CN111343972A - 包含细菌的口服药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口服药物制剂，其用于将来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌施用于哺乳动物，以治疗和/或预防生态失调及相关病理学状况。口服药物制剂是来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的胶囊化混合物，其中pH敏感性聚合物组合物被涂覆在所述胶囊上，该组合物包含：a.50‑70％聚(丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸甲酯‑共‑甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，b.10‑30％聚(甲基丙烯酸‑共‑丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，c.至少一种脂肪酸单‑、二‑或三‑甘油酯或其混合物，d.至少一种增塑剂，e.至少一种非离子乳化剂。该口服药物制剂专门设计用于主要在回肠和结肠中递送并且维持样品细菌活力和多样性。
Description
技术领域
本发明涉及口服药物制剂，去用于将来源于粪便微生物群的细菌施用于哺乳动物以治疗和/或预防生态失调及相关病理学状况。口服药物制剂可以用于自体或同种异体粪便微生物菌群移植(FMT)方法中。与基于鼻十二指肠、经结肠镜和灌肠的制剂相比，以及与已知的FMT口服药物制剂相比，该口服药物制剂是有利的。口服药物制剂经过专门设计以主要在回肠和结肠中递送，并且维持样品细菌的存活力和多样性。
发明背景
人肠道微生物菌群由人胃肠道系统(胃、肠和结肠)中的所有微生物组成。肠微生物菌群成年个体包含约1014个细菌，其代表每个个体200,000-800,000个基因的主要细菌宏基因组，即人类基因组基因数量的10-50倍。在子宫内无菌的肠道在生命的第一天就被定殖，并进化成独特的微生物菌群。个体具有相对接近的细菌物种种群，但是确切的微生物菌群组成(细菌物种及其比例)在很大程度上是宿主特异性的。因此，人肠道中的微生物菌群为每个个体所特有的非常多样性复杂的生态系统。
维持稳定的微生物菌群对个体的健康至关重要，该菌群在发生变化后可以恢复到其初始状态，并且能够抵抗病原体的入侵。维持微生物菌群的多样性有助于提供稳定性。然而，某些病理或医学治疗破坏了微生物菌群，导致生态失调。例如，炎症性疾病、例如慢性肠道炎性疾病会限制肠道微生物菌群的多样性。当医疗干预或治疗引起生态失调时，就会发生医源性生态失调。尤其是抗生素治疗(或抗生素疗法)会导致微生物菌群恶化和肠屏障功能丧失，从而支持致病性微生物的繁殖，例如，艰难梭菌(Clostridium difficile)，其造成医院获得性腹泻，且通常对传统的广谱抗生素(例如万古霉素或甲硝唑)具有抗药性。
FMT是当今用于恢复“健康”肠道微生物菌群的一种方法。在FMT中，将来自健康供体或一组健康供体的粪便物质导入患者接受者的消化道中，以“重置”或治愈宿主的肠道生态失调。移植可以是同种异体的(即从个体健康的供体或供体组到患者的移植)，也可以是自体的，其中粪便样本是在接受住院治疗或抗生素治疗或其他治疗前从个体中取得的，所述其他治疗可能会扰乱个体的微生物菌群或任何可能产生生态失调的事件。
当前的移植方法包括基于鼻十二指肠、经结肠镜或灌肠的方法。然而，鼻十二指肠施用对于患者来说是困难的，并且存在发生呕吐的风险。基于经结肠镜检查或灌肠的方法必须在医院环境中进行，并且可能给患者带来不适，且“用完即弃商品”治疗方法是指必须在非常有限的时间内进行重新定植。从患者舒适性和便利性的角度来看，用于FMT的口服制剂相对于后一种方法具有优势，且目前正在开发以克服这些困难。
在包括FMT疗法在内的细菌施用方法中，重要的是将细菌/微生物菌群样品递送至回肠和结肠。因此，口服制剂应能够完整地通过胃并仅在到达回肠或结肠时才释放。释放入回肠和结肠中性pH环境中有利于细菌存活。此外，应保留细菌的存活力和特性(口服制剂的物种群)。
有一些FMT口服制剂的报告可以利用。例如，已经报道了用于治疗艰难梭菌感染的冻干口服FMT制剂的施用[Hecker等人(2016)Open Forum Infect Dis(2016)3(2):ofw091.DOI:https://doi.org/10.1093/ofid/ofw091]。该制剂由0号胶囊中的冻干粪便悬浮液组成，每粒胶囊包含约60mg的冻干物质。每ml冷冻干燥的材料中总厌氧菌的浓度约为8.5*1010CFU(菌落形成单位)/ml，其中需氧和兼性微生物的数量约为4.3*1010CFU/ml-5.0*1010CFU/ml。表明摄入了大量(即20-40粒)胶囊。这当然是令人不愉快的，并且需要测试是否存在误吸风险以及是否有临床医师存在。
在WO 2016/201114中公开的另一种口服制剂中，冻干的粪便微生物菌群以耐胃液性0号胶囊存在。冻干赋形剂可以包含PEG 3350、甘油、海藻糖、蔗糖或聚乙烯吡咯烷酮。胶囊的头部和主体均用耐低pH值的绑带材料绑扎。可以将胶囊储存在约4℃下。已经表明，一粒胶囊可以包括约6.7x109 CFU，并且一天两次服用8粒胶囊可能需要相当于一个灌肠剂量。
鉴于对包括FMT的细菌疗法的兴趣日益增加，对于提供来源于粪便微生物菌群的细菌的口服药物制剂存在需求，该制剂有效且易于制造，尤其是在工业化规模上，用于治疗生态失调和相关病理学状况。需要提供口服药物制剂，其可以将来源于粪便微生物菌群的细菌递送至回肠和结肠。这意味着口服制剂的内容物不应在肠内显著释放，直至达到约7或更高的pH值为止。此外，需要提供一种来源于粪便微生物菌群的细菌的口服药物制剂，其中在制剂的整个制备过程中以及在肠内期望的释放位置上都保留了细菌的存活力以及细菌种群特性。需要提供可以储存在冰箱中或在室温下并在室温下使用的制剂。需要提供来源于粪便微生物菌群的细菌的口服药物制剂，其在较长的时间期限内是稳定的。
需要提供用于治疗和预防细菌(医源性或非医源性)肠道生态失调和相关病理学状况的口服药物制剂。关注的病理学状况可以为感染，例如艰难梭菌、溃疡性结肠炎、炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、II型糖尿病、食物过敏、癌症包括白血病、难治性移植物抗宿主病(GvHD)、肥胖和病态肥胖症。与生态失调相关的另外的病理学状况为孤独症、硬化症、旅行者腹泻、慢性阴道感染(膀胱炎、真菌病)、骨与关节感染、重症监护病房(ICU)相关性生态失调、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍和与抗癌化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
需要提供用于治疗或预防医源性肠生态失调及相关病理学状况和并发症的口服药物制剂，包括但不限于败血病、脓毒性休克和胃肠道疾病，包括但不限于腹泻、粘膜炎、腹痛、胃肠道出血。
本发明满足了上述需求。
因此，本发明的目的在于提供一种用于FMT且通常用于施用来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的口服药物制剂，其易于以可靠和可再现的方式生产，它们对使用者而言是可接受的，并保留了细菌的存活力和初始细菌样品的多样性，直至递送至回肠和/或结肠。
发明概述
根据一个方面，本发明涉及来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的胶囊化混合物的口服药物制剂，其中pH敏感性聚合物组合物被涂覆在所述胶囊上，所述组合物包含：
a.50-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.5-8％重量的至少一种增塑剂，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂。
优选地，所述胶囊由羟丙基甲基纤维素制成。
pH敏感性聚合物组合物通常可以包含：
a.60-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-20％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂，其优选具有12-16的HLB。
根据本发明的一个实施方案，pH敏感性聚合物组合物可以包含：
a.62-66％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.14-18％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-8％重量的单硬脂酸甘油酯(例如，40-55)，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的聚山梨醇酯80。
