CN111349084A - 用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物 - Google Patents
用于抑制蛋白激酶活性的氨基嘧啶类化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及对蛋白激酶活性具有抑制作用的氨基嘧啶类化合物,以及它们的制备和用途。具体地,本发明公开了式(I)所示的氨基嘧啶类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,以及含有该化合物的药物组合物和使用其的方法,包括治疗细胞增殖性疾病和病症如癌症和免疫疾病的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,尤其涉及蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用的氨基嘧啶类化合物,包含它们的药物组合物,以及它们的制备方法和用途。
背景技术
蛋白激酶的失调已涉及许多疾病和病症,例如中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性和自身免疫性疾病(例如,哮喘、类风湿性关节炎、克罗恩病、炎性肠综合征和银屑病)、骨疾病(例如骨质疏松症)、代谢紊乱(例如糖尿病)、血管增生性疾病、眼病疾病、心血管疾病、癌症、再狭窄、疼痛感、移植排斥反应和感染性疾病。
其中,EGFR的过表达和失调通常在乳腺、肺、胰腺、头颈以及膀胱肿瘤中出现。EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。在生长因子配体如表皮生长因子(EGF)结合后,该受体可以与EGFR或另一家族成员例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)和erbB4(HER4)二聚化。erbB受体的二聚化导致细胞内结构域中关键酪氨酸残基的磷酸化,并继而刺激参与细胞增殖和存活的许多细胞内信号转导途径。erbB家族信号转导的失调促进增殖、侵袭、转移、血管生成和肿瘤存活,并已在许多人类癌症如肺癌和乳腺癌中有所描述。
因此,EGFR是抗癌药物开发的理想靶标,并且目前靶向EGFR的多种化合物临床可用,包括第一代抑制剂吉非替尼和厄洛替尼。据报道,最常见的EGFR激酶活性突变L858R和del19对吉非替尼或厄洛替尼的治疗敏感,但是最终获得主要卡口(gatekeeper)残基T790M的突变产生的吉非替尼或厄洛替尼治疗抗性,其在大约一半的临床耐药患者中检测到,这导致双突变体L858R/T790M和del19/T790M。
EGFR突变体的生物学和临床重要性在该领域得到认可,并且例如BIBW2992、HKI-272和PF0299804的几种第二代药物有效针对T790M抗性突变,但同时表现出对野生型(WT)EGFR强烈的抑制,这导致严重的不良作用。因此,对于有效抑制EGFR单突变和双突变体并且对WT EGFR具有选择性的化合物仍然存在着强烈的需求,从而为与EGFR突变体相关或由其介导的疾病提供有效且安全的临床疗法。
另一个涉及许多疾病和病症的蛋白激酶失调的实例是Janus激酶(JAK)3。与Janus家族成员JAK1、JAK2和Tyk2相对普遍存在的表达相反,JAK3主要在造血谱系中表达,如NK细胞、T细胞和B细胞以及肠细胞中表达,因此高度选择性的JAK3抑制剂应该具有针对免疫细胞的精确作用和最小的多效缺陷。JAK3抑制剂的选择性也优于目前广泛使用的具有丰富靶标和多种副作用的免疫抑制药物。JAK3抑制剂可用于治疗自身免疫病,以及JAK3介导的白血病和淋巴瘤。
例如,在唐氏综合症儿童和非唐氏综合症成人两者中少数急性巨核细胞白血病(AMKL)患者中,以及在急性淋巴细胞白血病患者中,也鉴定到了JAK3的体细胞突变。此外,在几种淋巴增殖性疾病中鉴定到了JAK3激活,所述疾病包括套细胞(mantle cell)淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、人T细胞白血病/淋巴瘤、病毒1诱导的成人T细胞淋巴瘤/白血病、和间变性大细胞淋巴瘤。已经显示JAK3/STAT途径的组成型激活在白血病和淋巴瘤细胞生长和存活以及侵袭性表型中具有主要作用。因此,可由JAK3激活性突变引起的JAK3的组成型激活是几种白血病和淋巴瘤的常见特征,因而对JAK3的选择性抑制可以成为治疗靶标。
因此,对于选择性并有效抑制JAK3野生型和突变体并且对其他JAK家族成员有选择性的化合物存在着强烈的需求,从而为与JAK3相关或由其介导的疾病提供有效且安全的临床疗法。
还对用于向有此需要的患者或对象施用这些化合物、药物制剂和药物的方法存在着需求。
发明概述
本发明提供了一种新的氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途,其对某些突变形式的EGFR、野生型和突变型的JAK3、SYK和KDR等激酶具有更好地抑制活性和选择性,且具有更优异的药代动力学性质,治疗EGFR突变体、JAK3、SYK或KDR等激酶介导的疾病。
对此,本发明采用以下技术方案:
在一方面中,本发明涉及式(I)化合物:
其中,
X选自CH、CD或N;
环A选自至少含有一个N原子的五元杂芳环;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-13个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
在另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其含有本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中,本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中,本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中,本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面,本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或本发明药物组合物在制备用于治疗蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面,本发明提供了一种治疗受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法,包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或本发明药物组合物。
在另一方面,本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或本发明药物组合物,其用于治疗蛋白激酶介导的疾病。
在具体实施方案中,所述疾病由至少一种突变型EGFR激酶介导。在具体实施方案中,所述至少一种突变型EFGR是del19、L858R或T790M。在某些实施方案中,所述至少一种突变型EGFR是选自del19/T790M或L858R/T790M的至少一种双突变体。
在具体实施方案中,所述疾病由野生型和/或突变型JAK3激酶介导。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求,本发明的其他目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时,既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团,本文也称为“低级烷基”。在一些实施方案中,C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于:甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。不论烷基前是否修饰有“取代的”,烷基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如,1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如,在2-丁烯基中)或端部(例如,在1-丁烯基中)。在一些实施方案中,C2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括但不限于:乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6),等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”,烯基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如,1、2或3个碳-碳叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如,1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在一些实施方案中,C2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中,炔基不含有任何双键。一个或多个碳叁键可以在内部(例如,在2-丁炔基中)或端部(例如,在1-丁炔基中)。所述炔基的实例包括但不限于:乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、戊炔基(C5)、己炔基(C6),等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”,炔基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
“C1-6亚烷基”是指除去C1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团,并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中,C1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于:亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-),等等。示例性的取代的所述亚烷基,例如,被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基,包括但不限于:取代的亚甲基(-CH(CH3)-、-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-),等等。
“C0-6亚烷基”包括化学键和如上定义的C1-6亚烷基。
“C1-6烷氧基”是指基团-OR,其中,R为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案中,C1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中,卤素基团是F、Cl或Br。在一些实施方案中,卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中,卤素基团是F。
因此,“C1-6卤代烷基”和“C1-6卤代烷氧基”是指上述“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”,其被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中,C1-4卤代烷基是特别优选的,更优选C1-2卤代烷基。在一些实施方案中,C1-4卤代烷氧基是特别优选的,更优选C1-2卤代烷氧基。示例性的所述卤代烷基包括但不限于:-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、-CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基,等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限于:-OCH2F、-OCHF2、-OCF3,等等。
“C3-10环烷基”是指具有3-10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中,C3-7环烷基是优选的,C3-6环烷基是特别优选的,更优选C5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系,其中连接点在环烷基环上,且在这样的情况中,碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于:环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10),等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”,环烷基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
“3-10元杂环烷基”或是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香环系的基团,其中,每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环烷基中,只要化合价允许,连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中,3-7元杂环烷基是优选的,其为具有环碳原子和1-3个环杂原子的3-7元非芳香环系;在一些实施方案中,4-7元杂环烷基是优选的,其为具有环碳原子和1-3个环杂原子的4-7元非芳香环系;在一些实施方案中,3-6元杂环烷基是特别优选的,其为具有环碳原子和1-3个环杂原子的3-6元非芳香环系;更优选5-6元杂环烷基,其为具有环碳原子和1-3个环杂原子的5-6元非芳香环系。杂环烷基还包括其中上述杂环烷基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系,其中连接点在杂环烷基环上;且在这样的情况下,环成员的数目继续表示在杂环烷基环体系中环成员的数目。不论杂环烷基前是否修饰有“取代的”,杂环烷基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环烷基包括但不限于:氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环烷基包括但不限于:氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于:四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于:二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环烷基包括但不限于:三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于:哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于:哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环烷基包括但不限于:六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环烷基包括但不限于:氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环烷基包括但不限于:氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环烷基(在本文中也称作5,6-双环杂环烷基)包括但不限于:二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基,等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环烷基(本文还指的是6,6-双环杂环烷基)包括但不限于:四氢喹啉基、四氢异喹啉基,等等。
“C6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如,双环或三环)4n+2芳族环体系(例如,具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方案中,芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施方案中,芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基,例如,1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中,芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。在一些实施方案中,C6-10芳基是特别优选的,更优选C6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合的环系统,而且连接点在所述芳基环上,在这种情况下,碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”,芳基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如,具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中,只要化合价允许,连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环烷基稠合的环系统,而且连接点在所述杂芳基环上,在这种情况下,碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中,5-6元杂芳基是特别优选的,其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”,杂芳基的每个独立地任选被取代,例如,1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基,适当的取代基如下定义。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于:四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于:吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于:哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于:三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于:氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于:吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于:萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
