CN111372510B - 流体处理检测器 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一种用于收集和分析流体样品的装置，该装置包括流体收集多孔材料，该材料包括至少一个亲水性多孔层和一个或多个适于对分析物的存在提供响应的传感器。该检测器可用于收集和分析非常少量的样品，并且可以包括有助于和引导样品流过多孔材料的特征。

Description

流体处理检测器
交叉引用
这是与2017年9月29日提交的题为“FLUID HANDLING DETECTORS(流体处理检测器)”的共同待审的美国临时专利申请第62/565,746号相关并要求其权益的国际(PCT)申请，该美国临时专利申请的全文结合于此。
技术领域
本公开一般涉及用于体液的检测器领域，并且特别地涉及检测器中体液的流体处理。
背景
在医疗保健中，需要连续、无创地监测生理分析物，即生物标志物，以评估人的功能，健康和幸福感。但是这些分析物存在于血液中，获取血液样品需要侵入性样品收集，因此其他分析物来源可能是优选的。
人们普遍认为汗液和组织间液容易获得，可以提供重要的信息。汗液包含许多其他体液(例如血液)中携带的分析物，这些分析物可以提供重要的信息，这些信息能够使人们诊断疾病，健康状况，毒素，功能和其他生理属性，甚至在出现任何身体症状之前进行这些诊断。此外，可以测量汗液本身以及出汗的行为或其他参数，属性，溶质或皮肤上或皮肤附近或皮肤下的特征，以进一步揭示生理信息。因此，汗液感测技术可用于从田径运动，到急救人员和军事，到儿科，到药理学监测，到个人数字健康的广泛应用。传感器可以测量一种分析物，例如钠，氯或钾离子，或分析物的组合。一种应用将使糖尿病患者可以在不抽血的情况下被监测血糖。另一个应用是在高危人群，特别是儿童中早期检测毒素。
尽管人有数百万个汗腺，但收集足够量的汗液仍是一项挑战。由于产生的不足，蒸发或收集误差，很难收集汗液进行分析。另外，收集新鲜的汗液并替换旧的汗水可能会给传感应用带来问题。旧汗液的积累会导致读数不准确。
因此，仍然需要改进的流体处理以收集包含分析物的样品用于传感应用。通过阅读以下公开内容，本发明的性质和优点对于本领域技术人员将变得显而易见。
发明内容
涵盖的实施方式是由权利要求书而非该发明内容所限定。该发明内容是各个方面的高度综述，并介绍了下面详细说明部分中进一步描述的一些概念。本发明概述并不旨在鉴定所要求保护主题的关键特征或必要特征，也不旨在单独使用以确定所要求保护的主题的范围。应通过参考整个说明书的适当部分、任何或所有附图以及各权利要求来理解主题。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括：流体收集多孔材料，其包括样品收集表面和分析物检测表面，所述流体收集多孔材料包括至少一个亲水性多孔层；和安装在分析物检测表面上的一个或多个传感器。在一些实施方式中，亲水性多孔层包括亲水性区域和疏水性区域，其中所述亲水性区域在样品收集表面上形成第一亲水性表面区域并且在分析物检测表面上形成第二亲水性表面区域，其中第一亲水性表面区域比第二亲水性表面区域大。例如，亲水性多孔层可任选地包括亲水性区域和疏水性区域，其中该亲水性区域和疏水性区域在样品收集表面和分析物检测表面之间形成微流体亲水性通道。在一些实施方式中，至少一个亲水性多孔层包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。
流体收集多孔材料可任选地包括至少两个相邻的亲水性层，其中第一亲水性层包括样品收集表面，第二亲水性层包括分析物检测表面，其中第一亲水性层和第二亲水性层被设置为使样品收集表面与分析物检测表面流体连通。在一些实施方式中，第一亲水性多孔层具有比第二亲水性多孔层更大的孔径。在一些实施方式中，第一亲水性多孔层适应在其上收集样品的表面。在一些实施方式中，第二亲水性多孔层具有4gsm(克/平方米)或更小的质量与面积之比和/或具有大于65kPa的泡点。第二亲水性多孔层可任选地在被一个或多个传感器覆盖的部分中横向移动样品。例如，在第二亲水性多孔层中，被移动的样品的面积可任选地为至少20mm2。
样品收集表面可任选地包括孔，所述孔的尺寸足够小以从样品中过滤出97％的直径大于0.07微米的颗粒。样品收集表面和分析物检测表面任选地可以各自包含不溶于水的材料。检测器可任选地进一步包括覆盖一个或多个传感器和一部分分析物检测表面的防液阻挡层，该防液阻挡层包含聚合物材料或树脂。在一些实施方式中，分析物检测表面包括与防液阻挡层相邻并在其外部的暴露表面区域。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括：质量与面积之比为4gsm或更小的亲水性多孔层；和与第二表面相反的第一表面；以及安装在第二表面上的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对样品中分析物的存在提供响应。例如，亲水性多孔层的质量与面积之比为3gsm或更小，或任选地可为0.5至4gsm。在一些实施方式中，至少一个亲水性多孔层包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。在一些实施方式中，亲水性多孔层的泡点大于65kPa。在一些实施方式中，亲水性多孔层在被一个或多个传感器覆盖的部分中横向移动样品。检测器任选地可以进一步包括第二亲水性层，其包括样品收集表面，其中第二亲水性层与第一表面相邻。在一些实施方式中，第二亲水性层具有比第一亲水性多孔层更大的孔径。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括多孔材料，其包括第一亲水性多孔层和相邻的第二亲水性层，其中第一亲水性层包括样品收集表面，第二亲水性层包括分析物检测表面，其中第一亲水性层的泡点比第二亲水性层的泡点低至少50kPa；以及安装在分析物检测表面上的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对样品中分析物的存在提供响应。例如，第一亲水性层的泡点可以任选地比第二亲水性层的泡点低至少60kPa，或者可以任选地比第二亲水性层的泡点低至少70kPa。在一些实施方式中，第二亲水性多孔层具有大于65kPa，大于100kPa，大于150kPa或大于175kPa的泡点。
第一和/或第二亲水性多孔层可任选地包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。第二亲水性多孔层可任选地在被一个或多个传感器覆盖的部分中横向移动样品。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括：厚度为0.5至50μm的至少一个亲水性多孔层，和与第二表面相反的第一表面；以及安装在第二表面上的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对样品中分析物的存在提供响应。例如，至少一个亲水性多孔层的厚度可以任选地为1至5μm。至少一个亲水性多孔层可任选地具有大于65kPa的泡点。
至少一个亲水性多孔层可任选地包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。第二亲水性多孔层可任选地在被一个或多个传感器覆盖的部分中横向移动样品。检测器任选地可以进一步包括第二亲水性层，其包括样品收集表面，其中第二亲水性层与第一表面相邻。在一些实施方式中，第二亲水性层具有比第一亲水性多孔层更大的孔径。第二亲水性层可任选地包括比第一亲水性多孔层更大的孔径。第二亲水性层可任选地包括5μm至100μm的平均厚度。第二亲水性层可任选地包括不均匀的厚度。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括：质量与面积之比为4gsm或更小，泡点为至少65kPa且厚度为0.5至50μm的亲水性多孔层，和与第二表面相反的第一表面；以及安装在第二表面上的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对样品中分析物的存在提供响应。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括：多孔材料，其包括具有亲水性区域和疏水性区域的储层，以及收集层，其包括与储层相反的收集表面，其中该收集表面与储层流体连通；和安装在亲水性区域的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对分析物的存在提供响应。在一些实施方式中，收集层包括至少一个亲水性区域。在一些实施方式中，储层的质量与面积之比为4gsm或更小，以及/或者泡点为65kPa或更大，以及/或者厚度为0.5至50μm。
