CN111356488A - 通过滴注室成核位点去除微气泡 - Google Patents

通过滴注室成核位点去除微气泡 Download PDF

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Abstract

提供了一种滴注室，其包括空心体和延伸到空心体的内部中的成核柱。所述成核柱可以形成有或通过处理方法被处理成包括提供用于微气泡的成核和融合的成核位点的微特征或其它表面特性。所述滴注室可以包括位于空心体的底部中的气泡捕集器，并且所述成核柱可以从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中。还提供了制造这种滴注室的方法。

Description

通过滴注室成核位点去除微气泡
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年11月14日提交的先前美国临时专利No.62/585,838的第35U.S.C.§119(e)条下的权益，其内容通过引用整体并入本文。
背景技术
在血液透析的过程期间，体外血液回路中的缺陷可以允许空气进入血流。为此，血液透析机在静脉滴注室中包括空气检测器、液位检测器和气泡捕集器。
微量的空气，例如小于200μm，可以作为微气泡释放到血流中。静脉滴注室中的大多数气泡捕集器在捕集小于50μm的气泡时完全无效。如此小尺寸的微气泡无法被气泡捕集器滤出或捕集，因为使用足够小的滤网进行这种过滤会阻碍血液流动。新的研究表明，微气泡是一个值得关注的问题。如美国国立卫生研究院出版物https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23826686所述，微气泡与血液透析患者的肺部损伤和脑部损害有关。
众所周知，气泡捕集器用于从血液中分离气泡，例如，从授予Johnson的美国专利No.3,961,918、授予Milligan的美国专利No.4,334,988、授予Schnell等人的美国专利No.5,980,741、授予Schnell等人的美国专利No.6,010,623、授予Kopperschmidt的美国专利US 8,430,834B2、授予Beden等人的美国专利US 8,852,135和授予Schneider等人的美国专利US 9,316,523B2，其中每一个的内容均通过引用整体并入本文。
尽管有许多不同的设计，但仍然需要一种滴注室，该滴注室为微气泡聚集和融合成较大的气泡提供装置，这些较大的气泡可以上升到滴注室中的血液/空气界面或者容易被捕获并阻止进入静脉血液回流管线。
发明内容
本发明提供了一种滴注室，与传统的滴注室相比，所述滴注室更有效地分离和捕集微气泡。所述滴注室为微气泡聚集和融合成较大的气泡提供位点，这些较大的气泡可以上升到所述室中的血液/空气界面，或者容易被捕获并阻止进入静脉血液回流管线。根据各种实施例，所述滴注室包括具有顶部和底部的空心体、与空心体流体连通的入口、在空心体的底部处与空心体流体连通的出口以及延伸到空心体的内部中的成核柱。所述成核柱具有外表面，并且可以具有多种横截面形状、例如正方形、多边形、圆形、环形、三角形、星形等中的任何一种。所述空心体可以由限定内部的侧壁限定。所述成核柱可以形成有或通过处理方法被处理成包括微特征或其它表面特性，所述微特征或其它表面特性为接触外表面的液体、例如血液中的微气泡的成核和融合提供成核位点。
所述成核柱为促进微气泡附着和融合提供了丰富和/或高效的成核位点。滴注室可以没有成核柱，而使内表面替代性地设有丰富和/或高效的成核位点。有关成核位点及其工作方式的信息可以在https://www.quora.com/What-are-nucleation-sites-and-how-do-they-work上找到，该文献通过引用整体并入本文。
所述滴注室还可以包括空心体的底部中的气泡捕集器。所述气泡捕集器可以提供流动通道，所述流动通道提供空心体的内部与出口之间的流体连通。成核柱可以从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中。
滴注室可以用于诸如图1所示的血液透析机中。血液透析机可以包括滴注室10、用于检测滴注室10中的血液的液位的液位检测器12、气泡捕集器14、静脉夹具16和光学气泡检测器18。根据本发明，滴注室可以形成有或被处理以提供用于微气泡的附着和融合的成核位点。
成核位点是表面上或表面中的允许气泡保持的微观特征或缺陷。图2示出了浸没在液体中的指尖处发生成核的一个示例，其中手指的不规则表面使气泡能够粘附。例如，如图3所示，在静脉滴注室中创建不规则的内表面，通过提供附加的表面积、表面特征和/或表面特性可以用于捕集，即使粘连更多和更小的微气泡。
图4在看起来光滑但在流过该表面的水流中捕集空气微气泡的硅表面上进一步证明了该原理。该表面还使捕集的微气泡融合成更大的气泡，然后可以通过气泡捕集器将其滤出。
根据各种实施例，通过向气泡捕集器提供附接的成核柱，在静脉滴注室中创建成核柱。气泡捕集器本身可以设有微观上粗糙的表面，如图5所示。下面更详细地描述图5。在图5所示的示例中，血液在回到患者的过程中流入静脉滴注室，在那里，湍流和不规则表面的组合会收集微气泡并使之生长成气泡，气泡的大小会上升到血液/空气界面或容易被过滤出。
尽管改进气泡检测器可能很重要，但是解决微气泡本身的问题并阻止它们达到气泡检测器的最终防护措施是消除该问题的甚至更有效的方法。
附图说明
图1是示出用于捕集血液回路中的空气的静脉模块的照片。