根据本发明的一个实施方案，pH敏感性聚合物组合物可以包含：
a.54-58％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.22-26％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-8％重量的单硬脂酸甘油酯(例如，40-55)，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的聚山梨醇酯80。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂可以包含胶囊化混合物，其包含来自一个或多个供体的完整粪便微生物菌群。
根据本发明的一个实施方案，至少两种细菌的胶囊化混合物可以为冻干物形式。
根据本发明的一个实施方案，所述冻干物通过下列步骤生产：
A)以比例为1:1-1:10混合粪便来源的微生物菌群样品与选自多元醇、二糖、三糖或多糖或其混合物的稀释剂和填充剂，
B)冷冻A)中得到的混合物且然后将其冻干。
根据本发明的一个实施方案，所述制剂包含一个或多个供体的完整的粪便微生物菌群或改良的粪便微生物菌群。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物。
根据本发明的另一个方面，口服药物制剂可以用于自体或同种异体粪便微生物菌群移植，或用于自体或同种异体改良的粪便微生物菌群移植。
根据本发明的另一个方面，口服药物制剂可以用于治疗或预防肠生态失调和相关病理学状况。
根据本发明的另一个实施方案，相关的病理学状况选自艰难梭菌感染和相关腹泻(CDI)、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、特发性便秘、乳糜泻、克罗恩病、II型糖尿病、食物过敏、癌症、难治性GvHD、肥胖和病态肥胖症、孤独症、硬化症、旅行者腹泻、慢性阴道感染(包括膀胱炎、真菌病)、骨与关节感染、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍和与抗癌化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
根据本发明的另一个实施方案，口服药物制剂可以用于治疗或预防医源性肠生态失调和相关病理学状况和并发症，包括但不限于败血病、脓毒性休克和胃肠道疾病，包括但不限于腹泻、粘膜炎、腹痛、胃肠道出血。
根据本发明的另一个实施方案，口服药物制剂可以包含如下细菌：普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)、人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)。随后的口服药物制剂可以用于治疗或预防炎性肠病(IBD)。
根据本发明的另一个实施方案，口服药物制剂可以包含如下细菌：Akkermansiamuciniphila和Christensenella spp.。
随后的口服药物制剂可以用于治疗或预防肥胖和糖尿病。
根据本发明的另一个实施方案，口服药物制剂可以包含如下细菌：Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类和脆弱拟杆菌。随后的口服药物制剂可以用于治疗或预防与抗癌的化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
根据本发明的另一个实施方案，包含在口服药物制剂中的来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物基本上在约pH 7.2、优选在pH 7.2下释放。
在本发明的一个实施方案中，接受实施口服制剂的受试者为人。
附图简述
图1a为对于使用USP2方法的根据本发明的一个实施方案的口服药物制剂所得到的溶出特性。
图1b为对于使用采用USP2方法的根据本发明的一个实施方案的口服药物制剂所得到的溶出特性。
图2为对于使用USP2方法的根据本发明的一个实施方案的多种口服药物制剂所得到的溶出特性。
详细描述
所谓“口服药物制剂”是指可以用于治疗或预防病理学状况或生理学障碍的口服药物制剂。
所谓“FMT”是指粪便微生物菌群移植物，其是指将包含微生物的粪便材料从至少一个健康供体或具有更多期望特征之一的至少一个供体转移到患者的肠道中。FMT也可以是自体的，其含义是供体和接受者患者是同一个体。通常，FMT是指完整粪便微生物菌群的完全恢复。
所谓术语“改良的FMT”是指改良的粪便微生物菌群移植物，其是指FMT，其中粪便材料的微生物菌群相对于初始粪便材料样品中的微生物菌群已经改变。微生物种群的改变可以通过多种方法或其组合来进行。例如，可以通过在有利于或不利于某些物种生长的条件下培养粪便微生物来改变微生物种群。这也可以称作微生物选择。也可以通过在粪便微生物中添加一种或多种细菌来进行粪便微生物富集。也可以通过从原始粪便微生物种群中分离一个或多个粪便微生物的亚组来进行。然后，将一个或多个物种的这一亚组用于改良的FMT中。所谓术语“粪便细菌疗法”是指来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的施用。
所谓“生态失调”是指受损的微生物菌群，其中通常占优势的物种变得代表性不足，或者通常竞争不激烈或被抑制的物种的种群数量增加。当生态失调是由医学干预、例如抗生素治疗或肠内喂养引起时，其称作医源性生态失调。
所谓“治疗有效量”是指产生期望的治疗作用所需的用量。通常，在目前情况下，治疗有效量为重新建立期望的肠菌落的细菌载量。
所谓“pH敏感性聚合物”是指在指定pH下溶解的聚合物。
所谓“基本上释放”是指超过80％释放。
所谓“冻干”是指冻干或冷冻干燥过程。这是通过升华和解吸阶段从在先冷冻的样品中除去水。首先，进行升华阶段或初步干燥。升华是指固体(冰)不先通过液(水)相而直接变为蒸气的情况。然后，通过将产品置于深度真空中并升温，固体水(冰)转化为蒸汽。蒸汽被捕获在设备中。当除去产品中的大部分水分时，产品的温度开始升高，表明升华过程结束。在这一阶段，为了提取最后的水分子，进行了解吸阶段或二次干燥。解吸阶段用于去除结合到产品上的水分子。为此，系统中的温度升高。
除非另有说明，否则以重量/体积表示用量。
口服药物制剂中的细菌混合物：
通常，本发明的口服药物制剂包含包囊的冻干混合物，其包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌、至少一种冷冻保护剂和任选的其他试剂。
“来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌”可以为来自单个供体的完整微生物菌群，或者是来自一组个体供体的合并的微生物菌群。
或者，“来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌”可以为来源于粪便微生物菌群的多种细菌的混合物，但不是完整的微生物菌群的混合物。该混合物可以来自单个供体或一组单个供体。
例如，来源于粪便微生物菌群的多种细菌的混合物可以为包含至少2或至少5或至少10或至少20或至少30或至少40或至少50或至少60或至少70或至少80或至少90或至少100或至少200或至少300或至少400或至少500或至少600或至少700或至少800或至少900或至少1000种不同的细菌物种的混合物。
优选地，来源于粪便微生物菌群的多种细菌的混合物为包含至少两种不同细菌物种的混合物。
作为来源于粪便微生物菌群的用于混合物的优选细菌，我们可以列出如下细菌：
普拉梭菌、Blautiahydrogenotrophica、Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类(Enterococcus spp.)、脆弱拟杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌、人罗斯拜瑞氏菌、Christensenella spp.、乳杆菌属种类(Lactobacilles spp.)。
作为口服药物制剂中来源于粪便微生物菌群的优选细菌混合物，我们可以列出如下细菌：
-普拉梭菌、脆弱拟杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌、人罗斯拜瑞氏菌。该混合物可以用于治疗炎性肠病(IBD)。
-普拉梭菌、Blautiahydrogenotrophica。该混合物可以用于治疗肠易激综合症(IBS)。
-Akkermansiamuciniphila、Christensenella spp.。该混合物可以用于治疗肥胖和糖尿病。
-Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类和脆弱拟杆菌。该混合物可以用于治疗与化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