多孔材料可任选地包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。储层的亲水性区域可任选地包括涂覆的膨胀聚四氟乙烯。在一些实施方式中，储层的亲水性区域具有比收集层更大的孔径。收集层可任选地适应在其上收集样品的表面。收集层可任选地包括孔，所述孔的尺寸足够小以从样品中过滤出97％的直径大于0.07微米的颗粒。在一些实施方式中，检测器还包括覆盖一个或多个传感器和一部分储层的防液阻挡层，该防液阻挡层包含聚合物材料或树脂。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括亲水性层，该亲水性层具有包括疏水性区域和亲水性区域的第一表面，和包括疏水性区域和阻液区的第二表面；以及安装在第一表面的疏水性区域上的亲水性层内的一个或多个传感器，其中所述一个或多个传感器适于对分析物的存在提供响应。
在一些实施方式中，如本文所述的检测样品中的分析物的检测器包括多孔材料，该多孔材料具有被疏水性区域包围的亲水性区域，其中所述亲水性区域包括收集区，通道和蒸发区，其中所述通道提供收集区与蒸发区之间的流体连接；安装在通道上的一个或多个传感器；覆盖一个或多个传感器，通道和收集区的防液阻挡层。在一些实施方式中，一个或多个传感器适于对流过通道从收集区到蒸发区的分析物的存在提供响应。在一些实施方式中，疏水性区域部分地围绕亲水性区域。多孔材料可任选地包括含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物或其组合。多孔材料的亲水性区域可任选地包括涂覆的膨胀聚四氟乙烯。在一些实施方式中，多孔材料的亲水性区域的质量与面积之比为4gsm或更小，以及/或者厚度为0.5至50μm，以及/或者泡点大于65kPa。在一些实施方式中，多孔材料是第二多孔层，检测器还包括与防液阻挡层相反的第一多孔层，其中第一多孔层包括比第二多孔层的泡点低至少50kPa的泡点。
在本文所述的任何实施方式中，一个或多个传感器可以任选地适于对样品中分析物的存在提供响应。在本文所述的实施方式中，分析物任选地可以是蛋白质，细胞因子，离子，代谢物，葡萄糖，葡萄糖氧化酶，酶，激素，DNA，肽或其组合。在本文所述的任何实施方式中，一个或多个传感器可以任选地适于对pH，温度，湿度或阻抗提供响应。在本文所述的任何实施方式中，样品任选地可以是汗液，血液，尿液，唾液，组织间液或其他体液。
在本文描述的任何实施方式中，检测器任选地还可以包括用于粘附检测器的粘合剂，和/或任选地还可以包括用于加热样品的刺激器。在本文所述的任何实施方式中，可任选地将样品直接收集到检测器中而无需通过一定体积的油。在本文描述的任何实施方式中，传感器任选地可以在亲水性区域的孔中。在本文所述的任何实施方式中，样品的流量任选地可以为每个腺体0.1至5nL/分钟。在本文所述的任何实施方式中，传感器任选地可以是多孔的。
在一些实施方式中，用于检测在受试者的皮肤上收集的样品中的分析物的检测器包括：具有第一侧和与第一侧相反的第二侧的第一层，其中第一层包括具有第一平均孔径的合成多孔膜，其中第一层的至少一部分是亲水性的，其中第一层被构造为贴合皮肤；具有第一侧和与第一侧相反的第二层，其中第二层连接到第一层，使得第二层的第一侧的至少一部分直接紧邻第一层的第二侧的至少一部分，其中第二层包括具有第二平均孔径的合成多孔膜，该第二平均孔径小于第一平均孔径，其中第二层的至少一部分是亲水性的；以及至少一个传感器，其被配置为检测分析物，其中至少一个传感器被安装到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上。
在一些实施方式中，至少一个传感器安装在第二层的第二侧上。
在一些实施方式中，检测器还包括防液层，其覆盖第二层的第二侧的至少一部分，以覆盖至少一个传感器。
在一些实施方式中，第二层包括亲水性区域和疏水性区域。在一些实施方式中，至少一个传感器安装到第二层的第二侧上，以定位在第二层的亲水性区域上。在一些实施方式中，第二层的疏水性区域包括屏障。
在一些实施方式中，第一层包括亲水性区域和疏水性区域。在一些实施方式中，第一层的亲水性区域与第二层的亲水性区域相错开。在一些实施方式中，第一层的疏水性区域包括位于第一层的第一侧上的屏障。在一些实施方式中，至少一个传感器位于屏障与第一层的疏水性部分之间。
在一些实施方式中，至少一个传感器位于第一层的亲水性区域与第二层的亲水性区域之间。
在一些实施方式中，第二层的疏水性区域包括位于第二层的第二侧上的屏障。在一些实施方式中，至少一个传感器位于屏障与第二层的亲水性部分之间。
在一些实施方式中，(a)第一层或(b)第二层中的至少一者包含含氟聚合物。在一些实施方式中，含氟聚合物包括膨胀聚四氟乙烯。
在一些实施方式中，检测器还包括位于第一层的第一侧的至少一部分上的粘合剂，该粘合剂被配置为将第一层粘附至皮肤。
在一些实施方式中，第一层的平均孔径为0.04-200μm。在一些实施方式中，第一层的平均孔径为0.1-5μm。在一些实施方式中，第二层的平均孔径为0.03-10μm。在一些实施方式中，第二层的平均孔径为0.03-5μm。
在一些实施方式中，第一层的泡点为0.3-1500kPa。在一些实施方式中，第一层的泡点为5-500kPa。在一些实施方式中，第二层的泡点为5-2000kPa。在一些实施方式中，第二层的泡点为100-1000kPa。
在一些实施方式中，第二层的泡点比第一层的泡点大1.1至1000倍。在一些实施方式中，第二层的泡点比第一层的泡点大2至100倍。在一些实施方式中，第二层的泡点比第一层的泡点大1至1500kPa。在一些实施方式中，第二层的泡点比第一层的泡点大5至500kPa。
在一些实施方式中，第一层和第二层至少部分地彼此结合(粘合)。
在一些实施方式中，传感器具有以下特征中的一种：(1)被印刷到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，(2)物理保持在(a)第一层或(b)第二层中的至少一者附近，(3)沉积在(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，(4)粘附到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，或(5)夹在第一层和第二层之间。
附图简要说明
包括附图以提供对本公开的进一步理解，其并入并构成本说明书的一部分以说明实施方式。附图与说明书一起用来解释本公开的原理。本文参考的附图不一定是按比例绘制，而是有可能放大以说明本公开的各个方面，就此而言，附图不应视为限制性的。
图1是根据本文公开的实施方式的附接到人的检测器的示意图。
图2A和2B是根据本文公开的实施方式的具有单一多孔材料的检测器的截面图。
图2C是根据本文公开的实施方式的图2A的检测器的截面图，该检测器具有覆盖目标区域的液体屏障。
图3A，3B和3C是根据本文公开的实施方式的具有多孔材料的检测器的截面图，所述多孔材料具有第一层和第二层。
图3D是根据本文公开的实施方式的图3A的检测器的截面图，该检测器具有覆盖目标区域的液体屏障。
图4是根据本文公开的实施方式的具有的层具有亲水性区域和疏水性区域的检测器的截面图。
图5是根据本文公开的实施方式的在亲水性层内具有传感器且该传感器安装在疏水性层上的检测器的截面图。
图6是根据本文公开的实施方式的具有的第一层具有疏水性区域和亲水性区域的检测器的截面图。
图7A是根据本文公开的实施方式的具有流动路径的检测器的俯视图。
图7B是根据本文公开的实施方式的图7A中的检测器的截面图，该检测器具有一个多孔层。
图7C是根据本文公开的实施方式的图7A中的检测器的截面图，该检测器具有带有两种不对称多孔材料的多孔层。
图8是比较例A的润湿区域的图像。
图9A-9F是实施例1的润湿区域的延时图像。
图10是实施例1的多孔材料的SEM图像。
图11A-11D是实施例2的润湿区域的延时图像。
图12是实施例2的多孔材料的SEM图像。
图13A-13D是实施例3的润湿区域的延时图像。
图14是比较实施例的润湿区域随时间变化的图。
图15A和15B是用于确定实施例中使用的材料的厚度的厚度测量装置的示意图。
图16是电连续性测试中使用的导电油墨图案的图示。
具体实施方式
本领域的技术人员应理解，可通过构造以实施所需作用的任何数量的方法和设备来实现本公开内容的各个方面。还应注意，本文参考的附图不一定是按比例绘制，而是有可能放大以说明本公开的各个方面，就此而言，附图不应视为限制性的。
装置和方法
本文公开了用于检测样品中的一种或多种分析物的检测器。样品收集在多孔材料中。一个或多个传感器与多孔材料相邻，并且适于提供对样品中分析物的存在的响应。有利地，多孔材料收集具有低流速的样品，并且在大面积上横向移动样品，从而增强检测。这使检测器可以访问足够量的样品。在一些实施方式中，多孔材料连续收集样品以用新鲜样品代替旧样品。