或者在碳原子上的两个偕氢被基团=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb或=NORcc取代;
Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,或者两个Raa基团结合以形成杂环烷基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rbb的每个独立地选自:氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,或者两个Rbb基团结合以形成杂环烷基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,或者两个Rcc基团结合以形成杂环烷基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rdd的每个独立地选自:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2,、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基、杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代,或者两个偕Rdd取代基可结合以形成=O或=S;
Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环烷基和杂芳基,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;
Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,或者两个Rff基团结合形成杂环烷基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;
Rgg的每个独立地是:卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(=S)N(C1-6烷基)2、C(=S)NH(C1-6烷基)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)2(C1-6烷基)、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环基、C6-C10芳基、C3-C7杂环烷基、C5-C10杂芳基;或者两个偕Rgg取代基可结合形成=O或=S;其中,X-为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于:氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基,或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环烷基或杂芳基环,其中,每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代,且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。
术语“药学上可接受的盐”是指,在可靠的医学判断范围内,适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等,并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如,Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸形成的盐,例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐,例如,离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括:已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐,等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐,等等。如果合适的话,其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子,反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
给药的“受试者”包括但不限于:人(即,任何年龄组的男性或女性,例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物,例如,哺乳动物,例如,灵长类(例如,食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中,受试者是人。在一些实施方案中,受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明,否则,本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用,它降低疾病、障碍或病症的严重程度,或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”),还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如,本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药,或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中,“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物-式(VII)化合物(包括各式的子集,例如式(II-1)化合物),或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
在一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物:
其中,
X选自CH、CD或N;
环A选自至少含有一个N原子的五元杂芳环;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-13个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
前提是,当X为CH,且环A为时,R1选自C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
X
在一个具体实施方案中,X为CH;在另一个具体实施方案中,X为CD;在另一个具体实施方案中,X为N。
环A
R1
在一个具体实施方案中,R1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R1选自-OR,其中R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R1为C1-6卤代烷氧基,其中所述的C1-6卤代烷氧基任选地被1-12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCD3、-OCD2CH3、-OCD(CD3)、-OCDF2、-OCF3或-OCD2CF3;在一个具体实施方案中,R1选自-OCHF2、-OCF3或-OCH2CF3。
R2
在一个具体实施方案中,R2选自4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R2选自-N(CH3)2、 -N(CD3)2、
R3
在一个具体实施方案中,R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被1-13个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R3选自H、F、Cl、-CH3或CD3。
R4
在一个具体实施方案中,R4选自C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)R9基团取代;在一个具体实施方案中,R4选自C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)R9基团取代。
R5
在一个具体实施方案中,R5选自-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;在一个具体实施方案中,R5为-(CH2)nNR7R8或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1或2;在一个具体实施方案中,R5选自-CH2N(CH3)2、-CH2N(CH3)(CH2CH3)、 -CD2N(CH3)2、-CH2N(CD3)2或-CD2N(CD3)2。
R6
在一个具体实施方案中,R6为H;在另一个具体实施方案中,R6为D。
在更具体的实施方案中,本发明涉及以下通式化合物:
在更具体实施方案中,本发明涉及以下化合物:
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心,且因此可以存在多种立体异构体形式,例如,对映异构体和/或非对映异构体形式。例如,本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体),或者可为立体异构体的混合物的形式,包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离,所述方法包括:手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶;或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解,有机化合物可以与溶剂形成复合物,其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时,复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成,例如,结晶形式,且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下,所述溶剂合物将能够分离,例如,当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常,包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此,化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表,其中R是该化合物,和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型,包括,例如,单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数,例如,半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数,例如,二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外,本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此,本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物,它们等同于式(I)所述的那些,但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的,因为它们容易制备和检测。进而,被更重的同位素取代,例如氘、即2H,由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处,例如延长体内半衰期或减少剂量需求,因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备,在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时,用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外,前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery:solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130,每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物,当将这种前药给予患者时,其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药,修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括,例如,其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物,当将其给予患者时,可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此,前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外,在羧酸(-COOH)的情况下,可以使用酯,例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面,本发明提供了药物组合物,其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中,所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中,所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于,离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如,药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂,以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如,小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中,提供的试剂盒还可以任选包括第三容器,其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中,提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药,包括但不限于:口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如,本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常,给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况,包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度,等等,可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时,给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物,典型地基于医生的建议并在医生监督下给药,剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者,通常包括具有所述病症的家族史的受试者,或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物,例如,3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等,或者可无限期地持续给药,例如,受试者的余生。在一些实施方案中,长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平,例如,在治疗窗内。
可以使用各种给药方法,进一步递送本发明的药物组合物。例如,在一些实施方案中,可以推注给药药物组合物,例如,为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平,例如,肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放,而直接递送至静脉的推注(例如,通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送,使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中,可以以持续输液形式给予药物组合物,例如,通过IV静脉滴注,从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外,在其它实施方案中,可以首先给予推注剂量的药物组合物,而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而,更通常,为了便于精确地剂量给药,以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位,每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器,或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中,所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量%,或优选约1至约40重量%),剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量,代表性的方案是,每天一个至五个口服剂量,尤其是两个至四个口服剂量,典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式,每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物,优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg,尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平,或比使用注射剂量更低的血液水平,通常选择透皮剂量,数量为大约0.01至大约20%重量,优选大约0.1至大约20%重量,优选大约0.1至大约10%重量,且更优选大约0.5至大约15%重量。