来源于粪便微生物菌群的细菌可以通过技术人员已知的16S rRNA测序方法来鉴定。
样品制备：
通常，至少两种细菌的混合物的样品来源于通过已知的冻干技术制备的粪便微生物菌群。也可以使用技术人员已知的其他技术。例如，可以列举由非营利性粪便储库OpenBiome开发的微生物乳剂基质(MEM)技术。MEM使用长链脂肪酸生成载体基质，该基质为油包水型乳剂，其中冷冻细菌被包埋入水相微滴中(参见"FMT Capsule G3 ClinicalPrimer"on www.open biome.org)。
Louis等人描述了用预先还原的磷酸盐缓冲盐溶液制备粪便样品的方法，然后是连续离心，期间穿插滗析沉淀物并重悬于最少量的PBS中。然后将样品微注射到#1明胶胶囊中，随后再用#0和#00胶囊进一步封装[参见Oral abstract session:new considerationsin C.difficile prevention and treatment,fecal microbiota transplantation(FMT)via oral fecal microbial capsules for recurrent Clostridium differentialinfection(rCDI),(https://idsa.confex.com/IDSA/2013/webprogram/paper41427.ht ml)]。
因此，根据本发明的一个实施方案，可以如后一文件中所述制备口服药物制剂，但使用适当大的涂覆的(用pH敏感性聚合物)胶囊来封装适当小的明胶胶囊。
通常，还可以使用国际专利申请WO 2016/170285中描述的采集方法制备用于FMT的样品，该专利公开了用于从供体受试者制备粪便微生物菌群样品的方法。该方法提供了采集至少一种粪便微生物菌群样品，并将其放置在不透氧气的采集装置中，将样品与包含至少一种防冻剂和/或填充剂的至少一种盐水溶液混合，并且任选地，使用具有小于或等于0.7mm、优选小于0.5mm的孔的过滤器过滤混合物，并储存得到的混合物或冷冻获得的混合物。本领域技术人员已知的该方法的变化形式也可以用于制备粪便微生物菌群样品。
在国际专利申请WO 2017/103550中描述了用于本发明的口服药物制剂的样品制备中的其他适合的冻干方法。例如，可以按照以下步骤制备粪便微生物菌群的样品：
A)混合来自受试者供体的粪便微生物菌群与稀释剂和填充剂，例如，所述稀释剂选自多元醇、二糖、三糖或多糖，例如，所述填充剂为麦芽糖糊精，其中优选粪便微生物菌群、优选地为纯化的(g)/稀释剂体积(mL)之比为1:1-1:10，
B)在低于-50℃的温度下冷冻A)中得到的混合物，优选-7℃至-100℃的温度，然后冻干样品。
优选地，根据本发明的一个实施方案，其中在FMT中使用口服药物制剂，粪便微生物菌群为来自至少一个供体的粪便样品。有效地，来自供体的粪便样品包含粪便微生物菌群。在自体FMT的情况下，供体为待治疗的受试者。在同种异体FMT的情况下，供体不为待治疗的受试者。
在WO 2016/170285和WO 2017/103550(参见第6和第7页)中描述了用于采集粪便样品的适合方法的实例。
任意适合的稀释剂/防冻剂均可用于样品制备。优选地，可以使用多元醇或二糖、三糖或多糖或其混合物。作为适合的多元醇，可以列举甘油、甘露糖醇、山梨醇、丙二醇或乙二醇。作为适合的二糖、三糖或多糖，可以列举不同或相同单元的二聚体、三聚体、四聚体和五聚体，所述单元选自葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖和N-乙酰神经氨酸。在可以使用的适合的二糖中，可以举出海藻糖或其类似物之一或蔗糖。
优选地，防冻剂选自甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、丙二醇、乙二醇、海藻糖及其类似物、蔗糖、半乳糖-乳糖及其混合物。更优选地，防冻剂为半乳糖-乳糖或海藻糖。
典型地，盐水溶液中存在的防冻剂的量相对于溶液的总体积为3-30％重量(w/v)，优选为4％-20％(w/v)。
作为填充剂，可以列举例如淀粉的部分水解物，特别是小麦或玉米的部分水解物，以及含有大量麦芽糊精例如马铃薯的部分水解物。优选地，该填充剂为麦芽糖糊精的混合物，其中麦芽糖糊精以4-20％(w/v)存在。
优选地，稀释剂/防冻剂为包含至少一种防冻剂和/或填充剂的盐水溶液。因此，典型地，该溶液包含水和生理学可接受的盐。典型地，该溶液包含钙、钠、钾或镁与氯根、葡萄糖酸根、乙酸根或碳酸氢根离子。盐水溶液可以任选地还包含至少一种抗氧化剂。所述抗氧化剂可以选自抗坏血酸及其盐、生育酚、半胱氨酸及其盐，特别是盐酸盐及其混合物。优选地，盐水溶液包含选自氯化钠、氯化钙、氯化镁、氟化钾、葡萄糖酸钠和乙酸钠的至少一种盐，以及任选地至少一种抗氧化剂，其优选自L-抗坏血酸钠、生育酚、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物及其混合物。典型地，所述盐在盐水溶液中的存在浓度约为5-20g/L，优选为7-10g/L。
典型地，抗氧化剂在盐水溶液中的存在量包含0.3-1％w/v，优选0.4-0.6％w/v。适合的稀释剂/防冻剂的更多详细信息，参见WO 2017/103550的第9页。适合的样品冻干方案在WO 2017/103550中的第10-20页中描述。
根据本发明的某些实施方案，作为包含含有完整肠微生物菌群的加工粪便样品的替代方案，口服药物制剂可以包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物。在该情况下，可以根据与以上描述并在WO 2017/103550中详述的那些相似的方法来制备来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物。本领域技术人员知晓如何改变这些方法来制备来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物。例如，可以将来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物作为溶液或粉末或其他形式提供。然后可以将其与包含防冻剂和任选的填充剂和/或抗氧化剂的盐水溶液混合。然后可以将混合物冷冻至低于50℃的温度，且然后根据本领域中描述的方法、特别是在WO 2017/103550中描述的方法冻干。
用于改良的FMT(mFMT)的样品可以采用与上述FMT相似的方法制备，但是需要额外的步骤来改良粪便微生物种群。例如，WO 2017/103550中描述的已知方法可以用于从粪便样品中分离细菌。例如，通过在改变菌群的条件下培养粪便微生物，例如通过有利或不利于某些物种的生长，可以对粪便微生物菌群进行改良。粪便微生物菌群也可以通过从原始粪便样品中分离某些细菌物种并进一步培养分离出的物种来进行改良。粪便微生物菌群的改良可以通过向粪便微生物中添加一种或多种细菌物种来富集。
一旦制备粪便微生物菌群、改良的粪便微生物菌群或来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的制备样品，则使用本领域技术人员已知的方法将它们填充入胶囊中。
细菌载量：
根据本发明的一个实施方案，用于冻干的液体溶液每ml可以包含1*109-2*1010个细菌。因此，根据本发明的一个实施方案，包含该溶液的冻干样品的0号胶囊因此可以包含约1*1010个细菌。
无论胶囊包含完整的粪便微生物菌群的样品还是包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌(不是完整的粪便微生物菌群)的混合物，均可以使用相似或相同的细菌载量。
在后一种情况下，如果口服药物制剂包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物，则用于冻干的液体溶液每ml可以包含1*109-2*1010个细菌。因此，包含溶液的冻干样品的0号胶囊可以包含约1*1010个细菌。
胶囊：
通常，将口服药物制剂封装在适合于口服施用于哺乳动物、尤其是人的胶囊中。胶囊通常为由两半制成的“硬”胶囊：直径较小的“主体”被填充，然后再用较大直径的“盖”密封。这种“硬”胶囊可以由一种或多种胶凝剂的水溶液制成，例如动物蛋白，优选明胶，或植物多糖或衍生物，例如角叉菜胶或淀粉和纤维素的改性形式。可以将其他成分添加到胶凝剂溶液中，包括：增塑剂，例如甘油或山梨醇，以降低胶囊的硬度；着色剂；防腐剂；崩解剂；润滑剂；和表面处理剂。优选地，所述胶囊由至少一种植物来源的材料制成，例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，也称作“羟丙甲纤维素”，或淀粉水解物。适合的胶囊可以购自ACG(India)，例如，商品名为“Naturecaps”；或购自Capsugel(New Jersey,USA)，商品名为“Vcaps”。