图2是示出浸没在液体中的指尖上发生的成核的照片。
图3是示出在电子显微镜下的不规则表面上的特征的显微照片。
图4A是示出从水流捕集气泡的塑料器皿表面的照片。
图4B是图4A所示的塑料器具的放大照片，示出了表面上的气泡如何融合成更大的气泡。
图5是滴注室的前视图，该滴注室包括在滴注室的底部中的气泡捕集器、成核柱、进入滴注室的血液管、与滴注室中的顶部空间流体连通并从顶部空间引出的压力传感器管以及通向滴注室的药物端口管。
具体实施方式
根据各种实施例，提供具有成核柱的滴注室，其具有丰富且高效的成核位点，以促进微气泡附着和融合。成核柱可以由包括塑料、玻璃等的材料形成。成核柱可以形成为延伸到滴注室的内部。成核柱可以安装在滴注室的顶部、底部、侧面或侧壁处或附近。滴注室的内表面、成核柱或两者可以被处理或形成为用于提供成核位点。与在相同条件下但未经处理时的相同材料相比，经处理后的该材料可以具有更多和/或更有效的成核位点。成核柱的表面、所述内表面或两者可以成型为包括或被处理为提供可提供成核位点的表面特征。
在表面上形成的表面特征可以是纹理化、图案化、烧结、砂磨、喷砂、蚀刻、多孔、粗糙、有凹坑、发泡、有凹槽、网纹状、条纹状或以其它方式形成，以促进滴注室中的微气泡中的可捕获气泡的成核和融合。成核柱和滴注室侧壁中的每一个的材料可以独立地是透明的、半透明的、不透明的或非透明的，并且滴注室本身可以是透明的、半透明的、不透明的或非透明的。除纹理化之外或作为纹理化的替代，成核柱和/或滴注室侧壁可以在其表面上涂覆有涂层材料，该涂层材料形成具有丰富和高效的成核位点的涂层，即相对于相同表面但没有涂层的情况具有改进的成核效率。这些位点促进微气泡的成核及其融合，以形成足够大的气泡而能上升到血液/空气界面或被滴注室气泡捕集器或气泡陷阱捕获。可以涂覆的特殊材料包括具有包括塑料、烧结材料、纹理材料、玻璃、陶瓷、金属的表面或被涂底漆的表面或预涂覆表面的材料。光滑的表面可以涂覆有以表面特征的形式提供成核位点的涂层。可以在多孔的、光滑的、粗糙的、有凹坑的、发泡的、有凹槽的、网纹状的、有条纹的或以其它方式具有或缺乏图案化或非图案化物理特征的表面上提供可提供丰富和高效的成核位点的涂层。
内表面涂层的成核效率取决于许多因素，包括被涂覆的滴注室的材料以及存在于涂层的暴露表面上的化学基团的类型、量和数量。成核位点数目增加5％或更多表示成核效率的提高，但也可以提供10％或更多、20％或更多、30％或更多或50％或更多的成核位点的表面数量的改善和/或这种改善被认为成核效率的提高，即被认为具有提高的成核效率。无论数量的任何增加或同时考虑到数量的增加，成核效率都可以通过微气泡的产生和释放的增加来衡量。增加的产量可以例如通过测量来自校准剂、诸如血液的含微气泡的混合物的产量来光学地测量。以微气泡产量增加5％、10％、20％、30％、50％或更多的形式的改善可以被认为表示成核效率的提高。
形成可以用作成核位点的表面特征的方法可以与用于滴注室的材料有关。用工具加工或机加工可以用于在成核柱或滴注室的内表面上形成表面特征。成核位点可以设置在成核柱和滴注室内表面两者上。示例性方法包括压花、刮擦、机加工、微加工、砂光、喷砂、沟道、点蚀、烧蚀、熔化、烧结、热处理、激光处理、凿除、钻孔等方法以及它们的组合。
化学处理方法可以用于在成核柱或滴注室的内表面上形成表面特征。化学溶剂或化学蚀刻剂可以用于蚀刻、部分溶解或以其它方式使表面变形、降解或粗糙化，以在所述表面上或所述表面中形成物理微特征。可以与成核柱材料或滴注室材料匹配的任何合适的蚀刻剂可以用于控制表面处理的量和/或速率。作为示例，侵蚀性蚀刻剂可以用于更坚固的材料。可从德国门兴格拉德巴赫的Polytetra获得的
Figure BDA0002491895970000051
氟碳蚀刻剂可以用于例如蚀刻氟碳化合物材料，例如包含聚四氟乙烯和其它氟碳化合物的材料。酸蚀刻剂可以用于蚀刻二氧化硅材料和其它材料，包括例如聚砜、聚氯乙烯、聚偏二乙烯和聚碳酸酯。可以使用由
Figure BDA0002491895970000052
(可从德国Bad Homburg的Fresenius Medical Care Deutschland GmbH获得)和其它多元醇材料制成的成核柱和滴注室，并且可以用酸蚀刻剂等蚀刻。由于其生物相容性和在121℃的温度下进行流灭菌的能力，
Figure BDA0002491895970000053
是用于成核柱的优选材料。成核柱和内表面都可以包括相同的材料，并且可以用相同或不同的蚀刻剂蚀刻。
成核柱和滴注室内表面可以例如通过本身导致形成提供成核位点的表面特征的工艺来成型。可以使用挤出成型、纺丝、熔融纺丝、共挤出和其它成型方法。
根据各种实施例，滴注室中的气泡捕集器可以由与成核柱、滴注室、两者相同的材料或本文所述的任何其它材料制成。与成核柱一样，气泡捕集器也可以包括在其上形成的成核位点形成表面特征，如本文所述。
根据本发明的滴注室可以具有至少一个成核位点表面。滴注室可以具有限定用于容纳一定体积的液体、特别是血液的储存器部分的至少一个内壁以及与储存器部分连通的至少一个开口。根据各种实施例，滴注室在其内表面或内壁上以及在围绕并形成开口的区域上涂覆有提供成核位点的聚合物涂层。