从大约1至大约120小时,尤其是24至96小时,注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平,还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说,最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂,等等。固体形式可包括,例如,任何下列组份,或具有类似性质的化合物:粘合剂,例如,微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂,例如,淀粉或乳糖,崩解剂,例如,褐藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂,例如,硬脂酸镁;助流剂,例如,胶体二氧化硅;甜味剂,例如,蔗糖或糖精;或调味剂,例如,薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水,或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述,在这种组合物中,活性化合物典型地为较少的组分,经常为约0.05至10%重量,剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时,活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者,活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的,且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此,经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中,本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予,或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中,所述制剂包含水。在另一个实施方案中,所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精,其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基,其包括但不限于:甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中,所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精,例如,磺丁基醚β-环糊精,也称作Captisol。参见,例如,U.S.5,376,645。在一些实施方案中,所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如,在水中,10-50%)。
适应症
如本文所用,术语“癌症”是指以不受控制的方式增殖并且在一些情况下转移的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于实体瘤,如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤)或血液肿瘤(如白血病)的那些。
如本文所用,术语“EGFR突变”或“突变型EGFR”是指T790M(抗性或致癌性)、L858R(激活)、del19(激活)、或其组合的突变。
在某些实施方案中,本发明选择性地抑制一个激活性突变和一个点突变。在一些实施方案中,至少一个激活性突变或缺失突变,del19。在一些实施方案中,至少一个激活性突变是点突变L858R。在一些实施方案中,至少一个抗性突变是点突变T790M。在一些实施方案中,EGFR的至少一个突变是L858R和/或T790M。
如本文所用,与野生型EGFR的抑制相对比使用的术语“突变体选择性抑制”是指本文所述的至少一种测定中(例如生化或细胞)本发明抑制至少一种EGFR突变(即至少一个缺失突变,至少一个激活性突变,至少一个抗性突变,或至少一个缺失突变和至少一个点突变的组合)的状态。
如本文所用,与其他激酶的抑制相对比使用的术语“选择性抑制”是指本发明不良地抑制至少一个激酶组。
如本文所用,术语“抑制剂”是指抑制本文所述的一种或更多种激酶的化合物。例如,术语“EGFR突变体抑制剂”是指抑制EGFR突变体受体或降低信号转导效应的化合物。
如本文所用,术语“蛋白激酶介导的疾病”是指文本所述的蛋白激酶介导或调节的任何疾病状态。这种疾病状态包括但不限于非小细胞肺癌。
如本文所用,术语“EGFR突变体介导的疾病“是指EGFR突变体激酶机制介导或调节的任何疾病状态。这种疾病状态包括但不限于非小细胞肺癌、转移性脑癌和其他实体癌。
如本文所用,术语“JAK3介导的疾病“是指由JAK3激酶机制介导或调节的任何疾病状态。这种疾病状态包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病和器官移植排斥反应以及一些实体癌。
本发明提供了一种抑制蛋白激酶(如EGFR激酶)的方法或治疗疾病(如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的方法,它包括步骤:给需要治疗的受试者给药本发明化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物,或给药本发明所述的药物组合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物可用于治疗EGFR导致的癌症。尤其是,所述化合物可用于治疗表达EGFR突变体的EGFR导致的癌症和用于治疗对RTKI疗法(例如,厄洛替尼或吉非替尼)难治的EGFR导致的癌症。
本发明化合物是EGFR的至少一种突变体的抑制剂并且因此适用于治疗与一种或一种以上EGFR突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合,具体实例包括T790M突变、L858R突变、del19和del19/T790M或L858R/T790M双突变)的活性相关的一种或一种以上病症。因此,在具体实施方案中,本发明提供一种治疗突变型EGFR介导的病症的方法,其包含向有需要的患者给药本发明化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物,或给药本发明所述的药物组合物的步骤。
本发明化合物是JAK3抑制剂并且因此适用于治疗与野生型或突变型JAK3激酶的活性相关的一种或一种以上病症。因此,在具体实施方案中,本发明提供一种治疗野生型或突变型JAK3激酶介导的病症的方法,其包含向有需要的患者给药本发明化合物,或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物,或给药本发明所述的药物组合物的步骤。
本发明化合物可治疗的癌症包括但不限于:非小细胞肺癌(NSCLS)、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等过度增殖性疾病。此外,本发明化合物也可用于在需要此类治疗的患者中起到预防癌症复发的维持作用。
在本发明的治疗方法中,“有效量”打算指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)以及常规因素(例如药物递送的模式或途径、药剂的药代动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重、和治疗医师的判断)来确定。示例性剂量是在每天约0.1mg到1g、或每天约1mg到50mg、或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位(例如,BID、TID、QID)。
在患者的疾病发生改善后,可调整剂量以便预防性或维持性治疗。例如,可根据症状将给药剂量或给药频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的量。当然,如果症状已减轻到适当程度,那么可停止治疗。然而,任一症状复发时,患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。
药物组合
本文所述的本发明化合物可与一或多种其它活性成份组合用于药物组合物或方法中以治疗本文所述的疾病和病症。其它额外活性成份包括缓和治疗剂针对预期疾病靶标的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效,改善其它疾病症状,降低一或多种负效应,或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成份可调配成与本发明化合物分开的药物组合物或可与本发明化合物包括在单一药物组合物中。额外活性成份可与本发明化合物的给药同时、在其之前或在其之后给药。
组合药剂包括那些已知或观察到在治疗本文所述疾病和病症中有效的额外活性成份,包括那些有效针对与疾病相关的另一靶标。举例来说,本发明的组合物和制剂、以及治疗方法可进一步包含其它药物或医药,例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或状况的活性剂。对于癌症适应症来说,其它所述药剂包括(但不限于)激酶抑制剂,例如EGFR抑制剂(例如,埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib));Raf抑制剂(例如,维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如,舒尼替尼(sunitinib));标准化学治疗剂,例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说,适宜组合药剂包括消炎剂,例如NSAID。本发明的药物组合物可另外包含一或多种所述活性剂,并且治疗方法可另外包含给药有效量的一或多种所述活性剂。
实施例
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常,在制备流程中,各反应在惰性溶剂中,在室温至回流温度(如0℃~100℃,优选0℃~80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时,优选地为0.5-24小时。
实施例1 N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)
氨基)-6-甲氧基-2-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T-1)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物2的合成
依次往配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入4-氯-2-甲硫基嘧啶(化合物1,7.25mL,62.3mmol)和95%乙醇(100mL),搅拌溶清,冷却到0℃,缓慢滴加入四水钼酸铵(2.18g,1.87mmol)的双氧水(30%,14.4mL,187mmol)预冷却溶液,滴完后升温到室温,氮气下搅拌反应过夜。减压蒸除大部分有机溶剂,加水(200mL),二氯甲烷萃取(70mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,硅胶柱层析得白色固体10.2g,收率85.7%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J=5.6Hz,1H),7.63(d,J=4.8Hz,1H),3.33(s,3H)。
步骤2化合物4的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口烧瓶中加入乙醇/水混合液(80mL,2/1)和化合物3(3.0g,15.9mmol),搅拌下加入还原铁粉(4.44g,79.6mmol)和氯化铵(4.25g,79.6mmol),氮气下升温到85℃,并保温搅拌反应1h。冷却到室温,滤除不溶性固体,减压蒸除有机溶剂,加入饱和NaHCO3水液(5mL),乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体2.47g,收率97.9%。LC-MS(APCI):m/z=159.1(M+1)+。
步骤3化合物5的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加化合物4(1.5g,9.46mmol)和甲酸(20mL),混合物氮气下升温到100℃并搅拌反应1小时。冷却到室温,减压蒸除未反应的甲酸,残留物加入乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3(30mL),搅拌5分钟,分出有机层,水相乙酸乙酯萃取(40mLx2),合并有机相,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得棕色固体1.59g,收率90.1%。LC-MS(APCI):m/z=187.1(M+1)+.
步骤4化合物6的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加化合物5(1.58g,8.47mmol)和三氟醋酸酐(10ml),冷却到-5℃,缓慢滴加入浓硝酸(533mg,8.47mmol)。滴毕,氮气氛下保温搅拌反应一个半小时。反应混合物小心倒入碎冰中(200g),搅拌20分钟,过滤,滤饼水洗(10mL),溶于乙酸乙酯(50mL)中,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,过硅胶柱得黄色固体717mg,收率36.6%。LC-MS(APCI):m/z=232.2(M+1)+.
步骤5化合物7的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加化合物6(710mg,3.07mmol)和乙腈(10ml),搅拌溶清,加入吗啉(401mg,4.6mmol)和三乙胺(465mg,4.6mmol),混合物氮气氛下升温到80℃并保温搅拌3小时。冷却到室温,减压蒸除溶剂,加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),搅拌5分钟,过滤,滤饼水洗(10mL),烘干得黄色固体660mg,收率76.3%。LC-MS(APCI):m/z=283.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.97(s,1H),9.04(s,1H),8.28(s,1H),4.03(s,3H),3.71(t,J=5.6Hz,4H),3.42(t,J=5.6Hz,4H).
步骤6化合物8的合成
向配有磁力搅拌50mL三口瓶中加入化合物7(200mg,0.71mmol)和无水DMF(3mL),冷却到0℃,氮气氛下加入NaH(34mg,0.85mmol,60%),拆去冰浴,氮气氛下室温搅拌反应30分钟,再次冷却到0℃,缓慢滴加入DMF溶液(164mg,0.85mmol,2mL),滴毕,混合物室温继续搅拌反应2小时。加入饱和NaHCO3水液(20mL)淬灭反应,并搅拌2小时,析出固体过滤,滤饼水洗(10mL),溶于二氯甲烷(20mL)中,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体115mg,收率44.2%。LC-MS(APCI):m/z=367.1(M+1)+.
步骤7化合物10的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物9(60mg,348umol)和干燥的DMF(2ml),冷却到0℃,加入NaH(60%,18mg,453umol),氮气下室温搅拌反应半小时,然后冷却到0℃,缓慢滴加入化合物8(115mg,314umol)的干燥DMF(2ml)溶液,滴毕,反应液升到室温并升温到60℃,保温搅拌反应2h。加入水(25mL)淬灭反应,搅拌2h,乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得黄色固体130mg,收率74.2%。LC-MS(APCI):m/z=503.3(M+1)+。
步骤8化合物11的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物10(130mg,259umol)和二氯甲烷/甲醇溶液(4mL,1/1),搅拌溶清,加入二甲胺的甲醇溶液(2.59mL,2M)和冰醋酸(1滴),氮气氛下室温搅拌10分钟,缓慢加入氰基硼氢化钠(49mg,466umol),室温下搅拌反应2小时。加入水(10mL)淬灭反应,搅拌10分钟,减压蒸除有机溶剂,析出固体过滤,少量水洗,干燥得白色固体108mg,收率78.5%。LC-MS(APCI):m/z=532.3(M+1)+。
步骤9化合物12的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物11(108mg,203ummol)和乙醇/水混合液(6mL,2/1),搅拌溶清,加入还原铁粉(113mg,2.03mmol)和氯化铵(54mg,1.02mmol),升温到85℃并氮气氛下保温搅拌反应1小时。冷却到室温,过滤,滤液减压浓缩蒸除乙醇,残留液中加入饱和NaHCO3水液(5mL),二氯甲烷萃取(15mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体100mg,收率98.1%。LC-MS(APCI):m/z=502.3(M+1)+.