适合的胶囊大小为5、4、3、2、2el、1、0、0el、00、00el和000。根据本发明的一个实施方案，0号胶凝优选适用于人。
pH敏感聚合物：
通常，给胶囊涂覆特定的pH敏感性聚合物。对pH敏感的聚合物经过设计，使胶囊内容物中的样品在到达回肠和结肠之前不会在体内实质释放。这意味着释放不应在约pH 7.2以下发生，而内容物应在约7.2pH下释放，该pH相当于回肠的pH。具体地，已经设计了根据本发明一个实施方案的涂覆胶囊，使得在pH 1.2、6.8和7.2下连续测试时，在测试的前两个阶段中的累积释放不超过10％，优选地不超过2％，并且在约7.2的pH值下释放了超过80％的胶囊内容物。
使用USB设备I、II(速度为50-100rpm)或IV，根据美国药典(USP)第<711>章和欧洲药典(EP)第2.9.3章进行溶出测试。将测试介质温度调节至37+/-0.5℃。将一粒胶囊在单独的容器中进行处理，以便在介质变化或pH调节时目视检查胶囊内容物的完整性。
作为pH敏感性聚合物，本发明人发现包含两种阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的混合物的组合物是优选的。
第一(甲基)丙烯酸酯聚合物构成为在高于约pH 7.0时溶解。通常将第二聚合物构成为在约pH 5.5以上溶解。
第一(甲基)丙烯酸酯共聚物通常由10-30％重量的甲基丙烯酸甲酯、50-70％重量的丙烯酸甲酯和5-15％重量的甲基丙烯酸聚合。这些聚合物由Evonik(GERMANY)以
的名称范围销售。
优选地，第一聚合物为共聚物，其由25％重量的丙烯酸甲酯、65％重量的丙烯酸甲酯和10％重量％甲基丙烯酸聚合而成。这种类型的聚合物可以例如从Evonik(GERMANY)以
FS的名称商购获得。另一种商购形式也购自Evonik的名称为
FS 30D，其包含30％重量的
FS的分散体。后者聚合物的IUPAC名称为聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1。
通常第二阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物由40-60％重量的甲基丙烯酸和60-40％重量的丙烯酸乙酯聚合。这些聚合物由Evonik以
的名称销售。
优选地，第二阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物为由50％重量的丙烯酸乙酯和50％重量的甲基丙烯酸聚合而成的共聚物。该聚合物例如可以从Evonik商购，名称为
L 100-55。也可以从Evonik商购另一种商业形式，其名称为
L30D-55，其为包含30％重量的
L 100-55的分散体。后一种聚合物的IUPAC名称为聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1。
通常，第一种聚合物以聚合物组合物重量的约50-70％重量(的干聚合物)，优选约55-66％，存在于聚合物组合物中。通常，第二种聚合物以聚合物组合物重量的约10-30％重量(的干聚合物)，优选约15-25％，存在于聚合物组合物中。
根据本发明的一个优选的实施方案，第一种聚合物以聚合物组合物重量的约60-70％重量(的干聚合物)，优选约64％，存在于聚合物组合物中。
根据本发明的一个优选的实施方案，第二种聚合物以约10-20％重量(的干聚合物)，优选约14-18％，更优选约16％，存在于聚合物组合物中。
根据本发明的一个优选的实施方案，第一种聚合物以聚合物组合物重量的约54-58％重量(的干聚合物)，优选约56％，存在于聚合物组合物中。
根据本发明的一个优选的实施方案，第二种聚合物以聚合物组合物重量的约22-25％重量，优选约24％重量，存在于聚合物组合物中。
根据一个优选的实施方案，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1以50-70％重量的干聚合物，优选55-65％，存在于聚合物组合物中，，且聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1以10-30％重量的干聚合物，优选22-25％，存在于聚合物组合物中。
根据一个优选的实施方案，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1以60-70％重量的干聚合物，优选64％，存在于聚合物组合物中，且聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1以10-20％重量的干聚合物，优选14-18％，更优选约16％，存在于聚合物组合物中。
根据一个优选的实施方案，聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1以54-58％重量的干聚合物存在于聚合物组合物中，优选56％，且聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1以22-25％重量的干聚合物存在于聚合物组合物中，优选24％。
因此，pH敏感性聚合物组合物通常包含下列成分：
a.50-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.至少一种增塑剂，
e.至少一种非离子乳化剂。
根据本发明的一个实施方案，成分a.和b.构成pH敏感性聚合物组合物的约75-85％，优选80％，而成分c.、d.和e.构成pH敏感性聚合物组合物的约25-15％、优选20％。
根据本发明的一个优选的实施方案，pH敏感性聚合物组合物包含下列成分：
a.60-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-20％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.至少一种增塑剂，
e.至少一种非离子乳化剂。
根据本发明的另一个优选的实施方案，pH敏感性聚合物组合物包含下列成分：
a.55-65％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.15-25％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.至少一种增塑剂，
e.至少一种非离子乳化剂。
作为成分c.，可以使用一种或多种已知的适用于药物组合物的甘油的脂肪酸单酯、二酯或三酯。优选甘油的单酯和二酯。特别优选单硬脂酸甘油酯，例如，“单硬脂酸甘油酯40-55”。
脂肪酸酯单酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯的存在量通常为组合物重量的5-10％，优选6-7％，更优选6％。
作为成分d.，可以使用一种或多种已知的适用于药物组合物的增塑剂。作为实例，可以列举柠檬酸三乙酯。
一种或多种增塑剂可以以占组合物重量的约5-10％、优选约6-8％、更优选约5-6％存在。
聚合物组合物中包括本领域技术人员已知适用于药物组合物的成分e.，即一种或多种非离子型乳化剂。优选地，非离子型乳化剂具有12-16的HLB值。优选的非离子型乳化剂为聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(也称作聚山梨醇酯80，并以Tween 80的商标销售)。
如果称作，则一种或多种非离子乳化剂通常可以以占组合物约4-12％、优选约6-10％、更优选约7-9％的重量存在。
根据本发明的一个优选的实施方案，pH敏感性聚合物组合物包含：
a.50-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％柠檬酸三乙酯，
e.6-9％聚山梨醇酯80。
可以将成分c.、d.和成分e.的某些作为混合物便利地提供，例如，由德国Evonik提供的商品名为
根据本发明的一个实施方案，如果将
用于制造pH敏感聚合物组合物，则应添加其他非离子型乳化剂以达到成分e.的正确范围。例如，如果pH敏感性聚合物组合物由80％的聚合物共混物成分a.和b.组成以及20％成分c.、d.和e.(至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，至少一种增塑剂和至少一种非离子乳化剂)组成，例如，可以添加12％
T20和另外的8％的非离子型乳化剂，以达到成分c.、d.和e.的正确用量。
根据本发明的一个优选的实施方案，pH敏感性聚合物组合物包含：
a.60-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-20％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％柠檬酸三乙酯，
e.6-9％聚山梨醇酯80.
