只大鼠的分项分数求和，然后对每个组求平均值。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分在IT剂量后3小时移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠在IT剂量后3小时没有移动它尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每个处理组的平均评分。
表116大鼠耐受性评分，n＝4
表示少于4个样品可用
表117大鼠耐受性评分，n＝3
实施例24：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在YAC-APP转基因小鼠中的活性，单剂量
使用上文所述的YAC-APP转基因小鼠测试上文所述的经修饰寡核苷酸的活性。
处理
将YAC-APP转基因小鼠分成每组2-3只小鼠的组(每项研究的n示于下表中)。每只小鼠接受300μg经修饰寡核苷酸的单次ICV推注。一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于定量实时RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A(对照％)。用符号标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。在这种情况下，使用人引物探针组HS.PT.56a.38768352(Integrated DNATechnologies，Inc.)进一步评估经修饰寡核苷酸的活性。
表118YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝3
表示少于3个样品可用
表119YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
表示少于2个样品可用
实施例25：具有与人APP核酸互补的反义RNAi寡核苷酸的RNAi化合物的设计
如下设计包含与人APP核酸互补的反义RNAi寡核苷酸和与反义RNAi寡核苷酸互补的有义RNAi寡核苷酸的RNAi化合物。
下表中的RNAi化合物由反义RNAi寡核苷酸和有义RNAi寡核苷酸组成。每个反义RNAi寡核苷酸的长度为23个核苷；具有以下糖基序(5'至3')：efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy，其中每个“e”表示2'-MO E糖，每个“y”表示2'-O-甲基核糖基糖部分，并且每个“f”表示2'-氟代核糖基糖部分；并且具有以下核苷间键联基序(5'至3')：ssooooooooo oooooooooss，其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。每种反义RNAi寡核苷酸含有5'-乙烯基膦酸酯(“vP”)。每个有义RNAi寡核苷酸的长度为21个核苷；具有以下糖基序(5'至3')：yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy，其中每个“y”表示2'-O-甲基核糖基糖部分，并且每个“f”表示2'-氟核糖基糖部分；并且具有以下核苷间键联基序(5'至3')：ssooo[C16muP]ooooooooooooss，其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“[C16muP]”表示经修饰氨基磷酸酯核苷间键联，如下所示：
每个反义RNAi寡核苷酸与靶核酸(APP)互补，并且每个有义RNAi寡核苷酸与反义RNAi寡核苷酸的21个核苷中的第一个(5'至3')互补，其中反义RNAi寡核苷酸的最后两个3'-核苷是未配对的悬突核苷。
“起始位点”表示反义RNAi寡核苷酸在人基因序列中与之互补的最5'-核苷。“终止位点”表示反义RNAi寡核苷酸在人基因序列中与之互补的最3'-核苷。下表中列出的每种经修饰反义RNAi寡核苷酸与SEQ ID NO:1(如上所述)互补。非互补核碱基在反义序列栏中以带下划线、粗体、斜体的字体指定。
表120
靶向人APP SEQ ID NO:1的RNAi化合物
/>
实施例26：RNAi化合物对人APP在YAC-APP转基因小鼠中的活性，单剂量
使用上文所述的YAC-APP转基因小鼠测试上文所述的双链RNAi化合物的活性。
处理
将YAC-APP转基因小鼠分成每组2只小鼠的组。每只小鼠接受150μg双链RNAi的单次ICV推注。以300μg的剂量施用化合物编号1332212(上文所述的经修饰寡核苷酸基准)。一组3只小鼠接受PBS作为阴性对照。
RNA分析
处理两周后，处死小鼠，并从皮质脑组织和脊髓中提取RNA用于定量实时RTPCR分析，以使用人引物探针组RTS35571(上文所述)测量APP RNA的量。结果表示为相对于PBS对照的人APP RNA百分比，归一化为小鼠亲环蛋白A(对照％)。用符号标记的值表示经修饰寡核苷酸与引物探针组的扩增子区域互补。在这种情况下，使用人引物探针组HS.PT.56a.38768352(Integrated DNATechnologies，Inc.)进一步评估经修饰寡核苷酸的活性。
表121YAC-APP转基因小鼠中人APP RNA的减少，n＝2
实施例27：经修饰寡核苷酸对人APP RNA的体外活性，单剂量
测试了与人APP核酸(上文所述)互补的经经修饰寡核苷酸对体外人APP RNA的单剂量效应。还测试了上文和WO/2005/042777中所述的对照化合物编号1369632。
以每孔20,000个细胞的密度培养的SH-SY5Y细胞使用电穿孔用经修饰寡核苷酸以4000nM的浓度处理。在约24小时的处理期后，从细胞中分离总RNA，并通过定量实时RTPCR测量人APP RNA水平。通过探针组RTS35572(上文所述)测量人APP RNA水平。将人APP RNA水平归一化为总RNA含量，如通过所测量的。下表中呈现了人APP RNA的减少，表示为相对于未处理的对照细胞中的量的APP RNA百分比(％UTC)。
表122SH-SY5Y细胞中人APP RNA的减少
实施例28：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在野生型小鼠中的耐受性，3小时研究
经修饰寡核苷酸(上文所述)在野生型雌性C57/Bl6小鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。还测试了对照化合物编号156352、1369361和1369362(上文所述)。野生型雌性C57/Bl6小鼠每只接受单次ICV剂量的700μg的经修饰寡核苷酸。每个处理组由2-4只小鼠组成(每项研究的n示于下表中)。对于每个实验，一组3-4只小鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。在注射后3小时，根据七个不同的标准评价小鼠。标准为(1)小鼠很聪明、机警且反应灵敏；(2)小鼠在没有刺激的情况下站立或弯腰；(3)小鼠在没有刺激的情况下显示出任何动作；(4)小鼠被抬起后表现出前向动作；(5)小鼠被抬起后表现出任何动作；(6)小鼠对捏尾巴有反应；(7)有规律的呼吸。对于7条标准中的每一者，如果小鼠符合标准，则其分项评分为0，且如果不符合标准，则其分项评分为1(功能观察组合评分或FOB)。在评价所有7个标准后，将每只小鼠的评分相加，并在每个处理组中取平均值。结果呈现于下表中。