步骤10化合物T-1的合成
向配有磁力搅拌50mL三口烧瓶中加入干燥二氯甲烷(10mL)和化合物12(100mg,199umol),搅拌溶清,冷却到-10℃,加入三乙胺(40mg,399mmol),氮气下缓慢滴加入丙烯酰氯(217mg,199umol)的二氯甲烷(1mL)溶液,滴毕,-10℃保温搅拌反应30分钟。加入饱和Na2CO3水液(5mL)淬灭反应,搅拌10分钟,分出有机层,水相二氯甲烷萃取(10mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体70mg,收率63.2%。LC-MS(APCI):m/z=556.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(s,1H),9.27(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),8.16-8.08(m,3H),7.70(s,1H),7.54-7.42(m,4H),6.60-6.56(m,1H),6.39-6.33(m,1H),5.86(d,J=10.4Hz,1H),4.04(s,3H),3.92(t,J=4.0Hz,4H),3.58(s,2H),3.06(t,J=4.0Hz,4H),2.34(s,6H).
实施例2 N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基-3-苯基-1H-吡唑-1-基-5-氟嘧啶-2-
基)氨基)-6-甲氧基-2-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T-2)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物14的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口瓶中依次加入化合物9(860mg,5mmol)和乙腈(15mL),搅拌溶清,再加入碳酸钾(1.38g,20mmol)和化合物13(800mg,5mmol),氮气下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂,加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得白色固体1.0g,收率64.1%。LC-MS(APCI):m/z=303.1(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:10.20(s,1H),9.21(s,1H),8.74(d,J=2.8Hz,1H),7.95-7.92(m,2H),7.59-7.57(m,3H).
步骤2化合物15的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物14(900mg,3.0mmol)和乙醇(20mL,),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.5mL,3mmol,2M)和冰醋酸(2滴),氮气氛下室温搅拌2分钟,缓慢加入氰基硼氢化钠(370mg,466umol),室温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂,加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩并过硅胶柱得白色固体340mg,收率33.2%。LC-MS(APCI):m/z=332.1(M+1)+。
步骤3化合物16的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加入化合物7(2.3g,8.1mmol)和四氢呋喃(10mL),滴加入NaOH水溶液(2.4g溶于10mL,60mmol),氮气氛下室温搅拌反应2小时。二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤(30mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得棕色固体800mg,收率39.2%。LC-MS(APCI):m/z=255.1(M+1)+.
步骤4化合物17的合成
向配有磁力搅拌的10mL微波管中依次加化合物15(166mg,0.5mmol)、化合物16(127mg,0.5mmol)和叔丁醇(5mL),搅拌溶清,再加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)、xphos(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯,48mg,0.1mmol)和Pd2(dab)3(三(二亚苄基丙酮)二钯,46mg,0.05mmol),抽真空并氮气置换3次,置于微波反应器中,升温到160℃并保温搅拌反应1小时。冷却到室温,加入乙酸乙酯(30mL)稀释,滤掉不溶性固体,滤液浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体129mg,收率为47.2%。LC-MS(APCI):m/z=550.2(M+1)+.
步骤5化合物18的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物17(112mg,203ummol)和乙醇/水混合液(6mL,2/1),搅拌溶清,加入还原铁粉(113mg,2.03mmol)和氯化铵(54mg,1.02mmol),升温到85℃并氮气氛下保温搅拌反应1小时。冷却到室温,过滤,滤液减压浓缩蒸除乙醇,残留液中加入饱和NaHCO3水液(5mL),二氯甲烷萃取(15mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体100mg,收率98.1%。LC-MS(APCI):m/z=520.3(M+1)+.
步骤6化合物T-2的合成
向配有磁力搅拌50mL三口烧瓶中加入干燥二氯甲烷(10mL)和化合物18(100mg,199umol),搅拌溶清,冷却到-10℃,加入三乙胺(40mg,399mmol),氮气下缓慢滴加入丙烯酰氯(217mg,199umol)的二氯甲烷(1mL)溶液,滴毕,-10℃保温搅拌反应30分钟。加入饱和Na2CO3水液(5mL)淬灭反应,搅拌10分钟,分出有机层,水相二氯甲烷萃取(10mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体70mg,收率63.2%。LC-MS(APCI):m/z=574.3(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.37(br s,1H),9.48(s,1H),9.02(br s,1H),8.68(d,J=4.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.29(br s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.54-7.46(m,3H),6.68-6.61(m,1H),6.28(d,J=17.6Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),4.32(s,2H),3.90(m,3H),3.75(t,J=4.4Hz,4H),3.12(t,J=4.4Hz,4H),2.55(s,6H).
实施例3 N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-5-甲基嘧
啶-2-基)氨基)-6-甲氧基-2-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T-3)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物20的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口瓶中依次加入化合物9(860mg,5mmol)和乙腈(15mL),搅拌溶清,再加入碳酸钾(1.38g,20mmol)和化合物19(800mg,5mmol),氮气下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂,加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得白色固体1.0g,收率64.1%。LC-MS(APCI):m/z=299.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ10.11(s,1H),9.46(s,1H),8.89(s,1H),8.01-7.98(m,2H),7.54-7.52(m,3H),2.68(s,3H).
步骤2化合物21的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物20(900mg,3.0mmol)和乙醇(20mL,),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.5mL,3mmol,2M)和冰醋酸(2滴),氮气氛下室温搅拌2分钟,缓慢加入氰基硼氢化钠(370mg,466umol),室温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂,加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩并过硅胶柱得白色固体340mg,收率33.2%。LC-MS(APCI):m/z=328.1(M+1)+。
步骤3化合物22的合成
向配有磁力搅拌的10mL微波管中依次加化合物21(166mg,0.5mmol)、化合物16(127mg,0.5mmol)和叔丁醇(5mL),搅拌溶清,再加入碳酸钾(138mg,1.0mmol)、xphos(48mg,0.1mmol)和Pd2(dab)3(46mg,0.05mmol),抽真空并氮气置换3次,置于微波反应器中,升温到160℃并保温搅拌反应1小时。冷却到室温,加入乙酸乙酯(30mL)稀释,滤掉不溶性固体,滤液浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体129mg,收率为47.2%。LC-MS(APCI):m/z=546.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.97(s,1H),8.64(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),7.98-7.96(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.42-7.40(m,1H),4.00(s,3H),3.72(t,J=4.8Hz,4H),3.42(t,J=4.8Hz,4H),3.40(s,2H),2.57(s,3H),2.22(s,6H).
步骤4化合物23的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物22(112mg,203ummol)和乙醇/水混合液(6mL,2/1),搅拌溶清,加入还原铁粉(113mg,2.03mmol)和氯化铵(54mg,1.02mmol),升温到85℃并氮气氛下保温搅拌反应1小时。冷却到室温,过滤,滤液减压浓缩蒸除乙醇,残留液中加入饱和NaHCO3水液(5mL),二氯甲烷萃取(15mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体100mg,收率98.1%。LC-MS(APCI):m/z=516.3(M+1)+.
步骤5化合物T-3的合成
向配有磁力搅拌50mL三口烧瓶中加入干燥二氯甲烷(10mL)和化合物23(100mg,199umol),搅拌溶清,冷却到-10℃,加入三乙胺(40mg,399mmol),氮气下缓慢滴加入丙烯酰氯(217mg,199umol)的二氯甲烷(1mL)溶液,滴毕,-10℃保温搅拌反应30分钟。加入饱和Na2CO3水液(5mL)淬灭反应,搅拌10分钟,分出有机层,水相二氯甲烷萃取(10mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体70mg,收率63.2%。LC-MS(APCI):m/z=570.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.71(br s,1H),9.63(s,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.71(d,J=6.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.55-7.46(m,3H),6.57-6.51(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.97(d,J=10.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.03(s,3H),3.90(t,J=4.5Hz,4H),3.05(t,J=4.5Hz,4H),2.70(s,3H),2.48(s,6H).