根据本发明的另一个优选的实施方案，pH敏感性聚合物组合物包含：
a.50-60％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.20-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％柠檬酸三乙酯，
e.6-9％聚山梨醇酯80。
可以根据本领域技术人员已知的方法用pH敏感性聚合物涂覆胶囊。例如，可以举出转鼓涂覆或流化床涂覆。通常，给胶囊涂覆约3.5或4.0mg/cm2-约6.0mg/cm2的聚合物，其将涂覆于胶囊上。正如本领域技术人员所知晓的，涂层的厚度可用于适当改变胶囊内容物的释放时间。因此，用约3.5mg/cm2的聚合物涂覆的胶囊的内容物在肠中比例如用5.5mg/cm2涂覆的胶囊稍早释放。
如果使用具有与pH敏感性聚合物交联倾向的胶囊材料(例如明胶)，则建议使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基纤维素(HMC)对所述胶囊进行预涂覆，优选用0.1-0.5mg/cm2，然后进行用pH敏感性聚合物涂覆。
如果胶囊具有相互粘附的趋势，或者与正在使用的支持物或包装材料粘附的趋势，则在用pH敏感性聚合物涂覆后，可以使用另一种化妆品类型的涂层以防止粘附。化妆品涂层是一种不影响胶囊的生理特性的涂层，并且典型地用于改变口服胶囊的颜色、质地、细小或口感。作为化妆品涂覆剂，可以列举PEG 6000，或者例如
(购自Colorcon,PA,USA)。
然后可以给包囊的胶囊填充细菌样品。典型地，可以在0号胶囊中填充约0.2-0.6g、优选约0.4g的干燥产品。
填充后，通过将胶囊的“帽”部分置于胶囊的“主体”部分上来封闭胶囊。胶囊的填充和封闭通过本领域技术人员已知的方法进行，并且通常使用适合的设备以自动化或半自动化的方式进行。可以举出一个实例，例如Optimatic 300(FarmaLabor,Italy)的半手动封装系统。
或者，根据本领域技术人员已知的涂覆方法，可以用制备的细菌样品填充胶囊，然后将其封闭，随后用pH敏感性聚合物涂覆。
本发明口服药物制剂的用途：
FMT：
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂特别适用于FMT。
FMT通常用于将来自健康捐献者的一个或多个粪便微生物菌群样品施用于受试者，所述供体可以为个体供体或供体组，所述受试者患有生态失调或处于发生生态失调的风险中，并且还可能患有相关病理学状况或处于发生相关病理学状况的风险中。相关的病理学状况包括艰难梭菌感染和相关腹泻(CDI)、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、特发性便秘、乳糜泻、克罗恩病、II型糖尿病、食物过敏、癌症包括白血病、难治性GvHD和病态肥胖症、孤独症、硬化症、旅行者腹泻、慢性阴道感染(包括膀胱炎、真菌病)、骨与关节感染、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍。
受试者可能患有医源性生态失调和相关病理学状况和并发症，包括但不限于败血病、脓毒性休克和胃肠道疾病(包括腹泻、粘膜炎、腹痛、胃肠道出血)。
根据本发明的一个实施方案，给受试者施用治疗有效量的口服药物制剂。
将这种类型的FMT称作同种异体FMT。对于一组供体，将粪便微生物菌群样品按照已知方法合并并处理，由此得到代表该组的粪便微生物菌群样品。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂可以在可能导致生态失调(医源性生态失调)的医学干预或治疗期间或之后施用于受试者。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂可以施用于受试者，以预防或治疗医源性生态失调和相关病理学状况和并发症，包括但不限于败血病、脓毒性休克和胃肠道疾病(包括腹泻、粘膜炎、腹痛、胃肠道出血)。
如果受试者自身在所述医学干预或治疗之前提供粪便微生物菌群样品，且然后在所述医学干预或治疗期间或之后与所述粪便微生物菌群样品一起施用，则FMT称作自体FMT。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂可以用于自体或同种异体FMT中的施用。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂可以在药物治疗之前施用于受试者，以增加药物治疗成功或功效的可能性。例如，我们可以列出肿瘤学领域，其中在某些癌症治疗之前，可以对患者进行FMT以提高治疗功效(例如，参见欧洲专利申请EP3209692。在该文件中，通常在健康的微生物菌群中发现的菌株的选择用作免疫检查点阻滞剂治疗的佐剂，以免疫刺激患者，从而增强抗癌治疗的功效)。
用于FMT的口服药物制剂通常包含涂覆pH敏感性聚合物的“硬”胶囊，其包含治疗有效量的细菌混合物。典型地，对于0号胶凝，每粒胶囊包含约1.0*1010-2*1010个细菌。
其他活性剂，例如益生菌、益生元、抗感染药或可以增强肠再定殖的另外的活性剂也可以存在于胶囊中。
作为益生元的实例，我们可以列举2’墨角藻糖基乳糖、乳糖二岩藻四糖、3-墨角藻糖基乳糖、乳酰-N-岩藻五糖I、乳酰-N-岩藻五糖II、乳酰-N-岩藻五糖III、乳糖-N-新四糖(Lacto-N-neotetraose)、乳糖-N-四糖(Lacto-N-tetraose)、3’唾液酰乳糖、6’唾液酰乳糖、3’唾液酸乳糖-N-四糖(3’Sialyllacto-N-tetraose)、6’唾液酸乳糖-N-四糖(6’Sialyl-Lacto-N-neotetraose)、菊糖、果糖寡糖(FOS)、短链果糖寡糖(短链FOS)、半乳寡聚糖(GOS)、菊糖、低聚木糖(xylooligosaccharide)(XOS)、神经节苷脂、部分水解的瓜尔胶、阿拉伯胶、大豆-树胶或其混合物。
作为有益菌种，我们可以举证如下：类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖如杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳糖双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)和短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius),乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、约翰逊乳酸杆菌(Lactobacillus johnsonii)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、乳乳球菌(Lactococcus lactis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、布拉尔酵母菌(Saccharomyces boulardii)和大肠杆菌(E.Coli Nissle)。特别地为有益菌种和无复制性有益菌种，例如乳杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)或其组合，例如约翰逊乳酸杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌、乳糖双歧杆菌、短双歧杆菌或其组合和/或这些细菌的非活动性级分。
作为抗感染药的实例，我们可以列举杀菌剂，例如罗氏菌素(reuterin)、乳球菌素(lactococcin)或特定的噬菌体。
作为其他可能增强肠道再定殖作用的活性剂的实例，我们可以列举微量营养物，例如锌或铜或多酚。
改良的FMT：