在该测定中还测试了化合物编号828428和828565，其在WO 2020/160163中进行了描述。化合物编号828428具有核碱基序列(5'至3')：CTTCCTTGGTATCAATGC(SEQ ID NO:3072)。化合物编号828565具有核碱基序列(5'至3')：GATACTTGTCAACGGCAT(SEQ ID NO:3073)。化合物编号828428和化合物编号828565两者的糖基序是(5'至3')：eeeeeddddddddkkeee；其中每个“d”表示2'-β-D-脱氧核糖基糖部分，每个“k”表示cEt糖部分，并且每个“e”表示2'-MOE糖部分。化合物编号828428和化合物编号828565两者的核苷间键联基序是(5'至3')：soosssssssssososs；其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。化合物编号828428和化合物编号828565两者中的每个胞嘧啶残基是5-甲基胞嘧啶。
表123小鼠耐受性评分；n＝3
表124小鼠耐受性评分；n＝2
表125小鼠耐受性评分；n＝4
实施例29：靶向人APP的RNAi化合物和经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，3小时研究
上文所述RNAi化合物和经修饰寡核苷酸在大鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。
此外，将化合物编号1581404作为对照化合物进行测试。化合物编号1581404由反义RNAi寡核苷酸化合物编号1551732(上文所述)和有义RNAi寡核苷酸化合物编号1551733组成。反义RNAi寡核苷酸与靶核酸(APP)互补，并且有义RNAi寡核苷酸与反义RNAi寡核苷酸的21个核苷中的第一个(5'至3')互补，其中反义RNAi寡核苷酸的最后两个3'-核苷不与有义RNAi寡核苷酸(是悬突核苷)配对。
有义RNAi寡核苷酸如下表所述。有义RNAi寡核苷酸的长度为21个核苷。在下表中，下标“y”表示2'-O-甲基核糖基糖，下标“f”表示2'-氟代核糖基糖，下标“o”表示磷酸二酯核苷间键联，并且下标“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联。下标“[16C2r]”表示如下所示的2'-O-十六烷基经修饰核苷：
其中Bx是杂环碱基部分
表126
靶向人APP的有义链经修饰寡核苷酸的设计，SEQ ID NO:2
Sprague Dawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)剂量的1.5mg RNAi化合物。每个处理组由3只大鼠组成。一组3只大鼠接受PBS作为阴性对照。注射后3小时，评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价了7个身体部位中的每个部位之后，对每只大鼠的分项分数求和，然后对每个组求平均值。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分在IT剂量后3小时移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠在IT剂量后3小时没有移动它尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每个处理组的平均评分。
表127大鼠耐受性评分
实施例30：与人APP互补的RNAi化合物和经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，长期评估
上述选定的经修饰寡核苷酸和RNAi化合物在Sprague Dawley大鼠中进行了测试，以评估长期耐受性。Sprague Dawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)递送剂量的1.5mg RNAi化合物或PBS。每个处理组由3只大鼠组成。一组3只大鼠接受PBS作为阴性对照。治疗后2周开始，定期对动物进行评估，并计算每只动物的功能观察组合评分如下：评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价7个身体部分中的每一个之后，对每只大鼠的子评分求和。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠没有移动它的尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每只动物在超过4周的评估期内的最大FOB评分。
表128大鼠在1.5mg剂量下的长期耐受性
实施例31：与人APP互补的经修饰寡核苷酸在大鼠中的耐受性，3小时研究
上述经修饰寡核苷酸在大鼠中进行了测试，以评估寡核苷酸的耐受性。SpragueDawley大鼠每只接受单次鞘内(IT)剂量的3mg经修饰寡核苷酸。经修饰寡核苷酸以3mg的剂量施用。每个处理组由3-4只大鼠组成。一组4只大鼠接受PBS作为阴性对照。每个实验在下面单独的表中标识。注射后3小时，评价每只大鼠身体7个不同部位的运动。7个身体部位是(1)大鼠尾部；(2)大鼠后部姿势；(3)大鼠后肢；(4)大鼠后爪；(5)大鼠前爪；(6)大鼠前部姿势；(7)大鼠头部。对于7个不同身体部位中的每一个，如果身体部位移动，则给予每只大鼠0的子分数，或者如果身体部位瘫痪，则给予每只大鼠1的子分数(功能观察组合评分或FOB)。在评价了7个身体部位中的每个部位之后，对每只大鼠的分项分数求和，然后对每个组求平均值。例如，如果大鼠尾部、头部和所有其他评价的身体部分在3mg IT剂量后3小时移动，则它将得到0的总评分。如果另一只大鼠在3mg IT剂量后3小时没有移动它尾部，但所有其他评价的身体部分移动，则它将得到1的评分。结果表示为每个处理组的平均评分。
表129大鼠耐受性评分
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Claims (141)
1.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与APP核酸的等长部分至少80％互补，并且其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