实施例4 N-(5-((4-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)-嘧啶-2-
基)氨基)-6-异丙氧基-2-吗啉代吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物T-4)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物24的合成
向配有磁力搅拌的50mL三口瓶中依次加化合物9(512mg,3.0mmol)和乙醇(20mL,),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(1.5mL,3mmol,2M)和冰醋酸(2滴),氮气氛下室温搅拌2分钟,缓慢加入氰基硼氢化钠(370mg,466umol),室温下搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂,加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤、浓缩并过硅胶柱得白色固体400mg,收率66.0%。LC-MS(APCI):m/z=202.1(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,2H),7.54(s,1H),7.45-7.28(m,3H),3.44(s,2H),2.25(s,6H).
步骤2化合物26的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL三口瓶中依次加入化合物24(400mg,2mmol)和无水DMF(10mL),搅拌溶清,冰水浴冷却,加入NaH(60%,96mg,2.4mmol),搅拌10分钟,缓慢滴加入化合物25(357mg,2.4mmol)的DMF溶液(2mL),拆去冰浴,室温搅拌1小时,再升温到60℃反应30分钟。冷却到室温,加入水(100mL),析出大量固体,过滤,溶于二氯甲烷(50mL)中,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体350mg,收率55.7%。LC-MS(APCI):m/z=314.1(M+1)+。
步骤3化合物28的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中依次加化合物27(5.8g,30.05mmol)和乙腈(60mL,),搅拌溶清,冰水浴冷却下依次滴加入吗啉(2.62g,30.05mmol)和三乙胺(4.56g,45.08mmol),氮气氛下保温搅拌反应10分钟。加入二氯甲烷(200mL),水洗(50mLx2),饱和食盐水洗(30mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体5.91g,收率80.7%。LC-MS(APCI):m/z=244.1(M+1)+.
步骤4化合物29的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL三口瓶中依次加入NaH(490mg,12.24mmol),抽真空并氮气保护,冰水浴冷却下缓慢滴加入异丙醇(630mg,10.49mmol)的无水THF(25mL)溶液,搅拌10分钟,再次滴加入化合物28(2.13g,8.74mmol)的无水THF(5mL),滴毕,拆去冰浴,氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入饱和水的乙酸乙酯(60mL),过滤,滤液无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体1.13g,收率48.3%。LC-MS(APCI):m/z=268.2(M+1)+.
步骤5化合物30的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中依次加化合物29(1.12g,4.19mmol)和乙腈(20mL,),搅拌溶清,冰水浴冷却,缓慢加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺,746mg,4.19mmol),加完后,拆去冰浴,氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂,残留物中加入水(20mL),二氯甲烷萃取(30mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体1.0g,收率68.9%。LC-MS(APCI):m/z=346.2(M+1)+.
步骤6化合物31的合成
向配有磁力搅拌的10mL微波管中依次加化合物30(200mg,0.58mmol)和DMSO(2mL),搅拌溶清,加入CuI(22mg,0.12mmol)、K2CO3(120mg,0.87mmol)和L-脯氨酸(26mg,0.23mmol),抽真空并氮气置换3次,加入氨水(108mg,0.87mmol),密封并置于微波反应器中,升温到150℃并保温搅拌反应1小时。冷却到室温,加入乙酸乙酯(30mL)稀释,滤掉不溶性固体,滤液浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体52mg,收率为31.9%。LC-MS(APCI):m/z=283.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),5.39-5.31(m,1H),3.85(t,J=4.5Hz,4H),3.34(t,J=4.5Hz,4H),1.41(d,J=6.0Hz,6H).
步骤7化合物32的合成
向配有磁力搅拌的10mL微波管中依次加化合物31(50mg,0.18mmol)、化合物26(67mg,0.21mmol)和叔丁醇(3mL),搅拌溶清,再加入碳酸钾(37mg,0.27mmol)、xphos(8mg)和Pd2(dab)3(8mg),抽真空并氮气置换3次,置于微波反应器中,升温到160℃并保温搅拌反应1小时。冷却到室温,加入乙酸乙酯(30mL)稀释,滤掉不溶性固体,滤液浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体67mg,收率为47.2%。LC-MS(APCI):m/z=560.2(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.70(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.03-8.00(m,2H),7.52-7.28(m,5H),5.47-5.43(m,1H),3.88(t,J=4.8Hz,4H),3.51-3.46(m,6H),2.36(s,6H),1.47(d,J=6.0Hz,6H).
步骤8化合物33的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中依次加化合物32(67mg,120ummol)和乙醇/水混合液(3mL,2/1),搅拌溶清,加入还原铁粉(67mg,1.2mmol)和氯化铵(32mg,0.6mmol),升温到85℃并氮气氛下保温搅拌反应1小时。冷却到室温,过滤,滤液减压浓缩蒸除乙醇,残留液中加入饱和NaHCO3水液(5mL),二氯甲烷萃取(15mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体60mg,收率94.6%。LC-MS(APCI):m/z=530.3(M+1)+.
步骤9化合物T-4的合成
向配有磁力搅拌50mL三口烧瓶中加入干燥二氯甲烷(10mL)和化合物33(60mg,199umol),搅拌溶清,冷却到-10℃,加入三乙胺(23mg,226umol),氮气下缓慢滴加入丙烯酰氯(15mg,169umol)的二氯甲烷(1mL)溶液,滴毕,-10℃保温搅拌反应30分钟。加入饱和Na2CO3水液(5mL)淬灭反应,搅拌10分钟,分出有机层,水相二氯甲烷萃取(10mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得白色固体50mg,收率75.6%。LC-MS(APCI):m/z=584.3(M+1)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.51(d,J=5.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.74(s,1H),7.54-7.28(m,4H),6.57-6.52(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.94-5.39(m,1H),5.41-5.36(m,1H),3.91(t,J=4.5Hz,4H),3.04(t,J=4.5Hz,4H),2.43(s,6H),1.43(d,J=6.3Hz,6H).
实施例5
N-(5-((4-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基)嘧啶-2-基)
氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物T-5)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物34的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL双口烧瓶中加入化合物1(3.2g,20mmol)和甲苯(50mL),搅拌溶清,加入四(三苯基膦)钯(1.2g,1mmol),抽真空并氮气置换3次,氮气氛下加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(8.7g,24mmol),反应混合物升温到回流,氮气氛下保温搅拌反应过夜。冷却到室温,加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液,加入氟化钾饱和水溶液(150mL),搅拌1h。滤除不溶性固体,分出有机相,水层乙酸乙酯萃取(80mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,浓缩至干,直接用于下一步。
步骤2化合物35的合成
向上述化合物34中加入四氢呋喃(20mL),搅拌溶清,加入水(15mL),冰水浴冷却,加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS,3.6g,20mmol),室温搅拌反应1h。分出有机层,水层乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤(30mL),无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得黄色固体2.4g,两步收率49.0%。LC-MS(APCI):m/z=247.0(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J=4.4Hz,1H),7.56(d,J=4.4Hz,1H),4.74(s,2H),2.62(s,3H).
步骤3化合物36的合成
向配有磁力搅拌的100mL双口烧瓶中加入无水苯甲醇(5.4g,50mmol)和无水四氢呋喃(40mL),冰水浴冷却,加入氢化钠(2.3g,60mmol,60%),氮气氛下保温搅拌半小时。缓慢滴加入溴乙腈(6.0g,50mmol)的四氢呋喃溶液(15mL),滴毕,拆去冰浴,氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入水(40mL)淬灭反应,加入乙酸乙酯(50mL),分出有机层,水层乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤(50mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得淡黄色油状物4.0g,收率54.4%。LC-MS(APCI):m/z=148.0(M+1)+,UV254.
步骤4化合物37的合成
向配有磁力搅拌及冷凝管的50mL双口烧瓶中加入化合物36(2.2g,15mmol)和无水甲苯(10mL),搅拌溶清,加入苯胺(1.67g,1.8mmol),抽真空并氮气置换3次,冰水浴冷却,氮气氛下缓慢滴加入三甲基铝溶液(11mL,17.6mmol,1.6M甲苯溶液),滴毕,拆去冰浴,升温回流搅拌反应2小时。冷却到室温,加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)淬灭反应,滤除不溶性固体物质,乙酸乙酯洗涤(20mL),分出有机相,水相乙酸乙酯萃取(40mLx2),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得棕色固体2.6g,收率72.2%。直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z=241.0(M+1)+,UV254.