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂特别适用于改良的FMT(mFMT)。mFMT可用于将来自健康供体的一个或多个改良的粪便微生物菌群样品施用于受试者，所述健康供体可以为单个供体或一组供体。受试者可能患有生态失调，或处于发生生态失调的风险中，并且还可能患有相关病理学状况或处于发生相关病理学状况的风险中。相关的病理学状况包括艰难梭菌感染和相关腹泻(CDI)、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、特发性便秘、乳糜泻、克罗恩病、II型糖尿病、食物过敏、癌症、难治性GvHD和病态肥胖症、孤独症、硬化症、旅行者腹泻、慢性阴道感染(包括膀胱炎、真菌病)、骨与关节感染、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍。mFMT可以用于确保药物制剂中特定细菌或特定细菌混合物的治疗有效性。通常，递送至肠中的细菌数量使得该递送的细菌或细菌混合物的最终相对种群相对于mFMT之前的种群显著增加。例如，期望将治疗有效量的普拉梭菌递送至肠以治疗或预防炎性肠病。产生治疗效果的量取决于普拉梭菌在肠中的相对丰度。在这种情况下，口服制剂应包含足够的细菌，以使普拉特菌在肠中的相对含量至少增加至15％。本领域技术人员知晓如何给予细菌或细菌混合物，从而达到定殖目标。
可以安排对受试者进行医学干预。例如，可以通过在有利于或不利于某些物种生长的条件下培养粪便微生物来对粪便微生物菌群进行改变。这也可以称作微生物选择。也可以通过在粪便微生物中添加一种或多种细菌来进行粪便微生物富集。也可以通过从原始粪便微生物种群中分离一种或多种粪便微生物的亚组来进行。然后，将一个或多个物种的这一亚组用于改良的FMT中。典型地，在用于mFMT的口服制剂中，对于0号胶囊，每粒胶囊包含约1.0*1010-2*1010个细菌。
粪便细菌疗法：
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂特别适用于粪便细菌疗法。根据该实施方案，施用的胶囊包含来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物，用于治疗或预防与生态失调相关的病理学状况。
给受试者施用治疗有效量的口服药物制剂。
优选地，来源于粪便微生物菌群的许多细菌的复杂混合物为包含至少两种不同细菌物种的混合物。
作为来源于粪便微生物菌群的细菌混合物，我们可以列出选自如下细菌的混合物：普拉梭菌、Blautiahydrogenotrophica、Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类、脆弱拟杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌、人罗斯拜瑞氏菌、Christensenella spp.、乳杆菌属种类。
例如，本发明的一个实施方案的口服药物制剂包含如下细菌的混合物：普拉梭菌、脆弱拟杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌、人罗斯拜瑞氏菌。该混合物可以用于治疗炎性肠病(IBD)。
根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂包含如下细菌的混合物：Akkermansiamuciniphila、Christensenella spp.。该混合物可以用于治疗肥胖和糖尿病。
根据本发明的另一个实施方案，口服药物制剂包含如下细菌的混合物：Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类和脆弱拟杆菌。该混合物可以用于治疗与化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
如用于FMT的口服药物制剂，其中移植了完整粪便微生物菌群，用于“粪便细菌疗法”的口服药物制剂(其中施用来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的混合物)包含涂覆pH敏感聚合物的“硬”胶囊，其包含治疗有效量的细菌混合物。典型地，对于0号胶囊，每粒胶囊包含约1.0*1010-2*1010个细菌。如针对mFMT所讨论的，待递送至肠的细菌或细菌混合物的量通常使得该细菌或细菌混合物的最终相对种群相对于粪便细菌疗法之前的相对种群增加。本领域技术人员知晓如何给细菌或细菌混合物施药，从而达到定殖目标。
可以增强肠再定殖的另外的活性剂例如益生元、抗感染药或其他活性剂包括益生菌也存在于胶囊中。
作为益生菌，我们可以举证如下：类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖如杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、乳糖双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)和短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、动物双歧杆菌(Bifidobacterium animalis)、婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双岐杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei),唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius),乳酸乳杆菌(Lactobacillus lactis)、罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri),约翰逊乳酸杆菌(Lactobacillus johnsonii)、胚芽乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、乳乳球菌(Lactococcus lactis)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、布拉尔酵母菌(Saccharomyces boulardii)和大肠杆菌(E.Coli Nissle)。特别地为有益菌种和无复制性有益菌种，例如乳杆菌属(Lactobacillus)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)或其组合，例如约翰逊乳酸杆菌、类干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌、乳糖双歧杆菌、短双歧杆菌或其组合和/或这些细菌的非活动性级分。
作为抗感染药的实例，我们可以列举杀菌剂，例如罗氏菌素(reuterin)、乳球菌素(lactococcin)或特定的噬菌体。
作为其他可能增强肠道再定殖作用的活性剂的实例，我们可以列举微量营养物，例如锌或铜或多酚。
口服药物制剂的优势和功效：
本发明的口服药物制剂为FMT疗法以及粪便细菌疗法提供了一种有效、可靠、易于使用的剂型。本发明的口服制剂特别适合于FMT疗法，因为它们在回肠和结肠中递送其内容物。因此，该制剂具有优异的溶出特性，其中在pH 1.2-pH 6.8之间没有显著的内容物释放，随后在pH 7.2下迅速释放。
在pH 7.2或更高的条件下，有关内容物释放的精确度归因于用于涂覆胶囊的pH敏感性聚合物混合物。不受理论的束缚，认为成分c.、d.和e.的精确量用于有效地均化成分a.和b.的聚合物混合，由此提供极其均匀涂层并允许在pH 7.2下快速释放。如上所述，聚合物成分a.和b.各自的相对比例是重要的，且a.和b.的混合物的比例与c.、d.和e.的比例、通常为[a.+b.]:[c.+d.+e.]是比例为75-85:15-25、80:20。令人惊奇地，本发明人还发现所要求保护的量(6-9％)的非离子表面活性剂(成分e.)对于在7.2的pH下实现释放启动特别重要，因此在pH 6.8下没有显著的释放。较低比例的非离子表面活性剂不允许在回肠和结肠中开始递送，因为释放启动的pH值低于6.8(数据未显示)。
口服药物制剂中可以包括相对有效剂量的用于肠再定殖的细菌，从而减少了患者必须摄取的胶囊数量。这代表了相对于其他细菌疗法和FMT方法且甚至相对于用于细菌混合物的其他药物口服制剂的显著优势。
典型地，FMT灌肠剂中的细菌载量约为5*1010-6*1010个细菌，这是实现良好再定殖的适合量。根据本发明的一个实施方案，口服药物制剂的一粒胶囊可以包含1.0*1010-2*1010个细菌。因此，对受试者施用四粒或五粒胶囊可能足以提供足够的细菌载量，使得使用口服药物制剂的粪便微生物菌群发生肠再定殖。
口服药物制剂的一个重要优点在于受试者可以在不进行医学监督的情况下将其摄入。它们不需要冷冻，并且可以存储在冰箱中或室温下。这些优点使患者更加舒适和依从。这也意味着如果需要可以进行数天治疗，从而使肠的重新定殖逐步发生。因此，与通常习惯于灌肠或经结肠结肠治疗的1-2天相比，例如，治疗可以持续3、4、5或6天的时间期限。