可以用于制造本发明的滴注室的示例性材料，例如那些包括成核柱的材料，包括聚丙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯和纤维素。可以使用更昂贵的塑料，例如聚四氟乙烯和其它含氟聚合物。一些由这些塑料制成的滴注室是疏水的，而没有任何附加的涂层。在此，术语“疏水”是指具有约40达因/厘米或更小的平均表面能的表面。尽管期望疏水内表面是因为血液将不会附着在该表面上，但是可能不期望极端疏水的表面，即具有20达因/厘米或更小的表面能，因为气泡倾向于不附着在这种表面上并且也不倾向于融合成可捕获的微气泡。聚丙烯本身是廉价的并且相当疏水的，并且可以用作本发明的成核柱和/或滴注室侧壁的材料。
除上述材料之外，用于成核柱和/或滴注室侧壁的其它合适材料的示例包括聚烯烃、聚酰胺、聚酯、硅酮、聚氨酯、环氧树脂、丙烯酸树脂、聚丙烯酸酯、聚酯、聚砜、聚甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯、PEEK、聚酰亚胺、聚苯乙烯和含氟聚合物，例如PTFE
Figure BDA0002491895970000061
FEP
Figure BDA0002491895970000062
聚偏二氟乙烯、PVDF和氟烷氧基树脂。包括二氧化硅玻璃的玻璃产品也可以用于制造成核柱和/或滴注室侧壁。一种示例性玻璃产品是
Figure BDA0002491895970000063
(可从纽约州康宁的康宁玻璃公司获得)。也可以使用玻璃、硅、硅化合物和陶瓷构成的涂层表面，该涂层表面已经或尚未用含硅烷的材料或其它粘附促进材料涂底漆。根据各种实施例，可以涂覆涂底漆的玻璃、涂底漆的陶瓷和涂底漆的氧化物表面，以形成成核柱和/或滴注室侧壁。根据本发明的各种实施例，可以涂覆已经预先涂覆有环氧树脂、硅酮、聚氨酯、丙烯酸或其它材料的表面，以形成成核柱和/或滴注室侧壁。
成核柱暴露表面和/或滴注室内表面可以具有任何合适的表面能，但是优选约35达因/厘米至约60达因/厘米的表面能。也可以使用提供更高或更低表面能的材料。优选的表面能的示例性范围可以是约39达因/厘米至约46达因/厘米的范围。
根据各种实施例，滴注室的内表面至少部分地涂覆有涂层配方。所述内表面的划定区域可以没有涂层配方，即没有涂覆涂层配方，而是可以被涂层包围。因此，涂层形成边界以促进气泡仅在滴注室的某些区域处的成核。未涂覆的位置可以具有例如具有特定亲和力、优化样品体积与面积之比或限制气泡运动的表面。未涂覆的区域可以被疏水涂层材料、例如包括微粒的疏水涂层材料包围。根据各种实施例，滴注室的内表面可以部分地涂覆有疏水涂层配方，并且在划定的区域中部分地涂覆有非氟化的材料。
根据各种实施例，滴注室的内表面可以设有第一涂层和第二涂层。第二涂层可以包括第二反应物、例如氟化单体的反应产物、例如聚合产物。第二反应物可以具有例如约3至约20个碳原子，并且可以与表面粗糙化剂例如微粉结合，所述表面粗糙化剂为第二涂层提供粗糙的表面和丰富的成核位点。
在各种实施例中，诸如纤维素或玻璃微纤维之类的微观纤维可以与微粒一起使用或代替微粒以提供表面粗糙度和成核位点。优选地，使用具有约1至约100微米的平均直径和约20至数百微米的长度的纤维素和/或玻璃微纤维。可以混合微纤维以增加涂层的机械强度。
根据各种实施例，可以通过在涂层组合物中使用发泡剂和/或成孔剂来产生提供良好成核位点的粗糙表面。可以使用的发泡剂和成孔剂包括螺碳酸盐、重氮化合物、压缩气体、溶解气体、挥发性液体及它们的组合。可以在涂层组合物的干燥、固化和/或硬化期间通过热、光或真空来活化该试剂。
根据各种实施例，成核柱上或滴注室的内表面上的成核位点可以由包含微粒和单体反应物的反应产物的涂层配方形成。含微粒的涂层为微气泡的附着和融合提供了成核位点。
在各个实施例中，通过将表面粗糙化剂、例如微粉粘附到反应产物的表面来提供涂层，其中，该涂层具有填充有5％或更多氟甲基基团的暴露表面积。涂层可以用表面粗糙化剂形成，该表面粗糙化剂的表面积填充有5面积％或更多的三氟甲基基团，其中，该表面粗糙化剂粘附到疏水表面。表面粗糙化剂对表面的粘附可以归因于一种或两种以上机制，这些机制包括但不限于将该试剂烧结到表面上、固化该表面的组分和/或该试剂的组分、熔化该表面和/或该试剂、使用类似的方法或它们的任何组合。表面粗糙化剂、例如微粉可以撒到表面上。
本发明还提供了制备含表面粗糙化剂的表面的方法。根据各种实施例，将涂层配方施涂到成核柱或施涂到滴注室的内表面，以形成具有暴露表面区域的涂层，所述暴露表面区域具有约35达因/厘米至约60达因/厘米、例如约39达因/厘米至约46达因/厘米的表面能。然后，将流态化的表面粗糙化剂微粒施加并粘附到涂层，以提供粗糙的表面。该试剂到涂层的粘附可以归因于一种或两种以上机制，这些机制包括但不限于将该试剂烧结到表面上、固化该涂层的组分和/或该试剂的组分、熔化该涂层和/或该试剂、通过类似的方法或它们的任何组合。
涂层组合物可以用适当的溶剂或介质稀释以获得约0.01重量％至约50重量％、例如约0.1重量％至约2重量％的涂层固体含量或非挥发性组分含量，这取决于施涂技术和期望的涂层性能。
当涂层聚合物包括氟代烷基单体或全氟烷基单体的聚合产物时，与包含非氟化或大部分非氟化单体的产物的涂层相比，可以获得较低的表面张力。基本上非支化的烷基烯键式不饱和单体可以用于产生表面张力为约30达因/厘米至60达因/厘米并提供良好的成核位点的表面。根据各种实施例，可以优选提供约35达因/厘米至约55达因/厘米或约39达因/厘米至约46达因/厘米的表面能的材料和涂层。可以将甲基丙烯酸酯基团用作烯键式不饱和单体，用于在成核柱或滴注室侧壁上制备涂层。其它可以使用的单体包括硅酮、环氧树脂和尿烷。其它可以使用的反应物包括酸酐、胺、多元醇、乙烯基、乙烯基醚及其混合物。可以使用由丙烯酸酯和环氧树脂的混合物或丙烯酸酯和硅酮的混合物制成的聚合物。根据各种实施例，成核柱或滴注室内表面可以在其上设有涂层，并且可选地具有耐用的树脂组分，例如尿烷或聚氨酯组分。涂层溶液可以在全强度下使用，但是可以用例如氟溶剂稀释以形成低浓度的涂层聚合物。用于制备涂层的聚合物溶液可以具有约0.01重量％至约50重量％的涂层聚合物含量。
