CN1113673C - 骨骼填充材料及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
一种骨骼填充材料，其大致包括明胶(gelatin)粉末、水、三钙磷酸盐(TCP)粉末、以及戊二醛；本发明的骨骼填充材料以三钙磷酸盐粉末为填充主体，以明胶做为粉末的黏结剂，并添加戊二醛做为交联剂，以降低骨骼填充材料于生物体内的降解速率；本发明亦揭露有关于骨骼填充材料的制造方法。
Description
本发明乃涉及骨骼填充材料，本发明亦有关于骨骼填充材料的制造方法。
骨科填充材料，主要是做为因意外伤害或骨病挖掉部份骨组织所造成骨缺陷(bone defect)的填补修复材料。目前临床使用的材料，大多以骨水泥(bone cement)为填充材料，而骨水泥的主要成份为聚甲基丙烯酸甲酯(polymethymethacrylate PMMA)，填入人体后可能会释出其单体进而干扰人体功能，如减低病患血压造成不适，及放热的聚合反应使骨骼局部温度超过60℃造成骨细胞坏死，另一方面PMMA的生物亲和性不好，填入后既不会与周围骨组织产生良好的键结，又无法被吸收取代以促进新生骨形成，所以利用骨水泥做为骨骼填充材料并非理想。
另外以生医活性陶瓷，如氢氧基磷灰石(hydroxyapatite；HAP)，三钙磷酸盐(β-TCP)经过烧结成型为块状或直接以粉末填入骨缺陷中(bone defect)，来帮助骨骼修复，虽然其生物亲合性良好，而且部份材料最后可被完全吸收进而为自然骨骼所取代，但是由于粉末状填充材料在填补时，体液或血液常会将植入材料冲离患处，影响实际植入的效果；即使将粉体制成多孔质，配合多种形状大小的模具经过烧结成型可制成各式各样的块状材料，然而，在临床应用上亦常会遇到一个重要的问题，即骨缺陷区域的大小或形状不可能与预期的尺寸完全吻合，因此在临床应用时常需要挖大伤口或修剪植入材料，以求伤口与植入材料尽量密合，如此造成手术时间的延长及对病患伤口的二次伤害，而且患处与植入材料间所存留的一些间隙，更会使骨愈合因此受到阻碍。
因此做为骨缺陷填充材料，现今乃以可降解性的合成高分子或天然的高分子和陶瓷粉末混合而成的复合材料为主要的发展对象，如1988年Yamamuro等人所提出用A-WG.C.与纤维蛋白(fibrin)复合材料以及1994年Lin等人利用三钙磷酸盐及明胶混合做的复合材料，均尝试进行做为骨科填充材料的研究，而且都有相当好的生物植入的结果，更因此类材料在合成时，容易混掺一些可促使新生骨细胞快速生长的物质，如去钙骨粉(DMB)和骨形成蛋白(BMP)，所以说此类复合物做为骨科填充材料，将是近年来相关研究的热门方向。
本发明的目的在于提供一种骨骼填充材料，其具有良好的生物适应性、无毒性、以及促进新生骨母细胞生长的优越特性。
本发明的另一目的在于提供一种骨骼填充材料的制造方法，其可以用以制备优异的骨骼填充材料，且其制造过程方便经济。
本发明的骨骼填充材料其大致包括：(a)明胶(gelatin)粉末、(b)水、(c)三钙磷酸盐(TCP)粉末、以及(d)戊二醛(glutaraldehyde)。
明胶是做为黏结剂，所选择的明胶，可以由牛皮所提炼的明胶(gelatin，Sigma chemical Co.，USA)。
水主要是用来调配明胶水溶液，一般而言以使用去离子水较佳，其中该明胶粉末溶于去离子水的重量比是介于1∶2至1∶5之间，较佳是介于1∶10。
三钙磷酸盐粉末是做为在陶瓷粉末，为了使复合材料的降解速率降低，因此较佳是使用β相的三钙磷酸盐，三钙磷酸盐粉末经过1000℃高温处理后几乎为纯的β相的三钙磷酸盐，经研磨后以30-40mesh筛选以待复合材料合成使用。三钙磷酸盐粉末与明胶的重量比是介于1∶1至5∶1之间，较佳的是为3∶1。
戊二醛是做为交联剂，对于戊二醛的添加量并无特别的限制，一般而言，是使用戊二醛水溶液(例如，25％Sigma Chemical Co.，USA)￡-较适当的浓度是调配成1％至10％(W/W)，更佳的是2％至8％(W/W)。
为进一步说明本发明的目的和特征，以下结合实施例及附图，对本发明作一详细介绍，
图示简单说明：
图1是实施例1至4所得的试片，分别浸泡于20ml去离子水中1、2、4、7、14、28、42天，分别测量其浸泡液中释出的戊二醛浓度结果曲线图。
图2是实施例1至4所得的试片，分别浸泡于20ml去离子水中1、2、4、7、14、28、42天，分别测量其浸泡液中释出的明胶浓度结果曲线图。
图3是不同浓度的明胶溶液与骨母细胞进行两天的细胞培养，其存活骨母细胞的变化结果曲线图。