2.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:2543-2572的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或16个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
3.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:30-2542或2573-3057的任何核碱基序列的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
4.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列与以下的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基互补：
SEQ ID NO:2的核碱基6193-6245的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基9656-9656的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基10203-10249的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基11246-11287的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基12566-12609的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基22914-22964的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基154394-154420的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基154736-154760的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基158598-158982的等长部分；SEQ IDNO:2的核碱基159558-159581的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基220028-220077的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基220237-220426的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基220710-220766的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基220893-220919的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基221002-221025的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基221138-221177的等长部分；SEQ IDNO:2的核碱基221315-221364的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基222414-222478的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基222548-222590的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基222663-222697的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基222764-222791的等长部分；SEQ ID NO:2的核碱基225366-225400的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基226497-226532的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基229282-229306的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基231282-231310的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基234328-234370的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基234802-234827的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基34556-34575的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基101718-101737的等长部分；
SEQ ID NO:2的核碱基158795-158814的等长部分；或
SEQ ID NO:2的核碱基292896-292922的等长部分；
其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
5.一种寡聚化合物，包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸并具有包含选自以下的序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或20个连续核碱基的核碱基序列：
SEQ ID NO:140、1240、1279、1402、1437；
SEQ ID NO:116、202、626；
SEQ ID NO:830、912、962、1049、1164、1236；
SEQ ID NO:201、1741、1870；
SEQ ID NO:273、744、824、898、1025；
SEQ ID NO:296、384、1568、1617、1701、1734、1841；
SEQ ID NO:1553、1593、1709、1805、1873；
SEQ ID NO:340、519、590、711、795、819；
SEQ ID NO:178、547、577、693、769、846、2225、2480、3047-3050；
SEQ ID NO:200、1688、1740、1820、1906；
SEQ ID NO:2576、2493、2660、2708、2790、2806、2854、2900、2903、2993、3013；
SEQ ID NO:2590、2690、2691、2760、2808、2939、3002；
SEQ ID NO:2580、2652、2728、2772、2866、2874、2931、3012；