添加剂可以掺入到涂层聚合物和单体中或与涂层聚合物和单体聚合，该涂层聚合物和单体用于提供具有改进的韧性、耐化学性、硬度、柔软性、可加工性、弹性、粘附性、颜色、纹理、厚度和/或抗紫外线(UV)的涂层。可以使用亲水性添加剂，并且亲水性添加剂可以提供成成核位点的形式的附着表面，以吸引、附着和融合微气泡。可以提供具有从疏水性到亲水性的梯度的通道，以将微气泡引向、移动和引导在一起，或者朝向共同的微气泡融合位置引向、移动和引导，在此处微气泡可以融合在一起成为单个的、更大的、可捕获的微气泡。例如，可以使用具有不同的涂层材料、涂层的梯度、厚度或两者的凹槽来形成这种引导特征。可以使用耐化学腐蚀的添加剂。包括反应物和/或单体的添加剂的添加量可以在1重量％至约95重量％的范围内，并在下面更详细地描述。
可以使用组合成核位点形成颗粒和耐化学性的非氟化树脂、例如丙烯酸树脂、纤维素、环氧树脂、聚酯、硅酮、尿烷、酸酐、胺、多元醇、乙烯基、乙烯基醚及它们的组合的涂层组合物。这些混合物可以产生具有任何范围的表面能和丰富的成核位点的表面。
根据各种实施例，涂层组合物可以包括芳香族或脂肪族聚氨酯。该涂层可以包括含异氰酸酯的单体的聚合产物。该涂层还可以包括纤维素、聚酯、不饱和单体的聚合产物、缩合聚合物、硅酮聚合物、环氧树脂或它们的组合。
根据各种实施例，疏水涂层是由氟化单体与少量共聚单体、例如硅烷的聚合产物制成的，所述共聚单体用于在不损害涂层的表面能的情况下促进涂层对成核柱或滴注室内表面的粘附。偶联剂也可以用作粘附促进单体。如果存在，这种硅烷和偶联剂可以以从1重量％至约10重量％、或从约2重量％至约5重量％的量存在。
可以使用的水性悬浮液配方可以包括如上所述的添加剂，包括环氧树脂。可以用于水性悬浮液涂层配方的示例性水性环氧树脂包括来自壳牌化学公司的EPI-REZ树脂、例如EPI-REZ树脂WD-510、WD-511、WD-512、3510-W-60、3515-W-60、3519-W-50、3520-WY-55和3522-W-60。该涂层组合物可以包括微粒、微纤维、发泡剂和/或成孔剂，并且可以被干燥、固化和/或硬化，以产生足够的表面粗糙度来提供丰富的成核位点。
形成用于成核柱或滴注室内表面上的涂层的另一种方法是通过使用能够自由基键合的单体。如果首先通过电离辐射或其它方式对表面进行处理以在整个表面上生成自由基，则可以将这种单体附连到成核柱或滴注室的内表面。能够自由基键合的单体可以通过将溶解在合适溶剂中的烷基烯键式不饱和单体与有效量的自由基引发剂混合而形成。可以涂覆有混合物的例如由玻璃制成的成核柱然后加热到自由基引发剂引发自由基生成的温度。许多传统的偶氮化合物具有适当的活化温度，特别是在30℃至200℃的范围内。可以使用通过可见光或UV光活化的许多偶氮化合物。
微观粗糙化或多孔的表面可以通过将表面粗糙化剂的微观颗粒、例如微粉添加到涂层材料或添加到待施涂涂层配方的表面上来制成。
许多微粒可以用作表面粗糙化剂以形成成核位点，包括微粉。微粉在本文中被定义为那些平均直径从亚微米尺寸直至100微米的粉末或颗粒。示例性微粉平均直径为约10微米或更小。合适的微粉包括具有和不具有硅烷涂层的硅玻璃颗粒、颜料、
Figure BDA0002491895970000101
粉末、硅化玻璃、氟硅化无机颜料和微米化纤维素。根据各种实施例，可以通过将基本上均匀尺寸的微粉添加到聚合物或单体中来形成复合表面，所述聚合物或单体随后将被施涂为涂层，然后聚合。具有宽粒径分布的微粉的使用也可以用于提供提供丰富的不同成核位点的涂层。
可以使用惰性微粉。一种示例性微粉是硅化玻璃颗粒材料，其具有0.3微米的平均颗粒直径，可从马萨诸塞州艾耶尔的Tulco公司作为TULLANOX HM 250或TULLANOX HM 250D获得。另一种示例性微粉是
Figure BDA0002491895970000102
MP 1200，可从特拉华州威尔明顿的杜邦聚合物产品部获得，并具有约4微米的平均粒径。
微纤维是另一类可以用于涂层组合物的表面粗糙化剂。一种示例性微纤维是具有约4微米的平均直径和约40微米的平均长度的纤维素微纤维。也可以使用更长长度的微纤维。
本发明的方法可以包括在将溶液或悬浮液施涂到成核柱或滴注室的内表面上之前稀释涂层聚合物溶液或悬浮液。可以将涂层溶液或悬浮液稀释到约0.01重量％与2重量％之间的涂层聚合物。可以使用较高重量百分比的聚合物。
施涂涂层聚合物溶液或悬浮液的另一种方法包括将成核柱或滴注室浸入聚合物溶液或悬浮液中而被施涂。也可以使用其它涂覆方法，包括喷涂涂层、在溶液中滚涂、刷涂、填充、漂洗、喷涂、起雾、转印、涂装、压印、模板印刷、丝网印刷、移印、喷墨印刷、注射成型、层压和刮涂。对于同时涂覆大量的成核柱或滴注室，例如可以使用涂层的滚涂方法。
可以根据各种实施例使用浸涂，以从溶解在溶剂中的聚合物的溶液或从聚合物的悬浮液中施涂涂层聚合物。在涂覆聚合物溶液或悬浮液之后，允许涂层干燥并除去溶剂或载质。
根据各种实施例，涂层配方不是聚合物溶液或悬浮液，而是包括单体的聚合产物的流态化微粉。可以将微粉配方施涂到滴注室的内表面并熔化以形成实际上具有任何期望的表面能的涂层。根据各种实施例，涂层配方包括单体的聚合产物的流态化微粉和至少一种基本上非全氟化的树脂。将微粉和树脂施涂到成核柱或滴注室侧壁的表面，然后加热以熔化流态化的微粉。