步骤5化合物38的合成
向配有磁力搅拌及冷凝管的50mL双口烧瓶中加入化合物37(845mg,3.52mmol)和异丙醇(10mL),搅拌溶清,加入化合物35(1.13g,4.57mmol)和碳酸氢钠(591mg,7.03mmol),反应液氮气氛下升温到回流,并保温搅拌反应2小时。冷却到室温,减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得白色固体500mg,收率36.6%。LC-MS(APCI):m/z=389.1(M+1)+,UV254.
步骤6化合物39的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物38(250mg,0.63mmol)和四氢呋喃(5mL),搅拌溶清,加入水(5mL),冰水浴下加入过硫酸氢钾(oxone,593mg,0.96mmol),反应液氮气氛下室温搅拌过夜。加入饱和硫代硫酸钠水液(10mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(20mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,过硅胶柱得白色固体255mg,收率96.1%。LC-MS(APCI):m/z=421.1(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J=5.6Hz,1H),8.17(d,J=5.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.51-7.49(m,5H),7.34-7.28(m,5H),4.60(s,2H),4.54(s,2H),3.38(s,3H).
步骤7化合物41的合成
向配有磁力搅拌、冷凝管的100mL单口瓶中依次加化合物40(9.3g,50mmol)和甲酸(50mL),混合物升温到回流,保温搅拌反应2小时。冷却到室温,减压蒸除未反应的甲酸,残留物过硅胶柱得白色固体7.8g,收率73%。LC-MS(APCI):m/z=215.1(M+1)+,UV 254.
步骤8化合物42的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口瓶中依次加化合物41(2.14g,10mmol)、DMF(25mL)、K2CO3(2.07g,15mmol)和吗啉(0.87g,10mmol),混合物氮气下室温搅拌反应过夜。加入乙酸乙酯(80mL),滤除不溶性固体,滤液浓缩,残留物过硅胶柱得黄的固体2.11g,收率70%。LC-MS(APCI):m/z=282.1(M+1)+,UV 254.
步骤9化合物43的合成
向配有磁力搅拌的50mL双口瓶中加化合物42(140mg,0.5mmol)和无水DMF(2ml),冰水浴冷却下,加入NaH(60%,40mg,1.0mmol)。氮气下室温搅拌反应半小时,冰水浴冷却,缓慢滴加入化合物39(281mg,0.6mmol)的无水DMF(1ml)溶液,滴毕,室温搅拌反应3小时。冰水浴冷却,加入2M氢氧化钠水浴(10mL),保温搅拌反应半小时,析出大量黄色固体,过滤,水洗(10mL),并溶于二氯甲烷(20mL)中,无水硫酸钠干燥,浓缩并过硅胶柱得黄色固体240mg,收率81.2%。LC-MS(APCI):m/z=594.2(M+1)+,UV 254.
步骤10化合物44的合成
向配有磁力搅拌的25mL单口瓶中加化合物43(200mg,0.34mmol)和浓盐酸(3mL),氮气氛下升温到85摄氏度,保温搅拌反应1小时。冷却到室温,冰水浴冷却下缓慢滴加入2M氢氧化钠水液,调pH~9,二氯甲烷萃取(20mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得黄色固体140mg,收率82.5%。LC-MS(APCI):m/z=504.2(M+1)+,UV254.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.48(d,J=3.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.67(s,1H),7.59-7.57(m,4H),7.52-7.50(m,1H),7.43-7.41(m,1H),6.60(s,1H),4.73(s,2H),4.01(s,3H),3.90-3.88(m,4H),3.08-3.06(m,4H).
步骤11化合物45的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物44(140mg,0.28mmol)和二氯甲烷(5mL),冰水浴下加入三乙胺(56mg,0.57mmol)和甲基磺酰氯(48mg,0.42mmol),加毕,拆去冰浴,室温搅拌反应1小时。减压浓缩至干,直接用于下一步。
步骤12化合物46的合成
向上述包含化合物45浓缩液中加入乙腈(5mL),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(4mL,2M),氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得黄色固体90mg,两步收率65.8%。LC-MS(APCI):m/z=531.2(M+1)+,UV 254.
步骤13化合物47的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物46(90mg,0.16mmol)和乙醇(4mL),搅拌溶清,加入水(2mL),再加入还原铁粉(92mg,1.64mmol)和氯化铵(88mg,1.64mmol),氮气氛下升温到回流,并保温搅拌反应一个半小时。冷却到室温,减压蒸除有机溶剂,加入饱和碳酸氢钠水浴(5mL),二氯甲烷萃取(20mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干得棕色固体68mg,收率82.8%。LC-MS(APCI):m/z=501.2(M+1)+,UV 254.
步骤14化合物T-5的合成
向配有磁力搅拌的25mL双口瓶中加化合物47(68mg,0.14mmol)和二氯甲烷(4mL),搅拌溶清,冷却到-10摄氏度,加入三乙胺(27mg,0.27mmol),缓慢滴加入丙烯酰氯(18mg,0.20mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液,滴毕,保温搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水液(5mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取(10mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得淡黄色固体50mg,收率66.4%。LC-MS(APCI):m/z=555.3(M+1)+,UV254.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.72(br s,1H),8.59(s,1H),8.42(d,J=3.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(d,J=6.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.42(m,3H),6.75(s,1H),6.18-6.11(m,1H),5.86-5.82(m,1H),5.53-5.51(m,1H),3.88(s,3H),3.87-3.81(m,4H),3.35(s,2H),2.86-2.84(m,4H),2.30(s,6H).
实施例6 N-(5-((4-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)
氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物T-6)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物48的合成
向配有磁力搅拌的100mL三口瓶中依次加化合物42(2.81g,10mmol)和无水DMF(15ml),冷却到0℃,加入NaH(60%,480mg,12mmol)。氮气下室温搅拌反应半小时,然后冷却到0℃,缓慢滴加入化合物2(1.93g,10mmol)的干燥DMF(15ml)溶液,滴毕,室温搅拌反应3h。加入水(25mL)淬灭反应,搅拌2h,乙酸乙酯萃取(50mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,残留物过硅胶柱得黄色固体2.83g,收率77%。LC-MS(APCI):m/z=366.1(M+1)+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.36(d,J=5.2Hz,1H),7.70(s,1H),6.82(d,J=5.2Hz,1H),6.61(s,1H),4.00(s,3H),3.89(t,J=4.8Hz,4H,3.08(t,J=4.8Hz,4H).
步骤2化合物50的合成
向配有磁力搅拌的20mL微波管中加入化合物49(2.0g,10mmol)、苯硼酸(1.22g,10mmol)和1,4-二氧六环(10mL),搅拌溶清,加入碳酸铯(4.87g,15mmol)、水(1mL)和四(三苯基膦)钯(1.15g,1.0mmol),抽真空并氮气置换3次,置于微波反应器中,升温到150℃,保温搅拌反应1小时。冷却到室温,加入乙酸乙酯(30mL),滤除不溶性固体,滤液减压浓缩,残留物过硅胶柱得黄色固体600mg,收率30.2%。LC-MS(APCI):m/z=203.1(M+1)+,UV 254.
步骤3化合物51的合成
向配有磁力搅拌的50mL双口瓶中加化合物50(600mg,3.0mmol)和无水DMF(5ml),冰水浴冷却下,加入NaH(60%,160mg,4.0mmol)。氮气下室温搅拌反应半小时,冰水浴冷却,缓慢滴加入化合物48(1.1g,3.0mmol)的无水DMF(3ml)溶液,滴毕,室温搅拌反应3小时。加入水(40mL),析出大量黄色固体,过滤,水洗(10mL),并溶于二氯甲烷(40mL)中,无水硫酸钠干燥,浓缩并过硅胶柱得黄色固体600mg,收率37.7%。LC-MS(APCI):m/z=532.2(M+1)+,UV254.
步骤4化合物52的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物51(530mg,1.0mmol)和无水THF(20ml),冰水浴冷却,缓慢加入氢化铝锂(38mg,1.0mmol),氮气氛下保温搅拌反应1h。加入十水硫酸钠(5g)淬灭反应,加入乙酸乙酯(20mL),滤除不溶性固体,减压浓缩并过硅胶柱得白色固体400mg,收率79.5%。LC-MS(APCI):m/z=504.2(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.89(s,1H),8.49(d,J=5.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39(d,J=5.2Hz,2H),7.36-7.34(m,1H),6.60(s,1H),4.92(s,2H),4.01(s,3H),3.91-3.88(m,4H),3.17(br s,1H),3.10-3.06(m,4H).