SEQ ID NO:2619、2671、2783、2812、2875、2929；
SEQ ID NO:2638、2649、2676、2753、2757、2804、2932、2983；
SEQ ID NO:2575、2848、2890、2965；
SEQ ID NO:2583、2654、2748、2823、2882；
SEQ ID NO:1557、1613、1696、2592、2699、2713、2775、2844、2879、2977、2986；
SEQ ID NO:338、2574、2642、2666、2689、2740、2754、2847、2859、2899、2950、2987、3014；
SEQ ID NO:2641、2675、2799、2856、2933、2974；
SEQ ID NO:2610、2780、2851、2943、2956；
SEQ ID NO:2766、2855、2925、2988；
SEQ ID NO:2645、2715、2727、2787、2842、2843、2938、2940、2967、2978；
SEQ ID NO:299、2632、3020；
SEQ ID NO:2591、2705、2747、2865、2941、3010；
SEQ ID NO:2621、2629、2679、2687、2735、2788、2864、2912、2966；
SEQ ID NO:2701、2742、2828、2908；
SEQ ID NO:2611、2717、2979；或
SEQ ID NO:35、411、482，
其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
6.如权利要求1-5中任一项所述的寡聚化合物，其中当跨所述经修饰寡核苷酸的整个核碱基序列测量时，所述经修饰寡核苷酸具有与SEQ ID NO:1-8的任何核碱基序列至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％互补的核碱基序列。
7.如权利要求1-6中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个核苷是修饰核苷。
8.如权利要求7所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含经修饰糖部分的经修饰核苷。
9.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
10.如权利要求9所述的寡聚化合物，其中所述双环经修饰糖部分包含2'-4'桥，其中所述2'-4'桥选自-O-CH2-和-O-CH(CH3)-。
11.如权利要求6-10中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
12.如权利要求8所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含具有2'-4'桥的双环经修饰糖部分的经修饰核苷和至少一个包含非双环经修饰糖部分的经修饰核苷。
13.如权利要求11或12所述的寡聚化合物，其中所述非双环经修饰糖部分是2'-MOE糖部分或2'-OMe糖部分。
14.如权利要求1-13中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个包含糖替代物的经修饰核苷。
15.如权利要求14所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少一个修饰核苷包含选自吗啉代和PNA的糖替代物。
16.如权利要求1-8、11或13-15中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸不包含双环糖部分。
17.如权利要求1-16中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个修饰核苷间键联。
18.如权利要求17所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的每个核苷间键联是修饰核苷间键联。
19.如权利要求17或权利要求18所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是硫代磷酸酯核苷间键联。
20.如权利要求16或17所述的寡聚化合物，其中至少一个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
21.如权利要求17或19-20所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个磷酸二酯核苷间键联。
22.如权利要求17、19或21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联或硫代磷酸酯核苷间键联。
23.如权利要求17、19或20-21中任一项所述的寡聚化合物，其中每个核苷间键联独立地选自磷酸二酯核苷间键联、硫代磷酸酯核苷间键联和甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
24.如权利要求1-17或19-21或23中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的至少1个、至少2个、至少3个、至少4个或至少5个核苷间键联是甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
25.如权利要求1-24中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸包含修饰核碱基。
26.如权利要求25所述的寡聚化合物，其中所述经修饰核碱基是5-甲基胞嘧啶。
27.如权利要求1-26中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由12-22、12-20、14-18、14-20、15-17、15-25、16-20、16-18或18-20个连接核苷组成。
28.如权利要求1-27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由16个连接核苷组成。
29.如权利要求1-27中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸由20个连接核苷组成。
30.如权利要求1-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸是间隔体。
31.如权利要求1-29中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由1-6个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由6-10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由1-6个连接的3'-区核苷组成的3'-区；