根据各种实施例，本发明的涂层聚合物或涂层单体配方与可固化树脂和不可固化树脂中的至少一种一起作为微粉施涂。优选地，至少一种树脂是基本上全未氟化的、例如非氟化的。可以用于微粉涂层材料的配方的可固化树脂包括环氧树脂、尿烷树脂、丙烯酸酯树脂和甲基丙烯酸酯树脂。具有高交联密度的示例性树脂是环氧酚醛清漆树脂D.E.N.439，可从密歇根州米德兰的陶氏化学公司获得。
根据各种实施例，可以使用具有低交联密度的树脂。一种示例性低交联密度树脂是可从得克萨斯州休斯敦的壳牌化学公司获得的融合固体EPON树脂1004F。EPON树脂1004F是熔点为约100℃的双酚A环氧树脂。还可以使用壳牌化学公司的其它EPON树脂，包括1001F、1002F、1007F和1009F，以及2000系列粉状EPON树脂、例如EPON树脂2002、2003、2004和2005。可以使用的不可固化树脂包括粉状乙基纤维素、粉状聚乙烯、粉状聚丙烯和粉状聚偏二氟乙烯。醋酸纤维素丁酸盐球团可以进行喷射研磨并作为粉末施涂。醋酸丁酸纤维素通常是不可固化的，但是可以与过氧化物交联。
微粉和树脂可以例如通过喷射研磨形成。所述微粉和树脂优选是具有约50微米或更小的平均直径，例如具有10微米或更小的平均直径的颗粒。可以在有或没有固化剂的情况下将粉末静电喷涂到滴注室的内表面。微粉也可以在水悬浮液中制备为胶乳，随后与液相分离并干燥。
在各种实施例中，表面涂覆有涂层配方，该涂层配方包括聚合产物的流态化微粉和在形成涂层所需的温度下不熔化的非熔化微粉。然后加热或烧结配方以熔化流态化的聚合产物微粉而不熔化非熔化微粉。非熔化微粉可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0002491895970000111
微粉、
Figure BDA0002491895970000112
微粉、
Figure BDA0002491895970000113
微粉、聚偏二氟乙烯微粉、二氧化硅微粉和聚丙烯微粉。
根据涉及通过熔化微粉形成涂层的各种实施例，可以将涂层配方作为悬浮液施涂到滴注室的内表面，并随后在熔化之前干燥。
另一种形成具有丰富且改进的成核位点的成核柱的方法涉及在将熔化材料注射达到模具中或通过孔口形成成核柱的层流之前或期间预注射或共注射涂层或暴露的表面配方。预注射或共注射的涂层配方可以包括热塑性树脂和/或热固性树脂。可注射的涂层配方可以包括反应性单体、催化剂和树脂的混合物。该可注射的涂层配方可以包括熔化的预聚合单体和微粒的混合物，以形成具有丰富、高效成核位点的涂层。该可注射的涂层配方可以包括熔化预聚合单体、其它树脂和微粒的混合物，这些混合物被预注射或共注射到注射到模具中的熔化材料的层流中或在注射到模具中的熔化材料的层流期间被预注射或共注射。代替地，该流可以通过孔口注射，以在所得的成核柱上形成涂层。所得的表面可以具有丰富而高效的成核位点和生物样品的低保留率。
根据各种实施例，所述涂层组合物具有的可硬化树脂的体积小于所述组合物中微粒的体积。微粒可以包括无机物质，可以是多孔的，并且可以包括较小颗粒的簇。这些微粒可以具有约1微米至约100微米的平均颗粒直径。代替所述微粒或除所述微粒之外，所述组合物可以包括平均颗粒直径小于约100纳米的纳米颗粒。所述涂层组合物可以包括微粒和纳米颗粒，例如，基于微粒的重量，最高可达约30重量％纳米颗粒，最高可达约10重量％纳米颗粒，或约5重量％至约10重量％纳米颗粒。可以使用小于30纳米的纳米颗粒。微粒可以是纳米颗粒的簇。
组合物的可硬化树脂可以通过辐射、通过水分、通过氧化、通过添加硬化剂或共树脂、通过热、通过溶剂的蒸发、通过它们的组合等来硬化。可硬化树脂可以具有至少两个官能度、例如至少三个官能度。所述可硬化树脂可以是丙烯酸酯、醇酸树酯、尿烷、异氰酸酯、环氧树脂、氟碳化合物、硅酮、硅氧烷、硅酸盐、陶瓷、金属、聚酯、乙烯基、酸酐、聚酰亚胺、多元醇或其组合中的至少一种树脂。所述可硬化树脂可以包括聚六亚甲基二异氰酸酯、亚甲基双己烷异氰酸酯和/或乙氧基化丙烯酸。涂层组合物可以包括可硬化树脂，具有约1微米至约100微米的平均颗粒直径的微粒和/或具有小于约500纳米的平均颗粒直径的纳米颗粒。纳米颗粒可以具有小于约100纳米的平均颗粒直径。微粒可以由聚四氟乙烯、聚四氟乙烯共聚物或其组合制成。这种组合物还可以包括挥发性溶剂，例如至少部分氟化的挥发性溶剂。根据各种实施例，提供了一种物质组合物，其包括一定体积的可硬化树脂和一定体积的平均颗粒直径小于约500纳米的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒的体积等于或大于所述可硬化树脂的体积。纳米颗粒的体积可以是可硬化树脂的体积的两倍以上。纳米颗粒可以具有小于约20纳米的平均颗粒直径。
可以使用的另一种涂层组合物包括具有平均颗粒直径为约1至约100纳米(nm)的极细疏水微粉，例如，基于涂层组合物的非挥发性组分的总重量而具有约1.0重量％至约30重量％的量。约1nm至约50nm的平均粒径是示例性的，约1nm至约10nm的平均粒径也是示例性的。例如，可以使用包括杜邦ZONYL 5069的硬树脂配方，其具有平均颗粒直径在约10nm至约100nm范围内的纳米颗粒，并且基于杜邦ZONYL MP1000在配方中的重量，添加约10重量％的量。