本文所述的检测器可用于分析体液，例如汗液，血液，尿液，唾液，组织间液或其他体液。这些体液包含少但可量化百分比的分析物，也称为生物标记物。这些体液可以包含各种分析物，例如离子，蛋白质，细胞因子，肽，酶，代谢物，激素或DNA。例如，各种细胞因子的增加可能代表创伤，感染或癌症。本文所述的检测器不限于用于体液，也可用于分析可能包含目标分析物的任何流体。该检测器可以以无创方式使用，其可以在人的皮肤上收集样品，或者可以用于从其他表面收集样品，例如在法医学中。例如，检测器可用于分析血糖水平或出汗率以进行水合作用监测。出汗率可以实时测量，例如通过检测样品中的钠和/或氯离子。本文公开的检测器的其他医学用途包括如监测和检测囊性纤维化，肾病或心血管疾病之类的医学用途。
尽管本发明可以用于几种不同的体液，但是为了清楚起见，本公开将在收集使用者的汗液方面讨论实施方式。
一些待分析的流体样品可能会以很小的体积提供。例如，汗液可能包含目标分析物，但可用于分析的汗液体积根据活动水平，环境和个人生理状况而变化。以前的努力发现很难收集到适合分析的体积，或者所需要的体积超出了人们产生汗液的能力。参加剧烈运动的人可能出汗严重，例如每个腺体超过1nL/分钟，久坐的人出汗很少，例如每个腺体不到1nL/分钟。同样，婴儿，老年人或凉爽环境中的人可能出汗很少。应当理解，出汗率在人与人之间以及同一人在不同地点之间都有所不同。为了提供足够体积的样品，如本文所述的多孔材料能够以低流速(例如每个腺体0.1至5nL/分钟)收集样品，并在合适的区域内横向地移动样品，其可用于增强检测，从而改善感测分析物。每个检测器可以具有有利于样品检测的不同目标区域。特别地，本文描述的实施方式对于实现20mm2或更大，例如20mm2至70mm2的目标区域可能特别有用。在一些实施方式中，目标区域可以根据传感器的需要而较小。
除了提供合适的样品区域外，多孔材料中样品的横向移动也很迅速，使得检测器能够提供快速的响应时间。这导致检测的改进，并减少了由于延迟而导致的灵敏度损失。在一个实施方式中，样品到目标区域的横向移动在几分钟之内，例如小于20分钟，或小于10分钟或小于5分钟。
当用于在人的皮肤上收集汗液时，多孔材料可以迅速吸收汗液并防止汗液积聚在皮肤表面。积聚会导致使用者不适，并可能进一步导致将检测器粘附到皮肤上的困难。汗液横向移位后，汗液可能会从多孔材料中蒸发。蒸发速率应为传感器留出足够的时间来检测目标分析物。这进一步减少了过多的积聚，并补充了新鲜的汗液。新鲜汗液是指使用者新近分泌的汗液，应理解为比早期分泌的汗液具有更准确地反映使用者当前身体状况的分析物。汗液分泌后，汗液会老化，这会降低其提供有用样品进行检测的有效性。本文所述的多孔材料提供湿度控制，以允许传感器在大面积上接收新鲜汗液。如将进一步描述的实施方式，多孔材料可以向传感器提供恒定的新鲜汗液流，以及减少新鲜汗液与早期分泌的汗液的混合。
在第一实施方式中，本文所述的检测器包括用于收集流体的多孔材料，其中该多孔材料包括至少一个可润湿层，或更特别地是亲水性层。多孔材料具有样品收集表面和分析物检测表面。有一个或多个传感器安装到分析物检测表面。样品通过样品收集表面被抽取并横向移位，以使传感器可以在分析物检测表面中接触足够的样品区域。
在一些实施方式中，一个或多个传感器物理上保持与分析物检测表面接触(例如，通过夹具，夹子或其他类似的机械接合)。在一些实施方式中，将一个或多个传感器印刷(例如丝网印刷)在分析物检测表面上。在一些实施方式中，一个或多个传感器沉积在分析物检测表面上。在一些实施方式中，将一个或多个传感器粘附在分析物检测表面上(例如，使用粘合剂)。在一些实施方式中，一个或多个传感器通过被夹在流体收集多孔材料的两个相邻层之间而保持在分析物检测表面附近。
当适用于本文的合适的多孔材料在其上受到压差或存在不同浓度时，该材料具有使流体传输通过内部空隙(即孔)的能力，表征为格利(Gurley)值等于或小于300秒。在一些实施方式中，本文所述的多孔材料的特征是格利值等于或小于50秒，等于或小于10秒，或者等于或小于1秒。术语“多孔”表示存在空隙，但不表示材料内空隙的特定大小。有许多测量孔径的技术，包括但不限于泡点，中流量平均孔径，液体穿透压力，孔隙率和使用SEM，MicroCT或其他成像工具进行的图像分析。空隙的存在可以适当地使用或不使用放大来确定，并且可以任选地通过去除填充空隙的材料来确定。
在一个实施方式中，多孔材料可包括两个或更多个多孔层。非对称构造在收集样品流体的区域中具有较大的平均孔径，而在与传感器相邻的区域中具有较小的平均孔径，这种构造可以进一步使样品横向移位。两个相邻的多孔层可以流体连通以允许样品在各层之间通过。另外，多孔材料是可润湿的，例如亲水的，以将样品保留在空隙中。
如上所述，多孔材料是可润湿的，并且可以称为亲水性的。这允许多孔材料被液体样品润湿，尤其是被汗液润湿。多孔材料的亲水性可以通过表面能来测量。可以使用ACCUDYNE TESTTM记号笔(多元化公司(DIVERSIFIED Enterprises))以达因/厘米(达因/cm)为单位测量表面能。在一个实施方式中，亲水性材料的表面能为30至70达因/厘米。相反，疏水性材料可具有小于或等于25达因/厘米，例如15至25达因/厘米的表面能。相反，疏水性材料排斥液体样品，但可能允许蒸气通过。
在一些实施方式中，多孔材料收集样品并将其通过多孔材料向一个或多个传感器输送。例如，多孔材料可以通过毛细作用来输送流体。在一些实施方式中，从样品收集表面到分析物检测区域的孔径减小提供了驱动力，该驱动力用于通过毛细作用将样品流体移动通过多孔材料。另外，较小的孔径或紧密的微结构有助于样品在传感器附近横向移动。分析物检测区域充当用于将样品保持足够时间以进行分析的储器。
在一些实施方式中，多孔材料的润湿性在整个材料上变化，使得对于特定的流体，多孔材料在一些区域具有高润湿性，而在其他区域具有低润湿性或没有润湿性。例如，对于水性样品流体，多孔材料可以包括亲水性区域和疏水性区域。各个区域可以进一步帮助控制样品通过多孔材料的流动。另外，在检测之后，疏水性区域可以用于控制样品的蒸发。
在一个实施方式中，可润湿区域和不可润湿区域可在多孔材料的表面上形成图案。可润湿区域和不可润湿区域可在多孔材料的截面上形成图案。跨越多孔材料的厚度以及在多孔材料的厚度上的润湿性变化为样品流体通过该材料提供了流动路径。例如，汗液的水性样品可以主要或仅流过多孔材料的亲水性区域，并且可以不流过相同多孔材料的疏水性区域。因此，跨越多孔材料的厚度以及在多孔材料的厚度上的亲水性/疏水性变化为水性样品通过该材料提供了流动路径。在一些实施方式中，多孔材料的可润湿区域和不可润湿区域或亲水性区域和疏水性区域在样品收集表面和分析物检测表面之间形成微流体可润湿或亲水通道。
为了在本文中易于描述，术语亲水和疏水可用于描述多孔材料，但是本领域技术人员将理解，对于非水性样品流体，这些术语是指非水性流体对多孔材料的润湿性。
多孔材料包括第一表面和第二表面。第一表面可以是样品收集表面，第二表面可以是分析物检测表面。第一表面，称为样品收集表面，可以是完全亲水的或可以包括至少一个亲水性区域。样品收集表面的亲水性区域起着吸收或提取水性样品(例如体液)进入多孔材料的功能，然后将样品通过多孔材料输送到分析物检测表面。
为了保留样品，第二表面，称为分析物检测表面，可以是完全亲水的或可以包括至少一个亲水性区域。尽管第一表面和第二表面是亲水的，但是亲水性的相对程度可以在这些表面之间不同。而且，每个表面可以具有疏水性区域。在一些实施方式中，一个或多个传感器位于分析物检测表面的亲水性区域中或之上。
在一些实施方式中，本文描述的检测器包括多孔材料，该多孔材料包括至少两个相邻的多孔层，其中第一层包括样品收集表面，第二层包括分析物检测表面，其中样品收集表面和分析物检测表面流体连通。两个相邻层都可以是亲水性多孔层，其中第一亲水性层包括样品收集表面，第二亲水性层包括分析物检测表面，其中样品收集表面和分析物检测表面流体连通。在一些实施方式中，第一层和第二层均包括孔，其中第一层的平均孔径大于第二层的平均孔径。这使第二层更紧密，并允许样品横向移位。另外，第一层中更开放的孔允许样品扩散通过该层并进入第二层。在一些实施方式中，在第一层的孔径大于第二层的孔径的情况下，第二层的泡点可以为65kPa或更高，例如100kPa或更高，150kPa或更高，或者175kPa或更高。就范围而言，第二层的泡点为65至1500kPa，例如150至1000kPa或175至500kPa。在一个实施方式中，第二层的泡点大于第一层的泡点。在第一层的孔径大于第二层的孔径的一些实施方式中，第一层和第二层的泡点差为50kPa或更大。孔径的差异可归因于各层的不同微结构。