其中所述5'-区的最3'-核苷和所述3'-区的最5'-核苷包含经修饰糖部分，并且
每个中心区核苷选自包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷和包含2'-取代的糖部分的核苷，其中所述中心区包含至少六个包含2'-β-D-脱氧核糖基糖部分的核苷和不超过两个包含2'-取代的糖部分的核苷。
32.如权利要求29所述的寡聚化合物，其中每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
33.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由6个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由4个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是2'-MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
34.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由5个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由5个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是2'-MOE核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
35.如权利要求30或权利要求31所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由3个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由3个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是cEt核苷，并且每个中心区核苷是2'-β-D-脱氧核苷。
36.如权利要求30所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有糖基序，所述糖基序包含：
由3个连接的5'-区核苷组成的5'-区；
由10个连接的中心区核苷组成的中心区；以及
由3个连接的3'-区核苷组成的3'-区；其中
每个5'-区核苷和每个3'-区核苷是cEt核苷，
并且所述中心区具有下式：(Nd)(Nx)(Nd)n，其中Nx是2'-OMe核苷并且每个Nd是2'-β-D-脱氧核苷，并且n是8。
37.如权利要求1-36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soossssssssssos、sooooossssssssssoss、sooosssssssssssooss、soooosssssssssssoss、sooosssssssssssooos或ssoosssssssssssooss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且o＝磷酸二酯核苷间键联。
38.如权利要求1-36中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸具有选自以下的核苷间键联基序：soozzssssssssos、soozzzsssssssos、soozzzzssssssos、soozzzzzsssssos、zoozzzzssssssoz、soossssssszzsos、soosssssssszzos、soossssssssszzs、sooooozzssssssssoss、sooooozzzsssssssoss、sooooozzzzssssssoss、sooooozzzzzsssssoss、zooooozzzzssssssozz、sooooossssssszzsoss、sooooosssssssszzoss、sooooossssssssszzss、soooszzssssssssooss、soooszzzsssssssooss、soooszzzzssssssooss、soooszzzzzsssssooss、zoooszzzzssssssoozz、sooosssssssszzsooss、sooossssssssszzooss和sooosssssssssszzoss，其中s＝硫代磷酸酯核苷间键联，o＝磷酸二酯核苷间键联，并且z＝甲磺酰基氨基磷酸酯核苷间键联。
39.如权利要求1-38中任一项所述的寡聚化合物，由所述经修饰寡核苷酸组成。
40.如权利要求1-38中任一项所述的寡聚化合物，还包含缀合物基团。
41.如权利要求40所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团包含缀合物部分和缀合物接头。
42.如权利要求41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头由单键组成。
43.如权利要求41或权利要求42所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头是可切割的。
44.如权利要求41所述的寡聚化合物，其中所述缀合物接头包含1-3个接头-核苷。
45.如权利要求40-44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的5'端连接至所述经修饰寡核苷酸。
46.如权利要求40-44中任一项所述的寡聚化合物，其中所述缀合物基团在所述经修饰寡核苷酸的3'端连接至所述经修饰寡核苷酸。
47.如权利要求1-38或40-45中任一项所述的寡聚化合物，包含末端基团。
48.如权利要求1-47中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物是单链寡聚化合物。
49.如权利要求1-43或45-48中任一项所述的寡聚化合物，其中所述寡聚化合物不包含接头-核苷。
50.一种寡聚双链体，包含如权利要求1-47或49中任一项所述的寡聚化合物。
51.一种包含由12至30个连接核苷组成的经修饰寡核苷酸的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸的核碱基序列包含SEQ ID NO:3058-3063中的任一个的至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个或23个核碱基；其中所述经修饰寡核苷酸包含至少一个选自经修饰糖部分和经修饰核苷间键联的修饰。