还提供了一种改进成核柱或滴注室的内表面上的涂层的方法，该方法包括将膜或层施涂到涂层上并至少顺从涂层的孔隙表面。所述膜或层可以包括可硬化树脂和体积过量的颗粒。所述膜或层可以具有小于约2微米的厚度或小于涂层的孔隙孔的平均孔隙孔直径的约一半的厚度。所述膜可以具有小于约50纳米的厚度。这些颗粒可以具有小于约100微米的平均颗粒直径。所述膜或层可以包括平均颗粒直径为约500纳米或更小的纳米颗粒。
提供了一种改进具有粗糙的、多孔的、带条纹的、被压花的、颗粒覆盖的或微图案特征的表面的方法，该方法包括将膜或层施涂到该表面上并顺从该表面。这些特征具有至少一个约100微米或更小的宽度尺寸，并且间隔约100微米或更小。可以使用高度大于其宽度尺寸的约一半的特征。这些特征可以使用研磨、蚀刻、机加工、微加工、光刻、激光烧蚀、成型、压花或任何产生微特征表面的方式来创建。膜或层可以包括可硬化树脂和/或体积过多的颗粒。所述膜或层可以具有小于约10微米的厚度，或小于表面的粗糙的、带条纹的、被压花、颗粒覆盖的或微图案特征之间的平均距离的约一半的厚度。所述膜可以具有小于约50纳米的厚度。颗粒可以具有小于约100微米的平均粒径。所述膜或层可以包括具有约500纳米或更小的平均颗粒直径的纳米颗粒。树脂与微粉的体积比可以为例如约1至约4。可以使用具有高交联密度的硬质环氧树脂、聚氨酯和丙烯酸树脂，并且它们非常耐用。
参考图5，示出了透明的气泡捕集器50，其包括主体52、盖54、气泡捕集器56、入口58和出口60。主体52具有内表面62，其下部部分限定了血液接触表面64。血液管66通过入口58与滴注室50的内部流体连通。血液管66可以例如通过密封剂、粘合剂、溶剂结合、摩擦配合、O形环连接、共成型等在入口58处密封到盖54。可以提供气密密封。盖54可以例如通过密封剂、粘合剂、溶剂结合、摩擦配合、O形环连接、共成型等密封到滴注室主体52。可以提供气密密封件。除了可以由内表面62的表面64提供的成核位点之外，还提供了从气泡捕集器56延伸的成核柱68，其构成了成核位点提供特征。成核柱68可以被形成为包括或经处理以提供在其外表面上的成核位点。在此，当描述用于形成成核柱68的材料、涂层和方法时，相同的材料、涂层和方法可以用于在血液接触表面64或整个内表面62上形成成核位点。
成核柱68可以与气泡捕集器56整体形成或者单独形成然后连接到气泡捕集器56。成核柱68可以被拧入气泡捕集器56中的螺纹座中，通过溶剂结合到气泡捕集器56上，或者以其它方式粘附或连接到气泡捕集器56，并且可以在相交处84与气泡捕集器56相交。成核柱68和气泡捕集器56可以3D打印在一起或分开地、共成型或成型在一起而为单个的、单一的、整体的结构。成核柱68可以具有远端末端86，其可以在正常操作期间在滴注室50中的典型血液水平之上、处或之下终止。
滴注室50还连接到密封到盖54并通向压力传感器(未示出)的压力管线70。夹具72设置在压力管线70上。压力管线70与滴注室50中的顶部空间流体连通，并且在操作中，与压力传感器流体连通，以感测顶部空间内的气压。
滴注室50还连接到密封到盖54的药物管线74，并且通过所述药物管线，药物、生理盐水或其它液体或物质可以引入到滴注室50中。夹具76被设置为在不使用时关闭药物管线74。鲁尔或其它连接器80和82可以分别设置在压力管线72和药物管线74的端部上，以将它们密封地连接到其它构件，例如压力传感器或静脉管线。
本发明以任何顺序和/或以任何组合包括以下方面/实施例/特征：
1.一种用于将血液管线中的空气与血液分离开的滴注室，所述滴注室包括：
具有顶部和底部的空心体；
与空心体流体连通的入口；
在空心体的底部处与空心体流体连通的出口；以及
具有外表面的成核柱，
其中，所述空心体由侧壁限定并具有内部，所述侧壁具有内表面，所述成核柱延伸到所述内部中，所述成核柱已经形成有或通过处理被处理成形成位于外表面中或外表面上的微特征，所述微特征为接触外表面的液体中的微气泡的成核和融合提供了成核位点。
2.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述成核柱包括一种材料，外表面处的微特征的数量大于在相同材料的但尚未形成有、未通过所述处理方法被处理以提供微特征的表面处的微特征的数量。
3.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括位于空心体的底部中的气泡捕集器，所述气泡捕集器提供流动通道，所述流动通道提供所述空心体的内部与所述出口之间的流体连通。
4.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述成核柱从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中。
5.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括涂层处理，并且所述成核柱的外表面包括涂层。
6.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括以下中的至少一项：对所述外表面进行机加工、对所述外表面进行化学蚀刻或将涂层施涂到所述外表面。
7.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述外表面，并且所述涂层包括微粒。
8.一种用于将血液管线中的空气与血液分离开的滴注室，所述滴注室包括：
具有顶部和底部的空心体；
与空心体流体连通的入口；以及
在空心体底部处与空心体流体连通的出口，
其中，所述空心体由侧壁限定，所述侧壁包括一种材料并具有内表面，所述内表面已经通过处理方法被处理以在所述内表面中或所述内表面上形成微特征，所述内表面处的微特征的数量大于在相同材料的但尚未通过所述处理方法被处理的表面处的微特征的数量，并且所述微特征为接触所述内表面的液体中的微气泡的成核和融合提供成核位点。