本发明的骨骼填充材料制备时，是依如下步骤：
(a)取明胶粉末溶于去离子水使成明胶水溶液；
(b)添加三钙磷酸盐粉末于该明胶水溶液，搅抖均匀使成为混合物；以及
(c)添加戊二醛水溶液于上述混合物中，使之与明胶进行交联聚合而得骨骼填充材料。
为减少骨骼填充材料中戊二醛的含量，聚合所得骨骼填充材料可以进一步浸泡于去离子水中至少四天以上。
本发明得藉助以下实施例的具体说明，而得一更佳的了解，但本发明的申请专利范围并不限定于该实施例。
实施例一
取明胶10g溶于100ml去离子水，添加30g的β-三钙磷酸盐，搅拌均匀使成为混合物，然后添加1％(W/W)戊二醛水溶液于上述混合物中，使之与明胶进行交联聚合而得骨骼填充材料。聚合成形时，由模具制成直径为6mm，厚为2mm的圆盘状试片一。
实施例二至四
仿实施例一的步骤，但分别以2％(W/W)、4％(W/W)、8％(W/W)浓度的戊二醛水溶液取代1％(W/W)戊二醛水溶液，分别得圆盘状试片二至四。试验例一 戊二醛释出浓度测定
取实施例一至四所得的试片一至四，分别浸泡于20ml去离子水中1、2、4、7、14、28、42天，分别测量其浸泡液中的戊二醛，其结果如图1所示。
由图1的结果显示，浸泡超过四天以上时，各试片所释出的戊二醛浓度已达一平衡值。使用浓度为2％(W/W)、4％(W/W)、8％(W/W)的戊二醛为交联剂所合成的试片二至四，浸泡超过四天以上时，各试片所释出的戊二醛浓度无太大差异，均约在65-70μg/ml。试验例二 戊二醛毒性测定结果
所使用的细胞为由新生鼠(Wistar)头钙骨所分离出来的骨母细胞为实验评估对象(N.T.U.，Taipei，R.O.C.)，所使用的培养液为添加有10％小牛胚胎血清(fetal calf serum)，及1于抗生素(antibiotics)的细胞培养液(Dulmecco’s Modified Eagle’s Minimum Medium；DMEM)。
为决定骨母细胞对戊二醛溶液的毒性耐受程度，因此以戊二醛溶液浓度分别为10、20、30、40、50、60、70、80、90及100μg/ml，分别与骨母细胞进行培养两天后，计算骨母细胞的细胞数目变化情形，在控制组方面乃以PBS为对照材料，控制组骨母细胞经过两天的细胞培养后，细胞数目大约维持在3.5×104左右，而以不同浓度的戊二醛溶液与骨母细胞进行培养，其结果可发现在戊二醛溶液浓度增加至70μg/ml以上时，骨母细胞数目开始明显地低于控制组的细胞数目，由此现象可说明戊二醛溶液浓度大于70μg/ml以上时，对骨母细胞将会造成明显的生物毒性现象。
而由试验例一的萃取液中戊二醛浓度值的测定结果，得知各试片的残留戊二醛浓度均在70μg/ml以下，因此即使这四组GTG复合材料不经过浸泡处理直接应用于生物体内，理论上亦不会造成市生物毒性反应。试验例三 明胶释出浓度测定
取实施例一至四所得的试片一至四，分别浸泡于20ml去离子水中1、2、4、7、14、28、42天，分别测量其浸泡液中的明胶浓度，其结果如图2所示。
由图2的结果显示，浸泡的前七天内，各试片所释出的明胶浓度呈现快速上升现象，大约分布在0.1-0.4mg/ml之间，此是因为产生交联反应的明胶所释出。浸泡七至四十二天，各试片所释出的明胶浓度大约分布在0.40-0.65mg/ml之间；使用浓度为2％(W/W)、4％(W/W)、8％(W/W)的戊二醛为交联剂所合成的试片二至四，各试片所释出的明胶浓度依所使用的交联剂浓度增加而减缓释出的速度；至于使用浓度为1％(W/W)的戊二醛为交联剂所合成的试片一，所释出的明胶浓度仍呈现相对快速上升。不同交联剂浓度所合成的试片所释出的明胶浓度亦不相同，依所使用的交联剂浓度增加而可减缓明胶释出的速度。试验例四 明胶细胞培养的测试结果
为了评估明胶对骨母细胞的作用效应，以及明胶浓度的变化对骨母细胞的生长影响，分别以0、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100及1200μg/ml的明胶溶液与骨母细胞进行两天的细胞培养，然后以光学显微镜察骨母细胞的生长型态，并计算存活骨母细胞的变化，其结果如图3所示。控制组为骨母细胞PBS共同培养的骨母细胞数目，大约维持在4.5×104左右。而在实验组方面，第一部份为明胶溶液浓度在100至300μg/ml这个范围的细胞生长情形，结果骨母细胞数目并没有因为明胶溶液浓度的升高，而有增生的现象，细胞数目维持仍在5.0×104左右。当明胶浓度增加至400到900μg/ml这个范围时，骨母细胞明显地增生到1.0×105cell/ml。