52.一种寡聚双链体，包含含有第一经修饰寡核苷酸的第一寡聚化合物和含有第二修饰寡核苷酸的第二寡聚化合物，其中所述第一寡聚化合物是如权利要求51所述的寡聚化合物。
53.如权利要求52所述的寡聚双链体，其中所述第一修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含选自2'-OMe糖部分、2'-F糖部分和2'-MOE糖部分的经修饰糖部分。
54.如权利要求53所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有efyyyyyyyyyyyfyfyyyyyyy的糖基序，其中每个“e”表示2'-MOE糖部分，每个“f”表示2'-F糖部分，并且每个“y”表示2'-OMe糖部分。
55.如权利要求52-54所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸包含5'-稳定化磷酸根基团。
56.如权利要求55所述的寡聚双链体，其中所述5'-稳定化磷酸根基团是5'-乙烯基膦酸酯。
57.如权利要求52-56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第一经修饰寡核苷酸由23个连接核苷组成并且具有ssooooooooooooooooooss的核苷间键联基序，其中每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联并且每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联。
58.如权利要求52-56中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二修饰寡核苷酸由12至30个连接核苷组成，并且包含至少12个核苷的互补区，所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长区的核碱基序列至少90％互补。
59.如权利要求58所述的寡聚双链体，其中所述互补区是21个核苷。
60.如权利要求58或权利要求59所述的寡聚双链体，其中所述互补区与所述第一经修饰寡核苷酸的等长部分至少95％或100％互补。
61.如权利要求58-60中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸的至少一个核苷包含2'-OMe糖部分、2'-F糖部分或2'-MOE糖部分。
62.如权利要求52-61中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二经修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且具有以下糖基序：yyyyyyfyfffyyyyyyyyyy，其中每个“f”表示2'-F糖部分并且每个“y”表示2'-OMe糖部分。
63.如权利要求52-62中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二寡聚化合物包含缀合物基团。
64.如权利要求63所述的寡聚双链体，其中所述第二寡聚化合物包含通过经修饰氨基磷酸酯核苷间键联连接的缀合物基团。
65.如权利要求63或64所述的寡聚双链体，其中所述缀合物基团是C12-C20烷基。
66.如权利要求63-65中任一项所述的寡聚双链体，其中所述缀合物基团是C16烷基。
67.如权利要求63-66中任一项所述的寡聚双链体，其中所述第二修饰寡核苷酸由21个连接核苷组成并且具有ssooo[C16muP]ooooooooooooss的核苷间键联基序，其中每个“o”表示磷酸二酯核苷间键联，每个“s”表示硫代磷酸酯核苷间键联，并且每个“[C16muP]”表示经修饰氨基磷酸酯核苷间键联，如下所示：
68.一种反义化合物，包含如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物或如权利要求50或53-67中任一项所述的寡聚双链体或由它们组成。
69.如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
70.如权利要求69所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
71.如权利要求69所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
72.如权利要求69所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有特定的、独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
73.如权利要求72所述的手性富集群体，其中所述群体富集在一个特定硫代磷酸酯核苷间键联处具有所述(Rp)构型并且在每个剩余的硫代磷酸酯核苷间键联处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
74.如权利要求72所述的手性富集群体，其中所述群体富集在5'至3'方向上具有至少3个呈Sp、Sp和Rp构型的连续硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
75.如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立体无规的。
76.一种药物组合物，包含如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-67中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物或如权利要求69-75中任一项所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。
77.如权利要求76所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是人工脑脊液(aCSF)或磷酸缓冲盐水(PBS)。
78.如权利要求77所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述寡聚化合物、所述寡聚双链体、所述反义化合物或所述群体和人工脑脊液组成。
79.如权利要求77所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述寡聚化合物、所述寡聚双链体、所述反义化合物或所述群体和PBS组成。
80.一种方法，包括向受试者施用如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物。
81.一种治疗与APP相关的疾病或病症的方法，包括向患有或有风险发展与APP相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-67中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述与APP相关的疾病或病症。