在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第一层(例如，具有大孔的层)的平均孔径为0.04至200μm，或0.5至10μm，或0.1至5μm，或0.25至1μm，或0.35至0.4μm。在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第一层的泡点为0.3至1500kPa，或2至1000kPa，或5至500kPa，或10至300kPa，或150至200kPa，或180至200kPa。在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第二层(例如，具有小孔的层)的平均孔径为0.03至10μm，或0.03至5μm，或0.03至0.5μm，或0.1至0.2μm，或0.14至0.15μm。在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第二层的平均泡点为5至2000kPa，或50至1500kPa，或100至1000kPa，或200至800kPa，或400至600kPa。在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第二层的泡点是第一层的泡点的1.1至1000倍，或者是第一层的泡点的2至100倍，或者是第一层的泡点的2至5倍，或者是第一层的泡点的2.5至3倍。在包括至少两个相邻的多孔层的检测器的一些实施方式中，第二层的泡点比第一层的泡点大1至1500kPa，或者比第一层的泡点大5至500kPa，或者比第一层的泡点大50至400kPa，或者比第一层的泡点大300至350kPa。
在具有两个层的一些实施方式中，这两个层彼此结合。可以使用多种技术将两层或更多层的多孔材料结合在一起。例如，第一层和第二层可以彼此粘附，或者粘附到另一层或支撑结构，例如用不连续施加的热塑性树脂，弹性体或其他粘合剂材料来粘附，以允许流体流过粘合剂。热塑性树脂的非限制性例子包括但不限于氟化乙烯丙烯(FEP)，全氟烷氧基聚合物树脂(PFA)和四氟乙烯六氟丙烯和偏二氟乙烯，聚偏二氟乙烯(PVDF)或其组合。粘合剂可以作为表面涂层施加或者可以至少部分地吸收到一个层或两个层的孔中。或者，可以使用包括但不限于热熔，烧结等的技术，在不借助粘合剂的情况下将这些层至少部分地结合在一起。在一些实施方式中，涂覆有亲水性涂层(例如，EVOH)的两个层通过亲水性涂层结合在一起。在一些实施方式中，通过用亲水性涂层涂覆并同时进行层叠来将这些层结合。
不受任何特定理论的限制，皮肤是非平面的，由峰和谷组成，并且通常具有约60μm的峰至谷的高度。在具有两个层的实施方式中，与皮肤表面接触的层可以是适形的，以增加汗液的收集并减少在该层下的积聚。贴合皮肤减小了皮肤表面(例如，谷处的皮肤表面)和层之间的空隙区域。使检测器与皮肤表面之间的汗液的死体积最小化有利地允许对较少量的汗液进行测量。减少死体积，隔离汗孔，使刺激最小化以及其他方面对于按时间顺序监测应用的长时间汗液刺激都是理想的。当一个人出汗时，来自小汗腺管的汗液样品可能会直接通过样品收集表面并进入分析物检测层。收集样品流体的两层也是柔性的，可以紧贴皮肤。在一个实施方式中，收集表面是适形的且具有不均匀厚度的层的一部分。分析物检测层也可以是柔性的，但是通常具有一致的厚度以允许样品的横向移位。收集表面层与皮肤相邻，并且可以适合于减少皮肤磨损并允许人在一整天中以最小的不适感佩戴检测器。为了获得适形的层，第一层与包括分析物检测表面的第二层相比可以相对更厚。因此，在一些实施方式中，第一层可以具有可变的厚度，其平均厚度为5μm至100μm，或10至50μm，或10至20μm。在一些实施方式中，第一层是足够适形的，从而能够延伸到皮肤中60μm深的谷中10μm之处，或延伸到皮肤中60μm深的谷中20μm之处，或延伸到皮肤中60μm深的谷中30μm之处，或延伸到皮肤中60μm深的谷中40μm之处，或延伸到皮肤中60μm深的谷中50μm之处。与第一层不同，第二层可以相对较薄并且通常更均匀。第二层也可以很薄以减小检测器的尺寸。在一个实施方式中，第二层的厚度为0.1至50μm，或1至30μm，或1至20μm，或1至10μm，或1至5μm。第二层可包括4gsm或更小的质量与面积之比。在一些实施方式中，整个流体收集多孔材料包括4gsm或更小，例如3gsm或更小或者1gsm或更小的质量与面积之比。顺便提及，膜的质量与面积之比可以在0.5gsm至4gsm的范围内，例如在0.5gsm至3gsm的范围内。
在具有样品收集层和分析物检测层的实施方式中，检测层可以适于通过检测层横向地移动样品。例如，样品可以通过与分析物检测层相反的样品收集表面被吸收到收集层的孔中，穿过样品收集层(例如通过毛细作用)到达分析物检测层，在第一位置进入分析物检测层，然后从第一位置到第二位置沿横向穿过分析物检测层。在一些实施方式中，横向方向与分析物检测层的表面成一直线，并且特别是平行或水平的。
样品或从中获取样品的表面可能含有杂质或其他非分析物成分，这些杂质或其他非分析物成分可能污染样品并妨碍目标分析物的准确分析。例如，从皮肤收集的样品可能包括皮肤细胞，污物，油，毛发或其他碎屑。此类污染物可能会污染传感器。在一些实施方式中，多孔材料的样品收集表面的孔过滤来自样品的不希望的组分。例如，在一些实施方式中，样品收集表面包括孔，所述孔的尺寸足够小以从样品中过滤出97％的直径大于0.07微米的颗粒。
在本文所述的检测器中用作多孔材料的材料包括但不限于含氟聚合物，聚氨酯，聚烯烃，聚酯，聚合有机硅化合物，以及它们的共聚物，混合物和组合。在一些实施方式中，多孔材料可以包括含氟聚合物材料，诸如聚四氟乙烯(PTFE)；聚氟乙烯(PVF)；聚偏二氟乙烯(PVDF)；全氟烷氧基(PFA)；氟化乙烯-丙烯(FEP)；聚氯三氟乙烯(PCTFE)；乙烯四氟乙烯(ETFE)；聚偏二氟乙烯(PVDF)；乙烯氯三氟乙烯(ECTFE)或其共聚物。在一些实施方式中，多孔材料可以包括膨胀含氟聚合物，例如膨胀型PTFE(ePTFE)。在一些实施方式中，多孔材料可以包括改性的PTFE聚合物，膨胀型聚丙烯(ePP)，膨胀型聚乙烯(ePE)或其共聚物。可用的ePTFE材料可以具有包括节，原纤维以及在节与原纤维之间的空隙的微结构。为了本公开的目的，可用于微孔层的材料不包括由微孔纤维制成的织物或纤维层(例如纸)。尽管纸具有高容量，但它往往太厚且不能充分移动少量样品。
所述第一层可以具有ePTFE材料，所述ePTFE材料具有通过原纤维互连的细长节的微结构，所述原纤维形成通过所述节和原纤维之间的空间的空隙或孔的结构网络，所述空隙或孔在所述膜的厚度上延伸并且从膜的一侧延伸到另一侧。这提供了非常开放的微结构。在一些实施方式中，节可以以基本细长的平行构造对齐。这些对齐的细长节沿其长度通过无数微原纤互连。结果是一系列肋状的节行，每一行都通过许多原纤维连接。在美国专利第5,814,405号和国际专利申请公开第WO2004/079208号中描述了用于第一层的合适的ePTFE材料，这两篇文献的全部内容在此全部并入。
与第一层相比，第二层可以具有微结构更紧密的ePTFE材料。在美国专利第7,306,729号中描述了用于第一层的合适的ePTFE材料，该专利的内容通过引用整体并入本文。
在本文所述的检测器中用作多孔材料的材料可以不是固有亲水性或固有疏水性的，而是可以根据需要通过使用适当的处理和/或涂层而制成部分或完全亲水性或疏水性的。例如，ePTFE膜是疏水性的，但是可以通过施加涂层而被制成亲水性的(或者被制成具有亲水性区域)。这种涂层的一个例子是商业上以SoarnolTM出售的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)。在美国专利申请公开第2013/0112621A1号中进一步描述了具有亲水性涂层的合适的ePTFE，其内容通过引用整体并入本文。具有含有官能团的共聚单体的功能性TFE共聚物，例如全氟(8-磺酸氟-5-甲基-3,6-二氧杂-1-辛烯)(PSVE)，也可以提供合适的亲水性多孔材料。在美国专利第9,139,669号中描述了另一种具有亲水性的合适的ePTFE材料，其内容通过引用整体并入本文。
如本文所述，多孔材料捕获样品并横向移动样品。在一个实施方式中，多孔材料的孔隙率为约40％至约98％，例如，约70％至90％，包括任何涂层。尽管以前使用的材料(例如干燥剂和水凝胶)可以芯吸样品，但这些结构的多孔性不足。因此，在一个实施方式中，多孔材料不包括水凝胶。水凝胶可能会导致传感器不准确，因为很难补充新鲜的汗液。
上述在本文所述的检测器中用作多孔材料的材料在水中不可溶。在一些实施方式中，在本文公开的检测器中可用的多孔材料包括不溶于水的材料。在一些实施方式中，在本文公开的检测器中可用的多孔材料仅包括不溶于水的材料。在一些实施方式中，本文公开的样品收集表面和/或分析物检测表面包括不溶于水的材料。在一些实施方式中，本文公开的样品收集表面和/或分析物检测表面仅包括不溶于水的材料。在一些实施方式中，流体样品被直接收集到检测器中，而不经过一定体积的油。