使用本发明的口服药物制剂的优点在于，将来源于粪便微生物菌群的细菌混合物递送至回肠和结肠，而没有在胃或十二指肠中释放。细菌存活力得以保留，且生物分类(多样性)特性得以保留。实施例3描述了根据实施例2对胶囊的一组溶出测试。包含咖啡因的实施例2胶囊接受了USP2溶出测试和改进的USP2溶出测试。USP2溶出测试结果如表2和图1a中所示。结果表明在pH 1.2和pH 6.8下没有显著的溶出。在pH 7.2时开始迅速释放。
类似地，在经过改进的USP 2溶出测试中，该溶出测试更具体地区分了空肠(pH6.8)和回肠(pH 7.2)，应注意在pH 1.2和pH 6.8下没有显著的释放(小于1％)。然而，在pH7.2下释放迅速。改进的USP2溶出测试结果显示如下表3中所示。
制备根据本发明的不同实施方案的许多批次的胶囊(参见下文的实施例4)，并在USP2溶出测试中进行测试(参见实施例5)。所有批次均由涂覆
聚合物共混物、
FS 30D/
L30D-55的胶囊组成。另外一些批次还涂覆PEG 6000，以防止胶囊彼此粘附。在实施例5中得到的溶出曲线如图2中所示。结果表明在pH1.2和pH6.8下没有显著的溶出。在pH 7.2时开始迅速释放。我们注意到，批号14相当于涂覆3.5mg/cm2的
聚合物共混物的胶囊，而批号20B相当于涂覆5.5mg/cm2的
聚合物共混物的胶囊。这两批次均使用转鼓涂料涂覆。我们注意到，批号20B比批号14稍晚(约30分钟)释放其内容物。
在TIM-1系统中进行进一步的溶出测试，该系统为由四个隔室即胃、十二指肠、空肠和回肠组成的胃肠道的临床前期模型。在该测试中，释放仅在回肠中发生。
根据本发明的一个实施方案，本口服药物制剂的申请人也已经证明了细菌存活力的保存和微生物菌群多样性的保留。实施例1描述了冷冻干燥的FMT产品制剂，其中采集粪便并制备了冷冻干燥的粪便微生物菌群样品。使用标准方法通过对16S rDNA基因的V3-V4片段进行测序得到的靶向(16S)宏基因组学数据估算样品的分类学特性。在冷冻干燥和中间体储存之前和之后以及在研磨和包囊之前和之后进行剖析。发现该制剂具有保留的存活力和保留的多样性。
参照以下实施例进一步描述本发明。应当理解，所要求保护的本发明无意以任何方式限于这些实施例。
实施例1:冻干的FMT产品制备
1)粪便采集和接种物制备
将新鲜粪便采集在适合的装置中(最多72小时)，并使用国际专利申请WO 2017/103550的实施例2中公开的方法将样品转化为液体接种物。使用细胞流式细胞计量技术以标准方式测定冷冻干燥前接种物的细菌存活率。使用标准方法通过对16S rDNA基因的V3-V4片段进行测序获得的靶向(16S)宏基因组学数据估计接种物的生物分类特性。
2)冷冻干燥和中间体储存
根据WO 2017/103550的实施例3中描述的方法将接种物冷冻干燥。冷冻干燥后，将冻干物手动压碎并存储在保护性包装中(带干燥剂塞的PE/玻璃管或带拉链的铝袋)。测定冻干物的存活率并估计其分类学特性。
3)研磨和封装
储存后，使用刀磨机(Tube Mill-一次性胶囊,IKA Werke GmBH&Co.KG,Germany)对产品进行研磨，其中研磨在10,000-5000RPM进行，持续20-40秒。测定研磨的冻干物的存活率，并估计其分类学特性。
发现该制剂提供的活细菌数量范围为6.80*109-1.39*1010单位/0.5克研磨产物。
通过计算每个样本的α-多样性指数丰富度和Simpson指数，可以证实微生物菌群多样性的保留。丰富度是样品中观察到的不同物种(OTU)的数量。Simpson指数来源于丰富度，并考虑了每种物种的相对丰度，它介于0和1之间(0，主要是一个优势物种->1，主要是许多稀有物种或几个优势和许多稀有物种)。在每对中(接种物及其衍生的冻干物)，丰富度的值介于225-325个物种之间。一对中的最大差异约为25个物种，这非常有限。接种物与冻干物之间的Simpson指数降低幅度在1-2％之间。这意味着冷冻干燥和冻干后样品的丰富度得以维持。
此外，样品微生物菌群特性在接种物与冻干物之间是坚定地守恒的。所有Bray-Curtis相似度均在0.89-0.92之间。
最终，使用半手动包囊系统，如Optimatic 300(Farmalabor,ITALY)，根据实施例2将产品包囊在胶囊中。将填充的胶囊置于保护性包装中(带干燥剂塞的PE/玻璃管或带拉链的铝袋，或泡罩)。
实施例2:胶囊涂覆
给0号羟丙甲纤维素胶囊涂覆pH敏感性聚合物。
聚合物组合物如表1中所述。
表1:pH-敏感性聚合物组合物
将各成分混合在一起并过滤聚合物(250μm)。
使用空气流化床设备(Glatt GPCG-5)，通过底部喷涂、顶部喷涂或切向喷涂分别对胶囊的头部和主体进行涂覆。该设备通常在以下条件下运行：
-空气流速:250-350m3/h
-气流温度:35-40℃
-产品温度:25-28℃
-喷涂速度:15-25g/min
-涂覆的聚合物:4.0-6.0mg/cm2
实施例3:有关实施例2的填充咖啡因的胶囊的溶出测试
测定根据实施例2涂覆并填充咖啡因的羟丙甲纤维素胶囊的溶出特性。
(a)USP 2溶出测试
将三个胶囊暴露于pH 1.2下2小时，然后暴露于pH 6.8下1小时，且最终暴露于pH7.2下2小时。USP 2溶出测试使用设定在37℃和75RPM下的ERWEKA DT 700桨式仪器进行。在每个时间点，使用HPLC-UV在介质中应用咖啡因检测来确定胶囊变质。在Agilent 1100er系列上，对10μL的介质进行HPLC-UV分析，使用以下运行参数：
-柱:Gemini 2μm C18 100mmx4.6 mm
-流动相:甲醇Licrosolv和纯水的混合物(3/7比例)
-流速:1mL/min
-运行时间:8分钟
-检测器波长:273nm
结果如表2和图1a中所示：
| 介质 | 时间[min] | 胶囊1 | 胶囊2 | 胶囊3 |
| pH 1.2 | 0 | 0.07 | 0.00 | 0.00 |
| pH 1.2 | 60 | 0.00 | 0.00 | 0.06 |
| pH 1.2 | 120 | 0.00 | 0.00 | 0.06 |
| pH 6.8 | 150 | 0.00 | 0.00 | 0.22 |
| pH 6.8 | 180 | 0.04 | 0.10 | 1.07 |
| pH 7.2 | 190 | 0.53 | 0.38 | 48.22 |
| pH 7.2 | 200 | 97.40 | 86.45 | 69.18 |
| pH 7.2 | 210 | 99.35 | 97.33 | 98.81 |
| pH 7.2 | 225 | 99.89 | 100.07 | 99.89 |
| pH 7.2 | 240 | 99.97 | 99.99 | 100.09 |
| pH 7.2 | 300 | 99.99 | 99.88 | 100.19 |
表2:根据USP 2方法的溶出特性结果
图1a显示USP 2方法的胶囊溶出特性。在pH 1.2和6.8下未观察到显著(<1％)溶出。在pH 7.2下开始开始释放。
(b)改进的USP 2溶出测试：改进的USP 2方法更具体地区分空肠(pH 6.8)和回肠(pH 7.2)。
使用设置在37℃和75RPM下的ERWEKA DT 700桨式仪器进行改进的USP 2溶出测试。将胶囊暴露于0.1N pH 1.2的HCl溶液(禁食胃)中2小时，然后暴露于pH 6.8的磷酸盐缓冲剂(空肠)1小时，且最终暴露于pH 7.2的磷酸盐缓冲剂(回肠)2小时。在每个时间点，使用HPLC-UV在介质中应用咖啡因检测来确定胶囊变质。
在Agilent 1100er系列上，对10μL的介质进行HPLC-UV色谱分析，使用以下运行参数：
-柱:Gemini 2μm C18 100mmx4.6 mm
-流动相:甲醇Licrosolv和纯水的混合物(3/7比例)
-流速:1mL/min
-运行时间:8分钟
-检测器波长:273nm
| 介质 | 时间[min] | 胶囊1 | 胶囊2 | 胶囊3 |
| pH 1.2 | 0 | 0.09 | 0.00 | 0.00 |
| pH 1.2 | 60 | 0.08 | 0.00 | 0.53 |
| pH 1.2 | 120 | 0.13 | 0.00 | 0.00 |
| pH 6.8 | 150 | 0.21 | 0.00 | 0.00 |
| pH 6.8 | 180 | 0.44 | 0.13 | 0.00 |
| pH 7.2 | 190 | 0.90 | 0.45 | 0.00 |