步骤5化合物53的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物52(400mg,0.8mmol)和二氯甲烷(20mL),冰水浴下加入三乙胺(1.6g,1.6mmol)和甲基磺酰氯(MsCl,0.12g,1.0mmol),加毕,拆去冰浴,室温搅拌反应1小时。减压浓缩至干,直接用于下一步。
步骤6化合物54的合成
向上述含化合物53的浓缩液中加入乙腈(10mL),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(10mL,2M),氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得黄色固体320mg,两步收率75.7%。LC-MS(APCI):m/z=531.2(M+1)+,UV 254.
步骤7化合物55的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物54(320mg,0.6mmol)和乙醇(10mL),搅拌溶清,加入水(5mL),再加入还原铁粉(0.34g,6.0mmol)和氯化铵(0.32g,6.0mmol),氮气氛下升温到回流,并保温搅拌反应一个半小时。冷却到室温,减压蒸除有机溶剂,加入饱和碳酸氢钠水浴(10mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干得棕色固体200mg,收率66.7%。LC-MS(APCI):m/z=501.2(M+1)+,UV 254.
步骤8化合物T-6的合成
向配有磁力搅拌的25mL双口瓶中加化合物55(200mg,0.4mmol)和二氯甲烷(10mL),搅拌溶清,冷却到-10摄氏度,加入三乙胺(80mg,0.8mmol),缓慢滴加入丙烯酰氯(45mg,0.50mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,滴毕,保温搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取(20mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得淡黄色固体130mg,收率58.5%。LC-MS(APCI):m/z=555.3(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),9.48(br s,1H),8.65(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.43-7.36(m,3H),7.33-7.31(m,1H),6.78(s,1H),6.25-6.21(m,1H),6.15-6.11(m,1H),5.68-5.66(m,1H),4.00(s,2H),3.91(s,3H),3.88-3.86(m,4H),2.88-2.86(m,4H),2.49(s,6H).
实施例7 N-(5-((4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2-基)
氨基)-4-甲氧基-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺(化合物T-7)的制备
采用以下路线进行合成:
步骤1化合物56的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物34(2.0g,10mmol)和THF(20mL),搅拌溶清,加入4M盐酸(20mL),氮气氛下搅拌反应1小时。减压蒸除有机溶剂,乙酸乙酯萃取(30mLx3),饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得白色固体1.5g,收率89.2%。LC-MS(APCI):m/z=169.1(M+1)+,UV 254.
步骤2化合物57的合成
向配有磁力搅拌的50mL双口瓶中加化合物56(1.5g,8.9mmol)和无水THF(10mL),搅拌溶清,加入化合物57(1.3g,8.9mmol),冰水浴冷却,滴加入叔丁醇钾的THF溶液(9.8mL,9.8mmol,1M),滴毕,拆去冰浴,氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)淬灭反应,分出有机相,乙酸乙酯萃取水相(30mLx2),合并有机相,饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干得棕色油状物2.3g,收率96.4%,直接用于下一步。LC-MS(APCI):m/z=269.1(M+1)+,UV 254.
步骤3化合物58的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的50mL单口瓶中加化合物57(2.3g,8.6mmol)和乙醇(30mL),搅拌溶清,加入醋酸钠(2.33g,17.2mmol)和冰醋酸(1.0g,17.2mmol),冰水浴冷却,加入苯肼(0.83g,0.76mmol),加毕,拆去冰浴,升温回流反应2小时。冷却到室温,减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得黄色固体1.5g,收率51.3%。LC-MS(APCI):m/z=341.1(M+1)+,UV254.
步骤4化合物59的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物58(1.5g,4.4mmol)和无水THF(30mL),搅拌溶清,冰水浴冷却,加入氢化铝锂(0.17g,4.4mmol),氮气氛下保温搅拌反应1小时。加入十水硫酸钠(5g)淬灭反应,再加入乙酸乙酯(20mL),滤除不溶性固体,减压浓缩并过硅胶柱得白色固体1.0g,收率76.2%。LC-MS(APCI):m/z=299.1(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J=5.2Hz,1H),7.45-7.39(m,3H),7.33-7.31(m,2H),6.95(s,1H),6.90(d,J=5.2Hz,1H),4.81(s,2H),2.08(s,3H).
步骤5化合物60的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物59(600mg,2.0mmol)和二氯甲烷(20mL),冰水浴下加入三乙胺(400mg,4.0mmol)和甲基磺酰氯(MsCl,0.27g,2.4mmol),加毕,拆去冰浴,室温搅拌反应1小时。减压浓缩至干,直接用于下一步。
步骤6化合物61的合成
向上述浓缩物中加入乙腈(20mL),搅拌溶清,加入二甲胺的四氢呋喃溶液(20mL,2M),氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱得黄色固体520mg,两步收率80.0%。LC-MS(APCI):m/z=326.2(M+1)+,UV 254.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J=5.6Hz,1H),7.48-7.46(m,3H),7.38-7.34(m,3H),7.20(s,1H),3.86(s,2H),2.46(s,6H),1.90(s,3H).
步骤7化合物62的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口烧瓶中加入化合物61(520mg,1.6mmol)和四氢呋喃(10mL),搅拌溶清,加入水(10mL),冰水浴下加入过硫酸氢钾(oxone,1.0g,2.4mmol),反应液氮气氛下室温搅拌过夜。加入饱和硫代硫酸钠水液(20mL)淬灭反应,乙酸乙酯萃取(30mLx3),合并有机相,饱和食盐水洗涤(20mL),无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,过硅胶柱得白色固体500mg,收率87.5%。LC-MS(APCI):m/z=358.1(M+1)+,UV 254.
步骤8化合物63的合成
向配有磁力搅拌的50mL双口瓶中加化合物42(140mg,0.5mmol)和无水DMF(2ml),冰水浴冷却下,加入NaH(60%,40mg,1.0mmol)。氮气下室温搅拌反应半小时,冰水浴冷却,缓慢滴加入化合物62(214mg,0.6mmol)的无水DMF(1ml)溶液,滴毕,室温搅拌反应3小时。冰水浴冷却,加入2M氢氧化钠水浴(10mL),保温搅拌反应半小时,析出大量黄色固体,过滤,水洗(10mL),并溶于二氯甲烷(20mL)中,无水硫酸钠干燥,浓缩并过硅胶柱得黄色固体200mg,收率75.3%。LC-MS(APCI):m/z=531.2(M+1)+,UV254.
步骤9化合物64的合成
向配有磁力搅拌的50mL单口瓶中加化合物63(200mg,0.38mmol)和乙醇(10mL),搅拌溶清,加入水(5mL),再加入还原铁粉(211mg,3.8mmol)和氯化铵(205mg,3.8mmol),氮气氛下升温到回流,并保温搅拌反应一个半小时。冷却到室温,减压蒸除有机溶剂,加入饱和碳酸氢钠水浴(10mL),二氯甲烷萃取(30mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩至干得棕色固体150mg,收率78.9%。LC-MS(APCI):m/z=501.2(M+1)+,UV254.
步骤10化合物T-7的合成
向配有磁力搅拌的25mL双口瓶中加化合物64(150mg,0.3mmol)和二氯甲烷(10mL),搅拌溶清,冷却到-10摄氏度,加入三乙胺(60mg,0.6mmol),缓慢滴加入丙烯酰氯(36mg,0.40mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,滴毕,保温搅拌反应1小时。加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)淬灭反应,二氯甲烷萃取(20mLx3),合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩并过硅胶柱得淡黄色固体90mg,收率54.0%。LC-MS(APCI):m/z=555.3(M+1)+,UV254.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),8.67(br s,1H),8.26(d,J=5.2Hz,1H),7.72(br s,1H),7.67(s,1H),7.47-7.45(m,3H),7.42-7.38(m,2H),6.78(s,1H),6.45-6.41(m,1H),6.35-6.25(m,2H),5.84-5.81(m,1H),4.00(s,2H),3.90-3.86(m,7H),3.90-3.88(m,4H),2.61(s,6H).