由试验例三的测定得知，浸泡七至四十二天，各试片所释出的明胶浓度大约分布在0.4-0.65mg/ml(明胶浓度介于上述可明显增生骨母细胞的浓度范围400至900μg/ml)之间。亦即，各试片所释出的明胶浓度范围，具有极明显的促进骨母细胞增生的能力。试验例五 生物适应性评估-体内测试如下：
仿实施例一的步骤，但选择4％的戊二醛溶液做为交联剂，由模具制成直径为15mm，厚为2mm的圆盘状试片五。所有植入试片先行以去离子水浸泡七天之后，放入75％的酒精溶液中以待植入，因此在实验设计上最长的评估时间为六个月，所有的兔体牺牲观察时间依序为手术后第二周、第一个月、第二个月、第三个月及第六个月，分别取出植入部位的颅骨，进行组织包埋、切片再以附有萤光的光学显微镜观察，就实际兔体的双数而言，实验组除了第二周以两双为观察对象外，其它的植入阶段均以四双兔体进行评估，而控制组方面则每一个评估阶段仅以一双为植入对象。兔子头颅骨植入评估结果
试片五植入后一个月的巨视观察的情形。在控制组方面，显示受伤骨组织仍无任何愈合的现象，仅以一层硬骨膜存在。实验组方面，试片五与周围骨组织已完整的结合在一起，并无任何的间隙出现在试片五与骨组织之间。
按着再以GTG材料植入两个月以后的情形与控制组做比较。控制组方面，于缺陷仅形成一层纤维组织，而形状与大小并无明显改变，缺陷骨组织无法自然组织，而形状与大小并无明显改变，缺陷骨组织无法自然愈合；实验组方面，试片五与周围骨组织假乎以融合在一起，试片五与周围骨组织的介面以不在像前阶段所观察的那么平整，这表示新生骨组织逐渐形成与植入材料溶解的现象。
植入三个月以后，控制组方面，于骨缺陷孔洞无明显改变；实验组方面，骨缺陷部位明显缩小。
植入六个月以后，控制组方面，于骨缺陷孔洞自然修复有限；实验组方面，骨缺陷部位已完全修复，原来植入的材料已消失。
综合上面所述，本发明的骨骼填充材料，所进行兔体头颅骨植入的评估结果，说明三钙磷酸盐混合明胶的复合材料，在改变以戊二醛做为交联剂时，确实能延迟材料于生物体内的降解速率，而且若在植入生物体内之前先经过四天以上的去离子水浸泡处理，GTG将不致造成植入部位的发炎等生物毒性现象，反而由材料中所逐渐释出的物质更会促进受伤骨组织的愈合速率，由组织切片观察说明，于植入后第二周在材料组织之间形成一介面，但并无明显的异物膜包覆，而于第一个月时，骨细胞突破这个介面进而依附在材料的边缘，一方面溶释材料以促进新生骨细胞的生长发育，另一方面新生骨组织进而取代材料溶释的位置，在植入后第二个月时，长入材料中的新生骨进一步的成熟，材料的溶释现象亦更加明显地因新生骨形成而缩小，在此阶段骨细胞依附材料生长及取代材料位置的骨小岛形成的趋势日趋增强，一直至第六个月的材料几乎完全被溶释吸收进而由新生骨细胞取代，使骨缺陷位置几乎已将修复为原本的自然骨骼组织。
综上所述，本发明能藉所揭露的构造以达到发明目的，具新颖性、进步性、与可供产业利用性，而与发明专利要件相符合。惟，以上所揭示者，乃较佳实施例，举凡局部的变更或修饰而源于本发明的技术思想而为熟悉该项技艺的人士所易于推知者，具不脱本发明的专利权范畴。
Claims (7)
1、一种骨骼填充材料，其特征在于，其包括：
(a)明胶粉末；
(b)水；
(c)三钙磷酸盐粉末； 以及
(d)戊二醛。
2、如权利要求1所述的骨骼填充材料，其特征在于，其中该戊二醛水溶液的浓度是介于1％至10％重量比。
3、如权利要求1所述的骨骼填充材料，其特征在于，其中明胶与三钙磷酸盐的重量比是介于1∶5至1∶1之间。
4、一种骨骼填充材料的制造方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(a)取明胶粉末溶于去离子水使成明胶水溶液；
(b)添加三钙磷酸盐粉末于该明胶水溶液，搅拌均匀使成为混合物；
以及
(c)添加戊二醛水溶液于上述混合物中，使之与明胶进行交联聚合而
得骨骼填充材料。
5、如权利要求4所述的骨骼填充材料的制造方法，其特征在于，其还包括步骤(d)将上述步骤(c)所得的骨骼填充材料浸泡于去离子水中至少四天以上。
6、如权利要求4所述的骨骼填充材料的制造方法，其特征在于，其中该戊二醛水溶液的浓度是介于1％至10％重量比。
7、如权利要求4所述的骨骼填充材料的制造方法，其特征在于，其中该明胶与三钙磷酸盐的重量比是介于1∶5至1∶1之间。
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