9.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括位于空心体的底部中的气泡捕集器，所述气泡捕集器提供流动通道，所述流动通道提供所述空心体的内部与所述出口之间的流体连通。
10.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中的成核柱。
11.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括空心体内部中的成核柱。
12.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括涂层处理，并且所述空心体的内表面包括涂层。
13.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括以下中的至少一项：对所述内表面进行机加工、对所述内表面进行化学蚀刻或将涂层施涂到所述内表面。
14.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的滴注室，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述内表面，并且所述涂层包括微粒。
15.一种制造滴注室的方法，所述方法包括：
提供滴注室，所述滴注室包括具有顶部、底部、内部、侧壁、内表面的空心体以及延伸到内部中的成核柱，所述成核柱具有外表面；
通过处理方法来对外表面进行处理，所述处理方法增加沿着所述外表面的成核位点的数量；以及
用包括血液管的盖在空心体的顶部处罩盖空心体，以在血液管与内部之间形成流体连通。
16.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行化学蚀刻。
17.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述外表面。
18.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理包括对所述外表面进行机加工。
19.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：
在内部提供气泡捕集器；以及
将成核柱与气泡捕集器连接。
20.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，将所述成核柱与所述气泡捕集器连接包括将所述成核柱和所述气泡捕集器整体形成为单一的、一件式结构。
21.一种制造滴注室的方法，所述方法包括：
提供滴注室，其包括具有顶部、底部、内部、侧壁和内表面的空心体；
通过处理方法对空心体的内表面进行处理，所述处理方法增加沿着所述内表面的成核位点的数量；以及
用包括血液管的盖在空心体的顶部处覆盖空心体，以在血液管与内部之间形成流体连通。
22.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行化学蚀刻。
23.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述内表面。
24.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行机加工。
25.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：
在内部内提供成核柱；以及
通过处理方法对成核柱进行处理，以增加成核柱上成核位点的数量。
26.根据前述或以下实施例/特征/方面中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括：
在空心体的底部处提供气泡捕集器，其中，成核柱从气泡捕集器延伸到空心体的内部中。
如前述句子和/或段落中所阐述的，本发明可以包括上述和/或以下的这些各种特征或实施例的任何组合。本文公开的特征的任何组合都被认为是本发明的一部分，并且不旨在对可组合的特征进行限制。
申请人在本公开中特别并入了所有引用的参考文献的全部内容。此外，当量、浓度或其它值或参数被给定为范围、优选范围或上优选值和下优选值的列表时，这应被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值和任何范围下限或优选值的任何一对形成的所有范围，无论是否单独公开了这些具体范围。除非另有说明，否则在本文中列举数值范围时，该范围旨在包括其端点以及该范围内的所有整数和分数。不旨在将本发明的范围限于在定义范围时所列举的具体值。
从本文公开的本发明的本说明书和实践的考虑，本发明的其它实施例对本领域技术人员而言将是显而易见的。意图是，本说明书和示例仅在本发明的真实范围和精神由所附权利要求及其等同物指示的情况下被认为是示例性的。

Claims (26)

1.一种用于将血液管线中的空气与血液分离开的滴注室，所述滴注室包括：
具有顶部和底部的空心体；
与空心体流体连通的入口；
在空心体的底部处与空心体流体连通的出口；以及
具有外表面的成核柱，
其中，所述空心体由侧壁限定并具有内部，所述侧壁具有内表面，所述成核柱延伸到所述内部中，所述成核柱已经形成有或通过处理方法被处理成形成位于外表面中或外表面上的微特征，所述微特征为接触外表面的液体中的微气泡的成核和融合提供了成核位点。