82.如权利要求81所述的方法，其中所述APP相关疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
83.如权利要求80-82中任一项所述的方法，其中施用如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物改善所述APP相关疾病或病症的至少一种症状或标志。
84.如权利要求83所述的方法，其中施用如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物减少或减缓认知损伤、减少或减缓记忆和/或语言技能下降、改善行为和心理症状、减少情感淡漠、改善动机、减少步态障碍、减少癫痫发作、减少或减缓进行性痴呆或减少异常淀粉样蛋白沉积。
85.如权利要求80-84中任一项所述的方法，其中所述受试者的APP蛋白水平降低。
86.一种降低细胞中APP表达的方法，包括使所述细胞与如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物接触。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述细胞是皮质脑细胞或海马细胞。
88.如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物用于治疗与APP相关的疾病或病症的用途。
89.如权利要求1-49或51中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求50或52-57中任一项所述的寡聚双链体、如权利要求68所述的反义化合物、如权利要求69-75中任一项所述的群体或如权利要求76-79中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与APP相关的疾病或病症的药物中的用途。
90.如权利要求88或89所述的用途，其中所述与APP相关的疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
91.如权利要求80-85中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
92.如权利要求86或权利要求87所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
93.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:273)，或其盐。
94.如权利要求93所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
95.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:273)。
96.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:452)，或其盐。
97.如权利要求96所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
98.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:452)。
99.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:462)，或其盐。
100.如权利要求99所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
101.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:462)。
102.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:482)，或其盐。
103.如权利要求102所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
104.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:482)。
105.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:1064)，或其盐。
106.如权利要求105所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
107.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:1064)。
108.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:2225)，或其盐。
109.如权利要求108所述的经修饰寡核苷酸，其是钠盐或钾盐。
110.一种经修饰寡核苷酸，具有根据以下的化学结构：
(SEQ ID NO:2225)。
111.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：Ges mCe oAeoTeoTes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsTdsAdsTdsTds mCeo mCeoTesTesAe(SEQ ID NO:273)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
112.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTe oTeoTeoAes mCds mCdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsAdsTdsTeo mCeo mCesTes mCe(SEQ ID NO:452)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
113.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：Ges mCeo mCeoAeoTesAdsTdsTdsGdsTds mCdsAdsTdsTdsTdsTeoAeo mCesAes mCe(SEQ ID NO:462)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
114.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTe oAeoTeo mCes mCdsTds mCdsTdsTdsAdsAdsTdsTds mCds mCeoTeoAesTesAe(SEQ ID NO:482)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