本文所述的检测器可以适于促进样品流体流过该检测器。例如，图案化的亲水性/疏水性区域可用于形成样品流体流过的路径，例如微流体通道。液体阻挡区或液体阻挡层提供了另一种促进流体沿所需方向流动的手段。液体阻挡区可用于引导样品流体流过检测器，其中多孔材料完全是亲水性的，或者其中流体流进一步由图案化的亲水性/疏水性区域引导。
在一些实施方式中，防液屏障覆盖分析物检测表面的一部分和一个或多个传感器。防液阻挡层可以减慢或防止样品流体从传感器处及其周围的表面蒸发。
在一些实施方式中，可以使用防液阻挡层来引导样品流过传感器以连续提供新鲜样品以用于样品的实时分析。作为一个例子，如果防液屏障覆盖分析物检测表面的一个区域，而另一个区域未被覆盖并向外部环境开放，则样品流体将能够从未被覆盖的区域蒸发，但是不能从被覆盖的区域蒸发。当样品流体从未覆盖区域蒸发时，另外的样品将从覆盖区域流入未覆盖区域(例如，通过毛细作用)。因此，检测器包括用于样品流体的路径。当一个或多个传感器放置在该路径中时，传感器可以检测到分析物浓度随时间的变化。
防液屏障可以由任何合适的聚合物材料或树脂形成。特别地，疏水性聚氨酯和含氟聚合物膜，丙烯酸酯和硅酮可用作防液阻挡层。本领域技术人员可以确定适合用作特定应用的防液屏障的聚合物或树脂。
本文所述的检测器包括一个或多个传感器，该一个或多个传感器适于对样品中分析物的存在提供响应。传感器可以包括电极。在一些实施方式中，分析物可以是离子，细胞因子，蛋白质，肽，代谢物，葡萄糖，葡萄糖氧化酶，酶，激素或DNA。例如，分析物可以是任何目标分析物，包括但不限于乳酸盐，乙醇，皮质醇，尿素，葡萄糖，增食欲素-A(orexin-A)，神经肽Y，细胞因子，Na+，K+，Cl-或NH4 +。在一些实施方式中，传感器适于对pH，温度，湿度或阻抗提供响应。
传感器可以包括在本发明的实施方式中有用的各种分析物探针或电感测方法。多个电极或布置是可能的，或者可以使用传感器阵列。在一个实施方式中，传感器可具有涂覆有离子选择性膜的电极和参比电极。在一个实施方式中，传感器可以具有至少三个彼此隔开的电极：参比电极，工作电极和反电极。参比电极可以由氯化银制成。在目标区域上横向移动样品可使足够体积的样品与间隔开的电极接触。在一些实施方式中，传感器包括至少一个电极，该电极沿着分析物检测表面的一部分横向和/或线性地延伸。一些传感器类型，例如阻抗型，安培型或其他类型，需要流体以在两个电极之间形成电接触。在其他实施方式中，例如，探针或电感测方法可以是适体，氧化还原对，抗体层，酶层或离子载体膜。此外，可以使用以某种方式选择性地用于感测而没有特定探针层的表面(例如，溶出伏安法)。通常，对分析物的存在提供电响应的任何表面都足以用于本文公开的检测器的实施方式。甚至包括在导电表面上使用绝缘体的表面(例如电容或场效应型传感器)，因为它们也具有导电表面，因此对分析物的存在具有电响应(直接或间接的)。在一些实施方式中，一个或多个传感器位于多孔材料的表面上，例如在分析物检测表面上。
传感器包括所有已知的生物传感器种类。本文的描述将传感器显示为简单的单独元件。传感器可以连接到合适的电子设备，并且可以包括例如诸如电子控制器，通信电路，存储器，微控制器，发射器，接收器，天线和可用于可穿戴传感器中的其他电子设备的组件。如果需要，检测器也可以包含电源。为了本公开的目的，电子设备的细节不是限制性的。
在一些实施方式中，一个或多个传感器本身是多孔的。多孔电极可以是例如多孔的金属薄膜，细金属丝网，或碳纳米管的多孔层。
为了减少皮肤刺激，检测器可能不需要刺激汗液即可产生足够体积的汗液进行分析。汗液的长时间刺激对于一些超敏感个体可能是成问题的，可以通过本文公开的多孔材料避免。在其他实施方式中，本文所述的检测器可以包括用于刺激汗液以收集样品流体的加热器。在其他实施方式中，可以通过化学，离子电渗疗法，电学或其他机制施加汗液刺激。
在一些实施方式中，本文所述的检测器可以粘附至包含样品的表面。例如，检测器可以粘附到皮肤上以收集和分析皮肤产生的汗液。因此，本文描述的检测器可包括形成在连续层或不连续层中的合适粘合剂，例如点或线或网格形式的粘合剂。粘合剂可以例如以图案的形式在样品收集表面的一部分上，因此该装置可以粘附到表面上而不妨碍从该表面收集样品。粘合剂可以是可移动和可更换的，因此检测器可以重复使用。不受限制，合适的粘合剂可以是皮肤可接受的，导电的，绝缘的，可渗透的，不可渗透的或具有其他各种性质。本领域技术人员将认识到，除了使用粘合剂使检测器紧贴皮肤之外，还可以使用其他方法，例如但不限于机械压力，吸力，嵌入衣服，吊带或背带。
现在来看附图，图1示出了以贴在使用者腹部上的贴片形式的符合本文所述实施方式的检测器100。应当理解，检测器可以以各种形式施用于使用者的不同位置。检测器100包括多孔材料110，该多孔材料110通过粘合剂(未示出)粘附至使用者。多孔材料110收集汗液(未示出)并将汗液在两个传感器130的区域104中横向移位，所述两个传感器130与绝缘体132相邻并且通过导线134连接至合适的测量电路/设备136。在其他实施方式中，该设备可以是连接到远程设备的无线发射器。
图2A和图2B是放置在皮肤202的表面上以收集含有分析物206的汗液204的检测器200的截面图。检测器200通过粘合剂208粘附到皮肤202上。检测器200包括流体收集多孔材料210，其包括样品收集表面220和分析物检测表面222。多孔材料210可以是柔性的以遵循皮肤202的轮廓。流体收集多孔材料210接触，吸收并移动汗液204。图2A示出了含有分析物206的汗液204，其从皮肤202中的小汗腺管分泌并且接触流体收集多孔材料210的样品收集表面220。图2B示出了在汗液204被多孔材料210吸收并横向移位之后的包含分析物206的汗液204。汗液204在两个传感器230附近。当分析物206在与传感器230接触的分析物检测表面222内横向移位时，合适的测量电路(未示出)能够检测电荷转移，阻抗变化或本领域技术人员已知的指示分析物存在的其他电学可测量的变化。
尽管示出的实施方式具有一个或两个多孔层，但是应当理解，其他实施方式可以包括额外的多孔层。
在其他实施方式中，流体收集多孔材料可包括两个或更多个多孔层。图3A，图3B和图3C是放置在皮肤302的表面上以收集含有分析物306的汗液304的检测器300的截面图。检测器300通过粘合剂308粘附到皮肤302上。检测器300具有第一多孔层312和第二多孔层314。第一多孔层312包括样品收集表面320，第二多孔层314包括分析物检测表面322。第一多孔层312可以贴合皮肤302。如图所示，第一多孔层312的厚度可以是不均匀的并且可以被压缩到皮肤302的轮廓中。检测器300还包括安装到分析物检测表面322上的两个传感器330和用于两个传感器330的绝缘体332，并且它们是分析物检测表面322的一部分。图3A示出了含有分析物306的汗液304，其从皮肤302分泌并且接触第一多孔层312的样品收集表面320。
图3B示出了含有分析物306的汗液304，其已经被吸收到第一多孔层312中，并且从样品收集表面320穿过第一多孔层312到达第二多孔层314。由于开放的孔结构，样品通过一个或多个路径(例如微流体路径)快速穿过该层。应当理解，当有多个汗腺与传感器接触时，可能会有来自每个汗腺多个路径。
图3C示出了被吸收到第二多孔层314中并被其横向移位后的含有分析物306的汗液304。当分析物306在第二多孔层314内横向移位并与传感器330接触时，合适的测量电路(未示出)能够检测电荷转移，阻抗变化或本领域技术人员已知的指示分析物存在的其他电学可测量的变化。第二多孔层314的蒸发速率使传感器330有足够的时间来检测分析物。
防液层可以位于传感器上方。如图2C所示，防液层240覆盖传感器230。同样，在图3D中，防液层340覆盖传感器330。该阻挡层防止水从外部环境流出，这可能导致不良或错误的读数。另外，防液层通过减少蒸发来促进样品在第二多孔层内的横向移位。在一些实施方式中，防液层可以是透明的或可以不是透明的。在进一步的实施方式中，防液层可以覆盖第二多孔层的整个表面。防液层也可以在多孔材料的边缘附近。
图4是安装在皮肤402的表面上以收集含有分析物406的汗液404的检测器400的截面图。检测器400包括彼此流体连通的样品收集层412和储层414。样品收集层412包括与储层414相反的样品收集表面420。储层414包括亲水性区域440和围绕亲水性质区域440的疏水性区域442。疏水性区域442可以部分或完全围绕亲水性区域440。检测器400还包括两个传感器430，其安装到储层414的亲水性区域440上。当样品通过亲水性区域440横向移位时，疏水性区域442防止液体水进入。然而，蒸气可以通过疏水性区域442蒸发到外部环境中。这可以促进在亲水性区域440中的汗液的补充。