2.根据权利要求1所述的滴注室，其中，所述成核柱包括一种材料，外表面处的微特征的数量大于在相同材料的但尚未形成有、未通过所述处理方法被处理以提供微特征的表面处的微特征的数量。
3.根据权利要求1所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括位于所述空心体的底部中的气泡捕集器，所述气泡捕集器提供流动通道，所述流动通道提供所述空心体的内部与所述出口之间的流体连通。
4.根据权利要求3所述的滴注室，其中，所述成核柱从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中。
5.根据权利要求1所述的滴注室，其中，所述处理方法包括涂层处理，并且所述成核柱的外表面包括涂层。
6.根据权利要求1所述的滴注室，其中，所述处理方法包括以下中的至少一项：对所述外表面进行机加工、对所述外表面进行化学蚀刻或将涂层施涂到所述外表面。
7.根据权利要求6所述的滴注室，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述外表面，并且所述涂层包括微粒。
8.一种用于将血液管线中的空气与血液分离开的滴注室，所述滴注室包括：
具有顶部和底部的空心体；
与空心体流体连通的入口；以及
在空心体的底部处与空心体流体连通的出口，
其中，所述空心体由侧壁限定，所述侧壁包括一种材料并具有内表面，所述内表面已经通过处理方法被处理以在所述内表面中或所述内表面上形成微特征，所述内表面处的微特征的数量大于在相同材料的但尚未通过所述处理方法被处理的表面处的微特征的数量，并且所述微特征为接触所述内表面的液体中的微气泡的成核和融合提供成核位点。
9.根据权利要求8所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括位于所述空心体的底部中的气泡捕集器，所述气泡捕集器提供流动通道，所述流动通道提供所述空心体的内部与所述出口之间的流体连通。
10.根据权利要求9所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括从所述气泡捕集器延伸到所述空心体的内部中的成核柱。
11.根据权利要求8所述的滴注室，其中，所述滴注室还包括位于所述空心体内的成核柱。
12.根据权利要求8所述的滴注室，其中，所述处理方法包括涂层处理，并且所述空心体的内表面包括涂层。
13.根据权利要求8所述的滴注室，其中，所述处理方法包括以下中的至少一项：对所述内表面进行机加工、对所述内表面进行化学蚀刻或将涂层施涂到所述内表面。
14.根据权利要求13所述的滴注室，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述内表面，并且所述涂层包括微粒。
15.一种制造滴注室的方法，所述方法包括：
提供滴注室，所述滴注室包括具有顶部、底部、内部、侧壁、内表面的空心体以及延伸到内部中的成核柱，所述成核柱具有外表面；
通过处理方法来对外表面进行处理，所述处理方法增加沿着所述外表面的成核位点的数量；以及
用包括血液管的盖在空心体的顶部处罩盖空心体，以在血液管与内部之间形成流体连通。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行化学蚀刻。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述外表面。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述外表面进行机加工。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，所述方法还包括：
在内部提供气泡捕集器；以及
将成核柱与气泡捕集器连接。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，将所述成核柱与所述气泡捕集器连接包括将所述成核柱和所述气泡捕集器整体形成为单一的、一件式结构。
21.一种制造滴注室的方法，所述方法包括：
提供滴注室，其包括具有顶部、底部、内部、侧壁和内表面的空心体；
通过处理方法对空心体的内表面进行处理，所述处理方法增加沿着所述内表面的成核位点的数量；以及
用包括血液管的盖在空心体的顶部处覆盖空心体，以在血液管与内部之间形成流体连通。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行化学蚀刻。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述处理方法包括将涂层施涂到所述内表面。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述处理方法包括对所述内表面进行机加工。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述方法还包括：
在内部内提供成核柱；以及
通过处理方法对成核柱进行处理，以增加成核柱上成核位点的数量。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述方法还包括：
在空心体的底部处提供气泡捕集器，其中，成核柱从气泡捕集器延伸到空心体的内部中。
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