115.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：mCe sTeo mCeo mCeoAesAdsTdsTdsTdsTdsAdsAds mCdsTdsTdsG eo mCeoAes mCes mCe(SEQ ID NO:1064)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
116.一种寡聚化合物，所述寡化合物包含根据以下化学符号的经修饰寡核苷酸：GesTe oTeo mCeoAes mCdsAdsGdsTdsTdsTdsAds mCds mCds mCds mCeoAeoAesGes mCe(SEQ ID NO:2225)，
其中：
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2'MOE糖部分，
d＝2'-β-D脱氧核糖基糖部分，
s＝硫代磷酸酯核苷间键联，并且
o＝磷酸二酯核苷间键联。
117.如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物，其中所述经修饰寡核苷酸与缀合物基团共价连接。
118.如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸或如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有特定立体化学构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
119.如权利要求118所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Sp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
120.如权利要求118所述的手性富集群体，其中所述群体富集包含至少一个具有(Rp)构型的特定硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
121.如权利要求118所述的手性富集群体，其中所述群体富集在每个硫代磷酸酯核苷间键联处具有特定的、独立选择的立体化学构型的经修饰寡核苷酸。
122.如权利要求121所述的手性富集群体，其中所述群体富集在一个特定硫代磷酸酯核苷间键联处具有所述(Rp)构型并且在每个剩余的硫代磷酸酯核苷间键联处具有(Sp)构型的经修饰寡核苷酸。
123.如权利要求121所述的手性富集群体，其中所述群体富集在5'至3'方向上具有至少3个呈Sp、Sp和Rp构型的连续硫代磷酸酯核苷间键联的经修饰寡核苷酸。
124.如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸或如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物的群体，其中所述经修饰寡核苷酸的所有硫代磷酸酯核苷间键联都是立体无规的。
125.一种药物组合物，包含如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物或如权利要求118-124中任一项所述的群体和药学上可接受的载体或稀释剂。
126.如权利要求125所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的稀释剂是人工脑脊液或磷酸缓冲盐水(PBS)。
127.如权利要求126所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸、所述寡聚化合物或所述群体和人工脑脊液组成。
128.如权利要求126所述的药物组合物，其中所述药物组合物基本上由所述经修饰寡核苷酸、所述寡聚化合物或所述群体和PBS组成。
129.一种方法，包括向受试者施用如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物。
130.一种治疗与APP相关的疾病或病症的方法，包括向患有或有风险发展与APP相关的疾病或病症的受试者施用治疗有效量的如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物，从而治疗所述与APP相关的疾病或病症。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述APP相关疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
132.如权利要求129-131中任一项所述的方法，其中施用如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物改善所述APP相关疾病或病症的至少一种症状或标志。
133.如权利要求132所述的方法，其中施用如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物减少或减缓认知损伤、减少或减缓记忆和/或语言技能下降、改善行为和心理症状、减少情感淡漠、改善动机、减少步态障碍、减少癫痫发作、减少或减缓进行性痴呆或减少异常淀粉样蛋白沉积。
134.如权利要求129-134中任一项所述的方法，其中所述受试者的APP蛋白水平降低。
135.一种降低细胞中APP表达的方法，包括使所述细胞与如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物接触。
136.如权利要求135所述的方法，其中所述细胞是皮质脑细胞或海马细胞。
137.如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物用于治疗与APP相关的疾病或病症的用途。
138.如权利要求93-110中任一项所述的经修饰寡核苷酸、如权利要求111-116中任一项所述的寡聚化合物、如权利要求118-124中任一项所述的群体或如权利要求125-128中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗与APP相关的疾病或病症的药物中的用途。
139.如权利要求137或138所述的用途，其中所述与APP相关的疾病是散发性阿尔茨海默氏病、遗传性/家族性阿尔茨海默氏病、唐氏综合征患者的阿尔茨海默氏病或脑淀粉样血管病。
140.如权利要求129-134中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
141.如权利要求135或权利要求136所述的方法，其中所述细胞是人细胞。
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