图5是安装在皮肤502的表面上以收集含有分析物506的汗液504的检测器500的截面图。检测器500包括亲水性多孔材料516，在亲水性多孔材料516的一部分与皮肤502之间的疏水性屏障544，覆盖与疏水性屏障544相反的亲水性多孔材料502的一部分的蒸发屏障546，以及安装在亲水性多孔材料516和疏水性屏障544之间的两个传感器530。疏水性屏障544和蒸发屏障546相错开，使得亲水性多孔材料516的与蒸发屏障546和皮肤502接触但不与疏水性屏障544接触的部分形成样品收集区550；疏水性多孔材料516的与疏水性屏障544和蒸发屏障546两者均接触的第二(中间)部分形成路径552；疏水性多孔材料516的与疏水性屏障544接触但不与蒸发屏障546接触的第三部分形成蒸发区554。两个传感器530位于亲水性多孔材料516的路径552中。在使用中，包含分析物506的汗液504在样品收集区550处进入流体收集多孔材料516，穿过路径552，接触一个或多个传感器530，并且通过在蒸发区554处蒸发而离开亲水性多孔材料516。
图6是安装在皮肤602的表面上以收集含有分析物606的汗液604的检测器600的截面图。检测器600包括图案化的多孔层618和亲水性多孔层616。图案化的多孔层618具有亲水性区域640和疏水性区域642。疏水性区域642防止汗液流出，并使检测器位于特定的汗腺上方。检测器600还包括在亲水性多孔层616的第一部分上的与图案化多孔层618相反的液体阻挡层648，蒸发区654，以及在液体阻挡层648与蒸发区654之间的亲水性多孔层616上的至少一个传感器630。在使用中，包含分析物606的汗液604进入图案化的多孔层618的亲水性区域640，在整个亲水性区域640中横向移动经过传感器630并朝着蒸发区654移动，通过在蒸发区域654处蒸发而离开亲水性多孔层616。尽管在图6显示了一个亲水性区域640，但是在其他实施方式中，可以存在多个亲水性区域以提供用于收集的汗液进入亲水性多孔层616的路径。
尽管在图4-6中未示出，可能存在如本文所述的粘合剂层以将检测器粘附到皮肤。
本文公开的任何检测器还可以包括覆盖分析物检测表面的一部分和一个或多个传感器的防液屏障。
在一个实施方式中，检测器可提供样品流体的流动路线或路径。图7A是具有用于样品流过的路径的检测器700的俯视图。该检测器包括通过导线734连接到合适的测量电路/设备736的两个传感器730。尽管未示出，但是导线734可以安装在绝缘材料上。检测器700还包括覆盖传感器730和分析物检测表面722的一部分的防液屏障740。出于说明的目的，防液屏障740被示为透明的。防液屏障740防止液体样品的蒸发，并因此促进样品通过路径736流到未覆盖的蒸发区754。该路径在收集区和蒸发区之间提供了流体连接。这样可以补充汗液，并为传感器提供新鲜样品以检测分析物的存在。
图7B是沿着线A-A截取的检测器700的一个实施方式的截面图。图7B示出了仅具有单个多孔层的实施方式。在图7B中，检测器700安装在皮肤702的表面上。检测器700包括流体收集多孔材料710，其包括样品收集表面720和分析物检测表面722，并且检测器700还包括亲水性区域742和围绕亲水性区域742的疏水性区域744。检测器700还包括安装在路径736上的两个传感器730。防液屏障734覆盖两个传感器730和部分分析物检测表面722以形成收集区。防液屏障740防止液体样品的蒸发，并因此促进样品在分析物检测表面内横向移位到蒸发区。检测器700还包括未覆盖的蒸发区754。在使用中，汗液704进入防液屏障下方的流体收集多孔材料710，横穿流体收集多孔材料710的亲水性区域742，经过传感器730到达蒸发区754，并通过在蒸发区754处蒸发而离开流体收集多孔材料710。
图7C是沿着线A-A截取的检测器700的一个实施方式的截面图，该图显示在流体收集多孔材料(第二多孔层)710和皮肤702之间增加了开放的多孔层，例如第一多孔层712。第一多孔层712包括样品收集表面720，第二多孔层710包括分析物检测表面722。样品通过第一多孔层712被吸取并被输送到第二多孔层710的收集区。随着样品在路径726中流过传感器730，可以检测各种分析物。第二多孔层710的蒸发区允许通过第一多孔层712补充样品。
实施例
以下实施例提供了本发明的各种非限制性实施方式和性质。尽管下面描述了某些方法和设备，但是可以替代地使用由本领域的普通技术人员确定的合适的其他方法或设备。
厚度
使用激光测微仪(基恩士公司(Keyence)，型号LS-7010)测量厚度。如图15A和15B中所示，金属圆柱体1501在激光测微源1502和激光测微接收器1503之间对准。如图15A所示，圆柱体1501的顶部的阴影1505被投影到接收器1503上。然后将阴影的位置重置为激光测微仪的“零”读数。如图15B所示，单层膜1504被覆盖在金属圆柱体1501的表面上而没有重叠并且没有褶皱，将阴影1506投射到接收器1503上。然后，激光测微仪将阴影1505和1506的位置变化指示为样品的厚度。对于每个样品，每个厚度测量三次，并取平均值。
格利(Gurley)测试
格利空气流量测试(格利型号4340自动透气度测定仪(Automatic Densometer))测量在12.4cm水压下100cm3空气流过6.45cm2样品的时间(以秒计)。
基体拉伸强度(对于膜)
通过使用模具冲头将ASTM D412 F型犬骨状样品从ePTFE膜上切下来制备样品。将膜放置在切割台上，使得在要切割样品的区域中没有褶皱。然后，将模具放在膜上(通常在膜片中心200mm范围内)，使其长轴平行于要测试的方向。模具对齐之后，立即对其施加压力，切透膜片。撤除此压力后，检查要测试的犬骨状样品，以确保它没有可能影响拉伸测试的边缘缺陷。以这种方式制备了至少3个纵向样品和3个横向样品。样品准备好后，立即对其进行测量，使用分析天平确定其质量，并使用三丰(Mitutoyo)547-400S测厚仪确定其厚度。注意，可以使用任何合适的测量厚度的手段。然后，使用英斯特朗(Instron)5500拉伸试验机测试每个样品以确定其拉伸性质。将样品插入拉伸试验机，用英斯特朗目录编号为2702-015(橡胶涂覆的面板)和2702-016(锯齿状面板)的抓板(grip plate)固定，使样品各端保持在一块橡胶涂覆面板与一块锯齿状面板之间。施加在抓板上的压力约为552kPa。抓板之间的标距长度设置为58.9mm，十字头速度(牵拉速度)设定为508毫米/分钟的速度。利用500N测力传感器进行这些测量，在50点/秒的速率下收集数据。实验室温度在20到22.2摄氏度之间，以确保可比较的结果。最后，若样品不巧在抓板界面上破碎，则抛弃相应的数据。为表征膜片，在纵向上成功牵拉至少3个样品，并且在横向上成功牵拉3个样品(样品未从抓板滑出，也未在抓板处破碎)。
以下公式用于计算基体拉伸强度：
MTS＝((F最大/w)*p)/质量:面积
其中：MTS＝以MPa为单位的基体拉伸强度，F最大＝测试期间测得的最大载荷(牛顿)，w＝在标距长度内的犬骨状样品的宽度(米)，p＝PTFE的密度(2.2x106g/m3)，质量:面积＝如下所述的样品的每单位面积的质量(g/m2)。
泡点
使用毛细流动气孔计(型号3Gzh，购自美国佛罗里达州博因顿海滩市的康塔仪器公司(Quantachrome Instruments,Boynton Beach,Florida))，根据ASTM F31 6-03的一般方法测量泡点压力。将样品膜放置于样品室，用表面张力为20.1达因/厘米的SilWick硅酮流体(SilWick Silicone Fluid)(购自多孔材料公司(Porous Materials Inc.))润湿。样品室的底部夹具直径为2.54cm，0.159cm厚的多孔金属圆盘插入件(康塔零件号75461不锈钢过滤器)用于支撑样品。使用2.1版的3GWin软件，按紧跟着的下表所示设定以下参数。表示泡点压力的值取两次测量的平均值。
使用以下公式将泡点压力转换为孔径：
DBP＝4γlvcosθ/PBP
其中DBP是孔径，γlv是液体表面张力，θ是流体在材料表面上的接触角，PBP是泡点压力。本领域技术人员应理解，在泡点测量中使用的流体必须润湿样品的表面。
质量与面积之比
根据ASTM D 3776(织物单位面积质量(重量)的标准测试方法(Standard TestMethods for Mass Per Unit Area(Weight)of Fabric))测试方法(选项C)，使用梅特勒托利多天平(Mettler-Toledo Scale，型号1060)测量样品的单位面积质量。在对试样进行称重之前对天平进行重新校准，并且以克/平方米(g/m2)来报告结果。
电连续性测试