生物活性测试
生物实施例1:激酶抑制作用
试剂和耗材:
WT EGFR(Carna,目录号08-115),EGFR[L858R](Carna,目录号08-502),EGFR[L858R/T790M](Carna,目录号08-510),ATP(Sigma,目录号A7699-1G),DMSO(Sigma,目录号D2650),96孔板(Corning,目录号3365),384孔板(Greiner,目录号784076),HTRF KinaseTK试剂盒(Cisbio,目录号62TK0PEJ),厄洛替尼(Selleckchem,目录号S7787),EGFR[d746-750](Life Technologies,目录号PV6178),5x激酶缓冲液A(Life Technologies,目录号PV3186),激酶示踪剂199(Life Technologies,目录号PV5830),Eu-anti-GST抗体(Life Technologies,目录号PV5594)。
具体实验方法:
化合物配制:将受试化合物溶于DMSO配成20mM母液。然后,在DMSO中等梯度3倍稀释,稀释十次。加药时再用缓冲液稀释10倍。
WT EGFR及EGFR[L858R/T790M]激酶检测:在5x激酶缓冲液A中,将WT EGFR或EGFR[L858R/T790M]激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物混合10分钟,每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP,室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照:阴性为空白对照,阳性为厄洛替尼)。反应完毕加入检测试剂(HTRF Kinase TK试剂盒内的试剂),室温孵育30分钟后,通过Evnvision酶标仪检测,测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力,并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性,之后根据四参数方程,根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合,计算出IC50值。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物,发现本发明化合物对EGFR[L858R/T790M]具有强效的活性以及优于WT EGFR的优异选择性。代表性实施例化合物的结果归纳于如下表1中。
表1
实施例化合物 | EGFR(WT)IC<sub>50</sub>(nM) | L858R/T790M IC<sub>50</sub>(nM) |
T-1 | 1.29 | 0.40 |
T-2 | 3.33 | 0.44 |
T-3 | 6.29 | 0.60 |
T-4 | 1.98 | 0.81 |
T-7 | 0.55 | 1.15 |
生物实施例2:细胞毒性实验
采用MTS方法检测了本发明化合物对体外培养的3株肿瘤细胞的体外抗增殖活性。实验结果表明本发明化合物对体外培养的癌细胞的体外增殖具有抑制作用;其中对肺癌细胞的体外增殖的抑制作用比皮肤癌细胞的体外增殖的抑制作用强。
细胞系:皮肤癌细胞A431(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC));肺癌细胞NCI-H1975(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC))和HCC827(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC));均用含10%胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640培养基培养。
试剂和耗材:RPMI-1640(GIBCO,目录号A10491-01);胎牛血清(GIBCO,目录号10099141);0.25%胰蛋白酶-EDTA(GIBCO,目录号25200);青霉素-链霉素;液体(GIBCO,目录号15140-122);DMSO(Sigma,目录号D2650);MTS测试试剂盒(Promega,目录号G3581),96孔板(Corning,目录号3365)。
具体实验方法:
化合物配制:受试化合物溶于DMSO配成20mM母液,-20℃保存。用DMSO等梯度3倍稀释,稀释10倍。加药时再用细胞培养基稀释4倍。
MTS细胞活力检测:0.25%胰蛋白酶-EDTA消化对数生长期细胞,按已优化的密度接种150μl于96孔板,24小时后加入培养基稀释4倍的化合物,50μl/孔(一般选择十个浓度:100、33.3、11.1、3.70、1.23、0.412、0.137、0.0457、0.0152、0.00508μM)。以加入同样体积的0.5%DMSO的孔作为对照。细胞继续培养72小时后,MTS检测细胞活力。
具体操作:贴壁细胞,弃去培养基,每孔加入含20μL MTS和100μl培养基的混合液。放入培养箱继续培养1-4小时后检测OD490,以OD650值作为参考。用GraphPad Prism软件制作量效曲线并计算IC50。
在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物,发现本发明化合物对肺癌细胞NCI-H1975和HCC827具有强效的活性以及优于皮肤癌细胞A431的优异选择性。代表性实施例对癌细胞的体外增殖的抑制作用的结果归纳于下表2中。
表2
生物实施例3:大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠,7-8周龄,体重约210g,分成2组,每组3只,经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg),比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养,给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血,采血的时间点为给药后0.083小时,0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉,眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1%肝素盐溶液。使用前,试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后,大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后,立即温和地颠倒试管至少5次,保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟,将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中,标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明,本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质,因此具有更好的药效学和治疗效果。
表3
上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明。
综上,本发明涉及以下技术方案:
1.式(I)化合物:
其中,
X选自CH、CD或N;
环A选自至少含有一个N原子的五元杂芳环;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
2.根据技术方案1所述的化合物,其为式(II)化合物:
其中,
X选自CH、CD或N;
Y1、Y2、Y3、Y4所在的环为芳香环,并且它们独立地选自C、N、O或S原子;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
3.根据技术方案2所述的化合物,其中:
4.根据技术方案1-3中任一项所述的化合物,其为式(II-1)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
X、Y1-Y4、R3-R6和R9如技术方案1所定义。
5.根据技术方案1-4中任一项所述的化合物,其为式(II-2)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
X、Y1-Y4、R3和R9如技术方案1所定义。
6.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物,其为式(III)或(IV)化合物:
其中,R1-R6如技术方案1所定义。
7.根据技术方案6所述的化合物,其为式(III-1)或(IV-1)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R3-R6和R9如技术方案1所定义。
8.根据技术方案7所述的化合物,其为式(III-2)或(IV-2)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9如技术方案1所定义。
9.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物,其为式(V)化合物:
其中,X和R1-R6如技术方案1所定义。
10.根据技术方案9所述的化合物,其为式(V-1)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
X、R3-R6和R9如技术方案1所定义。
11.根据技术方案9所述的化合物,其为式(V-2)化合物:
其中,
R选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
X选自CH、CD或N;
R3选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9如技术方案1所定义。
12.根据技术方案1-5中任一项所述的化合物,其为式(VI)或(VII)化合物:
其中,
R1选自C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中所述的C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基任选地被1-12个R9基团取代;
R2-R6和R9如技术方案1所定义。
13.根据技术方案12所述的化合物,其为式(VI-1)或(VII-1)化合物:
其中,
R选自C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6卤代烷基任选地被1-12个R9基团取代;
R3-R6和R9如技术方案1所定义。
14.根据技术方案12所述的化合物,其为式(VI-2)或(VII-2)化合物:
其中,
R选自C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6卤代烷基任选地被1-12个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、C1-6烷基或C1-6卤代烷基,其中所述的C1-6烷基和C1-6卤代烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9如技术方案1所定义。
15.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,所述化合物选自:
16.药物组合物,其含有技术方案1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,和药学上可接受的赋形剂。
17.如技术方案1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或如技术方案16的药物组合物在制备用于治疗蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途。
18.如技术方案1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或如技术方案16的药物组合物,其用于治疗蛋白激酶介导的疾病。
19.一种治疗受试者中蛋白激酶介导的疾病的方法,包括向所述受试者给药如技术方案1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物,或如技术方案16的药物组合物。
20.根据技术方案17的用途或技术方案18的化合物或药物组合物或技术方案19的方法,其中所述的蛋白激酶选自野生型和/或突变型的EGFR或野生型和/或突变型的JAK3。
21.根据技术方案20所述的用途或化合物或药物组合物或方法,其中,所述的突变型的EGFR选自del19、L858R、T790M、del19/T790M或L858R/T790M。
Claims (10)
其中,
X选自CH、CD或N;
环A选自至少含有一个N原子的五元杂芳环;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
2.根据权利要求1所述的化合物,其为式(II)化合物:
其中,
X选自CH、CD或N;
Y1、Y2、Y3、Y4所在的环为芳香环,并且它们独立地选自C、N、O或S原子;
R1选自H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和-OC3-7环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R2选自H、D、4-7元杂环烷基或-NR7R8,其中所述的4-7元杂环烷基任选地被1-10个R9基团取代;
R3选自H、D、卤素、-CN、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基,其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R4选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基,其中所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基任选地被1-8个R9基团取代;
R5选自H、D、-(CH2)nOR7、-(CH2)nNR7R8、-(CD2)nOR7或-(CD2)nNR7R8,其中n选自1、2、3或4;
R6选自H、D或C1-6烷基,其中所述的C1-6烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R7和R8各自独立地选自H、D、C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基,或者R7、R8与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基;其中所述的C1-6烷基、C3-7环烷基或4-7元杂环烷基任选地被1-13个R9基团取代;
R9独立地选自H、D、卤素、-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;或者相同原子或相邻原子上的两个R9基团可以一起形成C3-7环烷基、4-7元杂环烷基、C6-10芳基或5-10元杂芳基;其中R9定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代,直至完全氘代;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物。
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