| pH 7.2 | 200 | 4.45 | 1.47 | 0.00 |
| pH 7.2 | 210 | 10.17 | 4.51 | 1.92 |
| pH 7.2 | 225 | 27.79 | 74.12 | 25.11 |
| pH 7.2 | 240 | 68.37 | 99.07 | 47.44 |
| pH 7.2 | 300 | 100.65 | 99.31 | 99.53 |
表3:使用USP 2改进方法的溶出特性
表3和图1b显示改进的USP2测试的胶囊溶出特性。
该特性表明回肠结肠递送功能性，在pH 1.2和6.8下无显著(<1％)溶出。在pH 7.2下释放迅速。
(c)TIM
TIM-1系统是模拟胃肠道的前期临床设备。它由4个隔室组成，即胃和十二指肠、空肠和回肠。
每个隔室由带有柔性内膜的玻璃单元组成，并填充有相关pH下的介质。在TIM-1系统上启动四种测定：MP01(测定1)、MP02、MP03(测定2)和MP04(测定3)。
由于TIM操作系统中的泄漏，MP02停止。
对于测定1(MP01)：目视观察和平板计数证实胃抵抗力。尽管没有目视观察到显著的溶出，但是释放开始于空肠的极末端，并在回肠中得以证实。
对于测定2(MP03)：目测和平板计数确认目标功能性，在回肠中检测到溶出。
对于测定3(MP04)：目视观察和平板计数确认目标功能性，在回肠中检测到溶出。
如USP2、改进的USP2和TIM实验所示，确认了胶囊的功能性。
实验表明，对于所有胶囊，释放将在空肠末端开始，并且将在空肠末端完成，或者即使在pH降低的情况下也可在结肠中继续释放。
对于所有打开的胶囊，递送在空肠末端均不完全，尽管如此，一旦胶囊打开，即使pH降低，则递送也可以在整个结肠中持续进行。
实施例4:制备多个胶囊批次
给0号羟丙甲纤维素胶囊上涂覆在pH敏感性聚合物。该聚合物组成描述在表4a中。表4b中描述了所用的聚合物共混物比例和涂覆条件。
表4a:pH-敏感性聚合物组合物
表4b:pH-敏感性聚合物组合物和涂覆条件
将各成分混合在一起，并过滤聚合物(250μm)。对于这些批次，使用流化床和转鼓涂覆方法。
对于流化床涂覆，使用与实施例2所述相同的条件。在实施例4中，使用中等大小的涂覆转鼓(直径30cm)并涂覆3.5mg/cm2的聚合物生产批号14(1,000粒胶囊)。对于批号20B，使用相同的设备但使用更大的转鼓(直径36cm)并涂覆4.5mg/cm2的聚合物生产3,000粒胶囊。下面给出了喷涂阶段的条件：
实施例5:有关实施例4的填充咖啡因的胶囊的溶出测试
测定根据实施例4的填充有咖啡因的涂覆的羟丙甲纤维素胶囊的溶出特性。以与实施例3相同的方式进行测试。结果显示在图2和下表5中。
在pH 1.2和6.8下未观察到显著的溶出(<1％)。在pH 7.2时开始快速释放。结果如图2中所示。批号14相当于涂有3.5mg/cm2聚合物的胶囊，而相当于涂覆有5.5mg/cm2的胶囊。两者均使用转鼓涂覆进行涂覆。我们注意到，批号20B释放内容物比批号14稍晚(约30分钟后)。这两个批次(以及所有测试的批次)均具有用于FMT的适合的溶出特性。
Claims (18)
1.来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的胶囊化混合物的口服药物制剂，其中胶囊涂覆有pH敏感性聚合物组合物，该组合物包含：
a.50-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.5-8％重量的至少一种增塑剂，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂。
2.权利要求1的口服药物制剂，其中所述胶囊涂覆有pH敏感性聚合物组合物，该组合物包含：
a.60-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-20％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的至少一种脂肪酸单-、二-或三-甘油酯或其混合物，
d.5-8％重量的至少一种增塑剂，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂。
3.权利要求1或2的口服药物制剂，其中所述胶囊由羟丙基甲基纤维素制成。
4.权利要求1或3的口服药物制剂，其中pH敏感性聚合物组合物包含：
a.50-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-30％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂，优选地，具有12-16的HLB。
5.权利要求1-4任一项的口服药物制剂，其中pH敏感性聚合物组合物包含：
a.60-70％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.10-20％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-10％重量的单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的至少一种非离子乳化剂，优选地，具有12-16的HLB。
6.权利要求5的口服药物制剂，其中pH敏感性聚合物组合物包含：
a.62-66％聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1，以干聚合物的重量计，
b.14-18％聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1，以干聚合物的重量计，
c.5-8％重量的单硬脂酸甘油酯，
d.5-8％重量的柠檬酸三乙酯，
e.6-9％重量的聚山梨醇酯80。
7.权利要求1-6任一项的口服药物制剂，其中来源于粪便微生物菌群的至少两种细菌的胶囊化混合物包含来自一个或多个供体的完整的粪便微生物菌群。
8.权利要求1-7任一项的口服药物制剂，其中所述混合物以冻干物形式存在。
9.权利要求8的口服药物制剂，其中所述冻干物通过下列步骤生产：
A)以比例为1:1-1:10混合粪便来源的微生物菌群样品与选自多元醇、二糖、三糖或多糖或其混合物的稀释剂和填充剂，
B)冷冻A)中得到的混合物且然后将其冻干。
10.权利要求1-9任一项的口服药物制剂，其中该制剂包含来源于粪便微生物菌群的至少两种或三种或四种或五种或六种或七种或八种或九种或十种细菌的混合物。
11.权利要求1-10任一项的口服药物制剂，其中该制剂包含完整的粪便微生物菌群或改良的粪便微生物菌群。
12.权利要求11的口服药物制剂，用于自体或同种异体粪便微生物菌群移植，或用于自体或同种异体改良的粪便微生物菌群移植。
13.权利要求1-12任一项的口服药物制剂，用于治疗或预防肠生态失调和相关病理学状况。
14.权利要求1-13任一项的口服药物制剂，用于预防或治疗医源性肠生态失调和相关病理学状况和并发症，包括败血病、脓毒性休克和胃肠道疾病，包括腹泻、粘膜炎、腹痛、胃肠道出血。
15.权利要求13或14的口服药物制剂，其中相关的病理学状况选自艰难梭菌感染和相关腹泻(CDI)、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、特发性便秘、乳糜泻、克罗恩病、II型糖尿病、食物过敏、癌症包括白血病、难治性移植物抗宿主病、肥胖和病态肥胖症、孤独症、硬化症、旅行者腹泻、慢性阴道感染(包括膀胱炎、真菌病)、骨与关节感染、帕金森病、阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍和与抗癌化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
16.权利要求15的口服药物制剂，其中该制剂包含普拉梭菌、脆弱拟杆菌、肠道罗斯拜瑞氏菌、人罗斯拜瑞氏菌的混合物，并且用于治疗或预防炎性肠病(IBD)。
17.权利要求15的口服药物制剂，其中该制剂包含Akkermansiamuciniphila和Christensenella spp.的混合物，并且用于治疗或预防肥胖和糖尿病。
18.权利要求15的口服药物制剂，其中该制剂包含Akkermansiamuciniphila、肠球菌属种类和脆弱拟杆菌，并且用于治疗或预防与抗癌化疗或免疫疗法相关的肠生态失调。
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