按照以下方式制造电连续性传感器。获得了50微米厚的PET膜8567K22(新泽西州罗宾斯维尔的MMC公司(McMaster Carr，Robbinsville，NJ))。使用导电油墨按照图16所示的图案对PET膜进行丝网印刷。该图案由10条平行迹线组成，每条迹线的宽度约为370微米，以1mm的间距隔开。在平行迹线的一端，印刷的特征的宽度和间距增加，最终为2mm宽的触垫(pad)。所用的导电油墨是PE874(特拉华州威尔明顿的E.I.杜邦内穆尔公司E.I(E.I.duPont de Nemours,Wilmington,DE))。使用型号MSP-088的丝网印刷机(新泽西州黎巴嫩的HMI制造公司(HMI Manufacturing,Lebanon,NJ))进行丝网印刷，其中不锈钢丝网具有200TPI(每英寸的螺纹/线；～78.74线/cm),1.6密耳(～40.64μm)线直径，和12.7微米的油墨乳液。印刷后，将油墨在对流烘箱中于120℃下干燥10分钟。
将连续性传感器放置在平坦光滑的表面上，使印刷面朝上。将要测试的膜放在连续性传感器的表面上。
使用0.5微升注射器5190-0464(加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦公司(Agilent,Santa Clara,CA))将100纳升的盐水溶液245-09-0072(美国明尼苏达州明尼阿波利斯市的塔吉特公司(Target,Minneapolis,MN))的液滴分配到比较例A中所述的模拟皮肤表面上。将模拟皮肤表面朝下放置在膜和连续性传感器上，使盐水滴大致位于10条平行迹线的中心。将200克重物放在模拟皮肤的顶部上，以确保模拟皮肤，膜和连续性传感器之间的良好接触，并启动计时器。在自动量程模式下使用Fluke 116万用表(华盛顿州埃弗雷特的福禄克公司(Fluke Corporation，Everett，WA))，通过使万用表的探针与所选迹线末端处的触垫接触，来测量10条平行迹线的各对之间的电阻。连续性测试首先在相邻的平行迹线之间的间隙上进行。连续性定义为具有44MOhm或更小的电阻，并证明盐水溶液与被测试的两条导电迹线均接触。如果在一个间隙上测到了连续性，则将一个探针移至下一个触垫，并测量两个间隙的连续性。重复此过程，直到确定了测到连续性的最大间隙数为止。在30秒，2分钟和5分钟时记录此数字。表现最好的连续性传感器是一种将流体迅速分散到最大距离的传感器。本领域的技术人员将认识到，一旦将流体输送到传感器的电极，就可以对流体进行任何数量的测试。
比较例A
对于比较例A，通过用80目的砂纸将6.35mm厚的聚碳酸酯片的一个表面粗糙化来形成模拟的皮肤表面。加入几滴蓝色食用色素并充分混合，使10ml水呈蓝色。使用注射器将250nL的蓝色水沉积在聚碳酸酯的粗糙表面上。将玻璃盖玻片放置在水上，并使用光学显微镜从上方观察水。使水在玻璃盖玻片和聚碳酸酯板之间散布，约一分钟后停下来。润湿区域大致是圆形的，测量为4.9mm2。假设厚度恒定，则250nL的水在模拟皮肤与玻璃盖玻片之间形成51μm厚的膜。图8是在模拟的皮肤表面上两滴水的润湿区域的图像。
比较例B
如所述进行电连续性测试，但不包括膜。换句话说，将分配在模拟皮肤上的100nL水滴直接放置在电连续性传感器的平行迹线上。30秒后测到导电性的最大间隙数为1，2分钟后为1，5分钟后为1。
实施例1
对于实施例1，基于美国专利第7,306,729号的教导制备多孔膨胀型PTFE膜，其质量/面积为0.69g/m2，厚度为5.0μm，孔隙率为93.8％，泡点为505.3KPa，泡点孔径为0.144μm，格利气流值为1.26秒，基体拉伸性质在纵向上为771MPa并且在横向上为345MPa。膜表面的扫描电子显微照片如图10所示。
通过将3％的Soarnol EVOH(伊利诺伊州阿灵顿海茨的合成化学公司(NipponGohsei，Arlington Heights，IL))溶解到以1:2:3.53的比例包含2-丁醇，异丙醇和去离子水的溶剂混合物中来制备涂料溶液。在搅拌下将混合物加热至80℃并保持4小时，使聚合物粒料完全溶解并产生澄清溶液。将该溶液冷却至室温。
将ePTFE膜安装在直径为100mm的绣花箍中，并用戴手套的手指将涂料溶液施涂到ePTFE上，将其铺展在整个膜上。使用实验室擦拭纸将多余的溶液吸干。将涂覆的膜置于80℃的烘箱中5分钟以干燥溶剂，从而在ePTFE的节和原纤维结构上形成EVOH涂层。EVOH涂覆的ePTFE的厚度为1.76μm。
通过以下方式来测试膜的润湿特性，首先将比较例A中所述的250nL水滴放置在比较例A中所述的聚碳酸酯片材的粗糙面上。从样品上切下30mm见方的涂覆ePTFE膜并将其放在22mm见方的玻璃显微镜盖玻片上，多余的膜包裹在盖玻片的背面。将盖玻片和膜置于水滴上，使膜侧紧靠水。启动计时器，并使用光学显微镜从上方观察水。在不同的时间间隔测量润湿区域的面积，并且示于图9A-9F中。与没有ePTFE膜的情况相比，ePTFE膜的存在导致对盖玻片的润湿面积大得多。如果用传感器替换盖玻片，则包含ePTFE膜的情况下，明显更大的传感器表面积将能够与流体相互作用。表1报告了实施例1的润湿面积与时间(以分钟为单位)的关系。
Figure BDA0002504213590000281
实施例2
对于实施例2，基于WO2004079208A3的教导制备多孔膨胀PTFE膜，其质量/面积为4.1g/m2，厚度为15.1μm，孔隙率为87.9％，泡点为187.25kPa，泡点孔径为0.3768μm，格利气流值为4.5秒，基体拉伸性质在纵向上为258MPa并且在横向上为328MPa。膜表面的扫描电子显微照片如图12所示。
如实施例1所述制备EVOH涂料溶液。如实施例1中所述涂覆多孔膨胀型PTFE。EVOH涂覆的ePTFE的厚度为10.3μm。
通过以下方式来测试膜的润湿特性：首先将比较例A中所述的250nL水滴放置在比较例A中所述的聚碳酸酯片材的粗糙面上。从样品上切下30mm见方的涂覆的膨胀型ePTFE膜并将其放在22mm见方的玻璃显微镜盖玻片上，多余的膜包裹在盖玻片的背面。将盖玻片和膜置于水滴上，使膜侧紧靠水。启动计时器，并使用光学显微镜从上方观察水。在不同的时间间隔测量润湿区域的面积，并且示于图11A-11D中。
与没有膨胀型ePTFE膜的情况相比，膨胀型ePTFE膜的存在导致对盖玻片的润湿面积大得多。如果用传感器替换盖玻片，则在使用膨胀型ePTFE膜的情况下，明显更大的传感器表面积将能够与流体相互作用。与实施例1中的膜的性能相比，该实施方式得到更小的润湿面积，但润湿速率快得多。表2报告了实施例2的润湿面积与时间(以分钟为单位)的关系。
Figure BDA0002504213590000291
实施例3
将实施例1中所述的小孔ePTFE膜和实施例2中所述的大孔膜彼此层叠，并安装在直径为100mm的绣花箍中。
如实施例1所述制备EVOH涂料溶液。用戴手套的手指将涂料溶液施涂到大孔ePTFE上，将其铺展在整个膜上。涂覆溶液润湿整个大孔膜和小孔膜。使用实验室擦拭纸将多余的溶液吸干。将涂覆的层叠膜置于80℃的烘箱中5分钟以干燥溶剂，从而在ePTFE的节和原纤维结构上形成EVOH涂层。EVOH涂覆的层叠ePTFE的厚度为10.0μm。
通过以下方式来测试层叠ePTFE的润湿特性首先将比较例A中所述的250nL水滴放置在比较例A中所述的聚碳酸酯片材的粗糙面上。从样品上切下30mm见方的涂覆的层叠ePTFE膜并将其放在22mm见方的玻璃显微镜盖玻片上，多余的膜包裹在盖玻片的背面。将小孔膜紧靠盖玻片放置。将盖玻片和层叠膜置于水滴上，使大孔膜侧紧靠水。启动计时器，并使用光学显微镜从上方观察水。在不同的时间间隔测量润湿区域的面积，并且示于图13A-13D中。表3报告了实施例3的润湿面积与时间(以分钟为单位)的关系。
Figure BDA0002504213590000301
与没有ePTFE膜的情况相比，层叠ePTFE膜的存在导致对盖玻片的润湿面积大得多。该层叠膜的性能优于实施例2中所述的大孔膜，因为该层叠膜产生了明显更大的润湿面积。该层叠膜的性能优于实施例1中所述的小孔膜，因为该层叠膜明显更快地产生了大的润湿面积。
如果用传感器替换盖玻片，则与单层ePTFE膜或无ePTFE层相比，在包含层叠ePTFE膜的情况下，明显更大的传感器表面积将能够与流体相互作用。
在图14所示的图中，将实施例1-3的结果与比较例A的结果进行了比较。如图所示，比较例A未能增加润湿面积，而实施例1-3显示出润湿面积的显著增加。
实施例4
使用实施例1中所述的方法，将实施例1中所述的小孔ePTFE膜安装在直径为100mm的绣花箍中，并用实施例1中所述的EVOH溶液涂覆，从而得到亲水性膜。EVOH涂覆的ePTFE的厚度为2.1μm。
在电连续性测试中测试了亲水性膜。将膜放置在连续性传感器的顶部上，以使膜的横向方向平行于连续性传感器的迹线。
30秒后测到导电性的最大间隙数为2，2分钟后为4，5分钟后为6。与比较例B中所述的没有亲水性膜的系统相比，该系统在大距离内分布流体方面更为有效得多。
实施例5
使用实施例1中所述的方法，将实施例2中所述的大孔ePTFE膜安装在直径为100mm的绣花箍中，并用实施例1中所述的EVOH溶液涂覆，从而得到亲水性膜。EVOH涂覆的ePTFE的厚度为10.9μm。
在电连续性测试中测试了亲水性膜。将膜放置在连续性传感器的顶部上，以使膜的纵向方向平行于连续性传感器的迹线。
30秒后测到导电性的最大间隙数为5，2分钟后为5，5分钟后为5。与比较例B中所述的没有膜的系统相比，该膜在大距离内分布流体方面更为有效。与实施例4所述的膜相比，该膜能够在略短的距离上更快地分布流体。
实施例6
将实施例1中所述的小孔ePTFE膜和实施例2中所述的大孔ePTFE膜层叠，并如实施例3中所述进行涂覆。EVOH涂覆的层叠ePTFE的厚度为12.7μm。
在电连续性测试中测试了亲水性层叠膜。将膜放置在连续性传感器的顶部上，使小孔ePTFE膜与连续性传感器的迹线接触。小孔ePTFE的横向方向与连续性传感器的迹线对齐。
30秒后测到导电性的最大间隙数为5，2分钟后为7，5分钟后为7。与没有膜的系统相比，该层叠膜在大距离内分布流体方面明显更有效。与实施例4和5中所述的膜相比，该膜能够在较大的距离上更快地分布流体。
如本文中所使用，除非另外指出，否则连词“和”旨在为包容性的，而连词“或”并非旨在为排除性的。例如，短语“或，替代地”意图是排他的。
描述本发明时(特别是在权利要求的上下文中)使用的术语"一个"和"一种"和"该"等类似表达应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者上下文明确另有所指。
术语“包含”、“具有”、“包括”以及“含有”应解释为开放式术语(即，表示“包括，但不限于”)，除非另有说明。
如本文所用，术语“约”是指对于所标识的特定性质，组成，量，值或参数而言典型的偏离度；例如基于实验误差，测量误差，近似误差，计算误差，与平均值的标准偏差，常规微小调整等的偏差。
如本文中所使用的，术语“适形的”旨在描述在第一方向上可延伸或可扩展的材料结构，该材料结构在垂直于第一方向的第二方向上恢复，并且被拉伸以采取与非平面基材(例如人的皮肤)基本相同的形状，而不会断裂，撕裂或以其他方式破裂。
除非本文中另有说明，本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。
本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文涉及的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如”，“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制，除非另外指出。
上文中已经概括性地并且结合具体实施方式描述了检测分析物的检测器。对本领域的技术人员来说显而易见的是，可以在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本文所述的实施方式进行各种修改和变动。因此，开这些实施方旨在式覆盖这些修改和变动，只要这些修改和变动在所附权利要求和其等同内容的范围之内。

Claims (29)

1.一种用于检测在受试者的皮肤上收集的样品中的分析物的检测器，所述检测器包括：
具有第一侧和与第一侧相反的第二侧的第一层，其中所述第一层包括具有第一平均孔径的合成多孔膜，其中所述第一层是包括亲水性区域和疏水性区域的单层，并且其中第一层被构造为与皮肤接触并贴合皮肤；
第二层，其被配置为提供分析物检测表面，所述第二层具有第一侧和与第一侧相反的第二侧，其中所述第二层连接到第一层，使得所述第二层的第一侧的至少一部分紧邻所述第一层的第二侧的至少一部分，其中所述第二层包括具有第二平均孔径的合成多孔膜，所述第二平均孔径小于所述第一平均孔径，其中所述第二层的至少一部分是亲水性的；和
至少一个传感器，其被配置为检测分析物，其中所述至少一个传感器安装到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上；
所述第二层的至少一部分未被覆盖并向外部环境开放。
2.如权利要求1所述的检测器，其中，所述至少一个传感器安装到所述第二层的第二侧上。
3.如权利要求2所述的检测器，还包括：防液层，其覆盖所述第二层的第二侧的至少一部分，以覆盖所述至少一个传感器。
4.如前述权利要求中任一项所述的检测器，其中，所述第二层包括亲水性区域和疏水性区域。
5.如权利要求4所述的检测器，其中，所述至少一个传感器安装到所述第二层的第二侧上，以定位在所述第二层的亲水性区域上。
6.如权利要求4所述的检测器，其中，所述第二层的疏水性区域包括屏障。
7.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的亲水性区域与所述第二层的亲水性区域相错开。
8.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的疏水性区域包括位于所述第一层的第一侧上的屏障。
9.如权利要求8所述的检测器，其中，所述至少一个传感器位于所述屏障与所述第一层的疏水性部分之间。
10.如权利要求1所述的检测器，其中，所述至少一个传感器位于所述第一层的亲水性区域与所述第二层的亲水性区域之间。
11.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的疏水性区域包括位于所述第二层的第二侧上的屏障。
12.如权利要求11所述的检测器，其中，所述至少一个传感器位于所述屏障与所述第二层的亲水性部分之间。
13.如权利要求1所述的检测器，其中，(a)第一层或(b)第二层中的至少一者包括含氟聚合物。
14.如权利要求13所述的检测器，其中，所述含氟聚合物包括膨胀聚四氟乙烯。
15.如权利要求1所述的检测器，还包括位于所述第一层的第一侧的至少一部分上的粘合剂，所述粘合剂被配置为将所述第一层粘附至皮肤。
16.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的平均孔径为0.04至200μm。
17.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的平均孔径为0.1至5μm。
18.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的平均孔径为0.03至10μm。
19.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的平均孔径为0.03至5μm。
20.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的泡点为0.3至1500kPa。
21.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层的泡点为5至500kPa。
22.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点为5至2000kPa。
23.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点为100至1000kPa。
24.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点比所述第一层的泡点大1.1至1000倍。
25.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点比所述第一层的泡点大2至100倍。
26.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点比所述第一层的泡点大1至1500kPa。
27.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第二层的泡点比所述第一层的泡点大5至500kPa。
28.如权利要求1所述的检测器，其中，所述第一层和第二层至少部分地彼此结合。
29.如权利要求1所述的检测器，其中，所述传感器具有以下特征中的一种：(1)被印刷到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，(2)物理保持在(a)第一层或(b)第二层中的至少一者附近，(3)沉积在(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，(4)粘附到(a)第一层或(b)第二层中的至少一者上，或(5)夹在第一层和第二层之间。
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